CN104174023B - 一种使盐酸氨溴索稳定性提高的药物组合物 - Google Patents

Abstract

发明属于医药制剂领域，具体讲，涉及一种使盐酸氨溴索稳定性提高的药物组合物。该药物组合物组分及重量份为：盐酸氨溴索15～30份、蔗糖300～1000份、稀释剂200～800份、矫味剂3～5份、粘合剂适量。本发明提供的盐酸氨溴索药物组合物口感适中、且稳定性更好。

Description

一种使盐酸氨溴索稳定性提高的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种使盐酸氨溴索稳定性提高的药物组合物。

背景技术

盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)化学名称：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基]氨基]环己醇盐酸盐。结构式如下：

盐酸氨溴索临床用于伴有咳痰及过多粘液分泌物的各种急慢性呼吸道疾病，近几年在国内外广泛应用。80年代初在德国上市，以后在日本、欧洲等许多国家上市并于1993年开始进口我国。目前主要的剂型有片剂、胶囊、口服液、注射液、颗粒剂、缓释制剂等。由于盐酸氨溴索具有极强的苦味，用盐酸氨溴索进行制剂时存在的主要难题是难以筛选出有效的矫味剂以遮掩其极强的苦味，虽然目前可用于制剂的矫味剂较多，但在通过大幅提高蔗糖等矫味剂(通常蔗糖用量要为盐酸氨溴索的700倍方可将其苦味掩盖住)的用量来矫味时，又会因为含糖太高而影响药物的稳定性，使其极易变质，不能够保存，给患者服用、携带、运输等带来诸多不便和不安全因素的同时，也大大降低药物的治疗效果。

公开号为CN1294907C的中国发明专利申请中公开了一种盐酸氨溴索颗粒剂的制剂处方，该处方中用了大量蔗糖，其长期稳定性样品中有关物质有明显增长。

公开号为CN100421655C的中国发明专利申请中公开了一种使盐酸氨溴索颗粒剂稳定的药用组合物，该专利中提到盐酸氨溴索在与大量的单糖或二糖特别是乳糖混合时易形成棕色结块而变质，因此在处方中加入稳定剂来保证产品的质量。在加速试验过程中，有关物质没有明显增长。

公开号为CN103239432A的中国发明专利申请中公开了一种复方盐酸氨溴索组合物颗粒及其制备方法，其处方中大量使用了蔗糖，其稳定性留样产品的有关物质也有不同程度的增长。

公开号CN101810590A的中国发明专利申请中公开了一种盐酸氨溴索的口含片及其制备方法，该处方中也用到了蔗糖。

因此，寻找一种既可以掩盖氨溴索苦味，同时不影响药物稳定性的药物组合物存在市场需求。

发明内容

蔗糖是人类基本的食品添加剂之一，广泛分布于植物体内，特别是甜菜、甘蔗和水果中含量极高。在盐酸氨溴索制剂中被广泛使用，根据蔗糖的来源及生产工艺不同，蔗糖可分为甜菜糖和甘蔗糖，从甜菜中提取的蔗糖为甜菜糖，从甘蔗中提取的蔗糖为甘蔗糖。无论是甘蔗糖还是甜菜糖，它们的主要成分都是蔗糖（C₁₂H₂₂O₁₁），但由于所用原材料及生产工艺不同，致使甘蔗糖和甜菜糖中所含的其他杂质不同（如矿物质，纤维素等）。正是由于这些杂质的不同，很可能导致盐酸氨溴索在与甘蔗糖或甜菜糖配合使用时出现不同程度相容性问题。而在我们的研究过程中确实意外发现，盐酸氨溴索与甘蔗糖的配合使用会使产品的有关物质有不同程度的增长，而采用甜菜糖则能克服这一缺点。目前大多企业采用甘蔗糖作为盐酸氨溴索制剂的矫味剂或填充剂，不能保证产品的稳定性，需要添加稳定剂，而我们采用甜菜糖，在不添加稳定剂的情况下，得到的产品质量稳定。因此在盐酸氨溴索口服制剂如片剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液、复方制剂、口腔崩解剂中均可采用甜菜糖代替甘蔗糖。

本发明提供了一种稳定的、口感适中的盐酸氨溴索药物组合物，由如下组分制成：

或

或

最佳配比：

其中，所述蔗糖应为甜菜糖；

稀释剂可采用甘露醇、乳糖、葡萄糖等，优选甘露醇；

矫味剂可采用香精、甜菊素、阿斯巴甜等，优选甜橙粉末香精；

粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP K₃₀）、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羟丙基甲基纤维素、糖浆、淀粉浆、共聚维酮、乙基纤维素等，优选聚乙烯吡咯烷酮（PVPK₃₀）。

按照以上组合物成分，可根据不同的剂型需要适当增加其他的辅料以制成盐酸氨溴索的片剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液、复方制剂、口腔崩解剂等不同剂型产品。

本发明与现有技术比较，重点在于研究了盐酸氨溴索制剂中不同来源的蔗糖对产品质量的影响，并规定蔗糖必须采用甜菜糖。本发明比较了盐酸氨溴索与甘蔗糖和甜菜糖分别混合使用的稳定性情况，并通过与现有技术中盐酸氨溴索制剂的稳定性实验数据对比，证明采用甜菜糖时其产品稳定性确实有所提高，产品质量稳定可靠。

本发明所提供的盐酸氨溴索与蔗糖的稳定性实验数据的样品制备方法为：

按照以下比例称取盐酸氨溴索和辅料，混合均匀，分别置高温60℃、高湿75%，光照4500Lx±500Lx条件下于第5天、10天、30天取样，测定含量和有关物质，并与0天数据比较。

实验结果如下：

表1 盐酸氨溴索与甜菜糖及甘蔗糖稳定性试验结果（高温）

表2盐酸氨溴索与甜菜糖及甘蔗糖稳定性试验结果（高湿）

表3盐酸氨溴索与甜菜糖及甘蔗糖稳定性试验结果（光照）

本发明所提供的盐酸氨溴索颗粒制剂处方1、处方2的处方组成为：

参照2010年版中国药典中药物稳定性试验指导原则，对处方1和处方2制得的产品进行了稳定性考察，并与公开号为CN1294907C中的颗粒剂稳定性数据进行了比较，结果表明，采用甜菜糖的处方较甘蔗糖的处方更稳定。

实验结果如下：

表4 颗粒制剂加速试验结果

表5 颗粒制剂长期试验结果

从原辅料的稳定性结果可以看出，盐酸氨溴索与甘蔗糖混合后，其有关物质明显增加，与甜菜糖混合后有关物质物无明显变化，稳定性较好，因此在盐酸氨溴索制剂研发过程中，辅料若采用蔗糖，可优先考虑甜菜糖。根据各处方的稳定性实验结果可以看出，采用甘蔗糖的处方2比采用甜菜糖的处方1所生产的产品在0月时有关物质就有明显增加，随着后期稳定性的研究可以看出，处方2的有关物质有了不同程度的增长，处方1相对比较稳定，且与专利CN1294907C中的三个处方相比较，有关物质也有明显的降低。因此在本发明盐酸氨溴索的制剂生产中，我们选用甜菜糖能更好的保证产品质量。

具体实施例

本发明所提供的盐酸氨溴索颗粒的具体处方如下：

	实例1	实例2	实例3
				盐酸氨溴索	15g	21g	21g
甘露醇	370g	200g	800g
				蔗糖（甜菜糖）	800g	1000g	300g
PVP K30	适量	适量	适量
				甜橙粉末香精	5g	3g	4g
共制	1000袋	700袋	700袋

制备方法：

1）将甘露醇、蔗糖、盐酸氨溴索分别粉碎，过80目筛；

2）称取PVP K₃₀适量溶于70%的乙醇中，作为粘合剂备用；

3）称取处方量的盐酸氨溴索，甘露醇，蔗糖，混匀，加入上述粘合剂，制成软材；

4）将上述软材置16目筛中制粒，所得颗粒于60℃干燥0.5h；

5）取干燥后的颗粒置10目和40目筛整粒；

6）取介于10目与40目之间颗粒，包装。

Claims (6)

1.一种口服盐酸氨溴索制剂的药物组合物，其特征在于该组合物包含活性成分盐酸氨溴索及来源于甜菜的甜菜糖，根据不同的口服剂型适当增加其他的辅料以制成盐酸氨溴索的片剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液、口腔崩解剂及其复方制剂，该组合物主要包含以下成分：

盐酸氨溴索 15～30重量份

甜菜糖 300～1000重量份

甘露醇 200～800重量份

矫味剂 3～5重量份

粘合剂 适量

其中，矫味剂选自香精、甜菊素、阿斯巴甜；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、糖浆、淀粉浆、共聚维酮、乙基纤维素。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含以下成分：

盐酸氨溴索 20～30重量份

甜菜糖 600～1000重量份

甘露醇 300～600重量份

矫味剂 3～5重量份

粘合剂 适量

其中，矫味剂选自香精、甜菊素、阿斯巴甜；

粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、糖浆、淀粉浆、共聚维酮、乙基纤维素。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含以下成分：

盐酸氨溴索 25～30重量份

甜菜糖 700～900重量份

甘露醇 300～500重量份

矫味剂 3～5重量份

粘合剂 适量

其中，矫味剂选自香精、甜菊素、阿斯巴甜；

粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、糖浆、淀粉浆、共聚维酮、乙基纤维素。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该组合物包含以下成分：

盐酸氨溴索 30重量份

甜菜糖 800重量份

甘露醇 370重量份

矫味剂 5重量份

粘合剂 适量

其中，矫味剂选自香精、甜菊素、阿斯巴甜；

粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、糖浆、淀粉浆、共聚维酮、乙基纤维素。

5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其中矫味剂为甜橙粉末香精，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮PVP K₃₀。

6.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，将其制成颗粒剂。