CN109232297A - 芬乐胺晶b型、制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种芬乐胺晶B型、制备方法和其组合物与用途，具体是一种芬乐胺化合物(化学名：反式‑2‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑3‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(4‑羟苯乙基)丙烯酰胺)的晶B型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下芬乐胺存在晶B型固体物质；晶B型固体物质的制备方法；利用芬乐胺晶B型固体物质作为药物活性成分在制备抗帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的防治药物中的应用。

Description

芬乐胺晶B型、制备方法和其组合物与用途
技术领域
本发明涉及发现了芬乐胺在固体状态下存在的一种晶B型固体物质状态形式；涉及发明了晶B型的制备方法；涉及发明了含有芬乐胺晶B型及含任意比例晶B型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及芬乐胺晶型物质作为药物有效成分，在制备抗帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的防治药物中的应用。
背景技术
芬乐胺(化学名：反式-2-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-羟苯乙基)丙烯酰胺)分子结构式如下：
芬乐胺是番荔枝酰胺的衍生物，其化合物结构已在中国专利CN1445211(公开号)中公开，该专利记载了中国医学科学院药物研究所发明的“新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途”[1]，其中在实施例24中涉及了芬乐胺的合成方法，其中芬乐胺采用氯仿溶剂重结晶获得，经粉末X射线衍射分析证实该芬乐胺固体样品为含有结晶氯仿分子的晶F型。
通过文献检索到18篇芬乐胺相关文章[2-19]，但这些文献报道均是关于芬乐胺的药理学作用或药代动力学研究等方面，未涉及制备方法及晶型物质。
经国内外专利与文献检索，未发现有关芬乐胺的其它晶型专利或文献报道。
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新芬乐胺晶B型固体物质状态和制备方法，发现了芬乐胺晶B型固体物质经口服给药吸收后在血液中晶型物质和血药浓度变化特征，发现芬乐胺晶B型固体物质的稳定性良好。
本发明的研究目的是从芬乐胺的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的芬乐胺的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从芬乐胺固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种芬乐胺新的固体物质存在状态和表征方式，即芬乐胺晶B型。
前期研究发现，芬乐胺在重结晶过程中易与丙酮(晶A型)、乙醇(晶B型)、异丙醇(晶C型)、乙酸乙酯(晶E型)、氯仿(晶F型)等溶剂分子结合形成不同的溶剂合物晶型。本申请涉及的芬乐胺晶B型即为芬乐胺与乙醇形成的乙醇合物，并且其属于特殊的溶剂合物——非化学计量类溶剂合物。这类溶剂合物中化合物分子与溶剂分子的比例往往不是整数比，溶剂分子在晶格中占有一定位置，但溶剂分子数量的增减对晶格排列的影响甚微。因此，晶B型为包含一系列亚型的晶型群，不同亚型之间存在相同或相似的空间点阵排列规律，但其含有结晶乙醇的数量存在差异，含有不同数量结晶乙醇的晶型以晶B1型、晶B2型、晶B3型……晶Bn型进行区分。
进一步地，利用芬乐胺晶B型的单晶X射线衍射数据，可以发现不同结晶乙醇含量对芬乐胺晶型纯品的粉末图谱的影响：随着晶B型样品中结晶乙醇含量的减少，其理论粉末衍射图谱的衍射峰位置基本一致，但衍射峰强度发生变化，其中2θ值为10.5°、16.0°和24.2°的衍射峰的相对强度变化最为显著，随着结晶乙醇含量的降低，2θ值为10.5°的衍射峰强度增加，2θ值为24.2°的衍射峰强度下降。
本发明要解决的技术问题之二：提供芬乐胺晶B型固体物质的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三：提供含有芬乐胺晶B型纯品、或含有任意非零比例晶B型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明要解决的技术问题之四：提供使用芬乐胺晶B型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在10～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。
本发明要解决的技术问题之五：芬乐胺晶B型固体物质在制备防治帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.芬乐胺的晶B型样品形态特征：
1.1本发明涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Cc，晶胞参数值 α＝γ＝90°，β＝128.4°，晶胞内分子数Z＝8，晶胞内除含有芬乐胺分子外，还含有结晶乙醇分子，图1所示为芬乐胺晶B型的分子排列图，图2所示为通过单晶数据计算获得晶B型固体物质的理论粉末衍射图谱，图3至图4所示分别为含有不同数量结晶乙醇的晶B型固体物质的理论粉末衍射图谱。
1.2本发明涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，晶B型含有系列亚型，不同亚型中芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例为1:0.5～1:0.1，其中，优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.5的亚型、芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型，更优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型。
其中可以理解的是，本发明所述的晶B型含有系列亚型，是指晶B型可以存在多种亚型，其中每种亚型的芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例不同；
在通常情况下，所制备的芬乐胺基本上是以其中一种亚型组成；该亚型的质量百分比含量可以为大于80％，其中优选大于85％，更优选大于90％，再优选大于95％，又优选大于99％；
其中进一步的，所制备的芬乐胺中，除了该亚型外，还可含有杂质量的其他成分，所述的其他成分可以包含除了该亚型以外的芬乐胺晶B型的其他亚型。
在某些情况下，本发明还可制备包含多种亚型同时存在的芬乐胺混合物，即所制备的芬乐胺是以一定比例的不同亚型的芬乐胺晶B型组合而成。
其中还可以理解的是，本发明所述的不同亚型中芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例为1:0.5～1:0.1，是指不同亚型的芬乐胺分子与结晶水分子的比例各自独立的分别为1：0.5～1：0.1。
1.3本发明涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(图5，表1.1)。
表1.1芬乐胺晶B型的粉末X射线衍射峰值
根据本发明一些具体实施方案，其中，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，所述芬乐胺晶B型固体物质衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(图6，表1.2)。
表1.2芬乐胺晶B型的粉末X射线衍射峰值
。
1.4本发明涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～150℃范围内并且升温速率为每分钟3℃时，其DSC图谱中在123℃±3℃和130℃±3℃温度处分别存在1个吸热峰(图7)。
1.5本发明涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，使用热重技术分析时，表现为在100～150℃范围内存在1个失重峰，失重量为1.5％～5.0％(图8)。
1.6本发明涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3392、3174、3014、2937、2834、2060、1864、1649、1591、1514、1497、1464、1428、1414、1359、1287、1267、1223、1171、1126、1108、1046、952、933、907、896、857、819、773、735、710、688、643、629、562、541、514、493、452cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。(图9)
1.7一种芬乐胺混合晶型固体物质，其中，含有任意比例的本发明所述的芬乐胺晶B型固体物质成分。
2.芬乐胺晶B型样品和混晶的制备方法特征：
2.1本发明涉及的芬乐胺B型固体物质的制备方法，其中，使用乙醇单一溶剂，或含有乙醇的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将芬乐胺样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下的重结晶制备获得芬乐胺的晶B型固体物质。
2.2本发明的芬乐胺混合晶型固体物质，是将上述方法制备获得的芬乐胺晶B型成分，按照任意比例和常规的方法和其他芬乐胺晶型固体物质混合。
3.含有芬乐胺的晶型成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有芬乐胺晶B型和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有芬乐胺混晶固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，芬乐胺的每日用药剂量在10～3000mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其中，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及芬乐胺晶B型在制备防治帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的药物中的应用。
3.6本发明涉及的含有任意比例的芬乐胺晶B型混晶成分在制备防治帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的药物中的应用。
3.7本发明涉及的药物组合物在制备防治帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的药物中的应用。
本发明涉及以本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明芬乐胺晶B型成分、本发明芬乐胺混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果
4.1芬乐胺晶B型体外溶解性优势特征：
本发明的芬乐胺晶B型固体物质在模仿人体体内不同pH环境的6种溶剂系统中均表现出良好的溶解性优势，优于已公开的晶F型。
4.2芬乐胺晶B型成药安全性优势特征：
本发明的芬乐胺晶B型固体物质中含有的结晶溶剂为乙醇，对人体健康基本无影响，故芬乐胺晶B型固体物质具有成药安全性优势特征。
4.3芬乐胺晶B型的稳定性：
本发明的芬乐胺晶B型固体物质具有较好的稳定性。影响因素实验结果表明，芬乐胺晶B型固体物质在高湿、光照条件下稳定，在高温条件下向乙醇含量更低的亚型转变。
附图说明
图1芬乐胺晶B型样品的分子排列图；
图2芬乐胺晶B型样品的理论粉末X射线衍射图谱(芬乐胺:乙醇＝2:1)；
图3芬乐胺晶B型样品的理论粉末X射线衍射图谱(芬乐胺:乙醇＝4:1)；
图4芬乐胺晶B型样品的理论粉末X射线衍射图谱(芬乐胺:乙醇＝2:0)；
图5芬乐胺晶B型样品的粉末X射线衍射图谱；
图6芬乐胺晶B型样品的粉末X射线衍射图谱；
图7芬乐胺晶B型样品的DSC图谱；
图8芬乐胺晶B型样品的TG图谱；
图9芬乐胺晶B型样品的红外吸收光谱图；
图10芬乐胺晶B型在6种不同溶剂系统中的溶解曲线图。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
实施例1
芬乐胺晶B型样品的制备方法1：
将1.46kg芬乐胺溶于7.3L无水乙醇，加热搅拌溶解后趁热压滤至精烘包车间内的结晶釜中，20℃下静置过夜。过滤收集产品，于85℃真空烘至无乙醇味(约48小时，此时产品为1/2结晶乙醇的芬乐胺)。研细，过80目筛后，于100℃，10mmHg的真空下烘96小时左右(每12小时翻料一次)，测乙醇含量，直至乙醇含量为1.7－2.4％为合格，得1.276kg产品。经气相色谱法检测该产品乙醇含量为2.0％，即为含有1/5个结晶乙醇的芬乐胺晶B型亚型，其粉末X射线衍射图谱、差示扫描量热图、热重图、红外光谱图如图5、图7-图9所示。
芬乐胺晶B型样品的制备方法2：
使用无水乙醇溶剂，在40℃下将芬乐胺样品完全溶解，在温度为4-40℃条件下静置1-5天，获得芬乐胺无色透明晶体，对其进行单晶X射线衍射分析，结果表明样品为单斜晶系对称性，空间群为Cc，晶胞参数值α＝γ＝90°，β＝128.4°，晶胞内分子数Z＝8，晶胞内除含有芬乐胺分子外，还含有结晶乙醇分子，芬乐胺与乙醇分子的比例为2:1(图1)，对其进行粉末X射线衍射分析，其粉末衍射图谱如图6所示。
芬乐胺晶B型样品的制备方法3：
使用含有乙醇的混合溶剂，如40％乙醇、75％乙醇或95％乙醇混合溶剂系统，在15-80℃下将芬乐胺样品完全溶解，在温度为10-20℃条件下静置7天，获得芬乐胺无色透明晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，其粉末衍射图谱与图6一致。
使用含有乙醇的混合溶剂，如乙醇:甲醇(2:1)混合溶剂系统，在50℃下将芬乐胺样品完全溶解，在温度为20℃条件下静置7天，获得芬乐胺无色透明晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，其粉末衍射图谱与图6一致。
使用含有乙醇的混合溶剂，如乙醇:氯仿(1:1)混合溶剂系统，在30℃下将芬乐胺样品完全溶解，在温度为10℃条件下静置10天，获得芬乐胺无色透明晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，其粉末衍射图谱与图6一致。
使用含有乙醇的混合溶剂，如乙醇:乙腈(3:1)混合溶剂系统，在60℃下将芬乐胺样品完全溶解，在温度为40℃条件下静置5天，获得芬乐胺无色透明晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，其粉末衍射图谱与图6一致。
使用含有乙醇的混合溶剂，如乙醇:丙酮(1:1)混合溶剂系统，在20℃下将芬乐胺样品完全溶解，在温度为4℃条件下静置12天，获得芬乐胺无色透明晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，其粉末衍射图谱与图6一致。
使用含有乙醇的混合溶剂，如乙醇:环己烷(1:1)混合溶剂系统，在20℃下将芬乐胺样品完全溶解，在温度为4℃条件下静置12天，获得芬乐胺无色透明晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，其粉末衍射图谱与图6一致。
含有乙醇的混合溶剂，是指使用乙醇与甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二氧六环、冰醋酸、甲酸、乙醚、甲苯、苯、正己烷、环己烷、DMF、石油醚或水等单一溶剂系统中的一种或多种，按照任意比例混合制成的混合溶剂，其中优选的乙醇体积比例大于40％。
芬乐胺晶B型样品的制备方法4：
使用乙醇含量为5.3％的芬乐胺晶B型亚型进行干燥，在不同干燥条件下获得含有不同乙醇含量的芬乐胺晶B型亚型物质，如表2所示：
表2
实施例2
芬乐胺晶B型固体物质的成药安全性优势特征：
芬乐胺晶B型固体物质中含有的结晶溶剂为乙醇，对人体健康基本无影响，故芬乐胺晶B型固体物质具有成药安全性优势特征。
实施例3
芬乐胺晶B型固体物质在6种溶剂系统中的溶解性优势特征：
使用结晶乙醇含量为2.0％的芬乐胺晶B型样品(芬乐胺:乙醇＝1:0.2)，进行溶解性评价。
溶媒系统的选择：①参考药典附录中溶出度测定法所采用的溶媒系统；②参考生物体内不同器官的消化液pH值；③改善水难溶性药物的溶解性质。根据以上3项参考依据设置了6个pH值的溶媒系统：pH值为1.2的0.1N盐酸溶液；pH值为4.5的醋酸盐缓冲液；pH值为6.5的磷酸盐缓冲液；pH值为6.7的水溶液、pH值为7.0的0.2％SDS溶液；pH值为7.3的0.5％SDS溶液。
参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012.10药品评审中心)测定。利用吸光度数据对样品溶解的质量百分比进行计算，以时间为横坐标，溶解含量为纵坐标分别绘制溶解度曲线，如图10所示，数据如下表所示：
表3芬乐胺晶B型在不同溶剂系统中的溶出量数据(％)
实施例4
芬乐胺晶B型固体物质的稳定性：
将芬乐胺的晶B型样品(结晶乙醇含量2.58％)分别置开口洁净表面皿中，在高温60℃、高温40℃、25℃，相对湿度90％±5％、4500lx±500lx照度条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样，采用粉末X射线衍射和气相色谱方法进行分析，结果表明芬乐胺晶B型在高湿、光照条件下稳定，在高温条件下向乙醇含量更低的亚型转变，高温10天时结晶乙醇含量约为2.1％。
实施例5
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用芬乐胺晶B型纯品、或含有任意比例晶B型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的片剂样品，表4给出片剂配方比例：
表4芬乐胺组合药物片剂的制备配方
将芬乐胺晶B型纯品或含有任意比例晶B型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用芬乐胺晶B型纯品、或含有任意比例晶B型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的胶囊样品，表5给出胶囊配方比例：
表5芬乐胺组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将芬乐胺晶B型纯品或含有任意比例晶B型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将芬乐胺晶B型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例6
芬乐胺晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用晶型芬乐胺样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶B型芬乐胺作为药物的活性成分，每日给药剂量为10-3000mg，可分别制备成每日1次或每日2次，每次1-6片含活性成分10、100、200、300、500mg的普通片剂类型。
芬乐胺晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用晶型芬乐胺样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶B型芬乐胺作为药物的活性成分，每日给药剂量为10-3000mg，可分别制备成每日1次或每日2次，每次1-6粒含活性成分10、100、200、300、500mg的胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的芬乐胺晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用芬乐胺晶型成分的每日合适剂量范围为0.01-300mg/kg体重，优选为1-50mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的芬乐胺晶B型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

Claims (13)

1.芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Cc，晶胞参数值α＝γ＝90°，β＝128.4°，晶胞内分子数Z＝8，晶胞内除含有芬乐胺分子外，还含有结晶乙醇分子。
2.根据权利要求1所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，晶B型含有系列亚型，不同亚型中芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例为1:0.5～1:0.1，其中，优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.5的亚型、芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型，更优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型。
3.芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：
。
4.根据权利要求1-3任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为在100～150℃范围内存在1个失重峰，失重量为1.5％～5.0％。
5.根据权利要求1-3任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～150℃范围内并且升温速率为每分钟3℃时，其DSC图谱中在123℃±3℃和130℃±3℃温度处分别存在1个吸热峰。
6.根据权利要求1-3任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3392、3174、3014、2937、2834、2060、1864、1649、1591、1514、1497、1464、1428、1414、1359、1287、1267、1223、1171、1126、1108、1046、952、933、907、896、857、819、773、735、710、688、643、629、562、541、514、493、452cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
7.权利要求1-6中任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质的制备方法，其特征在于，使用乙醇单一溶剂，或含有乙醇的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将芬乐胺样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空条件下的重结晶制备获得芬乐胺晶B型固体物质。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含有乙醇的混合溶剂中的乙醇质量含量大于等于40％；优选所述乙醇的混合溶剂为乙醇和至少一种选自如下溶剂的混合溶剂：甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二氧六环、冰醋酸、甲酸、乙醚、甲苯、苯、正己烷、环己烷、DMF、石油醚或水。
9.一种芬乐胺混合晶型固体物质，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质的量为1-99.9％，优选为10-99.99％，再优选为50-99.9％，最优选为90-99.9％。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-6中任一项的芬乐胺晶B型固体物质和药学上可接受的载体；或者含有有效剂量的权利要求8中所述的芬乐胺混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于，芬乐胺的每日用药剂量在10mg～3000mg范围内。
12.根据权利要求10的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂，并且是固体剂型。
13.权利要求1-6中任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质或权利要求9所述的芬乐胺混合晶型固体物质或权利要求10的药物组合物在制备防治帕金森氏病、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病的药物中的应用。
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