CN102327234B - 一种消旋卡多曲干混悬剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种消旋卡多曲干混悬剂，由如下组分制成：消旋卡多曲1份，甘露醇1～3份，羧甲纤维素钠5～9份，蔗糖150～200份，泊洛沙姆1～6份和微粉硅胶1～6份。其不仅具有良好的稳定性等制剂学效果，而且通过特定的矫味剂，本发明的消旋卡多曲干混悬剂不仅解决了不良口感问题，而且还惊奇地发现具有起效快，生物利用度高的效果，更好地应用于临床，特别是作为儿科药用制剂。

Description

一种消旋卡多曲干混悬剂

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，具体地说，涉及一种消旋卡多曲干混悬剂。属于药物制剂领域。

背景技术

作为应用于腹泻的第一个脑啡肽酶抑制剂，消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治疗指数高，其疗效与目前市售最好的止泻药相同而很少有令人厌烦的不良反应，且不引起便秘，所以是迄今为止最理想的抗腹泻药，市场潜力非常巨大。

消旋卡多曲口服后被迅速吸收，首先在胃肠道内分布，不通过血脑屏障，并迅速分解为其活性代谢物Thiorphan：(R，S)-N-(1-氧代-2-巯甲基-3-苯丙基甘氨酸)，然后转化为非活性代谢物，通过肾脏、粪便和肺排除。给药100mg后，抑制血清脑啡肽酶的活性在30分钟内出现，生物活性约在给药1小时后达高峰，生物半衰期约为1小时，抗血清脑啡肽酶活性可持续8小时。

消旋卡多曲的活性代谢物约有90％与血浆蛋白结合，主要为白蛋白(约为70％)，但并不能置换高蛋白结合率的药物。24小时时92％的药物从尿液和粪便中消除，无体内蓄积或快速免疫。药动参数表明：每次剂量为100mg，一日三次。

发明内容

本发明提供一种消旋卡多曲干混悬剂，其不仅具有良好的稳定性等制剂学效果，而且通过特定的矫味剂，本发明的消旋卡多曲干混悬剂不仅解决了不良口感问题，而且还惊奇地发现具有起效快，生物利用度高的效果，更好地应用于临床，特别是作为儿科药用制剂。

本发明技术方案如下：

本发明提供了一种消旋卡多曲干混悬剂，其特征在于由如下组分制成：消旋卡多曲，甘露醇，羧甲纤维素钠，蔗糖，泊洛沙姆和微粉硅胶。

其中，上述所述的消旋卡多曲干混悬剂，其特征在于按重量份，由如下组分制成：消旋卡多曲1份，甘露醇1～3份，羧甲纤维素钠5～9份，蔗糖150～200份，泊洛沙姆1～6份和微粉硅胶1～6份。

优选地，上述所述的消旋卡多曲干混悬剂，其特征在于按重量份，由如下组分制成：消旋卡多曲1份，甘露醇2份，羧甲纤维素钠7份，蔗糖180份，泊洛沙姆4份和微粉硅胶4份。

作为本发明一具体实施方式，提供了一种具体的消旋卡多曲干混悬剂，其特征在于由如下组分制成1000袋：消旋卡多曲10g，甘露醇20g，羧甲纤维素钠70g，蔗糖1800g，泊洛沙姆40g和微粉硅胶40g。

其中，优选地，上述所述的消旋卡多曲干混悬剂，其特征在于通过如下方法制成：

(1)消旋卡多曲和甘纯露混合过200筛，羧甲纤维素钠、蔗糖、泊洛沙姆、微粉硅胶分别过80筛，备用。

(2)将消旋卡多曲和甘露醇混合物、羧甲纤维素钠和泊洛沙姆等量递加混合均匀，再与蔗糖混合均匀，用乙醇作湿润剂，充分湿润均匀后，过20目筛制粒，50℃烘干，过40目筛整粒，即得颗粒A。

(3)将颗粒A与微粉硅胶混合均匀即得颗粒B，备用。

(4)取上述颗粒适量，测水分和百分含量。控制水分低于2％，含量于95％～105％之间。

(5)装袋、包装，检验合格即得成品。

本发明的消旋卡多曲干混悬剂，通过选用特定的辅料和配比，所制得的消旋卡多曲干混悬剂不仅具有良好的沉降体积比、流动性、分散性、冲泡情况以及口感和溶出度，而且所制得的干混悬剂还具有良好的稳定性。并且工艺简单，辅料成本低廉易得，易于工业化生产。

影响因素试验及其结果：取实施例1制得的消旋卡多曲干混悬剂样品进行影响因素考察试验，考察项目定为：外观性状、分散均匀性、溶出度、有关物质、干燥失重、含量，分别进行了高温、高湿和强光试验。

高温试验取样品50袋，置于密闭洁净容器中，在60摄氏度的温度条件下放置10天，于第5和第10天取样，按考察项目考察。

高湿试验取样品50袋，置于密闭洁净容器中，在25摄氏度的温度和相对湿度90％条件下放置10天，于第5和第10天取样，按考察项目考察。

强光试验取样品50袋，置于密闭洁净容器中，于照度4500lx条件下放置10天，于第5和第10天取样，按考察项目考察。结果见下表1。

表1 影响因素试验结果

试验结果表明，本发明所制得的消旋卡多曲干混悬剂对高温、高湿、强光均稳定，总体上本发明制剂符合稳定性要求。

加速稳定性试验及其结果：取实施例1制得的消旋卡多曲干混悬剂样品进行加速稳定性考察试验，于40℃、RH75％的容器中放置，分别于1、2、3、6个月末取样进行测定，结果见表2。

表2 加速试验结果

长期稳定性试验及其结果：取实施例1制得的匹多莫德干混悬剂样品进行长期稳定性考察试验，在25℃、RH60％条件下，分别于3、6、9、12、18、24个月末取样进行测定，结果见表3。

表3 长期试验结果

加速试验及长期稳定性试验结果表明，本发明所制得的消旋卡多曲干混悬剂各项指标无明显改变，本发明制剂符合稳定性好。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步说明本发明内容，但其对本发明主旨不构成限制。

实施例1：

1、制作处方(按1000袋计算)

2、配制方法

①将处方比例的消旋卡多曲和甘纯露混合过200筛，羧甲纤维素钠、蔗糖、泊洛沙姆、微粉硅胶分别过80筛，备用。

②将处方全量得消旋卡多曲和甘露醇混合物、羧甲纤维素钠和泊洛沙姆等量递加混合均匀，再与蔗糖混合均匀，用乙醇作湿润剂，充分湿润均匀后，过20目筛制粒，50℃烘干，过40目筛整粒，即得颗粒A。

③将颗粒A与处方全量得微粉硅胶混合均匀即得颗粒B，备用。

④取上述颗粒适量，测水分和百分含量。控制水分低于2％，含量于95％～105％之间。

⑤装袋、包装，检验合格即得成品。

对比例1：

(1)按照实施例1处方组成和工艺，其中投料量为10袋，分别不含泊洛沙姆(对比例1A)，以及泊洛沙姆分别替换为吐温-80(对比例1B)、十二烷基硫酸钠(对比例1C)，用量各自同泊洛沙姆，处方中其余组分和用量相同。

(2)按照实施例1处方组成和工艺，其中投料量为10袋，其中不含微粉硅胶(对比例1D)，处方中其余组分和用量相同。

以上对比试验结果如下表4。

表4 对比试验结果

本发明产生的药效试验

人体生物等效性试验：

受试者基本情况：20位健康男性受试者，年龄为19-23岁，体重52-77Kg，随机分为A、B两组，每组10人。

受试制剂：消旋卡多曲干混悬剂，规格：10mg，按实施例1的组成和制备。

参比制剂：消旋卡多曲干颗粒，规格：10mg；批号：091205，四川百利药业有限责任公司生产。

测试方法：采用双周期随机交叉试验设计；A组先服用受试制剂消旋卡多曲干混悬剂，后服用参比制剂消旋卡多曲颗粒；B组先服用参比制剂，后服用受试制剂。受试者于试验当日早晨单次空腹口服相应药物200mg，用200ml温开水送服，服药后2h可饮水，4h后进统一清淡饮食；1周后交叉服药，方法同前。

于服药前(0)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24h从志愿者肘静脉取血3ml，采用LC-MS/MS内标法测定血清中卡多曲活性代谢物Thiorphan血药浓度，结果见表5。

表5 血清中Thiorphan的浓度-时间数据(ng/ml)(T)

试验结果：从表5明显可见，本发明的干混悬剂在服药后2小时内，人体的血药浓度比参比制剂高，说明本发明的干混悬剂容易吸收，具有起效快的特点；通过计算，参比制剂生物利用度为100％时，本发明干混悬剂的生物利用度为115.5％，证明本发明的干混悬剂具有较高的生物利用度。

Claims (1)

1.一种消旋卡多曲干混悬剂，其特征在于由如下组分制成1000袋：消旋卡多曲10g，甘露醇20g，羧甲纤维素钠70g，蔗糖1800g，泊洛沙姆40g和微粉硅胶40g；

通过如下方法制成：

(1)消旋卡多曲和甘露醇混合过200目筛，羧甲纤维素钠、蔗糖、泊洛沙姆、微粉硅胶分别过80目筛，备用；

(2)将消旋卡多曲和甘露醇混合物、羧甲纤维素钠和泊洛沙姆等量递加混合均匀，再与蔗糖混合均匀，用乙醇作湿润剂，充分湿润均匀后，过20目筛制粒，50℃烘干，过40目筛整粒，即得颗粒A；

(3)将颗粒A与微粉硅胶混合均匀即得颗粒B，备用；

(4)取上述颗粒适量，测水分和百分含量，控制水分低于2％，含量于95％～105％之间；

(5)装袋、包装，检验合格即得成品。