ES2655492T3 - Formulaciones que comprenden cloruro de metiltioninio - Google Patents

Formulaciones que comprenden cloruro de metiltioninio Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida que es un comprimido que comprende, como principio activo, cloruro de metiltioninio (MTC), comprendiendo dicha composición adicionalmente al menos un diluyente adecuado para la compresión directa que es celulosa microcristalina o un azúcar, en la que el MTC existe en una forma polimórfica sustancialmente pura y estable, que es el polimorfo Forma A en la que la cantidad de MTC en la composición es de más del 10 % p/p, y en la que la composición se obtiene mediante un proceso que comprende la compresión en seco de una mezcla de polvos íntima del MTC en una forma polimórfica sustancialmente pura con el al menos un diluyente adecuado para la compresión directa y, opcionalmente, uno o más de otros excipientes.

Description

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El recubrimiento de los comprimidos puede realizarse convenientemente usando una paila de recubrimiento convencional. En realizaciones preferidas del proceso, la paila de recubrimiento se precalienta usando aire de entrada calienta hasta que la temperatura del escape alcanza los 35-55 ºC, más preferentemente 40-50 ºC. Esto normalmente puede requerir la aplicación de aire de entrada calentado a una temperatura de entrada de 45-75 ºC,
5 preferentemente 50-65 ºC, durante 10-15 minutos. Los comprimidos de MTC después se añaden a la paila de recubrimiento y se aplica la capa de película acuosa. La velocidad de pulverización se controla de manera que la temperatura del lecho se mantenga a 38-48 ºC, más preferentemente 42-44 ºC, hasta que se haya alcanzado la ganancia de peso deseada (peso del recubrimiento).
10 En el presente documento se describe un método de tratamiento o profilaxis de una patología en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de forma de dosificación sólida como se describe en el presente documento.
En el presente documento se describe un método de tratamiento o profilaxis de una tauopatía en un paciente, que
15 comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de forma de dosificación sólida como se describe en el presente documento.
"Profilaxis" en el contexto de la presente memoria descriptiva no debe entenderse como que se circunscribe al éxito completo, es decir, la protección completa o la prevención completa. Más bien, la profilaxis en el presente contexto
20 se refiere a una medida que se administra antes de la detección de una afección sintomática con el objetivo de preservar la salud, ayudando a retrasar, atenuar o evitar esa afección particular.
Los expertos en la materia están familiarizados con el espectro de enfermedades conocidas como "tauopatías". Así como la enfermedad de Alzheimer (AD), la patogenia de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad 25 de Pick y la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) parece correlacionarse con una acumulación de agregados de tau truncada patológica en la circunvolución dentada y las células piramidales estrelladas de la neocorteza, respectivamente. Otras demencias incluyen la demencia frontotemporal (DFT); la DFT con parkinsonismo vinculada al cromosoma 17 (DFTP-17); la DFT de variante conductual (DFTvc); la afasia progresiva no fluente (APNF) Josephs, KA, Petersen, RC, Knopman, DS, et al. (2006) Clinicopathologic analysis of frontotemporal and 30 corticobasal degenerations and PSP. Neurology 66:41-48; el complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismoamiotrofia (CDDPA); la degeneración pálido-ponto-nigral (DPPN); Síndrome de Guam-ELA; la degeneración pálidonigro-luysiana (DPNL); la degeneración cortico-basal (DCB); la demencia con granos argirófilos (DgA); la demencia pugilística (DP) en la que, a pesar de la diferente topografía, los ONF son similares a los observados en la EA (Hof P.R., Bouras C., Buée L., Delacourte A., Perl D.P. y Morrison J.H. (1992) Differential distribution of neurofibrillary
35 tangles in the cerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer’s disease cases. Acta Neuropathol. 85, 23-30). Se analizan otras en un artículo de Wischik et al. (en ’Neurobiology of Alzheimer’s Disease’, 2ª Edition, 2000, Editores Dawbarn, D. y Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford; especialmente la Tabla 5.1).
40 La tau anormal en los ONF se encuentra también en el síndrome de Down (SD) (Flament S., Delacourte A. y Mann
D.M.A. (1990) Phosphorylation of tau proteins: a major event during the process of neurofibrillary degeneration. A comparative study between AD and Down’s syndrome. Brain Res., 516, 15-19). También en la demencia con cuerpos de Lewy (DcL) (Harrington, C.R., Perry, R.H., Perry, E.K., Hurt, J., McKeith, I.G., Roth, M. & Wischik, C.M. (1994) Senile dementia of Lewy body type and Alzheimer type are biochemically distinct in terms of paired helical 45 filaments and hyperphosphorylated tau protein. Dementia 5, 215-228). También se encuentran ONF tau-positivos en el parkinsonismo postencefalítico (PPE (Hof P.R., Charpiot, A., Delacourte A., Buee, L., Purohit, D., Perl D.P. y Bouras, C. (1992) Distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism. Neurosci. Lett. 139, 10-14). Se observan ovillos de tau gliales en la panencefalitis esclerosante subaguda (PEES) (Ikeda K., Akiyama H., Kondo H., Arai T., Arai N. y Yagishita S. (1995) Numerous glial fibrillary
50 tangles in oligodendroglia in cases of subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrillary tangles. Neurosci. Lett., 194, 133-135).
Otros tauopatías incluyen el Niemann-Pick de tipo C (NPC) (Love, S., Bridges, L.R. y Case, C.P. (1995), Brain, 118, 119-129); el síndrome de Sanfilippo de tipo B (o mucopolisacaridosis III B, MPS III B) (Ohmi, K., Kudo, L.C., 55 Ryazantsev, S., et al (2009) PNAS, 106, 8332-8337; distrofias miotónicas (DM), DM1 (Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., et al. (2001) Human Molecular Genetics, 10, 2143-2155 y las referencias citadas en el mismo) y DM2 (Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M., et al (2005) Neurology, 65, 1636-1638) y la enfermedad de Lafora (Greene, V. y Papasozomenos, S. C. (1987) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 46:345 y Puri, R, Suzuki, T, Yamakawa, K, Ganesh, S (2009) Hyperphosphorylation and aggregation of tau in laforin deficient mice, an animal model for Lafora
60 disease. J. Biol. Chem. 284:22657-22663).
Adicionalmente, existe un consenso creciente en la bibliografía de que una patología tau también puede contribuir de forma más general al deterioro y los déficits cognitivos, incluyendo el deterioro cognitivo leve (DCL) (véase, por ejemplo, Braak, H., Del Tredici, K, Braak, E. (2003) Spectrum of pathology. En Mild cognitive impairment: Aging to
65 Alzheimer’s disease editado por Petersen, R.C.; páginas 149-189).
7
imagen6
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imagen8
36,0 2,49 d 36,7 2,45 d 37,4 2,41 d 39,7 2,27 m 42,5 2,13 d 42,9 2,11 d 45,3 2,00 m 47,9 1,90 d 49,4 1,85 d
Los valores 2θ característicos (± 0,1 º) para la Forma C son, por tanto, algunos o todos de 11,2 º, 16,2 º, 17,8 º, 24,4 º, 25,9 º, 27,2 º y 33,0 º.
Tabla 1D -Forma D
Ángulo 2θ [º] Valor de d [Å] Intensidad relativa (cualitativa)
6,0 14,7 m 7,0 12,6 m 8,6 10,3 m 9,8 9,1 d 10,4 8,5 m 12,0 7,4 f 14,4 6,1 m 16,3 5,44 d 17,2 5,16 d 18,1 4,90 d 19,6 4,53 d 20,8 4,27 m 21,2 4,18 d 21,8 4,08 m 22,3 3,98 m 23,7 3,76 m 24,4 3,64 m 25,3 3,53 f 25,7 3,47 f 27,5 3,25 f 28,5 3,14 m 29,1 3,07 m 30,4 2,94 m 31,8 2,81 m 35,0 2,57 d 39,2 2,30 d 41,4 2,18 d 46,5 1,95 d
Los valores 2θ característicos (± 0,1 º) para la Forma D son, por tanto, algunos o todos de 12,0 º, 25,3 º, 25,7 º y 27,5 º.
Tabla 1E -Forma E
Ángulo 2θ [º]
Valor de d [Å] Intensidad relativa (cualitativa)
9,0
9,8 f
12,5
7,1 m
14,1
6,3 f
14,4
6,1 d
18,1
4,91 m
20,8
4,27 d
21,8
4,08 d
22,2
4,01 d
23,3
3,82 f
24,6
3,62 f
25,2
3,54 f
11
imagen9
La Figura 4 muestra el dominio de estabilidad de la Forma A de MTC. El área sombreada representa todas las combinaciones de actividad de agua (HR) y temperatura a las que la Forma A es termodinámicamente estable. Los puntos negros representan puntos de datos experimentales para los valores de T y humedad relativa de equilibrio durante la transformación entre la forma A y la forma C. La Figura muestra que la Forma A es relativamente
5 inestable por debajo de una HR del 50 % a 40 ºC y también por debajo de una HR del 40 % a 25 ºC.
Ejemplos 3
Preparación de comprimidos de MTC por compresión directa
10 Se prepararon comprimidos que tenían las siguientes composiciones mediante un método de compresión directa:
Concentración del comprimido (mg de MTC/comprimido)
50 mg
75 mg 100 mg 125 mg
Ingrediente
mg/comprimido
MTC (equivalente de base libre)
73,61 110,41 147,22 184,02
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
230,00 230,00 230,00 287,50
Lactosa secada por pulverización
127,39 90,59 53,78 67,23
Polivinilpirrolidona reticulada
15,00 15,00 15,00 18,75
Estearato de magnesio
4,00 4,00 4,00 5,00
PESO TOTAL DEL COMPRIMIDO/mg
450 450 450 562,5
Se mezclaron el MTC (Forma A), celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, polivinilpirrolidona 15 reticulada y estearato de magnesio, en un mezclador de tambor y después se comprimieron usando una máquina de formación de comprimidos.
Pueden prepararse formulaciones similares mediante un método de granulación en seco. La mezcla de celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, polivinilpirrolidona reticulada y estearato de magnesio puede 20 granularse en seco usando un compactador de rodillos y después puede molerse, por ejemplo, con un granulador oscilante. En ese caso, la mitad del estearato de magnesio se usa antes de la compactación con rodillos y la mitad del estearato de magnesio puede añadirse a la granulación y mezclarse antes de la compresión en una máquina de formación de comprimidos convencional. Después, los núcleos de comprimidos pueden recubrirse con película con una suspensión acuosa de Opadry azul (marca comercial registrada de Colorcon para una serie de sistemas de
25 recubrimiento con película).
Ejemplo 4
Preparación de comprimidos de MTC por compresión directa 30 Se prepararon comprimidos que tenían las siguientes composiciones mediante un método de compresión directa:
Concentración del comprimido (mg de MTC/comprimido)
50 mg
75 mg 100 mg 125 mg
Ingrediente
mg/comprimido
MTC (equivalente de base libre)
73,61 110,41 147,22 184,02
Manitol secado por pulverización
357,39 320,59 283,78 354,73
Polivinilpirrolidona reticulada
15,00 15,00 15,00 18,75
Estearato de magnesio
4,00 4,00 4,00 5,00
PESO TOTAL DEL COMPRIMIDO/mg
450 450 450 562,5
Se mezclaron el MTC (Forma A), celulosa microcristalina, manitol secado por pulverización, polivinilpirrolidona 35 reticulada y estearato de magnesio, en un mezclador de tambor y después se comprimieron usando una máquina de formación de comprimidos.
Pueden prepararse formulaciones similares mediante un método de granulación en seco. La mezcla de celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, polivinilpirrolidona reticulada y estearato de magnesio también 40 puede granularse en seco usando un compactador de rodillos y después puede molerse con un granulador oscilante usando un tamiz de malla 20. En ese caso, la mitad del estearato de magnesio se usa antes de la compactación con rodillos y la mitad del estearato de magnesio puede añadirse a los gránulos y mezclarse antes de la compresión en una máquina de formación de comprimidos convencional. Después, los núcleos de comprimidos pueden recubrirse con película con una suspensión acuosa de Opadry azul (marca comercial registrada de Colorcon para una serie de
13
imagen10
imagen11
El material mezclado se comprimió a un peso de comprimido de 250 mg. Las propiedades de los comprimidos resultantes fueron:
Parámetro
Resultados
Descripción
Comprimidos redondos de color azul
Espesor, media
4,8 mm
Dureza, media
7,5 kg
Intervalo de dureza para 20 comprimidos
De 6,0 a 8,8 kg
Peso de 20 comprimidos, media
248,4 mg
Friabilidad
0,31 %
Tiempo de disgregación, media
Aproximadamente 1 minuto
5 d) Comprimidos de 30 mg de MTC; preparados mediante el método de compresión directa con celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio; redondos de 210 mg:
Ingrediente
Función mg/comprimido
MTC (expresado como trihidrato)
Fármaco 30,000
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
Diluyente 161,000
Croscarmelosa de sodio
Disgregante 16,875
Estearato de magnesio
Lubricante 2,125
El material mezclado se comprimió a un peso de comprimido de 210 mg. Las propiedades de los comprimidos 10 resultantes fueron:
Parámetro
Resultado
Peso
202,5 mg
Dureza, media
7,9 kg
Espesor, media
4,2 mm
Tiempo de disgregación, media
36 segundos
Friabilidad
0,13 %
El disgregante utilizado pueden reemplazarse por crospovidona sin afectar a las propiedades de compresibilidad, disgregación y disolución.
e) Comprimidos de 60 mg de MTC; preparados por compresión directa con celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio; oblongos de 420 mg:
Ingrediente
Función mg/comprimido
MTC (expresado como trihidrato)
Fármaco 60,00
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102)
Diluyente 322,00
Croscarmelosa de sodio
Disgregante 33,75
Estearato de magnesio
Lubricante 4,25
20 El material mezclado se comprimió a un peso de 420 mg (comprimidos oblongos). Las propiedades de los comprimidos resultantes fueron:
Parámetro
Resultado
Peso, media
420,1 mg
Dureza, media
12,9 kg
Espesor, media
5,2 mm
Tiempo de disgregación, media
50 segundos
Friabilidad
0,1 %
Ejemplo 8 25 Preparación de comprimidos de MTC mediante el método de granulación en seco (doble compresión) a) Comprimidos de 30 mg de MTC; preparados mediante el método de doble compresión con celulosa microcristalina, 50 mg de monohidrato de lactosa y glicolato sódico de almidón; peso del comprimido 250 mg:
16
imagen12
Dureza
12,0-16,4 kg
Intervalo de peso del comprimido (20 comprimidos)
245-254 mg
Pérdida de friabilidad
Menos del 0,1 %
b) Comprimidos de 30 y 60 mg de MTC; preparados por granulación de excipientes y adición de MTC de forma extra-granular) con croscarmelosa de sodio; redondos de 210 mg
Ingrediente
Concentración del comprimido (mg de MTC/comprimido)
30 mg
60 mg
MTC (expresado como trihidrato)
30 mg 60 mg
Celulosa microcristalina, Avicel PH 102
92,5 mg 77,5 mg
Monohidrato de lactosa
60 mg 45 mg
Povidona (Plasdone K30)
2,5 mg 2,5 mg
Croscarmelosa de sodio
22,5 22,5 mg
Estearato de magnesio
2,5 mg 2,5 mg
5 Se prepararon mediante un método similar al del Ejemplo 9a).
Ejemplo 10
10 Estudios de disolución
La velocidad y el grado a los que el principio activo se absorbe desde una forma de dosificación farmacéutica y se convierte en disponible en el sitio de acción se define como la biodisponibilidad (Chen, M. L. et al Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648). Sin embargo, rara vez es factible 15 medir el fármaco en el sitio de acción. Por tanto, la biodisponibilidad se evalúa basándose en las concentraciones de fármaco en la circulación general. La exposición sistémica se determina midiendo las concentraciones sanguíneas o plasmáticas del fármaco activo en numerosos puntos temporales después de la administración del fármaco y calculando el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC). Los perfiles de concentración-tiempo del fármaco en sangre/plasma se ven afectadas por la dinámica de la disolución, la solubilidad, la absorción, el metabolismo, la
20 distribución y la eliminación.
La absorción desde una forma de dosificación oral sólida después de la administración puede depender de la disolución de la forma de dosificación oral sólida, lo que da como resultado una serie de procesos simultáneos y sucesivos, y de la permeabilidad a través de la pared intestinal del tracto gastrointestinal. Dependiendo de la 25 clasificación del principio activo en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (alta solubilidad/alta permeabilidad, alta solubilidad/baja permeabilidad; baja solubilidad/alta permeabilidad; baja solubilidad/baja permeabilidad), la disolución in vitro puede ser relevante para la predicción de las concentraciones plasmáticas in vivo y, por tanto, para la biodisponibilidad (Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Departamento de Sanidad y Servicios Sociales de los EE.UU., Administración de Alimentos y Fármacos, Centro para
30 la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER, por sus siglas en inglés), agosto de 1997).
Sobre la base de esta consideración general, se usan ensayos de disolución in vitro para formas de dosificación de liberación inmediata orales sólidas, tales como comprimidos y cápsulas, para evaluar la calidad de un medicamento. Un producto de liberación inmediata permite que el ingrediente o principio activo se disuelva en el tracto 35 gastrointestinal, sin provocar ningún retardo o prolongación de la disolución o absorción del fármaco. Los requisitos para los ensayos de disolución de los productos de liberación inmediata se exponen en la Guidance for Industry (CDER 1997) "Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms", (CDER 1997) "Immediate release solid oral dosage forms -Scale up and Postapproval Changes", Directriz ICH Q6A, Especificaciones: Procedimientos de Ensayo y Criterios de Aceptación para Principios Activos Nuevos y Medicamentos Nuevos. Los métodos de 40 ensayo de disolución más habitualmente empleadas como se describe en la USP y la Farmacopea Europea (sexta edición) son el método de la cesta (USP 1) y el método de la paleta (USP 2). Los métodos descritos son sencillos, robustos, están bien normalizados y se usan en todo el mundo. Son lo suficientemente flexibles como para permitir ensayos de disolución para diversos medicamentos. Los siguientes parámetros que influyen en el comportamiento de disolución pueden, por ejemplo, ser relevantes para la selección de las condiciones de ensayo de disolución in
45 vitro apropiadas para un producto oral sólido de liberación inmediata: aparato, velocidad de agitación, medio de disolución y temperatura. Debido a las propiedades biofarmacéuticas del MTC y a sus características de absorción deseables esperadas en el tracto gastrointestinal superior, era preferible producir comprimidos de MTC de disolución rápida.
50 Las composiciones de acuerdo con la invención pueden someterse a ensayo de disolución en un aparato de la USP2 en 900 ml de HCl 0,1 N, con paletas que giran a 50-75 rpm. Las composiciones de acuerdo con la invención
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