CN103751188B - 一种色甘萘甲那敏鼻喷雾剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗过敏性鼻炎的色甘萘甲那敏鼻喷雾剂，包含：色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉和马来酸氯苯那敏，以及选自缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、pH调节剂等药学上可接受的赋形剂。在该制剂中活性成分可通过鼻腔粘膜迅速吸收而快速起效，具有生物利用度高，依从性好，携带及使用方便等优点。

Description

一种色甘萘甲那敏鼻喷雾剂

技术领域

本发明涉及一种喷雾剂，具体涉及一种治疗过敏性鼻炎的鼻喷雾剂，属于医药领域。

背景技术

在目前的市场上鼻炎是常见多发病，其中过敏性鼻炎更为常见。过敏性鼻炎又叫变态反应性鼻炎，是全身过敏反应发生在鼻腔粘膜局部症状，其病因多为环境中的寒冷风袭、尘土、花粉、动物毛、食物（如鱼、虾）和药物等诸多种因素。因接触过敏原的时间与病人机体反应不同，临床上分为常年性过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎。前者随时可发生；后者则发生于过敏原季节，如春、秋季有花粉的时间。疾病发作时，常产生鼻塞、流鼻涕、嗅觉减退、说话含糊不清等症状，这些症状常会影响正常的休息和睡眠，妨碍人们的健康和正常工作，婴幼儿鼻腔堵塞时还会影响哺乳。治疗这些鼻腔疾病，局部给药治疗是一种良好的给药途径。鼻腔局部给药起效快，效果好，又可减少药物给全身带来的副作用，其目的是使鼻腔通畅，有利于鼻内多分泌物的引流，恢复鼻子的正常功能。

色甘酸钠是由Fisons公司于1969年开发上市的抗变态反应药。它是过敏反应介质阻释剂，能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，抑制组胺、5-羟色胺、慢反应物质等过敏反应介质的释放，阻抑过敏反应介质对组织的不良反应。对速发型、迟发型过敏反应有良好的预防和治疗作用。盐酸萘甲唑啉，为拟肾上腺素药，具有收缩血管作用，可使鼻粘膜血管收缩，具有止血、减轻充血、缓解鼻塞之功效。马来酸氯苯那敏为H1受体拮抗剂。临床上用于各种过敏性反应。

单方色甘酸钠制剂如果单独使用时存在起效不快的缺陷，欲改善过敏性鼻炎的症状，需在过敏性鼻炎发病季节的大约4周之前开始用药。由色甘酸钠和血管收缩药盐酸萘甲唑啉组成的复方，或者由色甘酸钠和抗组胺药马来酸氯苯那敏组成复方，跟单用色甘酸钠一样也存在起效慢的问题。国内市场上有抗组胺药马来酸氯苯那敏和盐酸萘甲唑啉组成的复方萘甲唑啉喷剂销售，其中盐酸萘甲唑啉含量较高为0.05%（g/ml），与单方盐酸萘甲唑林滴鼻液儿童型中的盐酸萘甲唑林含量一致，有关其毒副作用未得到彻底解决，因此应用也受到一定限制。

中国专利文献94103562.x中披露了含色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉和马来酸氯苯那敏三种活性成分的用于改善性过敏性鼻炎的药物组合物，并且也公开了局部制剂如点鼻剂。然而，由于点鼻剂中所用的赋形剂所限，其治疗效果并不明显，而且还导致鼻腔内部毛细血管萎缩等严重副作用。

提供一种具有低毒副作用，见效快的治疗过敏性鼻炎的药物制剂成为当前临床的迫切需要。

发明内容

本发明的目的之一，提供一种具有低毒副作用，见效快的治疗过敏性鼻炎的药物制剂。

本发明的目的之一，提供一种降低色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉和马来酸氯苯那敏的副作用的鼻腔给药制剂。

喷雾剂是一种借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂；或者将药物与适宜抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。为给患者提供一种方便舒适的用药方法，本发明提供一种具有使用方便，易吸收，药效快，依从性好，同时减轻了副作用的喷雾剂。

本发明的目的之一，提供一种色甘萘甲那敏鼻喷雾剂，包含：色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉和马来酸氯苯那敏，以及选自缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、抗氧化剂、pH调节剂等药学上可接受的赋形剂。

本发明的鼻腔喷雾剂，所用的缓冲剂选自磷酸盐、枸橼酸盐、碳酸盐、醋酸盐，但不限于此。

本发明的鼻腔喷雾剂，所用的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖，但不限于此。

本发明的鼻腔喷雾剂，所用的防腐剂选自尼泊金乙酯、羟苯乙酯、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、新洁尔灭、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸或苯酚，但不限于此。

本发明的鼻腔喷雾剂，所用的吸收促进剂选自环糊精及其衍生物、乙二胺四乙酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温、丙二醇、聚氧乙烯-5-辛醚、聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS-15?）、辛酸酯、月桂酸酯，但不限于此。

本发明的鼻腔喷雾剂，如果需要可使用抛射剂，选自丙烷、正丁烷、异丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、三氯一氟甲烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚，但不限于此。

在本发明优选的技术方案，1000支色甘萘甲那敏鼻喷雾剂包含以下成分： 

色甘酸钠	50-150g
		盐酸萘甲唑啉	0.5-5g
马来酸氯苯那敏	5-30g
		吸收促进剂	50-100g
渗透压调节剂	20-30g
		纯化水	加至10000ml

现有技术中的鼻喷雾剂中通常使用磷酸盐缓冲液可以促进鼻黏膜对药物的吸收，磷酸盐缓冲液是由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成构成缓冲体系；其中磷酸二氢钠酸性较强。如果制剂中的pH值过高的话，多余的碱就会与酸磷酸二氢钠结合生成磷酸氢二钠，反之，过酸时就会与磷酸氢二钠反应产生磷酸二氢钠。然而，磷酸盐缓冲液的酸性作用不利于鼻腔粘膜的恢复。

本发明的创新点在于，采用特定的吸收促进剂和渗透压调节剂的组合来替代了原有的缓冲体系，不仅保证了pH值，而且在实现促进吸收的基础上，克服了原有的副作用。

在优选的技术方案，采用聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯和甘露醇的组合来替代了原有的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成构成缓冲体系的组合。发明人惊奇地发现聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯和甘露醇的组合不仅克服了原有缓冲体系的副作用，还增强了“色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉、马来酸氯苯那敏”的活性作用；更预料不到地，降低了鼻腔毛细血管萎缩的副作用。

在本发明优选的技术方案，1000支色甘萘甲那敏鼻喷雾剂包含以下成分： 

色甘酸钠	50-150.0g
		盐酸萘甲唑啉	0.5-5g
马来酸氯苯那敏	5-30g
		聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯	50-100g
甘露醇	20-30g
		纯化水	加至10000ml

在本发明优选的技术方案，1000支色甘萘甲那敏鼻喷雾剂包含以下成分：

色甘酸钠	100.0g
		盐酸萘甲唑啉	2.5g
马来酸氯苯那敏	25.0g
		聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯	55g
甘露醇	25g
		纯化水	加至10000ml

pH值为5.5-6.5。

本发明的喷雾剂，在使用时对准鼻腔，按下喷雾装置，吸入即可，每一喷约0.5ml，治疗时可一日三次，每次1-3喷。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1色甘萘甲那敏鼻喷雾剂

处方：1000支

色甘酸钠	50g
		盐酸萘甲唑啉	0.5g
马来酸氯苯那敏	5g
		聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯	50g
甘露醇	20g
		纯化水	加至10000ml

制备工艺：取处方量的色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉、马来酸氯苯那敏、聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯、甘露醇于适量容器中，加纯化水，在常温下搅拌，待上述物料溶解后，加纯化水至全量，以0.22μm的微孔滤膜滤过，得色甘萘甲那敏溶液，pH值为6.4，在避菌条件下分装于合格的喷雾瓶中，检验、包装。

实施例2色甘萘甲那敏鼻喷雾剂

处方：1000支

色甘酸钠	150.0g
		盐酸萘甲唑啉	5g
马来酸氯苯那敏	30g
		聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯	100g
甘露醇	30g
		纯化水	加至10000ml

制备工艺：取处方量的色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉、马来酸氯苯那敏、聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯于适量容器中，加纯化水，在常温下搅拌，待上述物料溶解后，再加入甘露醇搅拌，最后加纯化水至全量，以0.22μm的微孔滤膜滤过，得色甘萘甲那敏溶液，pH值为5.7，在避菌条件下分装于合格的喷雾瓶中，检验、包装。

实施例3色甘萘甲那敏鼻喷雾剂

处方：1000支

色甘酸钠	100.0g
		盐酸萘甲唑啉	2.5g
马来酸氯苯那敏	25.0g
		聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯	55g
甘露醇	25g
		纯化水	加至10000ml

制备工艺：取处方量的色甘酸钠、盐酸萘甲唑啉、马来酸氯苯那敏、聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸酯、甘露醇于适量容器中，加纯化水，在常温下搅拌，待上述物料溶解后，加纯化水至全量，以0.22μm的微孔滤膜滤过，得色甘萘甲那敏溶液，pH值为5.6，在避菌条件下分装于合格的喷雾瓶中，检验、包装。

实施例4 色甘萘甲那敏鼻喷雾剂的稳定性试验

本发明还对本发明最优选的药液进行了稳定性考察，结果如下：

(1)将本制剂（实施例3）分别置于3000勒克司照度、92.5％RH(25℃)、60℃的条件下，分别于0、5、10天取样，考察外观、pH值、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量的变化，结果显示本制剂在上述条件下稳定。(2)加速实验，将本制剂（实施例1）至于含饱和氯化钠水溶液的干燥器内，干燥器置于40±1℃的恒温箱中，分别于0、1、2、3、4、6个月取样，观察外观、pH值、溶液澄清度与颜色、测定有关物质及含量。结果表明，本制剂在40℃、相对湿度75％的条件下，经6个月，制剂的外观、pH值、有关物质和含量测定与实验前同批样品的分析结果基本一致，说明本制剂稳定。(3)室温留样，将本制剂保（实施例2）存于室温放置一段时间后，取样与实验前的同批样品的分析数据对比，结果表明，本制剂在温室留样18个月，其外观、pH值、有关物质和含量测定结果基本一致。上述实验结果表明本制剂稳定性良好。

 实施例5 色甘萘甲那敏鼻喷雾剂的药效学试验

筛选了符合过敏性鼻炎诊断标准的过敏性鼻炎患者60例，按入组先后随机分配至试验组或阳性对照组，其中试验组30例，阳性对照组30例，试验组完成28例，对照组完成25例。试验组应用本发明实施例3制剂给与治疗，具体方法为：早晚各一次，每侧鼻腔各2喷，疗程为一周。对照组给予采用中国专利文献94103562.x中实施例1成分制成的喷雾剂治疗，具体方法为早晚各一次，每侧鼻腔各2喷，疗程为一周。按照我国过敏性鼻炎评分标准分别于治疗前与治疗结束后对受试者进行体征和症状计分。计分标准如下：症状计分方法见表1。 表1

分级记分	喷嚏*	流涕△	鼻塞	鼻痒
					1分	3-5	≤4	有意识吸气时感觉	间断
2分	6-10	5-9	间歇性或交互性	蚁行感，但可忍受
					3分	≥11	≥10	几乎全天用口呼吸	蚁行感，难忍

注：*1次连续喷嚏个数；△每日擤鼻次数

体征计分标准：下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到鼻甲或中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成，记录为3分；下鼻甲与鼻中隔(或鼻底)紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔)之间尚有小缝隙，记录为2分；鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见，记录为1分

按以下公式计算用药后综合疗效改善百分率(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100％评定持续性变应性鼻炎的疗效。结果：试验组与对照组近期有效率分别为95.5％，70.5％，治疗组疗效优于对照组。本发明能显著改善变应性鼻炎的鼻塞、喷嚏、鼻痒等症状，对变应性鼻炎具有良好疗效。同时，停药1周和1个月之后，试验组未曾发现鼻腔毛细血管萎缩的症状；而，对照组1周之后有5例，1个月之后有18例鼻腔毛细血管萎缩的症状。

Claims (2)

1.一种色甘萘甲那敏鼻喷雾剂，其特征在于1000支色甘萘甲那敏鼻喷雾剂包含以下成分：

。

2.根据权利要求1的色甘萘甲那敏鼻喷雾剂在制备治疗过敏性鼻炎的药物中的应用。