CN103379901B - 含有氯化甲基息奥宁的配方 - Google Patents

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Abstract

氯化甲基息奥宁(MTC)的固体剂型进一步包含至少一种适于直接压缩的稀释剂。所述MTC以大体上纯的且稳定的多晶型形态存在。所述固体剂型优选地可通过直接压缩方法制备。

Description

含有氯化甲基息奥宁的配方
技术领域
本发明涉及氯化甲基息奥宁(methylthioninium chloride)的固体剂型和制备所述固体剂型的方法。具体来说，在优选实施例中，本发明涉及片剂配方，在该片剂配方中，活性成分的多晶型形态是稳定的。
背景技术
氯化甲基息奥宁(MTC)[3,7-双二甲基氨基吩噻嗪氯化物（3,7-bisdimethylaminophenazothionium chloride），C16H18ClN3S，319.85g/mol]通常称为亚甲基蓝，于1876年首次制备(默克索引（The Merck Index），第13版，美国默克集团（Merck &Co.,Inc.），2001年，第6085条)。已知MTC的各种合成方法并且最近已在WO2006/032879中进行了概述。WO2006/032879还揭示了亚甲基蓝的许多应用，包括作为医疗染料的用途、作为氧化还原指示剂的用途、作为杀菌剂的用途、用于治疗和预防肾结石的用途及用于治疗黑色素瘤、疟疾和病毒感染的用途。MTC还在一氧化碳、亚硝酸盐和苯胺中毒的情况下用作氧化剂和解毒剂。
还已提议将MTC用于治疗轻度到中度的阿尔茨海默氏(Alzheimer’s)型痴呆(DAT)，也称作阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)，一种导致心智能力完全丧失的严重的不可逆神经退行性疾病。
例如，WO96/30766阐述了τ聚集抑制剂(包括MTC)用于治疗各种蛋白质聚集性疾病(包括AD)的用途。吩噻嗪在神经退行性紊乱领域中的其它揭示内容包括WO02/075318、WO2005/030676、WO02/055720、WO2007110627、WO2009/060191、WO2009/044127。
与可用作活性医药成分的许多固体物质一样，MTC表现多晶性，即其以多于一种的物理形态存在，称作多晶型，多晶型通常为药物物质的不同的结晶和水合物形态。水合物是含有不同量的水的结晶固体，所述不同量的水纳入到晶体结构中。
福禄克（Fluka）目录非常概括地陈述了，MTC可含有最多22%的水(Fluka目录1997/1998，福禄克化学（Fluka Chemie）AG,1997]。通常认为MTC以三水合物存在，但对此已争论了长达80多年，并且替代地提出了MTC对水具有非特异性吸附(（H〃威尔士）H.Wales,（O〃A〃纳尔逊）O.A.Nelson,（美国化学会志）J.Am.Chem.Soc.45(1923)1657)。之后几位作者对包括单晶X射线数据的五水合物进行了阐述(（J·O·沃里克）J.O.Warwicker,J.Chem.Soc.(1955)2531和（H·E·马尔）H.E.Marr III,（J·M·斯图尔特）J.M.Stewart,（M·F·邱）M.F.Chiu,晶体学报（Acta Cryst.）B29(1973)847)。此五水合物由排布在垂直于晶体α-轴的平面内的π-堆叠的MTC分子柱组成。水分子与氯离子位于这些层之间，而氯离子集中于几乎与水平面垂直且与柱轴平行的平面内。氯离子与来自3/2个水分子的三个氢键配位。推测起来，同一结构更早被归因于四水合物(（W·H·泰勒）W.H.Taylor,（Z·克里斯）Z.Krist.91(1935)450)。
称作“形态A”的MTC多晶型已被鉴别为五水合物而称作“形态B”的已被鉴别为二水合物。认为形态A在高相对湿度(RH)低到约35%RH下是稳定的。甚至在低到小于20%的RH下仍能观察到五水合物(形态A)的高动力学稳定性。
还鉴别出了MTC的若干其它称作形态C、D和E的多晶型。已发现，二水合物B和D在整个水活性范围内均为亚稳定形态且仅某些制备条件下受到动力学支持（kineticallyfavoured）。形态B似乎是形态A不完全干燥的产物。形态D是在沉淀实验中获得的。没有鉴别出脱水形态，但X射线衍射图包括不能归因于五种已知形态中的任一种的峰。因此，MTC的多晶性甚至可能比迄今已确定的情形更为复杂。
在先提交的未公开专利申请案PCT/IB2010/002526和PCT/IB2010/002543涉及二氨基吩噻嗪的结晶形态且提供关于各种多晶型形态的特征性衍射峰的更详细信息。将这些申请(和相应的优先权利文件)、尤其是关于所述图案和峰的揭示内容具体地并入本文中。
已知，药物分子的多晶型形态可具有不同的化学和/或物理性质。例如，多晶型可大体上在熔点、化学反应性、粒径、形状、流动特性、结块、水合程度或溶剂化程度、光学和电学性质、蒸气压和密度方面有所不同。因此，在给定的环境条件下，药物分子的某些多晶型可比其它更稳定。
MTC具有许多使得将其配方制成剂型相当困难的性质。独特的蓝色对处理和清洁提出了挑战。更值得注意的是，众多多晶型形态的存在会引起问题。具体来说，多晶型形态A的物理稳定性会引起问题，因为在加热和/或储存期间，它可以转化成多晶型形态B和D。在制造和/或储存期间，药剂中的MTC的个别结晶多晶型形态的相互转化是所不希望的，因为在药剂的整个存架寿命内必须保证其同一性是一般管理要求。
所有MTC多晶型形态的受限稳定域要求一种创新的配方方法来产生一致剂型。在全世界多数国家通常遇到的温度和相对湿度水平下制造和储存时，产品质量应当一致并且可以再现。另外可探索配方的其它所希望的性质，例如使片剂快速溶出且药物可被吸收的快速溶出，以及诸如良好的可压缩性和耐用性（robustness）及易制造性等性质。因此，良好的储存稳定性和快速溶出对于立即释放型片剂配方和胶囊来说是非常重要且所希望的属性。
用于片剂配方和膜包衣的工艺在干燥过程期间通常需要使用伴随低湿度的加热。很明显，对于诸如MTC等的具有复杂多晶性的材料来说，这样的工艺可导致活性成分物理形态的改变，并因此可能导致产品性能的不稳定性。
用于制备固体剂型的最常用方法是湿式造粒。它涉及将造粒流体添加到粉末。造粒流体可为水或挥发性足以在随后通过干燥去除的某一其它溶剂。造粒流体还可包括粘合剂。在去除溶剂后，研磨所得团块。
湿式造粒通常优于直接压缩，因为湿式造粒更有可能克服任何与配方中各种成分的物理特性相关的问题。湿式造粒提供具有获得可接受的固体剂型所必需的所需流动和粘着性质的材料。利用湿式造粒通常可改进固体剂型的含量均匀度，因为所有颗粒一般都含有相同量的药物。还避免了药物与赋形剂的分离。
在直接压缩中，将待压缩组合物的单独的组分混合而不预先造粒，随后直接压缩。虽然这似乎是简洁且简单的工艺，但通过这种工艺难以获得在商业上可用的片剂，所述片剂具有足够强度，并且还在施用后足够快速地崩解。此外，许多活性物质不能通过直接压缩来处理，因为它们在没有造粒步骤的情况下不能压缩。
发明内容
本发明提供MTC的新颖配方(片剂和胶囊)、尤其是立即释放型配方，该配方具有一种或多种所希望的诸如上述那些的性质，例如在全世界多数国家通常遇到的温度和相对湿度水平下，在制造时的一致的且可再现的组成、在储存时的稳定性、快速溶出、耐用性和易制造性。
如下文所更详细地阐述，在本发明的各方面中提供片剂剂型和其生产方法，是通过对赋形剂进行直接压缩(例如简单直接压缩)、干式造粒或湿式造粒、随后干燥和在颗粒外添加活性成分来提供的。如实例中所示，所述工艺可避免向MTC施加热或过量湿气，但仍然产生具有一种或多种上述所希望性质的 配方。
例如，现已惊奇地发现，MTC、特别是多晶型形态A的MTC以及其它形态或各种形态的混合物(例如形态B与C的混合物)尤其适于直接压缩成固体剂型、尤其是片剂。还发现，MTC在制造和储存期间在直接压缩的固体剂型(例如片剂)中稳定，且不会转化成另一种多晶型形态(具体来说，形态A不会转化成形态B、C或D)。这与当通过传统造粒工艺处理时MTC的行为形成对比，在传统造粒工艺中，例如，形态A的MTC可在很大程度上转化成形态B、C和/或D。
因此，根据本发明的第一方面，提供呈固体剂型的医药组合物，所述医药组合物包含作为活性成分的MTC，该组合物进一步包含至少一种适于直接压缩的稀释剂，所述医药组合物的特征在于所述MTC以大体上纯的且稳定的多晶型形态存在。
根据本发明的第二方面，提供用于制造根据第一方面的医药组合物的方法，所述方法包含直接压缩大体上呈纯的多晶型形态的MTC与至少一种适于直接压缩的稀释剂和可选地一种或多种其它赋形剂的紧密粉末混合物。
根据本发明的第三方面，提供自由流动的粘着粉末，包含大体上呈纯的多晶型形态的MTC、至少一种适于直接压缩的稀释剂和可选地一种或多种其它赋形剂，所述粉末能够被直接压缩成根据第一方面的医药组合物。
如下文所更详细地解释，在各方面和实施例中，本发明还提供呈固体剂型的包含MTC的其它医药组合物，所述组合物进一步包含至少一种适于其它干式压缩方法的稀释剂，所述其它干式压缩方法例如基于对赋形剂的干式造粒或湿式造粒、随后干燥和在颗粒外添加活性成分。尽管术语“直接压缩”是针对适于所述目的的组分来使用的，但应理解，该术语对本文所述的这些其它干式压缩方法进行了必要的变通。
如本文所用，‘干式压缩’是指针对活性成分(此处：MTC)不涉及使用过量热或湿气的压缩技术。
因此，本发明还提供了自由流动的粘着粉末，包含本发明化合物和至少一种适于干式造粒的稀释剂和可选地一种或多种其它赋形剂(尤其是润滑剂)。如下文所解释，这种粉末可用于例如“击压(slugging)”等方法或使用“辊压机”的那些方法中。所述工艺构成本发明的其它实施例。对于一个实施例来说，干式造粒是通过掺和MTC与可选地润滑剂、与在掺和步骤前干燥的湿团块赋形剂来实施的。
根据本发明的固体剂型表现出活性成分MTC的长期的化学和结晶学稳 定性。根据本发明的医药组合物甚至在长期储存后仍具有极好的溶出速率。
MTC的“大体上纯的”多晶型形态是这样的一种多晶型形态，其中，MTC的主导多晶型形态占所述材料的至少80%w/w或至少90%w/w或至少95%w/w。换句话说，所述材料含有小于20%w/w、或小于10%w/w或小于5%w/w的除主导形态以外的多晶型形态。
MTC的“大体上纯的且稳定的多晶型形态”是这样的一种多晶型形态，其中，主导多晶型形态在组合物中，甚至在温度和湿度的控制条件下延长储存后仍，保持大体上纯的多晶型形态。
因此，当在所选环境条件下储存时，呈固体剂型的MTC将大体上维持其多晶型同一性。
更具体来说，在优选实施例中，当在控制条件下储存规定时间段时，组合物中的MTC的主导多晶型形态将表现向除主导形态以外的多晶型形态的小于1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%的的转化。
优选控制条件是储存在泡罩包装(优选地具有铝腔和铝箔的泡罩包装)中，因此泡罩包装大体上不透湿气。控制温度是25℃且控制储存湿度是65%RH。规定时间段是9个月。然而，本发明的优选实施例甚至在更高温度或不同湿度(例如30℃或40℃/75%RH)下和更长时期(例如10.5个月、12个月、24个月或36个月)内仍可显示稳定性。
多晶型形态之间的转化可通过X射线粉末衍射图（X-ray powder diffraction，XRPD)来方便地评价。出于此目的，打开泡罩包装并轻轻地粉碎片芯，以获得可在XRPD试样架上准备的适宜粉末。不同多晶型显示在低于12°的2q范围中的特征信号，所述信号将基本摒除来自赋形剂的信号。对此2q范围中的XRPD信号的评估允许明确地指定试样中的MTC的固态多晶型形态。作为初始评价，当测试大体上纯的形态A的五水合物的剂型时，可验证来自低水合物的任何信号的不存在(此处，信号的不存在通常可通过信号强度不超过噪声的3倍来界定)。
以下实例显示使用具有LynxEye检测器的布鲁克D8高级（Bruker D8Advance）来分析多晶型，其中，在40kV/40mA下的Cu Kα辐射 下，以布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)反射几何学中进行测量。在2θ下的0.02的步长和每步37s的累积时间下采集数据点。在具有1.0mm深度和12mm直径的硅单晶试样架上准备试样。所有试样在测量期间均以30rpm旋转。
可在初始评价后，利用对不同多晶型的混合物的适当基准测量来对每种多晶型(如果存在)进行定量。
因此，本发明的又一方面提供包含稀释剂及直接压缩(或干式造粒)的系统的用途，用于增强医药组合物中的大体上纯的MTC多晶型的稳定性。
在本发明的优选实施例中，MTC是以多晶型形态A使用的。如上文所述，本发明的应用使得形态A向形态B、C或D的转化最小化。
未经包覆的组合物中的MTC的量通常超过约10％w/w，但可超过20％或超过30％w/w。MTC的量通常小于约70％w/w，且一般小于60％w/w或小于50％w/w。因此，通常，未经包衣的组合物中的MTC的量为约10％w/w(或20％或30％)到约70％w/w(或60％或50％)。倘若如下文所述将包衣施加到组合物上，则会增加组合物的总重量并因此稍微降低总体组合物中的MTC的百分比。
MTC并非是固有的可压缩的，因此需要添加适宜的稀释剂来辅助压缩。
因此，本发明的医药组合物通常包含至少15％w/w、更通常至少20％w/w、至少30％w/w、至少40％w/w或至少50％w/w的稀释剂。
可使用的稀释剂包括以下中的一种或多种：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、钙盐(例如磷酸钙和碳酸钙)和糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖和麦芽糖糊精)。
优选稀释剂是微晶纤维素、乳糖和甘露醇。乳糖和甘露醇的喷雾干燥形态是那些化合物的尤其适宜的形态。
已意外地发现，当用直接压缩稀释剂(例如微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖和甘露醇中的一种或多种)调配特定多晶型形态(例如形态A)的MTC时，所得固体剂型在保存MTC的多晶型形态的意义上是稳定的，且MTC保持化学稳定，甚至在延长储存后也是这样。因此，本发明提供制备低、中或高剂量的MTC片剂的方法，所述片剂是稳定的且具有可接受的溶出曲线、可接受的硬度和抗剥蚀性，以及短崩解时间。
医药组合物通常还将包括润滑剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、山萮酸甘油酯(glycerylbehaptate)、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物(例如，以注册商标卡波蜡(Carbowax)从康涅狄格州的丹伯里(Danbury，CT)的联合碳化物公司(Union Carbide Inc.)购得的那些)、月桂基硫酸钠、月桂基硬脂酸镁、硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物和氢化植物油。优选润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠。最优选的润滑剂是硬脂酸镁。润滑剂通常占(未经包覆的)片剂总重量的约0.5％到约5.0％。所用润滑剂的量通常为约1.0%w/w到约2.0%w/w，优选为0.5%w/w到2.0%w/w。
除稀释剂和润滑剂外，本发明的医药组合物中还可存在其它常用赋形剂。所述额外赋形剂包括崩解剂、粘合剂、矫味剂、着色剂和助流剂。一些赋形剂可发挥多种功能，例如作为粘合剂与片剂崩解剂二者。
片剂崩解剂可以实现快速溶出所必需的量存在。
崩解剂是当将片剂或胶囊置于水性环境中时对抗所述剂型中的粒子结合物理力的赋形剂。崩解剂的实例包括交联的聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(可斯卡麦勒斯钠)和预胶凝淀粉。通常，崩解剂的量可为组合物的0到约25%w/w、更通常约1%w/w到约15%w/w且一般小于10%w/w或小于5%w/w。
粘合剂是促成固体配方中粒子粘附的赋形剂。粘合剂的实例包括纤维素衍生物(羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素)和糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖糊精和甘露醇)、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、山梨醇、预胶凝淀粉、海藻酸和其盐(例如海藻酸钠)、硅酸镁铝、聚乙二醇等等。通常，粘合剂的量可广泛地变化，例如为组合物的0%到95%w/w。如上文所述，赋形剂可发挥多种功能。例如，压片稀释剂也可充当粘合剂。
助流剂是添加到粉末中以改进其流动性的物质。助流剂的实例包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅(例如以气相二氧化硅（Aerosil）出售的等级)、淀粉和滑石粉。助流剂可以0到约5%w/w的水平存在于医药组合物中。然而，再次应当注意，所述赋形剂可发挥多种功能。诸如硬脂酸镁的润滑剂也可作为助流剂发挥功能。
可纳入本发明医药组合物中的颜料的实例包括二氧化钛和/或适于食物的染料，例如称为FD&C染料和天然着色剂的那些。着色剂不太可能用于根据本发明的第二方面的被压缩的粉末混合物中，但可以构成施加到组合物上的包衣的一部分，如下文所述，在此情况下，着色剂可以以最高约2.0%w/w的量存在于膜衣中。
倘若组合物是片剂，则所希望地是用赋予最终产品韧性、易吞咽性和雅知。优选膜包衣材料是羟丙基甲基纤维素(HPMC)或部分水解的聚乙烯醇(PVA)。HPMC和PVA可以从市售获得，例如以注册商标欧巴代(Opadry)以含有充当包衣助剂的赋形剂的包衣配方从卡乐康（Colorcon）获得。欧巴代配方 可含有滑石粉、聚右旋糖、三醋精(triacetin)、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、二氧化钛和一种或多种染料或色淀。也可使用其它适宜的成膜聚合物，包括羟丙基纤维素、乙烯基共聚物(例如聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙酸乙烯基酯)和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。使用膜包衣有益于易处理性且因为未经包衣的蓝色片芯可在吞咽期间将嘴内部染色。包衣还可改进剂型的光稳定性。
片剂的包衣可方便地使用常用包衣锅实施。在所述工艺的优选实施例中，使用加热的入口空气将包衣锅预加热直到排气温度达到35-55℃、更优选40-50℃。这通常可能需要在45-75℃、优选50-65℃的入口温度下施加加热的入口空气10-15分钟。然后将MTC片剂添加到包衣锅并施加水性膜衣。控制喷雾速率以使床温维持在38-48℃、更优选42-44℃，直到达成所需增重(包衣重量)。
本发明的一个方面涉及治疗或预防患者的病况的方法，包含向所述患者施用有效治疗量的如本文所述的固体剂型的组合物。
本发明的一个实施例涉及治疗或预防患者的τ病变（tauopathy）状况的方法，包含向所述患者施用有效治疗量的如本文所述的固体剂型的组合物。
在本说明书的背景下“预防”不应理解为限定在完全成功，即完全保护或完全防止。更确切的说，在本发明的背景下预防是指在检测出症状性状况前施用的措施，旨在通过帮助延迟、缓解或避免所述特定病况来保持健康。
那些所属领域的技术人员熟悉称为“τ病变”的疾病谱。不但阿尔茨海默氏病(AD)，而且诸如皮克氏病(Pick’s disease)和进行性核上性麻痹(PSP)的神经退行性病症的发病机理似乎也分别与截短的病理性τ聚集物在新皮质的齿状回和星形锥体细胞中的积累相关。其它痴呆包括额颞痴呆(FTD)；连锁于17号染色体的伴有帕金森症(parkinsonism)的FTD(FTDP-17)；行为异常性（behavioural variant）FTD(bvFTD)；进性性非流利型失语症(PNFA)约瑟夫KA（Josephs,KA）、彼得斯RC（Petersen,RC）、克诺普曼DS（Knopman,DS）等人(2006).额颞和皮质基底节变性和PSP的临床病例分析（Clinicopathologic analysis offrontotemporal and corticobasal degenerations and PSP）.神经病学（Neurology）66:41-48；脱抑制-痴呆-帕金森症-肌萎缩复合症(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；关岛-ALS综合症；苍白球-黑质-路易氏体(luysian)变性(PNLD)；皮质-基底节变性(CBD)；嗜银颗粒性痴呆(AgD)；拳击员痴呆(DP)，其中，尽管局部解剖(topography)不同，但NFT类似于在AD中观察到的那些（霍夫·P·R（Hof P.R.）、保罗斯·C（Bouras C.）、布易·L（BuéeL.）、德拉寇特·A（Delacourte A.）、波尔·D·P（Perl D.P.）和莫里森·J·H（MorrisonJ.H.）(1992)拳 击员痴呆和阿尔茨海默病情况下的脑皮质层中的神经纤维缠结的不同分布（Differential distribution of neurofibrillary tangles in the cerebralcortex of dementia pugilistica and Alzheimer's disease cases）.神经病理学报（Acta Neuropathol）.85,23-30）。其它论述于维斯奇克（Wischik）等人的文章中(‘阿尔茨海默病的神经生物学（Neurobiology of Alzheimer’s Disease）’，第2版，2000年，编辑道伯恩·D（Dawbarn,D.）和艾伦·S·L(Allen,S.J.)，分子和细胞神经生物学系列（TheMolecular and Cellular Neurobiology Series）,生物科学出版社（Bios ScientificPublishers）,牛津（Oxford）；尤其是表5.1)。
在唐氏综合症(Down’s Syndrome，DS)中也发现了NFT中的异常τ(弗莱蒙特·S（Flament S.）、德拉寇特·A（Delacourte A.）和曼·D·M·A（Mann D.M.A.）(1990)τ蛋白质的磷化作用：在神经元纤维变性过程中的主要事件，在AD和唐氏综合症之间的对比研究（Phosphorylation of tau proteins:a major event during the process ofneurofibrillary degeneration.A comparative study between AD and Down'ssyndrome）.脑研究（Brain Res.）,516,15-19)。此外也在路易体痴呆(DLB)中发现此情形(哈林顿·C·R（Harrington,C.R.）、佩里·R·H（Perry,R.H.）、佩里·E·K（Perry,E.K.）、哈特·J（Hurt,J.）、麦克凯斯·I·G（McKeith,I.G.）、罗斯·M（Roth,M.）和维斯奇克·C·M（Wischik,C.M.）(1994)路易体型和阿尔海茨默型的老年性痴呆在成对螺旋细丝和过度磷化的τ蛋白质方面是生物学不同的（Senile dementia of Lewy body type and Alzheimertype are biochemically distinct in terms of paired helical filaments andhyperphosphorylated tau protein）.痴呆(Dementia)5,215-228)。也在脑炎后帕金森病(PEP)中发现τ-阳性NFT(霍夫·P·R（Hof P.R.）、查派尔特·A（Charpiot,A.）、德拉寇特·A（Delacourte A.）、布易·L（Buee,L.）、普鲁黑特·D（Purohit,D.）、波尔·D·P（PerlD.P.）和保罗斯·C（Bouras,C.）(1992)神经纤维缠结和老年斑在脑炎后帕金森症中的脑皮层的分布（Distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in thecerebral cortex in postencephalitic parkinsonism）.神经科学通讯（Neurosci.Lett.）139,10-14)。在亚急性硬化性全脑炎(SSPE)中观察到神经胶质τ缠结(池田·K（Ikeda K.）、秋山·H（Akiyama H.）、近藤·H（Kondo H.）、荒井·T（Arai T.）、荒井·N（Arai N.）和柳下·S（Yagishita S.）(1995)伴有神经纤维缠结的亚急性硬化性全脑炎情况中的少突神经胶质中的大量胶质纤维缠结（Numerous glial fibrillary tangles inoligodendroglia in cases of subacute sclerosing panencephalitis withneurofibrillary tangles）.神经科学通讯（Neurosci.Lett.）,194,133-135)。
其它τ蛋白病变包括C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，NPC)(拉夫·S（Love,S.）、布里奇斯·L·R（Bridges,L.R.）和卡斯·C·P（Case,C.P.）(1995),脑（Brain）,118,119-129)；B型圣菲利波综合症(Sanfilippo syndrome)(或粘多糖累积病IIIB，MPS III B)(近江·K（Ohmi,K.）、工藤·L·C（Kudo,L.C.）、梁赞采夫·S（Ryazantsev,S.）等人(2009)美国国家科学学院刊（PNAS）,106,8332-8337；肌强直性营养不良(DM)DM1(瑟之恩特·N（Sergeant,N.）、萨巴罗尼尔·B（Sablonniere,B.）、萨伦-马思科·S（Schraen-Maschke,S.）等人(2001)人类分子遗传学（Human Molecular Genetics）,10,2143-2155和其中所引述的参考文献)和DM2(莫拉日·C·A（Maurage,C.A.）、乌德·B（Udd,B.）、路踌克斯·M·M（Ruchoux,M.M.）等人(2005)神经病学（Neurology）,65,1636-1638)和拉福拉病(Lafora disease)(格林·V（Greene,V.）和巴巴萨祖曼诺斯·S·C（Papasozomenos,S.C.）(1987)神经病理学实验神经病学期刊（J.Neuropathol.Exp.Neurol）.46:345；和普里·R（Puri,R）,铃木·T（Suzuki,T）,山川·K（Yamakawa,K）,甘尼许·S（Ganesh,S）(2009)在拉福拉病动物模型痫蛋白缺陷小鼠中τ蛋白质的高度磷酸化和聚集（Hyperphosphorylation and aggregation of tau in laforindeficient mice,an animal model for Lafora disease）.生物化学期刊（J.Biol.Chem.）284:22657-22663)。
另外，文献中越来越认同以下情形：τ病理更通常地还可导致认知缺陷和衰退，包括在轻度认知缺损(MCI)中(例如，参见布拉克·H（Braak,H.）,德特里蒂西·K（DelTredici,K）,布拉克·E（Braak,E.）(2003)在轻度认知缺损中的病理学谱：年老至阿尔茨海默病（Spectrum of pathology.In Mild cognitive impairment:Aging to Alzheimer’sdisease），由彼得森·R·C（Petersen，R.C.）编辑；第149-189页)。
所有这些以异常τ聚集为主要或部分特征的的疾病在本文中称作“τ病变”或“τ蛋白质聚集病”。
在与τ病变相关的本发明的这一方面和所有其它方面中，优选地，τ病变选自由上文适应症组成的列表，即AD、皮克氏病、PSP、FTD、FTDP-17、DDPAC、PPND、关岛-ALS综合症、PNLD、和CBD和AgD、DS、SSPE、DP、PEP、DLB和MCI。
在一个优选实施例中，τ病变是阿尔茨海默氏病(AD)。
在其它实施例中，本发明组合物可用于治疗或预防TDP-43蛋白病变，例如与TDP-43相关的额颞叶痴呆(FTLD-TDP43)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和重叠综合症以及词义性痴呆和FTDP-17(陈-普罗特金·A·S（Chen-Plotkin,AS）, 李·VMY（Lee,VMY）,朝简诺克·J·Q（Trojanowski,JQ）(2010)神经变性疾病中TAR DNA结合蛋白质43（TAR DNA-bindingprotein43in neurodegenerative disease）.自然评论：神经病学（Nature ReviewsNeurology）6:211-220)。
本发明的一个方面涉及如本文所述的固体剂型的组合物，该组合物用于通过疗法来治疗或预防(例如对τ病变状况或TDP-43蛋白病变的治疗或预防)人类或动物体的方法中。
本发明的一个方面涉及如本文所述的固体剂型组合物在制造用于治疗或预防所述病况的药剂中的用途。
又一实施例是治疗或预防如本文所述的蛋白质聚集病的方法，所述方法包含向个体施用固体剂型组合物，以抑制与该疾病状态相关的蛋白质(例如τ蛋白质)的聚集。
在又一实施例中揭示了本发明的固体剂型组合物，该组合物用于治疗或预防如上文所述的蛋白质聚集病的方法中，所述方法包含向个体施用所述固体剂型组合物，以抑制与该疾病状态相关的蛋白质聚集。
在又一实施例中揭示了本发明的固体剂型组合物在制备用于治疗或预防如上文所述的蛋白质聚集病的方法中的药剂中的用途，所述方法包含向个体施用所述组合物，以抑制与该疾病状态相关的蛋白质聚集。
在一个实施例中揭示了调控哺乳动物脑中的蛋白质聚集的方法，所述聚集与如上文所述的疾病状态相关，所述治疗包含向需要该治疗的该哺乳动物施用有效预防或治疗量的该聚集的抑制剂的步骤，其中，所述抑制剂是本发明的固体剂型组合物。
本发明的一个方面是抑制哺乳动物脑中蛋白质聚集物产生(例如呈成对螺旋细丝(PHF)形态，可选地呈神经纤维缠结(NFT)形态)的方法，所述治疗如本文所述。
本发明的一个方面中，提供用于治疗哺乳动物的与蛋白质聚集相关的疾病状态的药物产品，所述哺乳动物患有所述与蛋白质聚集相关的疾病，所述药物产品包含经标签标记的或带有标签的容器，所述标签指示所述药物产品用于所述疾病的所述治疗，所述容器含有一个或多个各自包含本发明的固体剂型的组合物的剂量单位。
本发明的第二方面的制造方法的第一实施例是简单直接压缩。在此实施例中，将片剂成分(即MTC、稀释剂和其它可选赋形剂)例如在翻转掺合机中一起掺和成固体微粒形态以产生紧密的混合物，并且然后使用压片机压缩。
在所述方法的第二实施例中，所述组合物是通过干式造粒工艺来制备的。干式造粒是指不使用造粒流体的造粒工艺。为了对材料进行干式造粒，其组分中的至少一者(活性成分或稀释剂)必须具有粘着性质。干式造粒可通过称为“击压”的工艺实施。在“击压”中，首先通常使用带有大平面工具的压片机(线性压机（linear press）的一个实例阐释于US-4,880,373中)将待造粒的材料制成大的压缩团块或“块体”。可通过留出使空气从待压实材料逸出的足够时间来形成相对致密的块体。然后借助所需网筛手动或自动地(例如，经由研磨机)研磨压缩块体。通过“击压”形成颗粒还称为预压缩。当从造粒块体材料制备片剂时，将所述工艺称作“双压缩法”。
干式造粒还可使用“辊压机”来实施。在辊压机中，材料粒子是通过使所述材料在两个高压辊之间而固结和致密。然后通过研磨将来自辊压机的致密材料降低到均匀的颗粒大小。然后可将均匀颗粒与其它物质(例如润滑剂)混合，以将材料制成片剂(例如，经由旋转压片机)。除医药用途外，辊压还用在其它工业中，例如食品工业、动物饲料工业和肥料工业。
干式造粒在当前通常应理解为意指辊压或击压，且为所属领域的技术人员所熟知的那些(例如，参见药物剂型：片剂（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets）(利伯曼（Lieberman)、拉赫曼（Lachm）an和施瓦兹（Schwartz）(编辑)；马塞尔德克公司（MarcelDekker Inc），第2版，1989)和雷明顿医药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）詹纳罗·A·R(A.R.Gennaro(编辑)；马克出版公司（Mack PublishingCo.），伊斯顿·PA（Easton,PA），第18版，1990))。
在本发明的又一实施例中，MTC片剂是通过对赋形剂进行湿式造粒并在颗粒外纳入MTC来制备。通常，所述工艺涉及利用水将稀释剂(例如乳糖和/或微晶纤维素)制成湿团块，可选地添加粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮。将湿团块通过丝网并干燥以形成颗粒。然后将MTC和任何剩余的赋形剂(例如润滑剂)与干颗粒在一起掺和并压缩以形成片剂。
在本发明的其它方面中，提供包含MTC的胶囊，MTC已用如本文所述的稀释剂和可选地其它赋形剂进行调配。所述胶囊可从本领域熟知的材料制备，例如明胶、明胶\PEG、HPMC等–参见“药物胶囊（Pharmaceutical Capsules）；第2修订版”，伯德扎克（Podczeck）和琼斯（Jones）(编辑)，药学出版社（Pharmaceutical Press）2004。
本文中的任何小标题只是出于方便的目的包括在内，不应将其视为以任何方式限制本发明。
现在将参考以下非限制性图式和实例来进一步阐述本发明。那些所属领域的技术人员根据这些内容可以想到本发明的其它实施例。
由于本文所引述的所有参考文献的揭示内容可被那些所属领域的技术人员用来实施本发明，因此均以交叉引用的方式明确地并入本文中。
附图说明
图1A-1E分别示出MTC的形态A-E的X射线衍射图；
图2示出对MTC五水合物的试样的DSC测量结果；
图3示出形态A、B和C在固定的T(25℃)下作为RH的函数的自由能；且
图4示出MTC的形态A的稳定域。
实例1
MTC的不同固态形态的物理化学性质。
1.1MTC水合物(固态形态)的X射线粉末衍射(XRPD)研究
X射线粉末衍射图是使用具有LynxEye检测器的Bruker D8Advance衍射仪获得的。在40kV/40mA下的Cu Kα辐射下，以布拉格-布伦塔诺反射几何学进行测量。在2θ下的0.02的步长和每步37s的累积时间下采集数据点。在具有1.0mm深度和12mm直径的硅单晶试样架上准备试样。所有试样在测量期间均以30rpm旋转。
图1A-1E分别示出MTC的形态A-E的X射线衍射图。
对于每种形态A-E来说，表1A-1E列出衍射图中出现的峰(vs=极高强度；s=高强度；m=中强度；w=弱强度)。
表1A-形态A
因此，形态A的特征性2θ值(±0.1°)是5.7°、9.3°、9.7°、10.8°、18.7°、25.6°和28.1°中的一些或全部。
表1B -形态B
因此，形态B的特征性2θ值(±0.1°)是5.8°、11.2°、25.2°和26.5°中的一些或全部。
表1C -形态C
因此，形态C的特征性2θ值(±0.1°)是11.2°、16.2°、17.8°、24.4°、25.9°、27.2°和33.0°中的一些或全部。
表1D -形态D
因此，形态D的特征性2θ值(±0.1°)是12.0°、25.3°、25.7°和27.5°中的一些或全部。
表1E -形态E
因此，形态E的特征性2θ值(±0.1°)是9.0°、14.1°、23.3°、25.2°和26.0°中的一些或全部。
1.2热重法(TG)
水合物形态A的TG和TG-FTIR一致地指示21.7%的重量损失，此对应于向5分子水/每分子MTC充分逼近。TG中的水损失与分解之间的分离与TG-FTIR显著不同，此可通过不同测量设置(开口锅对具有微小孔的锅)来解释。
1.3MTC五水合物的差示扫描量热法(DSC)
DSC测量是利用MTC五水合物的试样在封闭的金锅内以100K/min的扫描速率进行的(参见图2)。在约75℃与125℃之间观察到放热事件，其中，校正峰温度为90℃。此信号可归因于水合水的损失在约150℃与180℃之间观察到更小的加宽峰，此可归因于液相中剩余固体的溶出。高于190℃有分解迹象(放热信号)。
实例2
MTC水合物的热力学稳定性
MTC水合物的热力学稳定性是在给定的一组环境条件(例如温度(T)和相对湿度(RH))下界定的。
图3示出形态A、B和C在固定的T(25℃)下作为RH的函数的自由能。具有最低ΔG的水合物代表热力学稳定形态。可以看出，低到约（ca.）40%(a(H2O)=0.4)的RH时，形态A都是最稳定的。低于此值时，形态C是最稳定的。形态B的虚线总是位于形态C的曲线的上方。因此，形态B的稳定性低于形态C。然而，在a(H2O)=0.35下，形态B的曲线与形态A的曲线交叉，即低于此值时，形态B比形态A更稳定。
可以看出，MTC形态B在热力学上不稳定，但其在T和RH的某一范围内是动力学稳定的。形态A在高RH下且在相对较低的T下是热力学稳定的。在T和RH的更宽的范围内，形态A还可以以亚稳定状态存在。
其它水合物形态(即C、D和E)在超出此范围时在热力学上最稳定。然而，当形态A的稳定域的边界交叉时，可在动力学上阻碍向最稳定的形态(即形态C)转变(图3中的红箭头)。然后，形态A可在T和RH的给定条件下转变成比A在动力学上更容易获得且在热力学上更稳定的另一形态(图3中的绿箭头)。这对于形态B来说也是如此，但形态B的稳定性在任何的T和RH下均低于形态C。
从热力学观点来看，形态B可转变成形态C(且甚至可能为形态D)。在延长储存时和在处理(例如膜包覆)期间有以下风险：还可能发生形态B向形态C或D的转变。
图4显示MTC形态A的稳定域。阴影区域代表形态A在热力学上稳定的水活性(RH)和温度的所有组合。黑点代表用于形态A与形态C之间的转变的平衡T和RH值的实验数据点。所述图显示，形态A在低于50%RH和40℃下以及低于40%RH和25℃下相对不稳定。
实例3
通过直接压缩制备MTC片剂
通过直接压缩方法来制备具有以下组成的片剂：
在翻转掺合机中掺和MTC(形态A)、微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、交联的聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸镁，并且然后使用压片机压缩。
可通过干式造粒方法制备类似配方。微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、交联的聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸镁的混合物可使用辊压机干式造粒，随后例如利用摇摆式造粒机研磨。在此情况下，在辊压前使用一半硬脂酸镁且可在常用压片机上压缩之前将另一半硬脂酸镁添加到造粒中并掺和。然后可用欧巴代蓝(Colorcon的注册商标，用于一系列的膜包衣系统)的水性悬浮液对片芯进行膜包覆。
实例4
通过直接压缩制备MTC片剂
通过直接压缩方法来制备具有以下组成的片剂：
在翻转掺合机中掺和MTC(形态A)、微晶纤维素、喷雾干燥的甘露醇、交联的聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸镁，然后使用压片机压缩。
可通过干式造粒方法制备类似配方。微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、交联的聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸镁的混合物还可使用辊压机干式造粒，随后例如利用摇摆式造粒机使用20目网筛研磨。在此情况下，在辊压前使用一半硬脂酸镁且可在常用压片机上压缩之前将另一半硬脂酸镁添加到颗粒中并掺和。然后可用欧巴代蓝(Colorcon的注册商标，用于一系列的膜包衣系统)的水性悬浮液对片芯进行膜包覆。
实例5
通过直接压缩制备MTC片剂
通过直接压缩方法来制备具有以下组成的片剂：
在翻转掺合机中掺和MTC(形态A)和赋形剂，然后使用压片机压缩。
可通过干式造粒方法制备类似配方。或者，赋形剂的混合物可使用辊压机干式造粒，然后利用摇摆式造粒机使用20目网筛研磨。在此情况下，可在辊压前使用一半硬脂酸镁且在常用压片机上压缩之前将另一半硬脂酸镁添加到颗粒中并掺和。然后可用欧巴代蓝(Colorcon的注册商标，用于一系列的膜包衣系统)的水性悬浮液对片芯膜包覆。
实例6
通过直接压缩制备MTC片剂
通过直接压缩方法来制备具有以下组成的片剂：
片剂的性质如下：
实例7
通过直接压缩和干式造粒制造MTC三水合物(四水合物与二水合物的混合物)片剂
a)MTC30mg片剂；通过直接压缩微晶纤维素(155mg/片剂)、喷雾干燥的乳糖(50mg)和羟乙酸淀粉钠来制备；250mg圆形：
成分 功能 mg/片剂
MTC(表示为三水合物) 药物 30.0
微晶纤维素(Avicel PH lO2) 稀释剂 155.0
喷雾干燥的乳糖 稀释剂 50.0
羟乙酸淀粉钠 崩解剂 12.5
硬脂酸镁 润滑剂 2.5
以三种不同压力将掺和材料压缩成250mg的片剂重量。所得片剂的性质为：
压力1 压力2 压力3
平均重量 249mg 250mg 251mg
平均硬度 10.8kg 14.5kg 15.3kg
平均厚度 4.5mm 4.3mm 4.3mm
平均崩解时间 50秒 2.40分钟 1分钟
脆碎度 2％ 0.39％ 1.3%
b)MTC30mg片剂；通过直接压缩微晶纤维素和可斯卡麦勒斯钠来制备；片剂重量250mg
将掺和的材料压缩成250mg的片剂重量。所得片剂的性质为：
参数 结果
描述 蓝色圆形片剂
厚度范围(mm) 4.3-4.4
硬度范围 5.0-10.5kg
20个片剂的重量范围 212-270mg
20个片剂的平均重量 247.51mg
脆碎度 0.26%
崩解时间 1-5分钟
c)MTC30mg片剂；通过直接压缩微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖和可斯卡麦勒斯钠来制备；片剂重量250mg：
将掺和的材料压缩成250mg的片剂重量。所得片剂的性质为：
参数 结果
描述 蓝色圆形片剂
平均厚度 4.8mm
平均硬度 7.5kg
20个片剂的硬度范围 6.0-8.8kg
20个片剂的平均重量 248.4mg
脆碎度 0.31%
平均崩解时间 约1分钟
d)MTC30mg片剂；通过直接压缩法利用微晶纤维素和可斯卡麦勒斯钠制备；210mg圆形
将掺和的材料压缩成210mg的片剂重量。所得片剂的性质为：
参数 结果
重量 202.5mg
平均硬度 7.gkg
平均厚度 4.2mm
平均崩解时间 36秒
脆碎度 0.13%
在不影响可压缩性、崩解和溶出性质的情况下，可将所用崩解剂替换为交聚维酮。
e)MTC60mg片剂；通过直接压缩微晶纤维素和可斯卡麦勒斯钠制备；420mg椭圆形
将掺和的材料压缩成420mg的重量(椭圆形片剂)。所得片剂的性质为：
参数 结果
平均重量 420.1mg
平均硬度 12.9Kg
平均厚度 5.2mm
平均崩解时间 50秒
脆碎度 0.1％
实例8
通过干式造粒(击压)方法制备MTC片剂
a)MTC30mg片剂；通过击压方法利用微晶纤维素、乳糖单水合物50mg和羟乙酸淀粉钠制备；片剂重量250mg：
制造方法：
1.使MTC和其它成分通过30目网筛。
2.掺合MTC、微晶纤维素、乳糖、半部分羟乙酸淀粉钠和半部分硬脂酸镁。
3.在压片机上将掺和的材料压缩成块体且经由16目网筛将块体粉碎。
4.掺合粉碎材料和剩余的半部分羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。
5.以250mg的片剂重量压缩掺和材料。
所得片剂具有以下性质：
参数 结果
描述 蓝色圆形片剂
厚度范围 4.5-4.6mm
硬度范围 7.1-10.1kg
20个片剂的平均重量 252.03mg
脆碎度 0.22%
崩解时间 2.0-2.5分钟
实例9
通过对赋形剂进行湿式造粒并在颗粒外纳入MTC来制备MTC片剂
a)MTC30mg片剂；通过对赋形剂进行造粒并在颗粒外添加MTC与羟乙酸淀粉钠来制备：
制造方法：
1.将乳糖和微晶纤维素(Avicel PH102)混合。
2.将聚维酮(Plasdone K30)溶于200ml去离子水中。
3.将步骤2的聚维酮(Plasdone)造粒溶液添加到来自步骤1的乳糖与微晶纤维素的混合物中。
4.使湿团块通过12目网筛。
5.将湿团块干燥。
6.使干燥的团块通过16目网筛以产生干燥颗粒。
7.使MTC、羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁通过30目网筛。
8.将上述材料与来自步骤7的干燥颗粒掺和。
9.以250mg的片剂重量压缩掺和材料。
所得片剂具有以下性质：
参数 结果
描述 蓝色圆形片剂
厚度 4.5-4.6mm
硬度 12.0-16.4kg
片剂重量范围(20片剂) 245-254mg
脆碎度损失 小于0.1%
b)MTC30mg和60mg片剂；通过对赋形剂进行造粒并在颗粒外添加MTC和可斯卡麦勒斯钠来制备；210mg圆形
通过类似于实例9a)的方法制备。
实例10
溶出研究
活性成分从医药剂型吸收并变得可被作用部位利用的速率及程度定义为生物利用度(（陈·M·L）Chen,M.L.等人生物利用度和生物等效性：FDA管理综述（Bioavailability and bioequivalence:an FDA regulatory overview）,药物研究（Pharm.Res.）2001,18,1645-1648)。然而，测量在作用部位的药物几乎不可行。因此，生物利用度是基于全身循环中的药物浓度来进行评价的。全身接触是通过在施用药物后于许多时间点测量活性药物的血液或血浆浓度并计算浓度-时间曲线下面积(AUC)来测定。血液/血浆药物浓度时间曲线受到溶出、溶解性、吸收、代谢、分布和消除的动力学的影响。
在施用后从固体口服剂型的吸收可取决于由一系列同时和连续的过程引起的固体口服剂型的溶出和穿过胃肠道肠壁的渗透性。根据生物医药分类系统对原料药（drugsubstance）的分类(高溶解性/高渗透性；高溶解性/低渗透性；低溶解性/高渗透性；低溶解性/低渗透性)，体外溶出可与体内血浆浓度的预测相关并因此和生物利用度的预测相关(工业指南(Guidance for Industry)，立即释放型固体口服剂型的溶出测试(DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms)，美国健康与人类服务部(U.S.Department of Health and Human Services，食品与药品管理局(Food and DrugAdministration)，药品评估与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)，1997年8月)。
基于这种一般考虑，利用立即释放型固体口服剂型(例如片剂和胶囊)的体外溶出测试来评价药物产品的质量。立即释放型产品允许成分或活性部分在胃肠道中溶出，而不会引起药物溶出或吸收的任何延迟或延长。对于立即释放型产品的溶出测试的要求在以下文献中进行了陈述：工业指南(CDER1997)“立即释放型固体口服剂型的溶出测试(Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms)”、(CDER1997)“立即释放型固体口服剂型-放大与批准后变更(Immediate release solidoral dosage forms-Scale up and Postapproval Changes)”、ICH指南Q6A，规范：新原料药和新药物产品的测试程序和接受准则(Specifications:Test Procedures andAcceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products)。如在USP和欧洲药典(European Pharmacopeia)(第6版)中所述的最常采用的溶出测试方法是篮法(basketmethod)(USP1)和桨法(paddle method)(USP2)。所述这些方法简单、耐用、充分标准化且已在全世界得到使用。它们具有充分的灵活性，从而允许对多种药物产品进行溶出测试。以下影响溶出行为的参数可例如与选择适于立即释放型固体口服产品的的体外溶出测试条件相关：设备、搅拌速度、溶出介质和温度。由于MTC的生物医药性质和它在上胃肠道中的预计所希望的吸收特性，因此生产MTC的快速溶出片剂是优选的。
可在USP-2设备中在900ml0.1N HCl中以50-75rpm使桨旋转来对根据本发明的组合物进行溶出测试。根据本发明的组合物至少表现USP32(美国药典(The United StatesPharmacopeia)，由美国药典委员会(Pharmacopeial Convention Inc.)20852马里兰州罗克维尔市双溪百汇12601（12601Twinbrook Parkway,Rockville,MD20852)编辑；由兰德麦克纳利公司（Rand McNally Inc.）出版，第32版，2008)中的第1期(S1)测试所引述的接受准则。
接受准则：在将包衣片剂插入到0.1N HCl后的30分钟内，每一片剂均达到85%的MTC溶出。
实例11
MTC片剂的膜包衣
a)水性膜包衣-方法1
将没有片剂的包衣锅升温10-15分钟，入口空气温度在45℃与75℃之间、优选50-65℃之间，直到排气温度达到35-55℃、优选40-50℃。以使床温维持在38-48℃、优选42-44℃的喷雾速率用水性膜衣喷雾MTC片剂。在达成所需增重后，终止喷雾并关闭温度入口控制。允许以缓慢的周期冷却片剂直到床温达到室温。
可使用类似方法进行非水性膜包衣。
b)水性膜包衣-方法2
将具有片剂的包衣锅升温10分钟，入口空气温度为约50℃、优选约40℃，直到床温达到30-45℃、优选35-40℃。以使床温维持在28-44℃、优选30-35℃ 的起始喷雾速率用水性膜衣喷雾MTC片剂。在已达成约1%增重后，将入口温度增加到约50℃、优选45℃，使用所述喷雾速率将床温保持在28-44℃、优选35-40℃。一旦达成约2%增重，就将入口温度增加到约60℃、优选50℃，并增加喷雾速率以将床温保持在28-44℃、优选35-40℃。一旦达成所需增重，就终止喷雾并关闭温度入口控制。允许以缓慢的周期冷却片剂直到床温达到室温。
可使用类似方法进行非水性膜包衣。
可通过上述方法中的一种进行膜包覆的片剂配方的实例为：
成分 mg/片剂
MTC 147.24
MCC 230.00
喷雾干燥的乳糖 38.76
可斯卡麦勒斯钠 30.00
硬脂酸镁 4.00
片剂重量 450.00
实例12
在片剂长期储存后通过XRPD分析MTC多晶型形态
MTC片剂是以各种片剂强度制造的，储存在温度及相对湿度的控制条件下，并通过XRPD来分析多晶型形态：
MTC形态A片剂；储存在铝泡罩中
片剂强度 储 存条件 储存时间/月 多晶型形态
50mg 25℃/65％RH 10.5 A
25mg 25℃/65％RH 9 A
25mg 40℃/75％RH 6 A
实例13
MTC胶囊的制备
MTC胶囊(例如在明胶或HPMC中)可使用MTC与稀释剂、崩解剂和润滑剂的组合物来制备，所述稀释剂、崩解剂和润滑剂可在质量上类似于上文针对片剂配方所论述的那些。在明胶或HPMC胶囊壳中含有作为游离碱等效物的25、50、75、100 mg的MTC的实例胶囊组合物如下：
应了解，可使用替代的稀释剂、崩解剂和润滑剂来代替上述的那些，它们可为(以非限制性实例的方式)上文实例中所述的那些中的任何一种——例如实例5(Avicel，喷雾干燥的乳糖)、实例6(可斯卡麦勒斯钠)、实例7(羟乙酸淀粉钠)等。

Claims (19)

1.一种呈固体剂型的医药组合物，所述医药组合物为片剂，包含作为活性成分的氯化甲基息奥宁(MTC)，其特征在于，所述组合物中的MTC以纯度至少95％w/w且稳定的多晶型形态A存在，所述组合物进一步包含至少一种适于直接压缩的、选自微晶纤维素、糖或甘露醇的稀释剂，所述医药通过直接干式压缩的过程得到，其中，所述多晶型形态A的MTC与所述稀释剂和可选地一种或多种其它赋形剂形成固体、微粒形态的紧密粉末混合物、然后用压片机压缩；
其中所述组合物中的MTC的量大于20％w/w。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中的MTC的量超过30％w/w。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，MTC的量小于75％w/w。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，包含至少50％w/w的稀释剂。
5.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述稀释剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、乳糖或甘露醇。
6.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，进一步包含润滑剂。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述润滑剂选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硬脂酸镁、硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物、和氢化植物油。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸镁。
9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，包含0.5％w/w到5.0％w/w的润滑剂。
10.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种选自由以下组成的组的崩解剂：交联的聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和预胶凝淀粉。
11.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，进一步包含选自由以下组成的组的粘合剂：羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、甘露醇、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、山梨醇、预胶凝淀粉、海藻酸、海藻酸的盐、硅酸镁铝和聚乙二醇。
12.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，已向所述组合物施加膜包衣。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述膜包衣包含羟丙基甲基纤维素或部分水解聚乙烯醇。
14.一种制造根据权利要求1所述的医药组合物的方法，其特征在于，所述方法包含使用压片机直接干式压缩处理纯度至少95％w/w的多晶型形态A的氯化甲基息奥宁与至少一种适于直接压缩的、选自微晶纤维素、糖或甘露醇的稀释剂和可选地一种或多种其它赋形剂的紧密粉末混合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，进一步包含向所述片剂施加膜包衣的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述施加膜包衣的步骤是在包衣锅中实施并且包含在引入所述欲包衣的片剂之前将所述包衣锅预加热。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，在包衣期间所述片剂的温度维持在38-48℃的温度下。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，在包衣期间所述片剂的温度维持在42-44℃的温度下。
19.一种根据权利要求1到3任一项所述的固体剂型的医药组合物在制备用于治疗或预防患者τ病变状况的方法的药物中的用途，所述方法包含向所述患者施用有效治疗量的所述组合物。
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