ES2316571T3 - Administracion de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a traves de una via inhalatoria. - Google Patents

Administracion de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a traves de una via inhalatoria. Download PDF

Info

Publication number
ES2316571T3
ES2316571T3 ES02737131T ES02737131T ES2316571T3 ES 2316571 T3 ES2316571 T3 ES 2316571T3 ES 02737131 T ES02737131 T ES 02737131T ES 02737131 T ES02737131 T ES 02737131T ES 2316571 T3 ES2316571 T3 ES 2316571T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
aerosol
therapeutic compound
condensation aerosol
triazolam
midazolam
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES02737131T
Other languages
English (en)
Inventor
Joshua D. Rabinowitz
Alejandro C. Zaffaroni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alexza Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Alexza Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US29420301P priority Critical
Priority to US294203P priority
Priority to US31747901P priority
Priority to US317479P priority
Priority to US34587601P priority
Priority to US345876P priority
Application filed by Alexza Pharmaceuticals Inc filed Critical Alexza Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2316571T3 publication Critical patent/ES2316571T3/es
Application status is Active legal-status Critical
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic, hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-arylpropionic acids, ethacrynic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41961,2,4-Triazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/422Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/423Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/53Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/55131,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/55171,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12Aerosols; Foams
    • FMECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F24HEATING; RANGES; VENTILATING
    • F24VCOLLECTION, PRODUCTION OR USE OF HEAT NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F24V30/00Apparatus or devices using heat produced by exothermal chemical reactions other than combustion
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S514/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S514/958Drug, bio-affecting and body treating compositions for smoking or inhaling

Abstract

Aerosol de condensación que contiene un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam, en el que: a) dicho aerosol de condensación contiene partículas que contienen menos del 10% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico; y b) dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 5 µm.

Description

Administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria. Específicamente, se refiere a los aerosoles que contienen alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que se utilizan en terapia por inhalación.

\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de la invención

Existe un número de composiciones comercializadas actualmente para el tratamiento de la ansiedad o el insomnio. Las composiciones contienen al menos un ingrediente activo que mantiene los efectos terapéuticos observados. Entre los ingredientes activos en dichas composiciones se encuentran el alprazolam, el estazolam, el midazolam y el triazolam. La patente WO9002737 describe benzodiazepinas para inhalación utilizando un inhalador dosificador. La patente US5388574 describe un aerosol de diazepam.

Se desea proporcionar una nueva vía de administración para el alprazolam, el estazolam, el midazolam, y el triazolam que produzca rápidamente concentraciones pico en el plasma del compuesto. El suministro de dicha vía es un objeto de la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip
Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere a la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria. Específicamente, se refiere a los aerosoles que contienen alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que se utilizan en terapia por inhalación.

En un aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Preferentemente, las partículas comprenden al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.

Normalmente, el aerosol tiene una masa de al menos 1 \mug. Preferentemente, el aerosol tiene una masa de al menos 10 \mug. Más preferentemente, el aerosol tiene una masa de al menos 20 \mug.

Las partículas de aerosol comprenden menos del 10% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Preferentemente, las partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 2,5%, el 1%, el 0,5%, el 0,1% ó el 0,03% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.

Normalmente, las partículas de aerosol comprenden menos del 90% en peso de agua. Preferentemente, las partículas comprenden menos del 80% en peso de agua. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 70%, el 60%, el 50%, el 40%, el 30%, el 20%, el 10% ó el 5% en peso de agua.

Normalmente, al menos el 50% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa, en el que las formas cristalinas completan menos del 50% en peso del peso total de aerosol, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferentemente, al menos el 75% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa. Más preferentemente, al menos el 90% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa.

Normalmente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,02 mg/l y 10 mg/l. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,05 mg/l y 5 mg/l. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre
0,1 mg/l y 2 mg/l.

Normalmente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{6} partículas/ml. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{7} partículas/ml. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{8} partículas/ml.

Las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 5 micrones. Preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 3 micrones. Más preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 2 ó 1
micrones.

\newpage

Normalmente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de las partículas de aerosol es inferior a 3,0. Preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,5. Más preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,1.

Normalmente, el aerosol se forma mediante el calentamiento de una composición que contiene alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam para formar un vapor y posteriormente permitir condensarse al vapor en el aerosol.

En un aspecto del procedimiento de la presente invención, el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam se administran a un mamífero a través de una vía inhalatoria. El procedimiento comprende: a) el calentamiento de una composición, en el que la composición comprende al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam; y, b) el permitir enfriarse al vapor, formando de este modo un aerosol de condensación que comprende partículas, que es inhalada por el mamífero. Preferentemente, la composición que se calienta comprende al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, la composición comprende el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5%, el 99,9% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.

Normalmente, las partículas de aerosol administradas comprenden al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Preferentemente, las partículas comprenden al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5%, el 99,9% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.

Normalmente, el aerosol tiene una masa de al menos 1 \mug. Preferentemente, el aerosol tiene una de al menos 10 \mug. Más preferentemente, el aerosol tiene una masa de al menos 20 \mug.

Las partículas de aerosol administradas comprenden menos del 10% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.

Preferentemente, las partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 2,5%, el 1%, el 0,5%, el 0,1% ó el 0,03% en peso de productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.

Normalmente, las partículas de aerosol comprenden menos del 90% en peso de agua. Preferentemente, las partículas comprenden menos del 80% en peso de agua. Más preferentemente, las partículas comprenden menos del 70%, el 60%, el 50%, el 40%, el 30%, el 20%, el 10% ó el 5% en peso de agua.

Normalmente, al menos el 50% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa, en la que las formas cristalinas completan menos del 50% en peso del peso total de aerosol, a pesar de la naturaleza de las partículas individuales. Preferentemente, al menos el 75% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa. Más preferentemente, al menos el 90% en peso del aerosol se encuentra en forma amorfa.

Las partículas del aerosol de condensación administrado tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 5 micrones. Preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 3 micrones. Más preferentemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa inferior a 2 ó 1 micrones.

Normalmente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de las partículas de aerosol es inferior a 3,0. Preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,5. Más preferentemente, la desviación estándar geométrica es inferior a 2,1.

Normalmente, el aerosol administrado tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,02 mg/l y 10 mg/l. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,05 mg/l y 5 mg/l. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable de entre 0,1 mg/l y 2 mg/l.

Normalmente, el aerosol administrado tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{6} partículas/ml. Preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{7} partículas/ml. Más preferentemente, el aerosol tiene una densidad de partícula del aerosol inhalable superior a 10^{8} partículas/ml.

Normalmente, la velocidad de formación de partículas de aerosol inhalable del aerosol de condensación administrado es superior a las 10^{8} partículas por segundo. Preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a las 10^{9} partículas inhalables por segundo. Más preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a las 10^{10} partículas inhalables por segundo.

Normalmente, el aerosol administrado se forma a una velocidad superior a los 0,1 mg/s. Preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a los 0,25 mg/s. Más preferentemente, el aerosol se forma a una velocidad superior a 0,5, 1 ó 2 mg/s.

Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el alprazolam, entre 0,05 mg y 4 mg de alprazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,1 mg y 2 mg de alprazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,2 mg y 1 mg de alprazolam se administran al mamífero en una sola inspiración.

Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el estazolam, entre 0,05 mg y 4 mg de estazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,1 mg y 2 mg de estazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,2 mg y 1 mg de estazolam se administran al mamífero en una sola inspiración.

Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el midazolam, entre 0,05 mg y 4 mg de midazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,1 mg y 2 mg de midazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,2 mg y 1 mg de midazolam se administran en una sola inspiración.

Normalmente, cuando el aerosol de condensación comprende el triazolam, entre 0,006 mg y 0,5 mg de triazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Preferentemente, entre 0,0125 mg y 0,25 mg de triazolam se administran al mamífero en una sola inspiración. Más preferentemente, entre 0,025 mg y 0,125 mg de triazolam se administran al mamífero en una sola inspiración.

Normalmente, el aerosol de condensación administrado tuvo como resultado una concentración pico en el plasma de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam en el mamífero inferior a 1 h. Preferentemente, la concentración pico en el plasma se alcanza en menos de 0,5 h. Más preferentemente, la concentración pico en el plasma se alcanza en menos de 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 ó 0,005 h (medida arterial).

En un aspecto del equipo de la presente invención, se proporciona un equipo para la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a través de una vía inhalatoria a un mamífero, que comprende: a) una composición que comprende al menos el 5% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam; y, b) un dispositivo que forma un alprazolam, un estazolam, un midazolam o un triazolam que contiene el aerosol de la composición, para la inhalación por el mamífero. Preferentemente, la composición comprende al menos el 10% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam. Más preferentemente, la composición comprende al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, el 97%, el 99%, el 99,5%, el 99,9% ó el 99,97% en peso de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam.

El dispositivo contenido en el equipo comprende: a) un elemento para el calentamiento de la composición de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam para formar un vapor; b) un elemento que permite enfriarse al vapor para formar un aerosol; y, c) un elemento que permite al mamífero inhalar el aerosol.

\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de la figura

La Figura 1 representa un dispositivo utilizado para administrar alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contienen los aerosoles para un mamífero a través de una vía inhalatoria.

\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención Definiciones

El "diámetro aerodinámico" de una partícula dada se refiere al diámetro de una gotita esférica con una densidad de 1 g/ml (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de sedimentación que la partícula dada.

El "aerosol" se refiere a una suspensión de partículas sólidas o líquidas en un gas.

La "densidad de la masa del fármaco del aerosol" se refiere a la masa de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam por unidad de volumen de aerosol.

La "densidad de la masa del aerosol" se refiera a la masa de materia particulada por unidad de volumen de aerosol.

La "densidad de partícula del aerosol" se refiere al número de partículas por unidad de volumen de aerosol.

El "alprazolam" se refiere al 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{17}H_{13}ClN_{4}.

El "producto de degradación del alprazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del alprazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metilo o metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).

La "partícula amorfa" se refiere a una partícula que no contiene más del 50% en peso de una forma cristalina. Preferentemente, la partícula no contiene más del 25% en peso de una forma cristalina. Más preferentemente, la partícula no contiene más del 10% en peso de una forma cristalina.

El "aerosol de condensación" se refiere a un aerosol formado por la vaporización de una sustancia seguido por la condensación de la sustancia en un aerosol.

El "estazolam" se refiere al 8-cloro-6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{16}H_{11}ClN_{4}.

El "producto de degradación del estazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del estazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).

La "densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable" se refiere a la densidad de la masa del fármaco del aerosol producida por un dispositivo de inhalación y administrado en un volumen típico de ventilación pulmonar.

La "densidad de la masa del aerosol inhalable" se refiere a la densidad de la masa del aerosol producida por un dispositivo de inhalación y administrado en un volumen típico de ventilación pulmonar.

La "densidad de partícula del aerosol inhalable" se refiere a la densidad de partícula del aerosol de las partículas de tamaño entre 100 nm y 5 micrones producidas por un dispositivo de inhalación y administradas en un volumen típico de ventilación pulmonar.

El "diámetro aerodinámico de la mediana de la masa" o "DAMM" de un aerosol se refiere al diámetro aerodinámico por el que la mitad de la masa particulada del aerosol se contribuye mediante partículas con un diámetro aerodinámico más grande que el DAMM y la mitad de las partículas con un diámetro aerodinámico más pequeño que el DAMM.

El "midazolam" se refiere al 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4] benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{18}H_{13}ClFN_{3}.

El "producto de degradación del midazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del midazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metilo o metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).

La "velocidad de formación del aerosol" se refiere a la masa de la materia particulada aerosolizada producida por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.

La "velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable" se refiere al número de partículas de tamaño entre 100 nm y 5 micrones producidas por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.

"La velocidad de formación del aerosol del fármaco" se refiere a la masa de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam aerosolizados producida por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo.

La "velocidad de sedimentación" se refiere a la velocidad terminal de una partícula de aerosol que padece sedimentación gravitacional en el aire.

El "triazolam" se refiere al 8-cloro-6-(-o-clorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepina, que tiene una fórmula empírica de C_{17}H_{12}Cl_{2}N_{4}.

El "producto de degradación del triazolam" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química del triazolam. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción inducida térmicamente o fotoquímicamente. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, la oxidación (por ejemplo, de la unidad metilo o metileno) y la hidrólisis (por ejemplo, de la parte imina).

El "volumen típico de ventilación pulmonar" se refiere a 1 litro para un paciente adulto y 15 ml/kg para un paciente pediátrico.

El "vapor" se refiere a un gas, y la "fase vapor" se refiere a una fase gas. El término "vapor térmico" se refiere a una fase vapor, un aerosol, o una mezcla de fases aerosol - vapor, formada preferentemente por calentamiento.

Formación de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles

Cualquier procedimiento adecuado se utiliza para formar los aerosoles de la presente invención. Un procedimiento preferido, sin embargo, supone el calentamiento de una composición que comprende alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam para producir un vapor, seguido por el enfriamiento del vapor para que condense para proporcionar un alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que comprenden el aerosol (aerosol de condensación). La composición se calienta en una de las dos formas: como un compuesto activo puro (es decir, alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam puros); o, como una mezcla del compuesto activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Normalmente, la composición se calienta en un soporte sólido.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables son volátiles o no volátiles. Los excipientes volátiles, cuando se calientan, simultáneamente se volatilizan, se aerosolizan y se inhalan con el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam. Las clases de dichos excipientes son conocidas en la técnica e incluyen, sin limitación, disolventes gaseosos, fluidos supercríticos, líquidos y sólidos. Los siguientes forman parte de una lista de portadores ejemplares dentro de las clases: agua; terpenos, tales como el mentol; alcoholes, tales como el etanol, el propilenglicol, el glicerol y otros alcoholes similares; la dimetilformamida; la dimetilacetamida; la cera; el dióxido de carbono supercrítico; el hielo seco; y sus mezclas.

Los soportes sólidos, en los que se calienta la composición, tienen una variedad de formas. Ejemplos de dichas formas incluyen, sin limitación, cilindros de menos de 1,0 mm de diámetro, cajas de menos de 1,0 mm de grosor y casi cualquier forma penetrada por pequeños poros (por ejemplo, de menos de 1,0 mm de tamaño). Preferentemente, los soportes sólidos proporcionan una gran relación superficie/volumen (por ejemplo, superior a 100 por metro) y una gran relación superficie/masa (por ejemplo, superior a 1 cm^{2} por gramo).

Un soporte sólido de una forma se puede también transformar en otra forma con diferentes propiedades. Por ejemplo, una caja de 0,25 mm de grosor tiene una relación superficie/volumen de aproximadamente 8.000 por metro. Haciendo rodar la caja en un cilindro hueco de 1 cm de diámetro produce un soporte que conserva la elevada relación superficie/masa de la caja original pero tiene una relación superficie/volumen inferior (aproximadamente 400 por metro).

Se utiliza un número de materiales diferentes para construir los soportes sólidos. Las clases de dichos materiales incluyen, sin limitación, los metales, los materiales inorgánicos, los materiales carbonosos y los polímeros. Los siguientes son ejemplos de clases de materiales: aluminio, plata, oro, acero inoxidable, cobre y tungsteno; sílice, vidrio, silicio y alúmina; grafito, carbones porosos, hilos de carbón y fieltros de carbón; politetrafluoroetileno y polietilenglicol. Se utilizan también combinaciones de materiales y variantes recubiertas de materiales.

Cuando se utiliza el aluminio como un soporte sólido, es un material adecuado la lámina de aluminio. Ejemplos de materiales basados en sílice, alúmina y silicio incluyen la sílice amorfa S-5631 (Sigma, St. Louis, Missouri), la BCR171 (una alúmina con un área de superficie definida superior a los 2 m^{2}/g de Aldrich, St. Louis, Missouri) y una lámina de silicio como la utilizada en la industria de los semiconductores. Los hilos y los fieltros de carbón que se encuentran disponibles son los de American Kynol, Inc., Nueva York, Nueva York. Las resinas de cromatografía tales como el octadecil silano enlazadas químicamente a la sílice porosa son ejemplos de variantes recubiertas de la sílice.

El calentamiento de las composiciones de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se lleva a cabo utilizando cualquier procedimiento adecuado. Ejemplos de procedimientos mediante los cuales se puede generar el calor incluyen los siguientes: el paso de la corriente a través de un elemento con resistencia eléctrica; la absorción de radiación electromagnética, tal como microondas o luz láser; y, las reacciones químicas exotérmicas, tales como la disolución exotérmica, la hidratación de materiales pirofóricos y la oxidación de materiales combustibles.

Administración de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles

El alprazolam, el estazolam, el midazolam y el triazolam que contienen los aerosoles de la presente invención se administran a un mamífero utilizando un dispositivo de inhalación. Cuando el aerosol es un aerosol de condensación, el dispositivo tiene al menos tres elementos: un elemento para calentar el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam que contiene una composición para formar un vapor; un elemento que permite enfriarse al vapor, proporcionando de este modo un aerosol de condensación; y, un elemento que permite al mamífero inhalar el aerosol. Varios procedimientos adecuados de calentamiento se describieron anteriormente. El elemento que permite el enfriamiento es, en su forma más simple, un corredor inerte que une los medios de calentamiento con los medios de inhalación. El elemento que permite la inhalación es un portal de salida del aerosol que forma una conexión entre el elemento de enfriamiento y el sistema respiratorio del mamífero.

Un dispositivo utilizado para administrar alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene el aerosol se describe en referencia en la Figura 1. El dispositivo de administración 100 tiene un extremo proximal 102 y un extremo distal 104, un módulo de calentamiento 106, una fuente de energía 108, y una boquilla 110. Una composición de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se deposita en una superficie 112 del módulo de calentamiento 106. Con la activación de un interruptor activado por el usuario 114, la fuente de alimentación 108 inicia el calentamiento del módulo de calentamiento 106 (por ejemplo, a través de la ignición de fuel combustible o el paso de corriente a través de un elemento resistivo de calentamiento). La composición de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se volatiliza debido al calentamiento del módulo de calentamiento 106 y condensa para formar un aerosol de condensación antes de alcanzar la boquilla 110 en el extremo proximal del dispositivo 102. El flujo de aire que se desplaza desde el extremo distal del dispositivo 104 hasta la boquilla 110 lleva el aerosol de condensación hacia la boquilla 110, donde es inhalado por el mamífero.

Los dispositivos, si se desea, contienen una variedad de componentes para facilitar la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contienen los aerosoles. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir cualquier componente conocido por la técnica para controlar el tiempo de aerosolización del fármaco en relación con la inhalación (por ejemplo, la actuación de la respiración), para proporcionar la reacción a los pacientes en una velocidad y/o volumen de inhalación, para prevenir un uso excesivo (es decir, una posibilidad de "bloqueo"), para prevenir el uso por personal no autorizado, y/o para registrar historiales de dosificación.

Dosis de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles

Para el manejo a corto plazo del insomnio, el estazolam se administra por vía oral en efectivos de 1 mg ó 2 mg (Comprimidos de PROSOM^{TM}). El alprazolam se utiliza para el tratamiento de los desórdenes de ansiedad y se proporciona para administración oral en efectivos de 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg ó 2 mg (Comprimidos de XANAX®). El midazolam se administra (mediante inyección o jarabe) como un anestésico o un ansiolítico en una dosis típica de 0,5 mg a 4 mg (VERSED®). El triazolam se utiliza para tratar el insomnio como una formulación oral en efectivos de 0,125 mg y 0,25 mg (Comprimidos de HALCION®).

Como aerosoles, se proporcionan generalmente de 0,05 mg a 4 mg de estazolam, de 0,05 mg a 4 mg de alprazolam, de 0,05 mg a 4 mg de midazolam y de 0,006 mg a 0.5 mg de triazolam, por inspiración para las mismas indicaciones. Una dosis típica de un aerosol de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam se administra como una simple inhalación o como una serie de inhalaciones tomadas en una hora o menos (suma de iguales dosis de las cantidades inhaladas). Cuando el fármaco se administra como una serie de inhalaciones, se puede administrar en cada inhalación una cantidad diferente. La cantidad de dosis de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam en forma de aerosol no es generalmente superior a dos veces la dosis estándar del fármaco administrado por vía oral o por inyección.

Uno puede determinar la dosis apropiada de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contienen los aerosoles para tratar una condición particular utilizando procedimientos tales como experimentos con animales y un ensayo clínico de determinación de dosis (Fase I/II). Un experimento con animales supone medir las concentraciones de plasma de un animal después de su exposición al aerosol. En dichos estudios se utilizan normalmente mamíferos tales como los perros o los primates, ya que sus sistemas respiratorios son similares a los de un humano. Los niveles de dosis inicial para probar en los humanos son generalmente inferiores o iguales a la dosis en el modelo del mamífero que da lugar en los niveles de fármaco en el plasma asociados con un efecto terapéutico en los humanos. El aumento de dosis en los humanos se lleva entonces a cabo, hasta que se obtenga una respuesta terapéutica óptima o se encuentre una toxicidad limitante de la dosis.

Análisis de Alprazolam, Estazolam, Midazolam o Triazolam que Contienen los Aerosoles

La pureza de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene un aerosol se determina utilizando un cierto número de procedimientos, cuyos ejemplos se encuentran descritos en Sekine et al., Journal of Forensic Science 32:1271-1280 (1987) y Martin et al., Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989). Un procedimiento supone la formación del aerosol en un dispositivo a través del cual se mantiene un flujo de gas (por ejemplo, flujo de aire), generalmente a una velocidad entre 0,4 y 60 l/min. El flujo de gas lleva el aerosol en uno o más trampas. Después del aislamiento de la trampa, el aerosol se somete a una técnica analítica, tal como una cromatografía de gases o líquida, que permite una determinación de la pureza de la composición.

Se utiliza una variedad de diferentes trampas para la recogida del aerosol. La siguiente lista contiene ejemplos de dichas trampas: filtros; lana de vidrio; impingers; trampas de disolventes, tales como las trampas de etanol, metanol, acetona y diclorometano enfriados con hielo seco a diferentes valores de pH; jeringas que hacen un muestreo del aerosol; recipientes vacíos, a baja presión (por ejemplo, en vacío) en los que el aerosol se encuentra extraído; y, recipientes vacíos que rodean o encierran totalmente el aerosol que genera el dispositivo. Cuando se utiliza un sólido tal como una lana de vidrio, se extrae normalmente con un disolvente tal como el etanol. El extracto de disolvente se somete mejor al análisis que el sólido (es decir, la lana de vidrio) por sí mismo. Cuando se utilizan una jeringa o un recipiente, el recipiente es extraído de modo parecido con un disolvente.

La cromatografía de gases o líquida analizada anteriormente contiene un sistema de detección (es decir, un detector). Dichos sistemas de detección son bien conocidos por la técnica e incluyen, por ejemplo, los detectores de ionización de llama, de absorción de fotones y de espectrometría de masas. Una ventaja de un detector de espectrometría de masas es que se puede utilizar para determinar la estructura de los productos de degradación del alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam.

La distribución del tamaño de partículas de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene un aerosol se determina utilizando cualquier procedimiento adecuado por la técnica (por ejemplo, la impactación de cascada). Un Impactador de Cascada No Viable de Ocho Etapas de Andersen (Andersen Instruments, Smyrna, Georgia) unido a un tubo de horno mediante un mecanismo de cascada simulada (mecanismo de cascada USP, Andersen Instruments, Smyrna, Georgia) es un sistema utilizado para los estudios de impactación de cascada.

La densidad de la masa del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración de un aerosol que contiene el fármaco en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y midiendo la masa recogida en la cámara. Normalmente, el aerosol se extrae en la cámara al existir un gradiente de presiones entre el dispositivo y la cámara, en el que la cámara se encuentra a una presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara se podría aproximar al volumen de ventilación pulmonar de un paciente inhalando.

La densidad de la masa del fármaco del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración de un aerosol que contiene el fármaco en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y midiendo la cantidad de compuesto activo del fármaco recogida en la cámara. Normalmente, el aerosol se extrae en la cámara al existir un gradiente de presiones entre el dispositivo y la cámara, en el que la cámara se encuentra a una presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara se podría aproximar al volumen de ventilación pulmonar de un paciente inhalando. La cantidad de compuesto activo del fármaco recogida en la cámara se determina mediante extracción en la cámara, que conduce al análisis cromatográfico del extracto y comparando los resultados del análisis cromatográfico a los de un estándar que contiene cantidades conocidas de fármaco.

La densidad de partícula del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración del fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y midiendo el número de partículas de un tamaño dado recogidas en la cámara. Se puede medir directamente el número de partículas de un tamaño dado basándose en las propiedades de dispersión de la luz de las partículas. Alternativamente, el número de partículas de un tamaño dado se puede determinar midiendo la masa de las partículas dentro de un rango de tamaño dado y calculando el número de partículas basándose en la masa tal y como sigue: Número total de partículas = Suma (desde el rango de tamaño 1 hasta el rango de tamaño N) del número de partículas en cada rango de tamaños. Número de partículas en un rango de tamaños dado = Masa en el rango de tamaños/Masa de una partícula típica en el rango de tamaños. Masa de una partícula típica en un rango de tamaños dado = \pi \cdot D^{3} \cdot \varphi/6, donde D es un diámetro de partícula típico en el rango de tamaños (generalmente, el límite principal de los DAMMs que definen el rango de tamaños) en micrones, \varphi es la densidad de la partícula (en g/ml) y la masa viene dada en unidades de picogramos (g^{-12}).

La velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable se determina, por ejemplo, mediante la administración de fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación. La administración dura un periodo de tiempo fijo (por ejemplo, 3 segundos), y el número de partículas de un tamaño dado recogidas en la cámara se determina tal y como se perfiló anteriormente. La velocidad de formación de partículas es igual al número de partículas de 100 nm a 5 micrones recogidas, dividido por el tiempo de duración de la recogida.

La velocidad de formación del aerosol se determina, por ejemplo, mediante la administración del fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación. La administración dura un periodo de tiempo fijo (por ejemplo, 3 segundos), y la masa del material particulado recogido se determina pesando la cámara confinada antes y después de la administración del material particulado. La velocidad de formación del aerosol es igual al incremento de la masa en la cámara dividido por la duración del tiempo de recogida. Alternativamente, cuando un cambio en la masa del dispositivo o componente de administración del mismo sólo puede ocurrir al liberar la materia particulada en fase aerosol, la masa del material particulado se puede igualar con la masa perdida del dispositivo o el componente durante la administración del aerosol. En este caso, la velocidad de formación del aerosol es igual a la disminución de la masa del dispositivo o el componente durante el evento de administración dividido por la duración del evento de administración.

La velocidad de formación del aerosol del fármaco se determina, por ejemplo, mediante la administración de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam que contiene un aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación por encima de un periodo fijo de tiempo (por ejemplo, 3 segundos). Cuando el aerosol es alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam puros, la cantidad de fármaco recogido en la cámara se mide tal y como se describió anteriormente. La velocidad de formación del aerosol del fármaco es igual a la cantidad de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam recogida en la cámara dividida por la duración del tiempo de recogida. Cuando el alprazolam, el estazolam, el midazolam o el triazolam que contiene el aerosol comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptables, multiplicando la velocidad de la formación del aerosol por el porcentaje de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam en el aerosol proporciona la velocidad de formación del aerosol del
fármaco.

Utilidad del Alprazolam, Estazolam, Midazolam y Triazolam que Contienen los Aerosoles

Los típicos usos de los aerosoles que contienen alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam incluyen, sin limitación, los siguientes: el alivio de los síntomas de ansiedad situacional, el alivio de los ataques de pánico agudos, la relajación del músculo esquelético, el tratamiento de náuseas y vómitos, inducción al sueño, y la sedación para procedimientos médicos o dentales. Los aerosoles que contienen alprazolam y estazolam se distinguen de los aerosoles que contienen midazolam y triazolam principalmente por sus duraciones de acción, con el alprazolam y el estazolam que tienen unas vidas medias de aproximadamente 12 horas y el midazolam y el triazolam que tienen unas vidas medias de aproximadamente 3 horas. De este modo, los aerosoles que contienen el triazolam o el midazolam se utilizan normalmente en casos donde se desea una rápida disminución del efecto (por ejemplo, en la sedación para procedimientos médicos o dentales). En contraste, los aerosoles que contienen el alprazolam o el estazolam se utilizan normalmente en casos donde se desea una acción sostenida (por ejemplo, en el caso de un ataque de pánico, donde una rápida disminución del efecto podría predisponer a otro episodio de pánico).

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, más que limitar, la presente invención.

El alprazolam, el estazolam y el triazolam se adquieren a Sigma (www.sigma-aldrich.com). El midazolam se adquiere a Gyma Laboratories of America, Inc. (Westbury, Nueva York).

Ejemplo 1 Volatilización del Alprazolam

Una solución de 2,6 mg de alprazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 75 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 6 segundos proporcionó vapor térmico de alprazolam (incluyendo el aerosol de alprazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,9% de alprazolam puro. Para obtener aerosoles de pureza superior, uno puede revestir una cantidad menor de fármaco, produciendo una película más fina a calentar. Una disminución lineal en el grosor de la película se asocia con una disminución lineal en impurezas.

Ejemplo 2 Volatilización del Estazolam

Una solución de 2,0 mg de estazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 60 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 3 segundos, seguido por 45 V durante 11 segundos, proporcionó vapor térmico de estazolam (incluyendo el aerosol de estazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,9% de estazolam puro.

Ejemplo 3 Volatilización del Midazolam

Una solución de 5,0 mg de midazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 60 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 6 segundos proporcionó vapor térmico de midazolam (incluyendo el aerosol de midazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,9% de midazolam puro.

Ejemplo 4 Tamaño de Partícula, Densidad de Partícula y Velocidad de Formación de Partícula Inhalable del Aerosol de Midazolam

Una solución de 17,1 mg de midazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En 1 segundo, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la recogida del aerosol terminado después de 6 segundos. Se analizó el aerosol conectando el frasco de 1 litro a un impactador de cascada no viable de Andersen de ocho etapas. Los resultados se representan en la Tabla 1. El DAMM del aerosol recogido era de 2,8 micrones con una desviación estándar geométrica de 1,9. También se representa en la Tabla 1 el número de partículas recogidas en diversas etapas del impactador de cascada, dado por la masa recogida en la etapa dividido por la masa de una partícula típica retenida en aquella etapa. La masa de una sola partícula de diámetro D viene dada por el volumen de la partícula, \pi \cdot D^{3} / 6, multiplicado por la densidad del fármaco (tomada como 1 g/cm^{3}). La densidad de partícula de aerosol inhalable es la suma del número de partículas recogidas en las etapas 3 a 8 del impactador dividido por el volumen recogido de 1 litro, dando una densidad de partícula de aerosol inhalable de 5,5 x 10^{7} partículas/ml. La velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable es la suma de los números de partículas recogidas en las etapas 3 a la 8 dividido por el tiempo formación de 6 segundos, dando una velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable de 9,1 x 10^{9} partículas/segundo.

TABLA 1 Determinación de las características de un aerosol de condensación de midazolam mediante impactación de cascada utilizando un impactador de cascada no viable de ocho etapas de Andersen funcionando a 1 pie cúbico por minuto de flujo de aire

1

Ejemplo 5 Densidad de la Masa del Fármaco y Velocidad de Formación del Aerosol del Fármaco del Aerosol de Midazolam

Una solución de 16,7 mg de midazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En pocos segundos, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la formación del aerosol terminado después de 6 segundos. Se permitió sedimentar al aerosol en las paredes del frasco de 1 litro durante aproximadamente 30 minutos. El frasco es entonces extraído con diclorometano y el extracto se analizó mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) con detección mediante absorción de luz a 225 nm. La comparación con estándares que contienen cantidades conocidas del midazolam reveló que se ha recogido en el frasco 8,12 mg de midazolam de pureza superior al 99%, teniendo como resultado una densidad de la masa del fármaco del aerosol de 8,12 mg/l. La lámina de aluminio sobre la que el midazolam se ha recubierto antes se pesó después del experimento. De los 16,7 mg recubiertos al principio en el aluminio, todo el material mostró que se había aerosolizado en el periodo de tiempo de 6 segundos, implicando una velocidad de formación del aerosol del fármaco de 2,7 mg/s.

Ejemplo 6 Volatilización del Triazolam

Una solución de 2,0 mg de triazolam en 120 \mul de diclorometano se revistió en una pieza de lámina de aluminio de 3,6 cm x 8 cm. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina revestida se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W (Feit Electric Company, Pico Rivera, California), que se insertó en un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de goma. Funcionando a 75 V de corriente alterna (alimentada por una línea de suministro eléctrico controlada mediante un transformador variable) a través del bulbo durante 2 segundos, seguido por 45 V durante 8 segundos, proporcionó vapor térmico de triazolam (incluyendo el aerosol de triazolam), que se recogió en las paredes de cristal del tubo. El análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa con detección por absorción de luz a 225 nm mostró que el material recogido era al menos un 99,85% de triazolam puro.

Ejemplo 7 Tamaño de Partícula, Densidad de Partícula y Velocidad de Formación de Partícula Inhalable del Aerosol de Triazolam

Una solución de 16,4 mg de triazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En 1 segundo, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la recogida del aerosol terminado después de 6 segundos. Se analizó el aerosol conectando el frasco de 1 litro a un impactador de cascada no viable de ocho etapas de Andersen. Los resultados se representan en la Tabla 2. El DAMM del aerosol recogido era de 2,2 micrones con una desviación estándar geométrica de 2. También se representa en la Tabla 2 el número de partículas recogidas en diversas etapas del impactador de cascada, dado por la masa recogida en la etapa dividido por la masa de una partícula típica retenida en aquella etapa. La masa de una sola partícula de diámetro D viene dada por el volumen de la partícula, \pi \cdot D^{3}/6, multiplicado por la densidad del fármaco (tomada como 1 g/cm^{3}). La densidad de partícula de aerosol inhalable es la suma del número de partículas recogidas en las etapas 3 a 8 del impactador dividido por el volumen recogido de 1 litro, dando una densidad de partícula de aerosol inhalable de 3,8 x 10^{6} partículas/ml. La velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable es la suma de los números de partículas recogidas en las etapas 3 a la 8 dividido por el tiempo formación de 6 segundos, dando una velocidad de formación de partículas del aerosol inhalable de 6 x 10^{8} partículas/segundo.

TABLA 2 Determinación de las características de un aerosol de condensación de triazolam mediante impactación de cascada utilizando un impactador de cascada no viable de ocho etapas de Andersen funcionando a 1 pie cúbico por minuto de flujo de aire

2

Ejemplo 8 Densidad de la Masa del Fármaco y Velocidad de Formación del Aerosol del Fármaco del Aerosol de Triazolam

Una solución de 0,6 mg de triazolam en 200 \mul de diclorometano se extendió en una capa fina en la parte central de una hoja de 4 cm x 9 cm de lámina de aluminio. Se permitió evaporar el diclorometano. La lámina de aluminio se envolvió alrededor de un tubo halógeno de 300 W, que se insertó en un tubo de vidrio en forma de T. Una de las aberturas del tubo se selló con un tapón de goma, otra se cubrió sin apretar con el extremo del tubo halógeno, y la tercera se conectó a un matraz de vidrio de tres cuellos de 1 litro. El frasco de vidrio se conectó además a un pistón grande capaz de extraer 1,1 litros de aire a través del frasco. La lana de vidrio se colocó en el tubo que conecta el frasco al pistón. La corriente alterna se hizo pasar a través del bulbo halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un transformador variable conectado a una línea de suministro eléctrico de 110 V. En pocos segundos, apareció un aerosol y se extrajo en el frasco de 1 litro utilizando el pistón, con la formación del aerosol terminado después de 6 segundos. Se permitió sedimentar al aerosol en las paredes del frasco de 1 litro durante aproximadamente 30 minutos. El frasco y la lana de vidrio son entonces extraídos con diclorometano y el extracto se analizó mediante HPLC con detección mediante absorción de luz a 225 nm. La comparación con estándares que contienen cantidades conocidas del triazolam reveló que se han recogido en el frasco 0,17 mg de triazolam de pureza superior al 99%, teniendo como resultado una densidad de la masa del fármaco del aerosol de 0,17 mg/l. La lámina de aluminio sobre la que el triazolam se ha recubierto antes se pesó después del experimento. De los 0,6 mg recubiertos al principio en el aluminio, todo el material mostró que se había aerosolizado en el periodo de tiempo de 6 segundos, implicando una velocidad de formación del aerosol del fármaco de 0,1 mg/s.

Ejemplo 9 Administración de Triazolam a un Perro

Se provocó una apnea a un perro, que se expuso posteriormente a un flujo de aire de 15 slpm que contenía
140 \mug de triazolam (aerosol de condensación formado por la volatilización de triazolam sobre un sustrato metálico calentado; DAMM \sim 1,1) a través de un tubo endotraqueal. Esto correspondió a aproximadamente un volumen de aire de inhalación de 625 cc administrado al perro. Una vez el perro hubo recibido el aerosol de triazolam, una válvula de suministro de aire se desconectó durante 5 segundos, que estimuló un bloqueo de la respiración de 5 segundos. Después del bloqueo, se permitió al perro exhalar a través de un filtro espiratorio. Se tomaron muestras de sangre arterial en los siguientes intervalos: 0 minutos, 0,25 minutos, 0,5 minutos, 1 minuto, 1,5 minutos, 2 minutos, 10 minutos y 30 minutos. El análisis HPLC de las muestras de sangre indicó que el T_{max} para el triazolam era de aproximadamente 0,25 minutos, con una concentración alcanzada superior a los 100 ng/ml.

\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet WO 9002737 A [0002]
\bullet US 5388574 A [0002]
Documentos que no son patentes citados en la descripción

\bulletSEKINE et al. Journal of Forensic Science, 1987, vol. 32, 1271-1280 [0073]

\bulletMARTIN et al. Journal of Analytic Toxicology, 1989, vol. 13, 158-162 [0073]

Claims (25)

1. Aerosol de condensación que contiene un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam, en el que:
a)
dicho aerosol de condensación contiene partículas que contienen menos del 10% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico; y
b)
dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 5 \mum.
2. Aerosol de condensación según la Reivindicación 1, formado por la volatilización del compuesto terapéutico bajo condiciones eficaces para producir un vapor del compuesto terapéutico y una condensación del vapor para formar dichas partículas.
3. Aerosol de condensación según la Reivindicación 2, en el que dicha volatilización incluye el calentamiento de un soporte sólido cubierto con una composición que comprende el compuesto terapéutico para volatilizar el compuesto terapéutico de la composición cubierta.
4. Aerosol de condensación según la Reivindicación 2 ó 3, en el que dicha condensación incluye el permitir enfriarse al vapor.
5. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que dichas partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
6. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que dichas partículas comprenden menos del 2,5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
7. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho aerosol de condensación comprende al menos el 5% en peso de compuesto terapéutico.
8. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho aerosol de condensación comprende al menos el 90% en peso del compuesto terapéutico.
9. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 3 \mum.
10. Aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 para utilizar en una terapia por inhalación.
11. Composición para la administración de un compuesto terapéutico, comprendiendo la composición un aerosol de condensación según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10.
12. Procedimiento de producción de un compuesto terapéutico en forma de aerosol que comprende:
a)
la volatilización de un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam bajo condiciones efectivas para producir un vapor del compuesto terapéutico, en el que dicha volatilización comprende el calentamiento de una composición que comprende al menos el 5% en peso del compuesto terapéutico; y
b)
la condensación del vapor para proporcionar de este modo un aerosol de condensación que comprende partículas que comprenden menos del 10% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico y que tiene un DAMM menor de 5 \mum.
13. Procedimiento según la Reivindicación 12, en el que la etapa a) comprende el calentamiento de un soporte sólido cubierto con una composición que comprende el compuesto terapéutico para volatilizar el compuesto terapéutico a partir de la composición cubierta.
14. Procedimiento según la Reivindicación 12, en el que la etapa a) comprende el calentamiento de un soporte sólido en el que una composición que comprende el compuesto terapéutico se deposita para volatilizar el compuesto terapéutico de la composición depositada.
15. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 14, en el que la etapa b) comprende el permitir enfriarse al vapor para proporcionar de este modo el aerosol de condensación.
16. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 15, en el que dichas partículas comprenden menos del 5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
17. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 15, en el que dichas partículas comprenden menos del 2,5% en peso de productos de degradación del compuesto terapéutico.
18. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 17, en el que dicho aerosol de condensación comprende al menos el 90% en peso del compuesto terapéutico.
19. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 18, en el que dichas partículas se forman a una velocidad superior a 0,5 mg/s.
20. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 18, en el que dichas partículas se forman a una velocidad superior a 1 mg/s.
21. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 20, en el que dicho aerosol de condensación tiene un DAMM inferior a 3 \mum.
22. Procedimiento según cualquiera de las Reivindicaciones 12 a 21, en el que el aerosol de condensación se utiliza en una terapia por inhalación.
23. Equipo para la administración de un aerosol de compuesto terapéutico por condensación, en el que el equipo comprende:
a)
una composición que comprende un compuesto terapéutico seleccionado del grupo consistente en alprazolam, estazolam, midazolam y triazolam, en el que la composición comprende al menos el 5% en peso del compuesto terapéutico; y
b)
un dispositivo que forma un aerosol de condensación que contiene el compuesto terapéutico de la composición;
\quad
en el que el dispositivo comprende:
i)
un elemento para el calentamiento de la composición para formar un vapor;
ii)
un elemento que permite enfriarse al vapor para formar un aerosol de condensación; y
iii)
un elemento que permite la inhalación del aerosol.
24. Equipo según la Reivindicación 23, en el que el aerosol de condensación se utiliza en terapia por inhalación.
25. Equipo según la Reivindicación 23 ó 24, en el que el aerosol de condensación es el que se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10.
ES02737131T 2001-05-24 2002-05-22 Administracion de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a traves de una via inhalatoria. Active ES2316571T3 (es)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29420301P true 2001-05-24 2001-05-24
US294203P 2001-05-24
US31747901P true 2001-09-05 2001-09-05
US317479P 2001-09-05
US34587601P true 2001-11-09 2001-11-09
US345876P 2001-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316571T3 true ES2316571T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=27404255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02737131T Active ES2316571T3 (es) 2001-05-24 2002-05-22 Administracion de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a traves de una via inhalatoria.

Country Status (10)

Country Link
US (4) US6737043B2 (es)
EP (1) EP1392258B1 (es)
JP (1) JP4357842B2 (es)
AT (1) AT415155T (es)
AU (1) AU2002310085B2 (es)
CA (2) CA2447519C (es)
DE (1) DE60230035D1 (es)
ES (1) ES2316571T3 (es)
NZ (1) NZ529417A (es)
WO (1) WO2002094218A2 (es)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
CA2447519C (en) * 2001-05-24 2008-09-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7498019B2 (en) 2001-05-24 2009-03-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route
EP1392262A1 (en) 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US6759029B2 (en) 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
WO2003041693A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US7078016B2 (en) * 2001-11-21 2006-07-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of caffeine through an inhalation route
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
CA2483687A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-20 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
CA2507158A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Alexza Molecular Delivery Corporation Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation
DK1567164T3 (da) * 2002-11-26 2009-05-18 Alexza Pharmaceuticals Inc Anvendelse af loxapin til fremstilling af et lægemiddel til behandling af smerte
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
US20060193788A1 (en) * 2002-11-26 2006-08-31 Hale Ron L Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
JP2006516963A (ja) * 2003-02-04 2006-07-13 クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッドChrysalis Technologies Incorporated エアロゾル製剤及びブスピロン、ブプレノルフィン、トリアゾラム、シクロベンザプリン及びゾルピデムのエアロゾル送出
EP1625333A1 (en) 2003-05-21 2006-02-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
AT470468T (de) * 2003-08-04 2010-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Substrate für eine medikamentenverabreichungsvorrichtung und verfahren zur bereitung
US20050163843A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Alprazolam formulations
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US7402777B2 (en) * 2004-05-20 2008-07-22 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Stable initiator compositions and igniters
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
CN101189001A (zh) * 2005-02-15 2008-05-28 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒苯并二氮杂气雾剂及注射剂
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252328B2 (en) 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8915158B2 (en) * 2006-06-02 2014-12-23 MicroZeus, LLC Methods and systems for micro transmissions
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
US20080299048A1 (en) * 2006-12-22 2008-12-04 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Mixed drug aerosol compositions
US20080275030A1 (en) 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
EP2087893B1 (en) 2008-02-05 2013-02-13 Laboratorios Bagó S.A. Compositions comprising alprazolam for treating primary insomnia and insomnia associated with anxiety states and processes for preparing them
WO2009102976A2 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Timothy Sean Immel Aerosol therapy device with high frequency delivery
US7834295B2 (en) 2008-09-16 2010-11-16 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Printable igniters
US20100065052A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating Units
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
US8548623B2 (en) 2009-03-18 2013-10-01 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US20100300433A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Substrates for Enhancing Purity or Yield of Compounds Forming a Condensation Aerosol
US20100181387A1 (en) * 2009-12-01 2010-07-22 Zaffaroni Alejandro C Aerosol delivery system and uses thereof
US20130174842A1 (en) * 2010-09-22 2013-07-11 Clovershield, Inc. Therapeutic vaporizer
US20150018327A1 (en) 2012-01-23 2015-01-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders
AU2013352141B2 (en) 2012-11-30 2018-04-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids
USD752807S1 (en) 2013-02-19 2016-03-29 1Ready, Llc Therapeutic vaporizer
CA2918145C (en) 2013-07-11 2018-06-19 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Nicotine salt with meta-salicylic acid
USD799691S1 (en) 2015-09-03 2017-10-10 1Ready, Llc Tray for a therapeutic vaporizer

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE629985A (es) 1962-11-29
FR3384M (fr) 1962-11-30 Benger Lab Ltd Nouvelle composition pour aérosols pharmaceutiques.
USRE30285E (en) 1972-05-22 1980-05-27 Spraying devices, in particular nebulizing devices
US3949743A (en) 1973-03-19 1976-04-13 Schick Incorporated Medicated vapor production method and apparatus
US3982095A (en) 1973-10-04 1976-09-21 Searle Cardio-Pulmonary Systems Inc. Respiratory humidifier
US4141369A (en) 1977-01-24 1979-02-27 Burruss Robert P Noncombustion system for the utilization of tobacco and other smoking materials
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4303083A (en) 1980-10-10 1981-12-01 Burruss Jr Robert P Device for evaporation and inhalation of volatile compounds and medications
DE3116951C2 (es) 1981-04-29 1984-12-20 Draegerwerk Ag, 2400 Luebeck, De
DE3224849A1 (de) 1982-07-02 1984-01-05 Christensen Plantorgan Werk Dampfinhaliergeraet
US4508726A (en) 1982-09-16 1985-04-02 The Upjohn Company Treatment of panic disorders with alprazolam
US4474191A (en) 1982-09-30 1984-10-02 Steiner Pierre G Tar-free smoking devices
US4588721A (en) 1983-09-12 1986-05-13 The Upjohn Company Treatment of negative symptoms of schizophrenia
US4683231A (en) 1984-03-02 1987-07-28 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Method of preventing withdrawal symptoms associated with the cessation or reduction of tobacco smoking
US5042509A (en) 1984-09-14 1991-08-27 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for making aerosol generating cartridge
EP0223831B1 (en) 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
DE3767615D1 (de) 1986-03-10 1991-02-28 Kurt Burghart Pharmazeutikum sowie verfahren zu seiner herstellung.
US4708151A (en) 1986-03-14 1987-11-24 R. J. Reynolds Tobacco Company Pipe with replaceable cartridge
US4735217A (en) 1986-08-21 1988-04-05 The Procter & Gamble Company Dosing device to provide vaporized medicament to the lungs as a fine aerosol
US4734560A (en) 1987-01-20 1988-03-29 Medical Enterprises, Ltd. Vaporizing unit
US4819665A (en) 1987-01-23 1989-04-11 R. J. Reynolds Tobacco Company Aerosol delivery article
US4924883A (en) 1987-03-06 1990-05-15 R. J. Reynolds Tobacco Company Smoking article
GB8713645D0 (en) 1987-06-11 1987-07-15 Imp Tobacco Ltd Smoking device
US4906417A (en) 1988-02-08 1990-03-06 Associated Mills Inc. Humidifier
US4853517A (en) 1988-03-28 1989-08-01 John G. Bowen Vaporizing unit
US5345951A (en) 1988-07-22 1994-09-13 Philip Morris Incorporated Smoking article
EP0358114A3 (en) 1988-09-08 1990-11-14 R.J. Reynolds Tobacco Company Aerosol delivery articles utilizing electrical energy
US4950664A (en) 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
USRE36744E (en) 1988-09-16 2000-06-20 Ribogene, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
US4963289A (en) 1988-09-19 1990-10-16 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method for producing monodisperse aerosols
US5511726A (en) 1988-09-23 1996-04-30 Battelle Memorial Institute Nebulizer device
US4917119A (en) 1988-11-30 1990-04-17 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery article
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
DE3908161C2 (es) 1989-03-13 1992-09-03 B.A.T. Cigarettenfabriken Gmbh, 2000 Hamburg, De
WO1990013327A1 (en) 1989-04-28 1990-11-15 Riker Laboratories, Inc. Dry powder inhalation device
DE69027992D1 (de) 1989-05-05 1996-09-05 North Sydney Area Health Serv Steigerung der fruchtbarkeit
US4941483A (en) 1989-09-18 1990-07-17 R. J. Reynolds Tobacco Company Aerosol delivery article
US6048857A (en) 1989-10-17 2000-04-11 Ellinwood, Jr.; Everett H. Dosing method of administering medicaments via inhalation administration
US5144962A (en) 1989-12-01 1992-09-08 Philip Morris Incorporated Flavor-delivery article
US5060671A (en) 1989-12-01 1991-10-29 Philip Morris Incorporated Flavor generating article
US5224498A (en) 1989-12-01 1993-07-06 Philip Morris Incorporated Electrically-powered heating element
GB2239807A (en) 1990-01-09 1991-07-17 Boc Group Plc Anaesthetic vaporiser
US5099861A (en) 1990-02-27 1992-03-31 R. J. Reynolds Tobacco Company Aerosol delivery article
US5366770A (en) 1990-04-17 1994-11-22 Xingwu Wang Aerosol-plasma deposition of films for electronic cells
DE69110785D1 (de) 1990-08-02 1995-08-03 Boc Group Plc Narkosemittelverdampfer.
US5166202A (en) 1990-09-19 1992-11-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method for the treatment of panic disorder
DE69229070T2 (de) 1991-02-09 1999-11-18 B S D Bio Science Dev Snc Di O Antireaktive antiasthmatische Wirkung von Acetylsalicylsäure durch Inhalation
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
US5457100A (en) 1991-12-02 1995-10-10 Daniel; David G. Method for treatment of recurrent paroxysmal neuropsychiatric
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
WO1994009842A1 (en) * 1992-10-28 1994-05-11 Rosen Charles A Method and devices for delivering drugs by inhalation
US5915378A (en) 1993-01-29 1999-06-29 Aradigm Corporation Creating an aerosolized formulation of insulin
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
US5724957A (en) 1993-01-29 1998-03-10 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of narcotics
US5694919A (en) 1993-01-29 1997-12-09 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activated dispenser
US5558085A (en) 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US5507277A (en) 1993-01-29 1996-04-16 Aradigm Corporation Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5666977A (en) 1993-06-10 1997-09-16 Philip Morris Incorporated Electrical smoking article using liquid tobacco flavor medium delivery system
US5894841A (en) 1993-06-29 1999-04-20 Ponwell Enterprises Limited Dispenser
US5388574A (en) * 1993-07-29 1995-02-14 Ingebrethsen; Bradley J. Aerosol delivery article
DE4328243C1 (de) 1993-08-19 1995-03-09 Sven Mielordt Rauch- oder Inhalationsvorrichtung
US5456247A (en) 1993-08-26 1995-10-10 Iowa State University Research Foundation, Inc. Method for delivering drugs soluble in a vaporization vehicle
FI98270C (fi) 1993-11-29 1997-05-26 Instrumentarium Oy Menetelmä ja sovitelma anesteetin höyrystämisen yhteydessä
US5543434A (en) 1994-02-25 1996-08-06 Weg; Stuart L. Nasal administration of ketamine to manage pain
US6102036A (en) 1994-04-12 2000-08-15 Smoke-Stop Breath activated inhaler
CA2152684A1 (en) 1994-07-01 1996-01-02 Richard Anthony Henry Aerosol delivery of midazolam
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
EP1177807A3 (en) 1994-10-28 2003-10-22 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
US5767117A (en) 1994-11-18 1998-06-16 The General Hospital Corporation Method for treating vascular headaches
EP0817655B1 (en) 1995-03-31 2004-05-19 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of hematopoietic drug
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US5874481A (en) 1995-06-07 1999-02-23 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
US5758637A (en) 1995-08-31 1998-06-02 Aerogen, Inc. Liquid dispensing apparatus and methods
US5649554A (en) 1995-10-16 1997-07-22 Philip Morris Incorporated Electrical lighter with a rotatable tobacco supply
US5564442A (en) 1995-11-22 1996-10-15 Angus Collingwood MacDonald Battery powered nicotine vaporizer
US6041777A (en) * 1995-12-01 2000-03-28 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy
US6133327A (en) 1995-12-14 2000-10-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aerosol preparation
SE9504580L (sv) 1995-12-21 1997-06-22 Siemens Elema Ab Förfarande vid förgasning av en narkosvätska och en förgasare
EP0955885A4 (es) 1996-02-05 1999-12-22
US5743251A (en) 1996-05-15 1998-04-28 Philip Morris Incorporated Aerosol and a method and apparatus for generating an aerosol
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
GB9613015D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Reckitt & Colman Inc Device
US6694975B2 (en) 1996-11-21 2004-02-24 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US5906202A (en) 1996-11-21 1999-05-25 Aradigm Corporation Device and method for directing aerosolized mist to a specific area of the respiratory tract
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5829435A (en) 1997-02-24 1998-11-03 Aradigm Corporation Prefilter for prevention of clogging of a nozzle in the generation of an aerosol and prevention of administration of undesirable particles
TW386021B (en) 1997-07-23 2000-04-01 Japan Tobacco Inc Flavor-generating device
US6090212A (en) 1997-08-15 2000-07-18 Micro C Technologies, Inc. Substrate platform for a semiconductor substrate during rapid high temperature processing and method of supporting a substrate
EP1019022B2 (en) 1997-09-29 2010-07-28 Novartis AG Method for forming a powder comprising perforated microparticles
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6158431A (en) 1998-02-13 2000-12-12 Tsi Incorporated Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system
WO1999064094A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Aradigm Corporation Methods of delivering aerosolized polynucleotides to the respiratory tract
US6095153A (en) 1998-06-19 2000-08-01 Kessler; Stephen B. Vaporization of volatile materials
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
WO2000000215A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
GB9814172D0 (en) 1998-06-30 1998-08-26 Andaris Ltd Formulation for inhalation
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US6234167B1 (en) 1998-10-14 2001-05-22 Chrysalis Technologies, Incorporated Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator
US6255334B1 (en) 1998-10-30 2001-07-03 Pfizer Inc 5HT 1 receptor agonists and metoclopramide for the treatment of migraine
US6070575A (en) 1998-11-16 2000-06-06 Aradigm Corporation Aerosol-forming porous membrane with certain pore structure
WO2000047203A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Mqs, Inc. Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
US6591839B2 (en) * 1999-02-17 2003-07-15 Dieter Meyer Filter material for reducing harmful substances in tobacco smoke
JP2002543092A (ja) 1999-04-27 2002-12-17 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肺投与用インスリン結晶
CA2370853C (en) 1999-05-03 2007-07-10 Battelle Memorial Institute Compositions for aerosolization and inhalation
US6428769B1 (en) 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
AU767486B2 (en) 1999-06-11 2003-11-13 Aradigm Corporation Method for producing an aerosol
JP4999245B2 (ja) 1999-07-16 2012-08-15 アラディグム コーポレイション 禁煙を達成するためのシステム
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
ES2305057T3 (es) 2000-02-28 2008-11-01 Pharmakodex Limited Dispositivo para la administracion de farmacos orales.
US6632047B2 (en) 2000-04-14 2003-10-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Heater element for use in an in situ thermal desorption soil remediation system
MY136453A (en) * 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
WO2001093846A2 (en) 2000-05-23 2001-12-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of clycosaminoglycans
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6514482B1 (en) * 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US20020117175A1 (en) 2000-10-27 2002-08-29 Kottayil S. George Thermal vaporizing device for drug delivery
WO2002074247A2 (en) 2001-03-19 2002-09-26 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained release
US20030004142A1 (en) * 2001-04-18 2003-01-02 Prior Christopher P. Use of NSAIDs for prevention and treatment of cellular abnormalities of the lung or bronchial pathway
WO2002094244A2 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of benzodiazepines through an inhalation route
CA2447519C (en) * 2001-05-24 2008-09-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route
US7585493B2 (en) * 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
EP1392262A1 (en) * 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20070122353A1 (en) * 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7645442B2 (en) * 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US6759029B2 (en) * 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
US20030051728A1 (en) * 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20030118512A1 (en) * 2001-10-30 2003-06-26 Shen William W. Volatilization of a drug from an inclusion complex
WO2003041693A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US6701922B2 (en) 2001-12-20 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators
US6772756B2 (en) 2002-02-09 2004-08-10 Advanced Inhalation Revolutions Inc. Method and system for vaporization of a substance
CA2483687A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-20 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
DK1567164T3 (da) * 2002-11-26 2009-05-18 Alexza Pharmaceuticals Inc Anvendelse af loxapin til fremstilling af et lægemiddel til behandling af smerte
CA2507158A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Alexza Molecular Delivery Corporation Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7550133B2 (en) * 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
EP1625333A1 (en) * 2003-05-21 2006-02-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
WO2005014090A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-17 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Methods of determining film thicknesses for an aerosol delivery article
AT470468T (de) * 2003-08-04 2010-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Substrate für eine medikamentenverabreichungsvorrichtung und verfahren zur bereitung
EP1703932A1 (en) * 2003-12-15 2006-09-27 Alexza Molecular Delivery Corporation Treatment of breakthrough pain by drug aerosol inhalation
US20050131739A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Methods for monitoring severity of panic attacks and other rapidly evolving medical events in real time
US20060032496A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Inhalation actuated percussive ignition system
CA2576961A1 (en) * 2004-08-12 2006-03-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
WO2006044421A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Cardiac safe, rapid medication delivery

Also Published As

Publication number Publication date
AT415155T (de) 2008-12-15
WO2002094218A3 (en) 2003-03-06
DE60230035D1 (de) 2009-01-08
EP1392258A2 (en) 2004-03-03
EP1392258B1 (en) 2008-11-26
NZ529417A (en) 2006-11-30
WO2002094218A2 (en) 2002-11-28
CA2447519C (en) 2008-09-16
US7449173B2 (en) 2008-11-11
US20030012738A1 (en) 2003-01-16
US20040185003A1 (en) 2004-09-23
US20040127490A1 (en) 2004-07-01
CA2447519A1 (en) 2002-11-28
AU2002310085B2 (en) 2008-09-04
JP4357842B2 (ja) 2009-11-04
US20060233718A1 (en) 2006-10-19
US6737043B2 (en) 2004-05-18
CA2641760A1 (en) 2002-11-28
US7018619B2 (en) 2006-03-28
US7060255B2 (en) 2006-06-13
JP2004531555A (ja) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2537777T3 (es) Composiciones farmacéuticas para inhalación en forma de polvos secos, soluciones o suspensiones
Morén Drug deposition of pressurized inhalation aerosols I. Influence of actuator tube design
EP1124551B1 (en) Delta 9 tetrahydrocannabinol (delta 9 thc) solution metered dose inhalers and methods of use
TWI222887B (en) Aqueous aerosol preparations containing biologic ally active macromolecules and process for producing the corresponding aerosols
US6080762A (en) Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
Barry et al. Inhalational drug delivery from seven different spacer devices.
Dalby et al. A review of the development of Respimat® Soft Mist™ Inhaler
US8387895B2 (en) Inhalation nebulizer
ES2198973T3 (es) Mejoras en polvos o relativas a polvos.
US20130180525A1 (en) Multiple Dose Condensation Aerosol Devices and Methods of Forming Condensation Aerosols
Wildhaber et al. Effect of electrostatic charge, flow, delay and multiple actuations on the in vitro delivery of salbutamol from different small volume spacers for infants.
Hochrainer et al. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat® Soft Mist™ inhaler and pressurized metered dose inhalers
Zanen et al. Optimal particle size for beta 2 agonist and anticholinergic aerosols in patients with severe airflow obstruction.
US20070081948A1 (en) Dry powder composition comprising a benzodiazepine for pulmonary inhalation
ES2182351T5 (es) Composicion farmaceutica en aerosol.
FI118512B (fi) Flutikasonipropionaattiformuloita
Phipps et al. Droplets produced by medical nebulizers: some factors affecting their size and solute concentration
US8003080B2 (en) Delivery of drug amines through an inhalation route
Crowder et al. Fundamental effects of particle morphology on lung delivery: predictions of Stokes' law and the particular relevance to dry powder inhaler formulation and development
US7267813B2 (en) Inhalation particles incorporating a combination of two or more active ingredients
CN1726037B (zh) 抗精神病药用于制备通过吸入传送治疗头痛的药物中的应用
US5175152A (en) Composition containing ephedrine base and alkyl salicylate for the delivery of ephedrine base in vapor form
Cheng et al. Respiratory deposition patterns of salbutamol pMDI with CFC and HFA-134a formulations in a human airway replica
JP2005503846A (ja) 吸入療法に使用するためのエアロゾル形成方法
WO2008036801A2 (en) Methods and systems of delivering medication via inhalation