CN109602910A - 一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括单一构型β2受体激动剂、异丙托溴铵或其一水合物、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和分散介质，其中所述稳定剂选自依地酸钠和抗坏血酸中的一种或多种，所述稳定剂的用量为0.002％‑0.02％。

Description

一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。

背景技术

近年来我国哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率显著增加，且明显呈现出城乡、地域、人群差异，存在巨大的临床用药需求。吸入疗法则是哮喘和COPD治疗首选方法，全球哮喘防治创议(GINA)认为可以在气道里面直接给药是吸入疗法最主要的优势，慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)也推荐吸入作为COPD治疗的首选给药方式。吸入给药途径有两个明显的优点：最大限度地提高靶区域药物浓度从而使疗效最大化；把患者的全身药物浓度以及副作用的风险降到最低。在全球药物成型性的研究中，约25％的研究为吸入给药，仅次于口服给药(占50％)。现有吸入制剂剂型主要包括：气雾剂、粉雾剂、吸入溶液剂和柔雾剂。吸入溶液剂型由于使用过程中不需要患者的协同配合作用，适合各个年龄段的患者，逐渐成为哮喘和COPD患者的主要治疗手段。

对于某些β2受体激动剂(如沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗)，单一构型具有更优的治疗效果。沙丁胺醇存在R、S构型，通常使用的哮喘治疗药物为两种构型的外消旋体。沙丁胺醇的R-异构体具有扩张支气管作用，其药效为右旋体的80倍，半衰期为3.3h，明显长于外消旋体(相同剂量)的1.5h、副作用更少。美国专利US5362755表明R-沙丁胺醇治疗哮喘较沙丁胺醇外消旋体有明显优势。沙美特罗存在R、S构型，市售平喘药为两种构型的外消旋体。葛兰素的欧洲专利EP0422889经过动物实验证实R-沙美特罗较S-沙美特罗疗效更优，美国专利US5919827阐述了R-沙美特罗对于哮喘治疗的有效性及对β2受体激动剂副作用的降低。福莫特罗有两个手性中心，R，R-福莫特罗活性远高于其他构型， 中福莫特罗均为外消旋体，其中前两种为常用的哮喘，为福莫特罗与其他活性成分的药物组合物。市售哮喘治疗的主要品种均以外消旋体为主，R-异构体如R-沙丁胺醇由于有效性、安全性较外消旋体有明显优势，已有多种品种上市。上述专利克服了单一构型β2受体激动剂的制备及检测难点，但单方产品中单一构型存在向另一构型转化的风险。

CIPLA公司的国际专利申请WO2006/027595保护了β2受体激动剂硫酸沙丁胺醇的左旋异构体和抗胆碱能药物异丙托溴铵的药物组合物，CIPLA公司公开了该组合物的吸入溶液剂、气雾剂、粉雾剂剂型，该专利中依地酸二钠的用量为0.05％。依地酸二钠列为公认安全使用物质(GRAS)，但过量或给药速度过快仍有安全性风险。依地酸二钠经口过量服用可能导致牙齿钙流失，WHO则将依地酸二钠的每日可接受用量设为不超过2.5mg/kg，CIPLA公司的产品处方中含有0.05％的依地酸二钠，最高日用量约5mg，对于体重较轻的幼儿、青少年以及考虑到个体差异，存在一定风险，不适用于临床需求。同时该专利未描述药物组合物在效果方面的实用性。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，满足临床需求，本发明提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其制备方法。本发明针对药物组合物进行了包材相容性研究和体外评价方式研究。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，该药物组合物包括单一构型β2受体激动剂、异丙托溴铵或其一水合物、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和分散介质，其中所述稳定剂选自依地酸钠和抗坏血酸中的一种或多种，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.02w/v％。

优选地，所述稳定剂为依地酸钠。

优选地，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.01w/v％。

优选地，所述单一构型β2受体激动剂与所述异丙托溴铵或其一水合物之间的重量比为0.05:1～2.88:1，优选为1.2:1～2.88:1，更优选为2.5:1～2.88:1。

优选地，所述单一构型β2受体激动剂选自R-沙丁胺醇，R-沙美特罗或R,R-福莫特罗或其硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟萘酸盐或酒石酸盐。

优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种，优选为氯化钠。

优选地，所述渗透压调节剂的用量为0.85w/v％-0.95w/v％。

优选地，所述pH调节剂选自盐酸、硫酸、磷酸和柠檬酸盐缓冲体系中的一种或多种，优选为盐酸或磷酸。

优选地，所述药物组合物的pH值为3.0-5.0，优选为3.4-4.5。

优选地，所述分散介质为注射用水。

优选地，所述分散介质还包括增溶剂，所述增溶剂包括但不限于聚山梨酯80、柠檬酸、乙醇，优选为柠檬酸。

通常，在主药溶解度不佳的情况下，可以加入增溶剂，由于本发明的药物组合物雾化后的空气动力学粒度分布可能受分散体系粘度、密度等物理性质影响，从而影响药效，因此选用对分散介质无明显影响的增溶剂。

优选地，所述药物组合物为复方吸入溶液制剂。本发明的复方吸入溶液的单剂量范围为2-5ml，优选为2-3ml。

另一方面，本发明提供一种上述治疗呼吸系统疾病的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将分散介质、稳定剂、渗透压调节剂、单一构型β2受体激动剂和异丙托溴铵或其一水合物混匀后，加入pH调节剂，混合；

2)采用单级滤器或多级滤器串联进行过滤，除菌后无菌灌装即得。

优选地，在步骤1)中，加入pH调节剂将pH值调节至3.0-5.0，优选为3.4-4.5。

优选地，在步骤1)中，温度控制在60℃以下，优选为30-40℃。

本发明的复方吸入溶液制剂制备工艺的关键步骤为配液、无菌保证。配液时原辅料加入顺序、配液温度的不同可能影响产品稳定性。配液时，可依次在配液罐加入溶剂、辅料(不包括pH调节剂)、pH调节剂、原料；也可以依次在配液罐加入溶剂、辅料(不包括pH调节剂)、原料、pH调节剂，优选辅料先于原料之前加入。

本发明涉及药物均高温不稳定，不能采用热力学灭菌方法保证无菌，根据EMEA关于无菌产品灭菌方法的决策树(development pharmaceutics for veterinary medicinalproducts:decision trees for the selection of sterilization methods，EMEA/CVMP/065/99)，溶液型的无菌保证可采用以无菌原料生产+无菌生产或以普通原料生产+过滤除菌+无菌灌装，优选以普通原料生产+过滤除菌+无菌灌装。本发明的复方吸入溶液制剂过滤除菌可采用单级滤器或多级滤器串联。根据2010版GMP，如果过滤前微生物水平高于10CFU/100ml，需在除菌过滤器前加降低微生物污染水平的过滤器。本发明的复方吸入溶液制剂除菌过滤工艺中是否加入微生物污染水平降低过滤器视药液微生物水平而定。本发明的复方吸入溶液制剂的质量稳定、可控，符合无菌要求。

本发明的复方吸入溶液制剂直接接触药品的包装材料包括但不局限于：低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚酯，优选低密度聚乙烯。经过对大生产规模样品在拟定货架期内的考察(迁移研究)，以及对包材的提取研究，本发明的复方吸入溶液制剂与直接接触药品的包装材料相容性良好。

能够保证设定剂量的各活性成分达到有效部位，发挥协同作用，对复方吸入产品而言至关重要。吸入药物体外生物利用度评价方法通常为空气动力学粒度分布(APSD)，FDA发布的指导原则已将APSD列为吸入制剂体外生物利用度一致性评价的主要手段。现有相关专利均未涉及单一构型的β2受体激动剂和抗胆碱能药物组合物的体外评价，本发明以APSD作为指标评价了药物组合物体外生物利用度，并与相应剂量的市售单方制剂比较，体外分布较相同剂量的各自单方无明显差别。

本发明的有益效果在于：

与现有技术相比，本发明通过处方加入一定用量的稳定剂并选择合适的工艺使得产品的稳定性显著提高，同时大大降低稳定剂用量过大所带来的风险，延长产品的货架期，产品用药安全、质量可控，从而更好的满足临床用药需求。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1：

按实施例1中处方，依次在配液罐加入溶剂、氯化钠、依地酸二钠、pH调节剂、原料，注射用水温度30℃，在制备过程中采用微生物污染水平降低过滤器+单级过滤除菌后以低密度聚乙烯瓶进行无菌灌装，在该实施例中，生产前后需检查滤器完整性，产品质量稳定、可控，符合无菌要求。

实施例2：

按实施例2中处方，依次在配液罐加入溶剂、氯化钠、依地酸二钠、原料、pH调节剂，注射用水温度40℃，在制备过程中采用二级串联过滤除菌后以低密度聚乙烯瓶进行无菌灌装，在该实施例中，生产前后需检查滤器完整性，产品质量稳定、可控，符合无菌要求。

实施例3：

按实施例3中处方，依次在配液罐加入溶剂、氯化钠、依地酸二钠、原料、pH调节剂，注射用水温度20℃，在制备过程中采用微生物污染水平降低过滤器+二级串联过滤除菌后以低密度聚乙烯瓶进行无菌灌装，在该实施例中，生产前后需检查滤器完整性，产品质量稳定、可控，符合无菌要求。

实施例4：

按实施例1、2、3中处方工艺制得的药物组合物制剂，进行长期稳定性试验，结果如表1所示：

表1

从表1数据显示，实施例1-3制得的制剂在两年的长期稳定性试验中pH、含量、有关物质、对映异构体纯度等主要质量特性均无明显变化，稳定性较强，质量可控。

实施例5：

按照实施例1的处方和工艺，考察依地酸二钠的用量改变对产品稳定性的影响，结果如表2所示；同时考察依地酸二钠的用量改变对产品吸入性能的影响，结果如表3所示，

表2

从表2数据可看出，依地酸二钠用量0.002％、0.008％、0.01％较0.03％、0.05％优势显著，考虑到依地酸二钠并非药效成分，且过量使用可能存在安全性隐患，上述用量中，0.008％、0.01％为依地酸二钠的最优用量。

表3

对比显示，依地酸二钠用量为0.05％、0.01％、0.002％时，处方的吸入性能相近，依地酸二钠对于吸入性能无明显影响。依地酸二钠用量为0.01％、0.002％时，微细粒子剂量稍高于用量为0.05％时，这可能与依地酸二钠对药液黏度或表面张力的微弱改变作用有关。

实施例6：

按照实施例1的处方和工艺，依次在配液罐中加入溶剂(不同温度的注射用水)、氯化钠、依地酸二钠、pH调节剂、原料，并在对应温度下保温6h，考察注射用水温度对药液稳定性的影响，结果如表4所示。

表4

从表4数据可看出，注射用水的温度对药液的稳定性有一定的影响。温度越高，药液中对映异构体及有关物质增加越显著。故药液的配制温度不宜高于60℃，适宜温度为20～50℃；从节约能源的角度来看，工业生产时，最适宜温度为30～40℃。

实施例7：

按实施例7中处方，依次在配液罐加入溶剂、氯化钠、依地酸二钠、pH调节剂、原料，注射用水温度20℃，在制备过程中采用微生物污染水平降低过滤器+单级过滤除菌后以低密度聚乙烯瓶进行无菌灌装，在该实施例中，生产前后需检查滤器完整性，产品质量稳定、可控，符合无菌要求。长期稳定性试验结果如表5所示：

表5

从表5结果可看出，实施例7制得制剂在稳定性条件下pH、含量、对映异构体纯度等主要质量特性均无明显变化，有关物质变化在可接受范围内，处方具有良好的稳定性。

实施例8：

按实施例1中处方工艺制得药物组合物制剂，测定APSD，并与相同剂量的单方产品比较，结果如表6所示：

表6

结果显示，盐酸左旋沙丁胺醇和异丙托溴铵组成的复方吸入溶液，APSD与盐酸左旋沙丁胺醇、异丙托溴铵各自相同剂量的单方制剂相近，相似因子均超过85％。表明复方制剂不影响各自的吸入性能。

实施例9：

对按实施例1-3中处方工艺制得的药物组合物制剂进行包材相容性试验，0个月样品、长期试验24个月样品的浸出物中抗氧剂168、抗氧剂330、抗氧剂1010、抗氧剂1076和锂元素的浓度低于相应的安全限度。可认为试验样品中的浸出物抗氧剂168、抗氧剂330、抗氧剂1010、抗氧剂1076和锂元素导致的安全性风险小。试验样品中浸出的铝元素含量为34.3～59.4μg/L，钛元素含量均小于报告限。包材的提取实验结果符合要求，结合包材迁移实验结果，可认为药液与包材相容性良好。

Claims (10)

1.一种治疗呼吸系统疾病的药物组合物，该药物组合物包含单一构型β2受体激动剂、异丙托溴铵或其一水合物、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂和分散介质，其中稳定剂选自依地酸钠和抗坏血酸中的一种或多种，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.02w/v％。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂为依地酸钠；优选地，所述稳定剂的用量为0.002w/v％-0.01w/v％。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述单一构型β2受体激动剂与所述异丙托溴铵或其一水合物之间的重量比为0.05:1～2.88:1，优选为1.2:1～2.88:1，更优选为2.5:1～2.88:1。

4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述单一构型β2受体激动剂选自R-沙丁胺醇，R-沙美特罗或R,R-福莫特罗或其硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、羟萘酸盐或酒石酸盐。

5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、丙二醇和甘露醇中的一种或多种，优选为氯化钠。

6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂用量为0.85w/v％-0.95w/v％。

7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自盐酸、硫酸、磷酸和柠檬酸盐缓冲体系中的一种或多种，优选为盐酸或磷酸；优选地，所述药物组合物的pH值为3.0-5.0，优选为3.4-4.5。

8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述分散介质为注射用水；优选地，所述分散介质还包括增溶剂，所述增溶剂包括但不限于聚山梨酯80、柠檬酸、乙醇，优选为柠檬酸。

9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为复方吸入溶液制剂。

10.一种制备权利要求1至9中任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)将分散介质、稳定剂、渗透压调节剂、单一构型β2受体激动剂和异丙托溴铵或其一水合物混匀后，加入pH调节剂，混合；

2)采用单级滤器或多级滤器串联进行过滤，除菌后无菌灌装即得；

优选地，在步骤1)中，加入pH调节剂将pH值调节至3.0-5.0，优选为3.4-4.5；

优选地，在步骤1)中，温度控制在60℃以下，优选为30-40℃。