ES2403193T3

ES2403193T3 - Composiciones que comprenden alprazolam para el tratamiento del insomnio primario y del insomnio asociado con estados de ansiedad y procedimientos para su preparación

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Publication number: ES2403193T3
Application number: ES08002077T
Authority: ES
Inventors: Mario Atilio Los
Original assignee: Laboratorios Bago SA
Current assignee: Laboratorios Bago SA
Priority date: 2008-02-05
Filing date: 2008-02-05
Publication date: 2013-05-16
Anticipated expiration: 2028-02-05
Also published as: US9308212B2; PL2087893T3; US20140107108A1; US20090197873A1; EP2087893A1; EP2087893B1

Abstract

Uso de alprazolam para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del insomnio primario mediante administración sublingual.

Description

Composiciones que comprenden alprazolam para el tratamiento del insomnio primario y del insomnio asociado con estados de ansiedad y procedimientos para su preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende alprazolam para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen insomnio primario y a una composición farmacéutica sublingual que contiene alprazolam como principio activo útil para el tratamiento del insomnio primario. La invención también describe el procedimiento de elaboración de la composición y las características de los comprimidos sublinguales u orales obtenidos. La invención se refiere asimismo al uso de alprazolam y/o a una composición que comprende alprazolam para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del insomnio primario mediante administración sublingual.

Antecedentes de la técnica

El sueño es un proceso fisiológico que está controlado por dos procesos biológicos, el mecanismo homeostático y el ritmo circadiano. La mayoría de adultos necesitan como media aproximadamente ocho horas de sueño cada noche, de manera regular, para sentirse descansados y alertas durante el día. Cualquier cambio en esta rutina interrumpe el delicado equilibrio entre dos procesos que interactúan para regular el sueño. El mecanismo homeostático se manifiesta como un impulso creciente hacia el sueño que se acumula a través del período de alerta, típicamente durante el día, y se disipa en el período del sueño. El ritmo circadiano funciona como un reloj interno de 24 horas; como parte de este proceso cíclico, el cuerpo libera hormonas, tal como la melatonina, para ayudar a las personas a saber cuándo es momento de dormir y de despertarse. El ritmo circadiano de sueño-vigilia muestra una curva bifásica con un impulso mayor hacia el sueño que se produce entre la medianoche y las 5 de la mañana, y entre las 2 y las 4 de la tarde.

Muchas funciones fisiológicas están caracterizadas por los ritmos diurnos, en los cuales los niveles hormonales en circulación fluctúan durante el día y/o la noche. Ciertos trastornos clínicos, tales como el insomnio, están asociados con anormalidades en estos ritmos. El tiempo de administración, en períodos de 24 horas, de los fármacos destinados a la prevención y el tratamiento de dichos trastornos puede ser un factor clave en la determinación de la eficacia de la terapia.

El insomnio es una de las enfermedades del sueño más prevalente y se refiere a un estado clínico, que dura al menos un mes, y que está relacionado con dificultades para conciliar el sueño, o para mantener el estado durmiente, relacionada con el hecho de despertarse frecuentemente durante la noche o muy temprano por la mañana o también a una percepción inadecuada del sueño. Esto impide la recuperación que el cuerpo necesita durante el descanso nocturno, siendo las posibles consecuencias somnolencia diurna, baja concentración, fatiga e incapacidad para sentirse activo durante el día.

Un estudio de la National Sleep Foundation de Estados Unidos realizado en 2002 constató que el 74 % de los americanos adultos experimentan problemas para dormir varias noches a la semana o más, el 39 % duermen menos de siete horas por noche y el 37 % presenta somnolencia durante el día, lo cual interfiere con sus actividades diarias.

En los estados de ansiedad, es frecuente la presencia de insomnio asociado. Los especialistas consideran que la prevalencia del insomnio también está relacionada con la edad y el sexo de los individuos, siendo la prevalencia mayor en las personas mayores, especialmente en adultos de más de 65 años y siendo las mujeres las más afectadas.

El insomnio primario es el insomnio que no es atribuible a una causa médica, psiquiátrica, o ambiental.

En Estados Unidos, el insomnio primario se diagnostica en aproximadamente el 15% de los pacientes con insomnio que son derivados a centros de trastornos del sueño después de excluir otras condiciones predisponentes. Se estima que el insomnio primario aparece en el 25% de todos los pacientes con insomnio crónico.

Si bien siguen siendo discutibles las consecuencias asociadas con el insomnio crónico, se han observado las asociaciones siguientes:

el riesgo creciente de la mortalidad está asociado con una duración corta del sueño; el insomnio es la mejor variable predictora del desarrollo futuro de una depresión; una preocupación angustiante sobre las consecuencias de la falta de sueño es común entre los pacientes con insomnio crónico y sirve para mantener la alteración del sueño; el riesgo creciente de desarrollar estados de ansiedad, trastornos por uso de alcohol y drogas, y dependencia de la nicotina; mala salud y reducción de la actividad.

El hipnótico o hipnóforo ideal es un fármaco que deberá inducir el sueño de forma rápida y predecible, y que mantendrá el sueño durante un período de 7 a 8 horas y evitará despertares frecuentes. Debe preservar la arquitectura del sueño con todas sus etapas y no debe inducir efectos adversos, tales como la resaca matinal.

Los primeros tratamientos para el insomnio emplearon comúnmente depresores del sistema nervioso central (SNC), tales como barbitúricos. Estos compuestos han presentado una serie de inconvenientes. Debido a su prolongada vida media, son típicamente de acción duradera (en el orden de 8-50 horas) y presentan un espectro muy conocido de efectos secundarios, que incluyen efectos de letargo, de confusión, depresión y la resaca del día siguiente. Además, el uso crónico y el mal uso de estos compuestos, es decir sin supervisión médica, ha conllevado en algunos casos dependencia física y psicológica.

Durante los años 80, el tratamiento farmacológico del insomnio pasó bruscamente de los barbitúricos y otros depresores del SNC a la clase de las benzodiazepinas de efecto sedativo-hipnótico. Este tipo de compuestos producen un efecto calmante, que da lugar a un estado parecido al sueño en seres humanos y animales, con un mayor margen de seguridad que los hipnóticos anteriormente utilizados. Sin embargo, muchas benzodiazepinas presentan efectos secundarios que limitan su utilidad en ciertas poblaciones de pacientes.

Estos problemas incluyen la sinergia con otros depresores del SNC (especialmente, el alcohol), el desarrollo de la tolerancia con la repetición de la dosis, dependencia, abstinencia, insomnio de rebote después de suprimir la dosificación, los efectos de la resaca del día siguiente y el debilitamiento del funcionamiento psicomotor y de la memoria. La somnolencia del día siguiente y el debilitamiento de la memoria, que puede incluir amnesia de acontecimientos que ocurrieron antes o después de la administración del fármaco, son especialmente importantes en los ancianos, cuyas funciones cognitivas pueden estar ya deterioradas por el proceso del envejecimiento.

A pesar de esto, las benzodiazepinas han seguido siendo utilizadas durante muchas décadas y han comenzado a ser cada vez más populares debido a su baja toxicidad en comparación con otros fármacos de acción similar.

Las enfermedades tratadas con benzodiazepinas incluyen un amplio espectro de patologías debido a que poseen varios efectos. Los efectos más conocidos de las benzodiazepinas son como anticonvulsionantes, antipsicóticos, relajantes musculares, sedantes e hipnóticos. Cuando se utilizan benzodiazepinas, algunos de sus efectos son deseados con respecto al trastorno específico tratado, pero otros son considerados efectos secundarios. Incluso en las dosis utilizadas, por ejemplo contra el insomnio, el efecto sedante de las benzodiazepinas puede ser una gran desventaja. Por lo tanto, es ventajoso e importante encontrar una forma de administración de las benzodiazepinas que permita aplicar la dosis justa y necesaria para lograr el efecto deseado y que permita un mejor cumplimento del tratamiento por parte del paciente. Algunos fármacos que se encuentran solamente en forma de comprimidos o pastillas orales pueden ser de difícil administración a pacientes ancianos y niños, siendo, en consecuencia, de importancia práctica disponer de una forma farmacéutica de dosificación unitaria que se desintegre en pocos segundos y cuyo principio activo sea absorbido a través de la mucosa sublingual y bucal del paciente.

Por lo tanto, existe todavía la necesidad de encontrar una forma de administración de benzodiazepinas que sea eficiente y de rápido inicio de la acción en el tratamiento del insomnio primario.

El alprazolam (28981-97-7) es una benzodiazepina de acción corta descrita durante los años 70 en las patentes DE

2.012.190 () y US nº 3.987.052 () que ha demostrado una interesante actividad ansiolítica. Sin embargo, aún no está aprobado para su uso en el tratamiento a corto plazo del insomnio, ni en Estados Unidos ni en Europa.

A lo largo de los años, la búsqueda de nuevas formas farmacéuticas que contienen alprazolam o nuevas vías de administración diferentes a la forma farmacéutica tradicional (comprimidos orales) ha sido un tema de interés. Generalmente, con el objetivo de alcanzar la presencia de alprazolam en sangre en el menor tiempo posible a partir de la administración al paciente, asegurando, de este modo, el rápido inicio del efecto terapéutico.

La literatura indica que cuando el principio activo es absorbido a través de las mucosas sublingual y bucal, dicha absorción le permite una rápida biodisponibilidad, a medida que el principio activo entra directamente en el sistema circulatorio, evitando, de este modo, el tránsito gastrointestinal y el posterior tránsito hepático (S. Bredenberg et al (European Journal of Pharmaceutical Sciences 20 (2003) 327-334). Así pues, en los últimos años, la literatura de patentes menciona, entre otras, las siguientes formulaciones.

Dugger III Harry et al. en la solicitud patente de US 2004/0141923 Al ()) divulgan un spray de uso bucal que contiene alprazolam.

Si bien dicho documento reivindica y describe de forma general un método para inducir el sueño que comprende

rociar la mucosa oral del paciente con una “cantidad terapéuticamente eficaz” del spray bucal que contiene

alprazolam de la invención, se puede considerar que dicha afirmación es una mera expresión de deseo por cuanto

carece de fundamento técnico. De hecho, dicho documento guarda total silencio en lo que respecta a la “aplicación como inductor del sueño” del alprazolam, no existe un ensayo específico que avale dicha afirmación y, consecuentemente, no se pronuncia sobre cuánto significa una “cantidad terapéuticamente eficaz” en dicho

tratamiento, no existe divulgación alguna acerca de la dosificación en el tratamiento de insomnio. Además, en la memoria se describe que el alprazolam es utilizado para el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas asociados,

tales como, depresión, trastornos distímicos como depresión “neurótica crónica”, ataques de pánico, agorafobia y

otras fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de la personalidad.

Rabinowitz et al. (patentes US nº 6.737.048 B2 () y US nº 7.060.255 B2 ()) divulgan formas farmacéuticas que contienen alprazolam, entre otras benzodiazepinas, para su administración por inhalación. Sin embargo, ambas patentes no solamente no se pronuncian en cuanto al uso y a las dosis adecuadas de alprazolam para el tratamiento de insomnio, sino que aconsejan el uso del mismo en situaciones, en las que una acción sostenida del medicamento es deseada, como, por ejemplo, en los ataques de pánico.

Los Mario en la patente mexicana MX 231185 () y solicitud de patente argentina (P000102422) publicada con el número AR 32.585 (); divulga un procedimiento para preparar comprimidos sublinguales que contienen alprazolam; útiles para el tratamiento de los ataques de pánico o episodios de ansiedad aguda. Este documento también guarda silencio respecto al uso de los comprimidos sublinguales como inductores del sueño en el insomnio primario. Además a escala comercial, el procedimiento ahí descrito ha presentado frecuentes problemas prácticos de aglomeración durante la granulación.

Por lo tanto, existe todavía una necesidad de proporcionar un método para el tratamiento del insomnio que comprenda la administración de una benzodiapezina, preferentemente alprazolam; que no presente de forma destacada los efectos secundarios de las benzodiazepinas; en una forma farmacéutica adecuada de fácil desintegración y absorción que permita un inicio rápido de la acción, y con una dosis y posología diaria que permita un mejor cumplimiento del tratamiento indicado al paciente.

Sumario de la invención

Por consiguiente, un objetivo principal de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica para administración oral, preferentemente sublingual, de alprazolam, de rápida desintegración, rápido inicio de la acción terapéutica en el tratamiento del insomnio primario y que no presente los inconvenientes de la benzodiazepinas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de administración de alprazolam para el tratamiento del insomnio primario, que reduzca al mínimo o evite el primer paso del metabolismo hepático.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de administración de alprazolam que tenga un perfil clínico y farmacológico beneficioso.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de administración de alprazolam para el tratamiento del insomnio primario, que sea superior a las rutas de administración convencionales.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo uso del alprazolam o una composición que comprenda alprazolam para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del insomnio primario mediante administración sublingual.

Otro objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso según la invención caracterizada porque comprende la combinación de alprazolam y un aglutinante con propiedades mucoadhesivas; en la que la proporción de alprazolam con respecto al aglutinante está comprendida entre 0,3:1 y 3:1.

Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento destinado a la preparación de una composición farmacéutica según la invención, en el que el procedimiento de preparación comprende las etapas siguientes:

-: disolver el alprazolam en un solvente farmacéuticamente aceptable e incorporar el aglutinante e impregnar con la solución formada una mezcla prefabricada de entre el 20% y el 30%, preferentemente el 25%, de carboximetilcelulosa reticulada y el resto de los ingredientes de la composición;

-: secar la masa granular anterior y triturar hasta conseguir una granulometría uniforme;

-: añadir el resto de la carboximetilcelulosa reticulada y los aditivos saborizantes a la masa seca, a continuación, mezclar y comprimir.

Sorprendentemente, se ha encontrado que es posible obtener comprimidos de tamaño y peso reducidos que contienen pequeñas dosis de alprazolam distribuido homogéneamente y con un tiempo de desintegración que puede ser preferentemente inferior a 1 minuto, más preferentemente inferior a 30 segundos, y todavía más preferentemente inferior a 15 segundos y que poseen características de solubilidad y biodisponibilidad deseadas, lo cual permite un rápido inicio de la acción. Particularmente, dichos comprimidos han demostrado ser eficaces en el tratamiento del insomnio primario. Estos comprimidos son también eficaces en el tratamiento del insomnio asociado con estados de ansiedad. En el tratamiento a corto plazo del insomnio asociado a estados de ansiedad, el alprazolam administrado en comprimidos sublinguales demostró ser eficaz en más del 90% de los pacientes que lo utilizaron. Quedó demostrado clínicamente, que los comprimidos sublinguales de alprazolam son más eficaces que los comprimidos orales con igual contenido de alprazolam, para reducir el tiempo de latencia en el insomnio, en términos estadísticamente significativos.

Breve descripción de las figuras

Otras ventajas y características de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción siguiente en la cual, de manera totalmente no limitativa, se describen algunas formas de realización preferidas de la invención ¡referentes a las figuras.

Las figuras muestran:

La FIGURA 1 describe gráficos de difracción por rayos X expandidos para la posición Delta 9-12.5 (2 theta) correspondientes a 3 muestras superpuestas distintas que contienen alprazolam.

Muestra A: corresponde a puro.

Muestra B: corresponde a la mezcla física de todos los componentes de los comprimidos sublinguales, en la misma proporción que se utiliza según lo descrito en el ejemplo 1 de la presente invención.

Muestra C: Corresponde a comprimidos con un contenido de 0,5 mg de alprazolam preparados según el procedimiento del ejemplo 1 y molidos.

La FIGURA 2 describe unos gráficos correspondientes a las 3 muestras superpuestas de difracción por rayos X expandidos para la posición Delta 9-12.5 (2 theta), al igual que la figura 1. Pero, en este caso, la Muestra C fue preparada de acuerdo con la fórmula y el procedimiento descritos en el Ejemplo 2 de la presente invención. Tanto la muestra B (mezcla física de todos los componentes) como C (comprimidos de la invención molidos) comprenden 1 mg de alprazolam.

La FIGURA 3 describe gráficos correspondientes a las 4 muestras superpuestas de difracción por rayos X expandidos para la posición Delta 9-12.5 (2 theta), para comprimidos que contienen 0,5 mg de alprazolam preparados mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, con un envejecimiento de 36 meses a partir de su fecha de elaboración.

Muestra A: alprazolam de referencia, polvo cristalino puro.

Muestra B: mezcla física de referencia de todos los componentes menos alprazolam y en la misma proporción que se utiliza según lo descrito en el ejemplo 1 de la presente invención.

Muestra C: mezcla física de referencia de todos los componentes inclusive alprazolam, en la misma proporción y según lo descrito en el ejemplo 1.

Muestra D: corresponde a comprimidos con igual contenido de alprazolam (0.5 mg) preparados según el ejemplo 1, molidos y con 36 meses de envejecimiento a partir de su elaboración y molidos.

Descripción detallada de la invención

La administración de principios activos de uso terapéutico por vía sublingual tiene por objeto la buena absorción, una elevada biodisponibilidad y un efecto terapéutico inmediato. Es una vía interesante para el tratamiento de procesos agudos, y más conveniente para el paciente que la forma inyectable. Sin embargo, existen problemas técnicos que no siempre hacen posible disponer de esta interesante vía de administración.

La literatura técnica y científica describe también la importancia de la forma amorfa respecto a la cristalina en la absorción de principios activos poco solubles. Así, por ejemplo:

La patente US nº 6.197.349 describe que la novobiocina amorfa es 10 veces más soluble que la cristalina y se absorbe oralmente. Es conocido que las sustancias sólidas cristalinas tienen una forma definida según sistemas cristalográficos establecidos que conservan aún después de la trituración fina, puesto que la disposición de las moléculas en la red permanece intacta. Las sustancias en su estado amorfo no poseen una estructura definida, presentan irregularidades en las tres dimensiones, son termodinámicamente menos estables y otorgan al principio activo su máxima solubilidad.

La trituración o molienda aumenta la superficie del principio activo, pero no modifica su sistema cristalográfico, es decir, no las transforma en sustancias amorfas.

S. Bredenberg et al (European Journal of Pharmaceutical Sciences 20 (2003) 327-334) mencionan que la mejor absorción sublingual de formas farmacéuticas está asociada a las características siguientes: 1) Velocidad de desintegración del comprimido; 2) Tiempo de disolución de su principio activo, y además: 3) Tiempo de contacto en el lugar de administración.

Si el tiempo de contacto es corto y la absorción es incompleta, parte de la forma farmacéutica o de las partículas procedentes de la desintegración del comprimido serán deglutidas y afectarán notablemente a la biodisponibilidad del principio activo.

Los resultados obtenidos por los investigadores a través de los trabajos mencionados anteriormente, indican que la vía sublingual es efectivamente una alternativa que merece ser explorada.

En 1987, Joseph Scavone, David Greenblatt y Richard Shader (J. Clin. Psychopharmacology - Vol. 7 N° 5, Oct. 1987) demostraron en voluntarios sanos tratados con comprimidos disponibles comercialmente para la administración oral (bucal), que es posible la absorción sublingual de alprazolam. Dichos comprimidos disponibles comercialmente mantenidos durante 15 minutos debajo de la lengua en voluntarios con un ayuno previo de 8 horas y con un ayuno posterior a la administración del fármaco de 3 horas demostraron que la absorción sublingual fue tan rápida como la absorción oral en ayuno y sin una diferencia estadísticamente significativa.

En 1992, los mismos autores (J.M. Scavone, D.J. Greenblatt, J:E: Goddard, H. Friedman, J.S. Harmatz y R.I. Shader

-: Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 42: 439-443) confirmaron que la absorción sublingual postprandial, manteniendo el comprimido de 1 mg de alprazolam durante 15 minutos debajo de la lengua, fue inferior a la absorción previamente obtenida por los mismos autores en pacientes en ayuno. Además, confirmaron que transcurridos 15 minutos no se detectaba ningún residuo de los comprimidos bajo la lengua.

Sin embargo, en el campo terapéutico, el uso de un comprimido oral que necesariamente debe mantenerse debajo de la lengua durante 15 minutos para hacer posible la absorción de su principio activo no resulta de aplicación práctica.

Es bien conocido que la desintegración es una característica de notable importancia para los comprimidos destinados a la administración oral y aún de mayor relevancia para los comprimidos sublinguales, debido a que los principios activos son preferentemente absorbidos en la cavidad bucal a través de la mucosa bucal o sublingual. También, es bien conocido que cuanto mayor sea la velocidad de desintegración, más rápida será la disponibilidad del fármaco en el medio para ser absorbido. Para fármacos de amplia aplicación en terapia humana, distintas farmacopeas especifican un tiempo máximo para la desintegración de los comprimidos con el objetivo de asegurar su eficacia. Así, por ejemplo, la farmacopea USP XXIII exige para comprimidos sublinguales de dinitrato de isosorbide o de nitroglicerina un tiempo máximo de desintegración no superior a 2 minutos y para tartrato de ergotamina, no superior a 5 minutos. También menciona otros con un mayor tiempo de desintegración. Dichas referencias de antecedentes destacan la importancia práctica del tiempo de desintegración directamente asociada a la actividad terapéutica y eficacia de cada producto.

Los inventores han encontrado que es posible obtener comprimidos sublinguales de alprazolam con las características deseadas útiles en el tratamiento de insomnio primario mediante un procedimiento simple y económico. El procedimiento de elaboración exige en general las siguientes etapas:

a) disolver el alprazolam en un solvente farmacéuticamente aceptable; b) a posteriori, disolver en la solución anterior el aglutinante con propiedades mucoadhesivas en una cantidad en peso que no es superior al contenido de alprazolam de la misma; c) impregnar una mezcla prefabricada de entre el 20% y el 30%, preferentemente el 25%, de carboximetilcelulosa reticulada y el resto de los ingredientes de la composición, con la solución anterior que contiene el principio activo y el aglutinante; d) secar el granulado obtenido bajo vacío o en un secadero de lecho fluidizado hasta 50°C para obtener un valor de humedad residual del 2,0 al 3,0%; e) homogeneizar el granulado anterior pasando por un tamiz cónico (991 micrones) e incorporar al granulado obtenido el resto de la carboximetilcelulosa reticulada y los aditivos saborizantes; f) finalmente mezclar, comprimir y analizar.

Los aglutinantes más comunes son ácido algínico, metilcelulosa, gelatina, goma acacia, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona. El aglutinante de elección es polivinilpirrolidona.

Los lubricantes incluyen estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio. El más preferido es estearil fumarato de sodio.

Como diluyentes, pueden utilizarse lactosa, celulosa microcristalina, xilitol, manitol o carboximetilcelulosa reticulada (AC-DI-SOL). Se da preferencia a la carboximetilcelulosa reticulada.

También se emplean saborizantes convenientes.

El procedimiento de elaboración de los comprimidos que se obtienen según la presente invención y según lo indicado a título ilustrativo en los ejemplos correspondientes tiene características destacadas; entre ellas, se destacan las siguientes:

-: No se mezcla alprazolam sólido (polvo cristalino) directamente con los otros componentes de la composición farmacéutica. La disolución previa del alprazolam en un solvente y la posterior impregnación de los excipientes de la composición favorece la distribución homogénea del principio activo en toda la masa de excipientes de los comprimidos. Industrialmente, esta etapa contribuye a asegurar la uniformidad del contenido de los comprimidos que se obtienen; siendo, éste último, un parámetro de control analítico imprescindible para productos de uso farmacéutico.

-: No presenta los problemas prácticos de aglomeración durante la granulación, posiblemente debido a la ausencia de ácido esteárico como inhibidor de cristalización, tal como se menciona en patente mexicana MX 231185 y la solicitud de patente argentina N° P000102422. Por lo tanto, es un procedimiento de elaboración industrial más simple.

Los solventes que se deben utilizar pueden ser orgánicos o mezclas de solventes orgánicos e inorgánicos. Entre los orgánicos, pueden mencionarse el cloruro de metileno o el etanol ya que son de fácil eliminación. El etanol es el solvente preferido, porque es de fácil eliminación y posteriormente a su eliminación, no existe posibilidad de presencia de solventes contaminantes en la forma farmacéutica. Como mezcla de solventes, se prefieren etanolagua y etanol–cloruro de metileno.

Los comprimidos sublinguales obtenidos según la presente invención presentan las siguientes características.

(a): Son elaborados con la menor cantidad posible de excipientes. La disminución de la cantidad de excipientes contribuye a la rápida desintegración del comprimido y a una mayor interacción entre el principio activo que contiene y la mucosa sublingual o bucal; favoreciendo, de esta forma, su absorción.

(b): Son de muy pequeño tamaño.

(c): Tienen un peso inferior a 70 mg y preferentemente entre 30 y 40 mg. El peso final de los comprimidos de la presente invención es prácticamente de 2 a 6 veces inferior al peso de otros comprimidos orales convencionales que tienen el mismo principio activo y la misma concentración.

(d): Presentan un tiempo de desintegración inferior a 1 minuto y preferentemente, entre 8 y 15 segundos tras ser colocados en posición sublingual o bucal. Es conocido que cuanto mayor sea la velocidad de desintegración, mayor será la posibilidad de absorción del fármaco. Así, por ejemplo, la USP XXIII exige para comprimidos sublinguales de dinitrato de isosorbide o de nitroglicerina un tiempo máximo de desintegración no superior a 2 minutos y para tartrato de ergotamina, inferior a 5 minutos. Sorprendentemente, el tiempo de desintegración de la composición sublingual de alprazolam mediante el procedimiento que se describe en la parte experimental de la presente solicitud es mucho menor a lo sugerido por USP XXIII para comprimidos sublinguales de dinitrato de isosorbide o de nitroglicerina. Prácticamente, es de 8 a 15 veces inferior.

Sorprendentemente, se ha encontrado que el alprazolam presente en el comprimido sublingual preparado según el procedimiento que se describe en los ejemplos experimentales no vuelve totalmente al estado cristalino; o eventualmente, recupera parcialmente dicho estado cristalino. Esto confiere a la composición farmacéutica objeto de la presente invención las características deseadas de solubilidad y biodisponibilidad. Preferentemente, el principio activo del alprazolam comprendido en el medicamento está en forma no cristalina o parcialmente cristalina, según una cristalografía de difracción por rayos X expandida para la posición delta 9-12,5 (2 theta). En la presente

descripción y reivindicaciones, debe entenderse que la expresión “estado no cristalino” significa que tiene un

contenido inferior al 10%, preferentemente inferior al 5%, del estado cristalino con respecto al contenido total de

alprazolam. Además, cuando en la presente descripción y reivindicaciones se utiliza la expresión “el alprazolam no

es detectado de manera significativa en su forma cristalina según la cristalografía de difracción por rayos X expandida para la posición delta 9-12,5 (2 theta)”, se debe considerar equivalente a decir que hay un contenido inferior al 10%, preferentemente inferior al 5% del estado cristalino con respecto al contenido total del alprazolam.

La pérdida de estado cristalino del alprazolam en los comprimidos sublinguales puede ser observada por comparación de espectros de rayos X descritos en las Figuras 1-3 de la presente invención.

Para los ensayos de las muestras se utilizó un equipo Panalytical de Difracción por Rayos X, con una fuente K-Cal, longitud 1.54184 angstroms (Hardware X-Per pro, X Ray Diffractions Systems; Software X-Per Industry y X-Per High Score). (Bibliografía: Powder Diffraction File-ICDD; Cambridge Crystallography Data Center; Inorganic Crystal Structure Database).

En las FIGURAS 1 a 3, se describen gráficos de difracción por rayos X expandidos para la posición Delta 9-12.5 (2 theta) correspondientes a distintas muestras superpuestas.

En la FIGURA 1, se observa una señal muy intensa en la posición indicada para alprazolam puro. Dicha señal está disminuida en su intensidad frente a la referencia para la mezcla física de todos los componentes de los comprimidos sublinguales en la misma proporción que se utiliza en la elaboración de comprimidos sublinguales según el procedimiento que se describe en la presente invención. Dicha disminución de intensidad es atribuible a la dilución del alprazolam en los otros componentes de la composición (0,5 mg de alprazolam en un peso promedio de 35 mg). Mientras tanto, para los comprimidos sublinguales con 0,5 mg de alprazolam elaborados según el procedimiento de la presente invención y molidos, no se observó ninguna señal destacable que evidencie la cristalinidad del alprazolam.

En la FIGURA 2, las conclusiones son similares a las de la FIGURA 1, pero en este caso, la cantidad de alprazolam en la mezcla física y en los comprimidos según la invención molidos es de 1 mg. La diferencia en la intensidad de las señales correspondientes a comprimidos sublinguales molidos y a la mezcla física es mayor en todos los componentes de la composición farmacéutica.

En la FIGURA 3, también se puede observar una señal muy intensa en la posición indicada para la referencia de alprazolam puro, en forma de polvo cristalino. Para la mezcla física de referencia de todos los componentes menos alprazolam, no se observa ninguna señal del mismo.

Para la referencia de la mezcla física de todos los componentes que contienen 0,5 mg de alprazolam, se observa una señal de alprazolam disminuida en su magnitud con respecto a la muestra de alprazolam puro. Finalmente, para la muestra de comprimidos sublinguales molidos con un contenido de 0,5 mg de alprazolam elaborados mediante el procedimiento de la presente invención y con un periodo de meses de envejecimiento de 36 meses a partir de su preparación, no se observa ninguna señal atribuible al alprazolam cristalino, tal como se observa en las referencias positivas de alprazolam anteriores.

Por lo tanto, cuando se preparan los comprimidos sublinguales según la presente invención que tienen una velocidad de desintegración muy elevada tal como se mencionó y alprazolam con poca o nula cristalinidad en la composición; los mismos son particularmente convenientes para la administración sublingual. Asímismo, esta característica de la composición farmacéutica contribuye a la "disponibilidad" total del mismo en la cavidad bucal en un período de tiempo notablemente corto, y por lo tanto, asegura que la absorción del fármaco transcurra preferentemente a través de la mucosa sublingual y bucal. Dicha absorción está favorecida también por la indicación al paciente de colocar el comprimido debajo de la lengua por los siguientes motivos:

a) Sorprendentemente, se puede observar que en menos de 15 segundos no existen prácticamente en la cavidad bucal partículas de tamaño significativo procedentes de la desintegración del comprimido entero que puedan ser fácilmente deglutidas e incorporadas al tracto gastrointestinal. Esto provocaría una mayor velocidad de absorción del alprazolam a la observada clínicamente en estudios de niveles plasmáticos.

b) La polivinilpirrolidona, en particular, la povidona K-30, incorporada al comprimido tiene reconocidas además propiedades mucoadhesivas que podrían vincularse a la mayor velocidad de absorción observada en los estudios clínicos en voluntarios sanos frente a otros comprimidos orales. La presencia de una polivinilpirrolidona de elección, en particular, la povidona K-30, en los comprimidos descritos en la presente invención por su actividad mucoadherente podría:

i) aumentar el tiempo de contacto entre el alprazolam procedente de la desintegración del comprimido (menor a 15 segundos) y la mucosa sublingual, efecto no buscado en comprimidos de tipo oral;

ii) disminuir el paso al tracto gastrointestinal del alprazolam por deglución.

Teóricamente, ambos efectos mecánicos podrían explicar la sorprendente y notable velocidad de absorción del alprazolam observada para los comprimidos sublinguales de la invención a través de los estudios clínicos, en los que se observó una notable mejoría del 90% de los pacientes tratados con los comprimidos sublinguales que contienen 0,5 mg de alprazolam obtenidos mediante el proceso de la invención en el tratamiento a corto plazo del insomnio asociado a la ansiedad.

Las formulaciones de la invención muestran un mayor acortamiento, en términos estadísticamente significativos del tiempo de latencia del sueño, con la misma dosis de alprazolam, en comparación con las formulaciones convencionales.

Numerosos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto la elevada prevalencia de los trastornos del sueño en diferentes culturas y grupos de pacientes. Se estima que alrededor de un tercio de la población presentará algún tipo de disfunción del sueño a lo largo de su vida. Este hecho ha dado lugar al desarrollo de multitud de instrumentos psicométricos con la intención de facilitar el diagnóstico de este tipo de problemas. Sin embargo, muchos de estos instrumentos carecen de una validación adecuada y solo unos pocos miden la “calidad del sueño”. Probablemente, esto se debe a que la “calidad del sueño” es un fenómeno complejo, difícil de definir y difícil de medir con

objetividad, en el que se integran aspectos cuantitativos, duración del sueño, latencia del sueño, número de despertares y subjetivos del sueño, profundidad, reparabilidad.

En 1988, Daniel J. Buysse et al. diseñaron el Cuestionario de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI) con la intención de disponer de un instrumento que analizase la calidad del sueño y que pudiera ser utilizado en ensayos clínicos. (Buysse DJ, Reynolds III ChF, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ. The Pittsburgh Sleep Quality Index: A New Instrument for Psychiatric Practice and Research. Psychiatry Research 1989; 28:193-213; Royuela A, Macías JA, Moreno P, et al. Estudio de la aplicación del PSQI a pacientes psiquiátricos. Anales de Psiquiatría 1994; Supl 1:10).

Dicho cuestionario fue enseguida ampliamente utilizado y adoptado. En nuestro país, el mismo ha sido adaptado, validado y utilizado en numerosos trabajos de investigación, y en diferentes grupos de pacientes en la pasada década.

El PSQI es un cuestionario breve, sencillo y bien aceptado por los pacientes. En la población general, se puede utilizar como elemento de cribado (“screening”) para detectar “buenos” y “malos” dormidores. En una población psiquiátrica, pueden identificar pacientes que presentan un trastorno del sueño concomitante con su proceso mental. Es capaz de orientar al facultativo respecto a los componentes del sueño más deteriorados. Permite la monitorización de los pacientes para seguir la historia natural del trastorno del sueño que presentan; la influencia de la alteración del sueño sobre el curso de los procesos psiquiátricos; la respuesta a los tratamientos específicos, etc.

El PSQI es un cuestionario autoadministrado que consta de 19 ítems autoevaluados por el paciente y 5 cuestiones evaluadas por el compañero/a de cama. Las cinco últimas preguntas son utilizadas como información clínica, pero no contribuyen a la puntuación total del PSQI. Los 19 ítems analizan los diferentes factores determinantes de la calidad del sueño, que se agrupan en 7 componentes: calidad del sueño, latencia del sueño, duración del sueño, eficiencia del sueño, alteraciones del sueño, uso de medicación para dormir y disfunción diurna. Cada componente se puntúa del 0 al 3. De la suma de los 7 componentes, se obtiene la puntuación total del PSQI que oscila entre 0 y 21 puntos. A mayor puntuación, peor calidad del sueño.

Se evaluó la eficacia del alprazolam en comprimidos sublinguales que contienen 0,5 mg de alprazolam según la presente invención en el tratamiento a corto plazo con respecto a los comprimidos de 0,5 mg de alprazolam convencionales (Xanax®, Pfizer) como inductores del sueño en trastornos del mismo en el tratamiento a corto plazo de insomnio asociado a estados de ansiedad.

El estudio se llevó a cabo con 37 pacientes, de los cuales 22 eran mujeres y 15 hombres con un rango de edad de 21 a 74 años, una mediana de 53 años y una media de 51 años. Los pacientes incorporados al ensayo realizaron en el ingreso (día 0) una escala visual análoga para insomnio. Se complementó dicha escala con un Cuestionario Abreviado de Calidad de Sueño de Pittsburgh (PSQI). En la segunda visita tras haber completado el primero de los tratamientos, dichos pacientes acudieron a consulta médica, en la que se efectuó la evaluación del PGI (Impresión General del Paciente), Escala Visual Análoga para Insomnio y el Cuestionario Abreviado de Calidad de sueño. La visita final se llevó a cabo aproximadamente el día 16, una vez completado el segundo esquema de tratamiento, repitiendo la Escala Visual Análoga para insomnio, PGI, PSQI y grado de preferencia de uno de los tratamientos.

En el Cuadro I, se describen los resultados obtenidos.

CUADRO I

Paciente: Latencia basal (min.) Latencia c/comp. sublingual*(min.) Latencia c/comp. orales**(min.) Preferencia

1: 30 20 30 sublingual

2: 90 15 30 oral

3: 30 30 20 oral

4: 60 30 35 oral

5: 60 30 35 sublingual

6: 180 30 20 sublingual

7: 60 30 35 sublingual

8: 30 30 30 sublingual

9: 60 20 15 oral

10: 60 15 20 sublingual

11: 60 10 25 sublingual

12: 90 15 30 sublingual

13: 40 15 25 sublingual

14: 40 20 25 oral

15: 90 90 90 oral

16: 180 10 15 oral

17: 60 15 30 sublingual

18: 60 10 25 sublingual

19: 45 15 25 sublingual

20: 120 15 30 sublingual

21: 20 10 10 sublingual

22: 150 15 45 sublingual

23: 90 15 15 sublingual

24: 180 15 30 sublingual

25
25: 10 25 sublingual

26: 210 45 180 sublingual

27: 10 10 10 sublingual

28: 90 20 30 indistinto

29: 60 10 10 sublingual

30
30: 15 15 oral

31: 40 15 15 sublingual

32: 45 25 60 sublingual

33: 180 30 40 sublingual

34: 120 20 30 sublingual

35: 30 25 30 oral

33: 60 30 40 sublingual

37: 120 20 30 sublingual

5 * comprimidos sublinguales de alprazolam según la presente invención.

** comprimidos orales de alprazolam convencionales.

En el Cuadro I, se observa que ambos tratamientos fueron igualmente eficaces para el insomnio asociado a 10 ansiedad. En cuanto a la preferencia, 26 pacientes (70,3%) eligieron los comprimidos sublinguales según la presente invención, 10 pacientes (27%) prefirieron la forma oral convencional y un paciente (2,7%) no tuvo preferencias.

En cuanto a la preferencia por la forma oral convencional, no estuvo asociada a una mejor respuesta, sino a la falta de sabor de la misma, la elección neutral debida a la rápida deglución de la forma farmacéutica oral y al menor tiempo de contacto con la membrana mucosa oral, mientras que la elección de la forma sublingual de la presente 5 invención estuvo asociada con la rapidez de la acción y la calidad del sueño logrado. De los 10 pacientes que eligieron la forma oral convencional, 6 pacientes tuvieron un periodo de latencia inferior con la forma farmacéutica sublingual

El 94% de los pacientes notaron una reducción significativa de la latencia del sueño con ambos productos; pero con

10 los comprimidos sublinguales según la presente invención, esa reducción fue mayor que la provocada por los comprimidos orales convencionales en términos estadísticamente significativos (p 0,01). También se llevó a cabo una encuesta para evaluar la calidad del sueño, la reducción del tiempo de latencia para conciliar el sueño y el incremento del número de horas de sueño en el tratamiento a corto plazo del alprazolam

15 administrado oralmente en comprimidos sublinguales con 0,25 mg de alprazolam de acuerdo con la presente invención. La encuesta se realizó con 18 pacientes que durante 1 semana recibieron comprimidos sublinguales. Los resultados se indican en el Cuadro II.

CUADRO II

Alprazolam comprimidos sublinguales 0,25 mg

Paciente: Lat. previo Lat. post. Hs. previo Hs. post. Dosis

1.: 30' 15' 5.30hs 7hs 1

2.: 120' 10' 5 hs 7 hs 1

3.: 60' 15' 4 hs 7 hs 2

4.: 45' 15' 5 hs 7 hs 1

5.: 50' 15' 3 hs 6 hs 1

6.: 60' 20' 7 hs 7 hs 2

7.: 90' 20' 4 hs 6:30 hs 1

8.: 10' 10' 7 hs 7 hs 1

9.: 60' 30' 4 hs 7 hs 2

10.: 60' 30' 4 hs 7 hs 2

11.: 90' 30' 4 hs 7 hs 2

12.: 90' 30' 4 hs 7 hs 2

13.: 60' 30' 4 hs 7 hs 1

14.: 90' 30' 5 hs 7 hs 1

15.: 60' 30' 4 hs 5:30 hs 1

16.: 120' 30' 4 hs 8 hs 1

17.: 60' 30' 4 hs 6 hs 2

18.: 120' 30' 4 hs 6 hs 1

Como puede observarse en el Cuadro II, el 60 % de los pacientes requirieron un solo un comprimido para dormir, mientras que el 40% de los pacientes necesitaron 2 comprimidos sublinguales. En el 95 % de los casos, se redujo la latencia del sueño a la mitad o menos del tiempo previo al tratamiento p 0,01. El 100 % de los pacientes mejoró la 25 calidad del sueño y el 95 % de los pacientes durmieron un 40 % o más de tiempo con el tratamiento.

En consecuencia, alprazolam administrado en comprimidos sublinguales en dosis de 0,5 mg según la presente invención demostró ser más eficaz en el tratamiento a corto plazo que cuando se administró la misma cantidad de alprazolam pero en la forma oral convencional. 30 Del mismo modo, la calidad del sueño mejoró en el tratamiento a corto plazo con alprazolam administrado en comprimidos sublinguales de 0,25 mg de dosis según la presente invención.

La composición farmacéutica también demostró ser útil como ansiolítico y en el tratamiento del trastorno de pánico, 35 especialmente en la crisis de pánico por su rapidez de acción.

Los comprimidos sublinguales o bucales son de pequeño tamaño y presentan una notable velocidad de desintegración. Esto les permite ser utilizados en cualquier momento y lugar, por cuanto no exigen el uso de agua u otras bebidas para favorecer su administración.

Los siguientes ejemplos, sin ser limitativos, indican de forma práctica las composiciones y procedimientos de preparación de la presente invención.

Ejemplo 1:

Fórmula para 10.000 comprimidos sublingual o bucal de 0,5 mg de alprazolam.

Alprazolam: 5 g

Carboximetilcelulosa Reticulada: 3,5 g

Saborizantes: c.s.

Lactosa: 82 g

Povidona: 3,5 g

Estearil Fumarato de Sodio: 3,5 g

Celulosa Microcristalina: c.s.p. 350 g

Para preparar 10.000 comprimidos, se disolvieron 5 g de alprazolam en 130 g de etanol. En esta solución, se disolvieron posteriormente 3,5 g de povidona.

En el recipiente de una mezcladora-granuladora de alta velocidad, se colocaron 0,875 g de carboximetilcelulosa reticulada (25% de la fórmula) y las cantidades indicadas de celulosa microcristalina y lactosa. Se mezcló y a continuación, se agregó sobre la mezcla de polvos el líquido aglutinante hasta lograr un gránulo consistente. Se secó el granulado en un secador de lecho fluido hasta eliminar el solvente.

Se calibró el granulado seco en un molino de tamiz cónico hasta obtener un tamaño de partícula uniforme. Se incorporó a un contenedor el granulado obtenido. Se agregaron los saborizantes y el 75% de la cantidad calculada de carboximetilcelulosa reticulada, todos ellos previamente calibrados de la misma manera, a continuación, se secaron en una mezcladora tipo en V, durante 20 minutos. Se agregó la cantidad indicada de estearil fumarato de sodio y se mezcló durante 5 minutos. Se procedió a comprimir en un compresor rotativo.

Determinaciones:

Peso: 35 mg Tiempo de desintegración (Aparato USP): Menos de 30 segundos. Medio: Agua. Sin discos. Friabilidad: Menor de 0,5% Dureza: entre 2 y 4 SC.

Ejemplo 2:

Fórmula para 10.000 comprimidos sublingual o bucal de 1 mg de alprazolam.

Alprazolam 10g

Carboximetilcelulosa Reticulada 3,5 g

Saborizantes c.s.

Lactosa 82 g

Povidona 3,5 g

Estearil Fumarato de Sodio 3,5 g

Celulosa Microcristalina c.s.p. 350 g

Para preparar 10.000 comprimidos, se disolvieron 10 g de alprazolam en 180 g de etanol. En esta solución, se disolvieron 3,5 g de povidona.

En el recipiente de una mezcladora-granuladora de alta velocidad, se colocaron 0,875 g de carboximetilcelulosa reticulada (25% de la fórmula) y las cantidades indicadas de celulosa microcristalina y lactosa. Se mezcló y posteriormente, se agregó a la mezcla de polvos el líquido aglutinante hasta lograr un gránulo consistente. Se secó el granulado en un secador de lecho fluido hasta eliminar el solvente.

Se calibró el granulado seco en molino de tamiz cónico hasta obtener un tamaño de partícula uniforme. El granulado obtenido se añadió a un contenedor. Se agregaron los saborizantes y el 75% de la cantidad calculada de carboximetilcelulosa reticulada, todos ellos previamente calibrados de la misma manera, a continuación, se secaron en una mezcladora de tipo en V durante 20 minutos. Se agregó la cantidad indicada de estearil fumarato de sodio y se mezcló durante 5 minutos. Se procedió a comprimir en un compresor rotativo.

Determinaciones:

Ejemplo 3:

Fórmula para 10.000 comprimidos sublingual o bucal de 0,25 mg de alprazolam.

Alprazolam: 2,5 g

Carboximetilcelulosa Reticulada: 3,5 g

Saborizantes: c.s.

Lactosa: 82 g

Povidona: 3,5 g

Estearil Fumarato de Sodio: 3,5 g

Celulosa Microcristalina: c.s.p. 350 g

Para preparar 10.000 comprimidos, se disolvieron 2,5 g de alprazolam en 130 g de etanol. En esta solución, se disolvieron 3,5 g de povidona.

En el recipiente de una mezcladora-granuladora de alta velocidad, se colocaron 0,875 g de carboximetilcelulosa reticulada (25% de la fórmula) y las cantidades indicadas de celulosa microcristalina y lactosa. Se mezcló y posteriormente, se agregó sobre la mezcla de polvos el líquido aglutinante hasta lograr un gránulo consistente. Se secó el granulado en un secador de lecho fluido hasta eliminar el solvente.

Se calibró el granulado seco en molino de tamiz cónico hasta obtener un tamaño de partícula uniforme. Se añadió a un contenedor el granulado obtenido. Se agregaron los saborizantes y el 75% de la cantidad calculada de carboximetilcelulosa reticulada, todos ellos previamente calibrados de la misma manera, a continuación, se secaron en una mezcladora de tipo en V, durante 20 minutos. Se agregó la cantidad indicada de estearil fumarato de sodio y se mezcló durante 5 minutos. Finalmente, se procedió a comprimir en un compresor rotativo.

Determinaciones:

Ejemplo 4:

En este ensayo, se prepararon 3 lotes de comprimidos sublinguales con un contenido de 0,5 mg de alprazolam según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y se evaluó la uniformidad de contenido y la estabilidad de los comprimidos.

a) Uniformidad de Contenido

Para determinar la uniformidad del contenido, las muestras fueron analizadas por medio de cromatografía en fase líquida de alta presión (HPLC) según el procedimiento descrito en los estudios de estabilidad según la Farmacopea USP 29, Método general <905>. El coeficiente de variación máximo codificado no debe ser superior al 6%.

Los resultados obtenidos para los tres lotes son los siguientes:

Lote 1: Cv. (coeficiente de variación): 2,2% N ( número de comprimidos ensayados)=10

Lote 2: Cv (coeficiente de variación): 1,7% N (número de comprimidos ensayados) =10

Lote 3: Cv (coeficiente de variación): 1,8% N (número de comprimidos ensayados) =10 De acuerdo con los datos recogidos, los 3 lotes de comprimidos sublinguales de 0,5 mg de alprazolam preparados según el procedimiento del Ejemplo 1 cumplen con lo especificado en general para los comprimidos indicados en la Farmacopea USP.

5 b) Estabilidad

Para las mismas muestras (Lotes 1; 2 y 3) preparadas según el procedimiento del Ejemplo 1, se realizaron estudios de estabilidad. Para el análisis de estabilidad, se evaluó el contenido de alprazolam en los comprimidos sublinguales de 0,5 mg de alprazolam realizados según el procedimiento del ejemplo 1 en diferentes momentos de un período de almacenamiento de 24 meses mediante HPLC; y también se realizaron ensayos de desintegración según la Farmacopea USP.

Para la evaluación por medio de HPLC, se tomaron 10 comprimidos sublinguales y se transfirieron a sendos matraces de 25 ml. Se agregaron 20 ml de fase móvil y se agitaron 20 minutos con ultrasonido. Se completaron a

15 volumen con fase móvil, a continuación, se homogeneizaron y se agitaron otros 10 minutos. Se dejó que se decantaran y posteriormente, se filtraron con un filtro de membrana de nylon de 0,45 micrones, descartando los 3 ml iniciales del filtrado.

Se utilizó un cromatógrafo en fase líquida de alta presión, provisto de un detector de luz ultravioleta o disposición de diodos. La columna se rellenó con micropartículas de sílice químicamente unidas a octadecilsilano Rp-18 (3-5 µ). La fase móvil empleada fue una solución tampón de fosfatos pH=6,0: Acetonitrilo: Tetrahidrofurano (55:40:5); la solución tampón de fosfatos pH = 6.0, se preparó disolviendo 8,0 g de PO4 H2K y 2,0 g de PO4 K2H en 1000 ml de agua, y se ajustó a pH= 6,0, en caso necesario, con ácido fosfórico diluido o hidróxido de potasio diluido. La temperatura de trabajo fue de 40 °C con una velocidad de flujo: 1 ml/min.

25 Se efectuaron inyecciones de 10 microlitros a modo de muestra. La detección del alprazolam se realizó por medio de irradiación con luz ultravioleta a 220 nm; y la cuantificación se llevó a cabo por medio de una integración electrónica del área del pico correspondiente al alprazolam. El sistema cromatográfico que debe ser aplicado debe cumplir los parámetros de adecuación que requieren que la desviación estándar relativa (CV %) de 5 (cinco) inyecciones de una solución de referencia debe ser ≤ 2,0 %.

Especificaciones

Las especificaciones requeridas según la Farmacopea USP son que la desintegración debe estar dentro de los 30

35 segundos y que los comprimidos deben incluir no menos del 90% de la cantidad declarada de alprazolam tras el periodo de almacenamiento.

Las muestras fueron envasadas en blísters de PVC (250) y de aluminio impreso y a continuación, se almacenaron a una temperatura de 30°C ± 2°C, con un contenido de humedad de 70% ± 5% HR.

El porcentaje de alprazolam se calcula mediante la siguiente fórmula

Am Pp

% Alprazolam = 10x

Fr Pm

en la que:

45 Am = área del pico de alprazolam en la muestra. Fr = factor de respuesta medio para alprazolam en las referencias. Pp = peso medio (mg). Pm = peso de muestra tomado para el ensayo (mg).

Resultados

En la Tabla I, se describen los resultados obtenidos al cabo de 6, 12, 18, 24 y 43 meses para los mismos 3 lotes de comprimidos de alprazolam preparados según el ejemplo 1.

Tabla I

PERIODO (MESES)

0: 6 12 18 24 43

Lote 1: 5 4 9 5 7

VALORACION (% del valor declarado): 100,3 97,8 100,4 100,8 99,6 102,4

Lote 2: PERIODO (MESES)

0: 7 12 18 25 37

DESINTEGRACIÓN (seg): 15 6 9 6 6 6

VALORACION (% del valor declarado): 101,0 98,0 98,4 97,8 97,5 95,2

Lote 3: PERIODO (MESES)

0: 5 11 18 24

DESINTEGRACIÓN (seg): 16 7 6 5 7

VALORACION (% del valor declarado): 100,0 98,6 98,0 100,4 99,0

5 Los resultados experimentales obtenidos con los 3 lotes preparados según ejemplo 1 muestran un tiempo de desintegración inferior a 30 segundos y el contenido de alprazolam obtenido en los tres casos fue superior al 95% de cada preparación farmacéutica original. Por lo tanto, los comprimidos de alprazolam sublingual cumplen las siguientes condiciones:

10 1) Uniformidad de contenido (según la Farmacopea USP 29) 2) Tiempo de desintegración: menor a 30 segundos (según Farmacopea USP) 3) Estabilidad según las directrices generales ICH

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Uso de alprazolam para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del insomnio primario mediante administración sublingual.
2.

Uso de una composición de alprazolam para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del insomnio primario mediante administración sublingual.
3.

Uso de una composición según la reivindicación 2, caracterizado porque dicha composición comprende una combinación de alprazolam y un aglutinante con propiedades mucoadhesivas y en el que la proporción de alprazolam con respecto al aglutinante está comprendida entre 0,3:1 y 3:1.
4.

Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el aglutinante es polivinilpirrolidona.
5.

Uso según la reivindicación 2 a 4 para la preparación de un medicamento en forma de comprimidos destinado al tratamiento del insomnio primario mediante administración sublingual.
6.

Uso según la reivindicación 5, en el que los comprimidos proporcionan un tiempo de desintegración inferior a 1 minuto, preferentemente inferior a 30 segundos, preferentemente inferior a 15 segundos, in vitro cuando se mide en un aparato USP en un medio acuoso sin discos según la Farmacopea de Estados Unidos.
7.

Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho medicamento está preparado en comprimidos, comprendiendo cada comprimido entre 0,1 y 2 mg de alprazolam, preferentemente entre 0,2 y 1, 2 mg por comprimido y más preferentemente entre 0,4 y 0,6 mg por comprimido o entre 0,9 y 1,1 mg por comprimido.
8.

Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque cada comprimido sublingual comprende 0,5 mg de alprazolam.
9.

Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque cada comprimido sublingual comprende 1,0 mg de alprazolam.
10.

Composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso en el tratamiento del insomnio primario, caracterizada porque comprende una combinación de alprazolam y un aglutinante con propiedades mucoadhesivas; estando la proporción entre el alprazolam y el algutinante comprendida entre 0,3:1 y 3:1.
11.

Composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso en el tratamiento del insomnio primario según la reivindicación 10, en la que el aglutinante es polivinilpirrolidona.
12.

Composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso en el tratamiento del insomnio primario según la reivindicación 11, en la que cada comprimido comprende entre 0,1 y 2 mg de alprazolam, preferentemente entre 0,2 y 1,2 mg por comprimido y más preferentemente entre 0,4 y 0,6 mg por comprimido o entre 0,9 y 1,1 por comprimido.
13.

Composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso en el tratamiento del insomnio primario según la reivindicación 12, caracterizada porque cada comprimido sublingual comprende 0,5 mg de alprazolam.
14.

Composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso en el tratamiento del insomnio primario según la reivindicación 12, caracterizada porque cada comprimido sublingual comprende 1,0 mg de alprazolam.
15.

Composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso en el tratamiento del insomnio primario según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que los comprimidos sublinguales tienen un peso inferior a 40 mg.
16.

Composición farmacéutica en forma de comprimidos sublinguales para su uso en el tratamiento del insomnio primario según la reivindicación 15, en la que el peso del comprimido sublingual es de 35 mg.