ES2968097T3 - Alprazolam para su uso en el tratamiento de la epilepsia - Google Patents
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Abstract
Alprazolam formulado como aerosol de condensación inhalado y método para tratar la epilepsia y/o convulsiones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Alprazolam para su uso en el tratamiento de la epilepsia
Campo técnico
La presente divulgación se refiere en general al alprozalam para su uso en un método para el tratamiento de la epilepsia y/o convulsiones en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto que lo necesite, una dosis terapéutica de alprazolam por inhalación. Más específicamente, la invención se refiere al alprozalam para su uso en un método para el cese de una convulsión epiléptica en curso en un sujeto que lo necesite, en donde el alprazolam se administra por vía oral en la forma de un aerosol de condensación, como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes
Hay aproximadamente tres millones de pacientes con epilepsia en los Estados Unidos. Hay dos tipos de ataques epilépticos: parcial y generalizado. Una vez diagnosticados, a los pacientes se les prescribe un fármaco antiepiléptico (AED). Si dos AEDs fallan, la enfermedad se considera refractaria o no controlada. Un millón de pacientes viven con convulsiones incontrolables debido a que ningún tratamiento disponible funciona para ellos. Aproximadamente 200000 o 20% de la población no controlada tiene un sistema de advertencia, o un patrón predictivo, alertándolos sobre el inicio de la actividad de la convulsión. Las señales de advertencia pueden ocurrir minutos o días antes y pueden incluir: sacudidas musculares,déjá vu,cambios en el comportamiento tal como una “mala racha”, visiones o ilusiones, malos olores, ansiedad o luces parpadeantes.
Una convulsión se puede definir como una actividad eléctrica anormal e incontrolada en las células cerebrales. Las convulsiones pueden progresar a través de tres etapas: aura, ictal y post-ictal. El aura es una pequeña convulsión parcial que a menudo es seguida por un suceso más grande. Los patrones predictivos pueden producirse durante las fases de pródromo y aura, lo que podría permitir que a aquellos con dichos patrones predictivos se les administre un fármaco para mejorar o incluso abortar la actividad de las convulsiones. Hasta la fecha, no hay tratamientos fuera del consultorio indicados para tratar las convulsiones en estas fases. El ictus o fase ictal es la principal etapa de convulsiones generalizadas. Lo que le sucede a la persona durante la convulsión depende de dónde se produce la interrupción de la actividad neuronal en el cerebro. Ciertas áreas del cerebro tienen más probabilidades que otras de estar implicadas en actividades de convulsiones. La corteza motora, que es responsable del movimiento corporal, y los lóbulos temporales, incluyendo el hipocampo, que está implicado en la memoria, son particularmente sensibles a los cambios bioquímicos (por ejemplo, disminución del nivel de oxígeno, desequilibrios metabólicos, infección) que provocan una actividad anormal de las células cerebrales. Después de una convulsión, la persona entra en el estado post-ictal. Comúnmente se experimentan somnolencia y confusión durante esta fase. El estado post-ictal es el período en el cual el cerebro se recupera del ataque que ha experimentado.
Los episodios de convulsiones repetitivas son distintos de su patrón de convulsiones habitual. Las convulsiones repetitivas comprenden convulsiones múltiples, tal como 3 o más, dentro de 24 horas en adultos (12 horas en niños). Un episodio puede durar de minutos a horas. Estas convulsiones tienen un riesgo significativamente mayor para un estado epiléptico convulsivo.
Las benzodiazepinas se consideran un tratamiento de elección para las convulsiones. Se ha observado que los fármacos de esta familia poseen propiedades sedantes, tranquilizantes y relajantes musculares. Con frecuencia se clasifican como anxiolíticos y relajantes musculares esqueléticos. Se cree que son útiles para prevenir, tratar o mejorar los síntomas de la ansiedad, el insomnio, la agitación, las convulsiones (tales como las provocadas por la epilepsia), los espasmos musculares y la rigidez, los síntomas de la abstinencia de fármacos asociados con el abuso continuo de depresores del sistema nervioso central, y la exposición a agentes nerviosos. Se cree que las benzodiazepinas actúan mediante la unión al receptor de gAbAa de una neurona, lo que posiblemente provoque que el receptor cambie de forma y lo haga más accesible al ácido gamma-aminobutírico (GABA).
El gel de diazepam (DZ) rectal (Diastat ®) está aprobado para el tratamiento de las convulsiones agudas repetitivas (ARS). Es administrado solo por un cuidador capacitado o por un profesional de la salud y se requieren varios pasos para administrar el gel. Es probable que se use solo para pacientes pediátricos. El inicio de la acción terapéutica es de 30 a 40 minutos después de la administración, con una biodisponibilidad del 70 al 90% de la dosis administrada. La concentración plasmática máxima se produce a las 1,5 horas después de la administración. El diazepam tiene una larga vida media de 46 horas; el desmetil-DZ, el metabolito activo, tiene una vida media de 71 horas. La sedación y la somnolencia son efectos secundarios conocidos.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más fármacos de benzodiazepina para administración nasal se describen en el documento de Patente U.S. Patent 8,895,546. La administración intranasal e intramuscular de las benzodiazepinas, tales como midazolam o diazepam, aún no está aprobada para el tratamiento del ARS. Se pueden necesitar cuatro pasos para administrar las benzodiazepinas por vía intranasal.
El inicio de la acción puede tomar entre 15 y 40 minutos, con solo un 40-80% de biodisponibilidad de la dosis administrada. Los efectos secundarios pueden incluir irritación nasal, amnesia y depresión respiratoria de caja negra.
La administración rectal, intranasal e intramuscular de fármacos de benzodiazepina se administra en la fase postictal y aborda la prevención de la siguiente convulsión, una vez que finaliza la primera convulsión. Es deseable identificar y desarrollar tratamientos que puedan administrarse en las etapas de pródromo o de aura de la actividad convulsiva para disminuir la gravedad de, o incluso abortar, la convulsión en desarrollo. La presente invención está dirigida a superar o mejorar uno o más de los problemas discutidos anteriormente.
French Jacqueline A et al., (“The Epilepsy Foundation's 4th Biennial Epilepsy Pipeline Update Conference”, EPILEPSY AND BEHAVIOR, vol. 46, pages 34-50, XP029239178, ISSN: 1525-5050, DOI: 10.1016//J.YEBEH.2015.02.033) describen un estudio de prueba de concepto planificado para probar la posible idoneidad del alprazolam inhalado como posible nuevo tratamiento para las convulsiones agudas repetitivas (ARS).
Alexa Pharmaceuticals et al., (“AZ-002 (Staccato alprazolam) in Epilepsy Patients", 21 December 2015 (2015-12 21), pages 1-6, XP55702836, URL:https://www.prnewswire.com/news-releases/alexza-pharmaceuticalsannounces- interim-results-from-its-phase-2a-study-of-az-002-staccato-alprazolam-in-epilepsy-patients-300195911.html) describen que la administración de AZ-002 (Staccato alprazolam) produce una disminución relacionada con la dosis en el rango de fotosensibilidad estandarizado medio (SPR).
Dan Stanton ("Ferrer to add drug aerosol delivery tech through Alexza acquisition", Outsourcing Pharma, 10 May 2016 (2016-05-10), pages 1-2, XP055703355, URL:https ://www.outsourcingpharma.com/Article/2016/05/11/Ferrer-to-add-drug-aerosol-delivery-tech-through-Alexza-acquisition) muestra que Staccato es el inhalador de mano de Alexa diseñado para administrar un aerosol puro al pulmón profundo.
El documento de Patente WO 2012/075286 A2 describe la mejora, terminación y/o aborto de una convulsión mediante la administración intrapulmonar/intratraqueal de una benzodiazepina, preferiblemente midazolam.
Compendio
Las referencias a los métodos de tratamiento en esta divulgación son para interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéutica y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia. La presente invención proporciona alprozalam para su uso en un método para detener una convulsión en curso en un sujeto mamífero que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de alprazolam mediante inhalación oral, como se define en las reivindicaciones El alprazolam se administra en forma de un aerosol de condensación, a través de una vía de inhalación oral. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
El aerosol de alprazolam contiene partículas de alprazolam que tienen una distribución de tamaño de partícula. En una realización, al menos el 80% en peso de las partículas de alprazolam tienen un tamaño inferior a 5 |jm. En otra realización, al menos el 90% en peso de las partículas de alprazolam tienen un tamaño inferior a 5 jm . En otra realización, al menos el 50% en peso de las partículas de alprazolam tienen un tamaño inferior a 2 jm . En otra realización, al menos el 50% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño inferior a 1 jm . El alprazolam puede estar sustancialmente sin excipientes, o sin excipientes en algunas realizaciones.
La dosis de alprazolam administrada al sujeto muestra propiedades únicas de Cmax y Tmax. Por ejemplo, el alprazolam muestra un Tmax en plasma entre de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 15 minutos después de la administración. En algunas realizaciones, el Tmax es de menos de 15 minutos después de la administración, preferiblemente menos de 5 minutos después de la administración, o más preferiblemente menos de 2 minutos después de la administración. La Cmax es al menos de 5 ng/mL después de la administración oral. Por ejemplo, la Cmax es al menos de 12 ng/mL después de la administración oral, o al menos de 30 ng/mL después de la administración oral.
El alprazolam dosificado por vía oral muestra una biodisponibilidad que es similar a la de una administración intravenosa. Por ejemplo, el aerosol de alprazolam dosificado muestra una biodisponibilidad de aproximadamente el 80-125% de la alcanzada con alprazolam administrado por vía intravenosa.
El alprazolam puede auto-administrarse al inicio de uno o más síntomas de un ataque epiléptico, o en donde el alprazolam se auto-administra después del inicio de uno o más síntomas de un ataque epiléptico. Los uno o más síntomas de la epilepsia incluyen convulsiones; y/o en donde el tratamiento protege contra la convulsión, reduce o mejora la intensidad de la convulsión, reduce o mejora la frecuencia de la convulsión, interrumpe el ciclo de la convulsión y/o evita la aparición o reaparición de la convulsión.
Otras realizaciones incluyen aquellas en donde la convulsión epiléptica comprende una convulsión parcial (focal) o generalizada; tales como aquellas en donde la convulsión parcial comprende una convulsión parcial compleja, una convulsión parcial simple, o una convulsión que se origina dentro de redes neuronales limitadas a un hemisferio cerebral; o en donde la convulsión generalizada se origina en algún punto dentro de redes neuronales distribuidas bilateralmente o evoluciona a partir de una convulsión parcial.
El método también comprende la administración del aerosol de condensación del alprazolam cuando el sujeto es un paciente en la fase de aura de la convulsión, tal como cuando un paciente experimenta subjetivamente un aura sensorial o un aura experiencial, incluyendo cuando el aura sensorial comprende un aura somatosensorial, visual, auditiva, olfativa, gustativa, epigástrica o cefálica; o cuando el aura experiencial comprende un aura afectiva, mnemotécnica, alucinatoria o ilusoria. Otra realización del método es una en donde el sujeto es un paciente con convulsiones agudas repetitivas o en racimo, convulsiones parciales focales prolongadas o epilepsia mioclónica juvenil.
El alprazolam puede ser un medicamento de rescate para el tratamiento de la epilepsia y/o convulsiones. Cuando el dispositivo descrito en la presente memoria se acciona, el paciente obtiene una dosis de alprazolam que proporciona un alivio sintomático inmediato.
El efecto del alprazolam dosificado puede ser máximo dentro de los 2 a 15 minutos de la inhalación del alprazolam. Por ejemplo, el efecto máximo puede producirse dentro de los 5 minutos después de la inhalación o dentro de los 2 minutos después de la inhalación de alprazolam.
Las realizaciones incluyen aquellas en donde la actividad epileptiforme está ausente dentro de los 15 minutos después de la inhalación de alprazolam; y/o en donde la actividad epileptiforme está ausente durante al menos seis horas después de la inhalación de alprazolam.
Se puede tener una comprensión adicional de la naturaleza y las ventajas de realizaciones particulares con referencia a las partes restantes de la memoria descriptiva y de los dibujos, en los que números de referencia similares se utilizan para referirse a componentes similares.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una fotografía de un dispositivo para la administración por inhalación oral de alprazolam. La Figura 2 muestra vistas esquemáticas recortadas del dispositivo antes y después de que la inhalación inicie la formación de aerosol.
La Figura 3 muestra fotografías de la generación de aerosol en diversos puntos de tiempo después del inicio del calentamiento según una realización de la invención.
La Figura 4 muestra un gráfico de la distribución del tamaño de partícula del aerosol de condensación del alprazolam emitido desde un dispositivo según una realización de la invención.
Las Figuras 5A y 5B muestran gráficos de la concentración plasmática media en ensayos clínicos en fase 1 y fase 2a, respectivamente, según una realización de la invención.
La Figura 6 muestra un gráfico del rango de fotosensibilidad estandarizada medio (SPR) a lo largo del tiempo según una realización de la invención.
Las Figuras 7A y 7B muestran las trazas del EEG de un paciente representativo antes y después de la dosificación con aerosol de condensación de alprazolam según una realización de la invención.
La Figura 8 muestra un gráfico de la Escala Visual Analógica (VAS) media para pacientes después de la dosificación con aerosol de condensación de alprazolam según una realización de la invención.
Descripción detallada
Aunque varios aspectos y características de determinadas realizaciones se han resumido anteriormente, la siguiente descripción detallada muestra algunas realizaciones con más detalle para permitir que un experto en la técnica practique dichas realizaciones. Los ejemplos descritos se proporcionan con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
En la siguiente descripción, para fines de explicación, se establecen numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de las realizaciones descritas.
A menos que se indique lo contrario, todos los números utilizados en la presente memoria para expresar cantidades, dimensiones, etc., deben entenderse como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. El modificador “aproximadamente” está destinado a tener su significado regularmente reconocido de alrededor de. En algunas realizaciones, el término puede interpretarse de manera más precisa como un significado dentro de un porcentaje particular del valor modificado, por ejemplo, “aproximadamente” puede significar en algunas realizaciones ±20%, ±10%, ±5%, ±2% o ±1% o menos.
En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario, y el uso de los términos “y” y “o” significa “y/o” a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye”, así como otras formas, tales como “incluye” e “incluido”, deben considerarse no exclusivas. Además, los términos tales como “elemento” o “componente” abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una unidad, a menos que se indique lo contrario.
El “diámetro aerodinámico” de una partícula dada se refiere al diámetro de una gota esférica con una densidad de 1 g/mL (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de sedimentación que la partícula dada.
“Aerosol” se refiere a una recolección de partículas sólidas o líquidas suspendidas en un gas.
“Concentración en masa de aerosol” se refiere a la masa de materia particulada por unidad de volumen de aerosol.
“Aerosol de condensación” se refiere a un aerosol que se ha formado por la vaporización de una composición y posterior enfriamiento del vapor, de modo que el vapor se condensa para formar partículas.
El “volumen tidal típico del paciente” se refiere a 1 L para un paciente adulto y 15 mL/kg para un paciente pediátrico.
Tal y como se usa en la presente memoria, la frase “cantidad terapéuticamente eficaz” (o más simplemente “cantidad eficaz”) incluye una cantidad suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica específica para la cual se administra el fármaco a un paciente que necesita un tratamiento particular. El efecto terapéutico podría ser cualquier efecto terapéutico que varía desde la prevención, la mejora de los síntomas, el tratamiento de los síntomas, hasta la terminación de la enfermedad o la cura. El clínico experto reconocerá que la cantidad terapéuticamente eficaz de fármaco dependerá del paciente, la indicación y el fármaco particular administrado.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “convulsión” incluye tipos comúnmente reconocidos de convulsiones, incluyendo convulsiones por ausencia, convulsiones mioclónicas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas, convulsiones tónico-clónicas y convulsiones atónicas.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “prevención” se refiere a un impedimento, incluyendo el impedimento temporal, de la aparición de un trastorno. En el caso de convulsiones, esto se puede producir con o sin el beneficio de un aura de advertencia.
El término “anticonvulsivo” incluye el tratamiento de las convulsiones, la protección contra las convulsiones, la reducción o la mejora de la intensidad de las convulsiones, la reducción o la mejora de la frecuencia de las convulsiones y/o la prevención de la aparición o reaparición de las convulsiones. En este sentido, el tratamiento de la convulsión incluye la detección de una convulsión en curso, la reducción de la gravedad de una convulsión en curso o la reducción de la duración de una convulsión en curso. La protección contra la convulsión incluye impedir una convulsión inminente.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término “farmacocinética” (PK) se refiere al metabolismo químico de un fármaco, su destino desde el momento en que se administra hasta el punto en el que se elimina completamente del cuerpo. La farmacocinética describe cómo afecta al cuerpo un fármaco específico después de la administración a través de los mecanismos de absorción y distribución, los cambios metabólicos de la sustancia en el cuerpo y los efectos y las vías de eliminación de los metabolitos del fármaco. Las propiedades farmacocinéticas de los productos químicos se ven afectadas por la vía de administración y la dosis del fármaco administrado. Estos pueden afectar la tasa de absorción. La “Farmacodinámica” (PD), es el estudio de cómo afecta el fármaco al organismo, tales como el inicio y la duración de la respuesta al fármaco. Ambos juntos influyen en la dosis, los beneficios y los efectos adversos, como se ve en los modelos de PK/PD.
El alprazolam (API) es el nombre internacional no patentado para el compuesto 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepina u 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (número CAS 28981-97-7), fórmula molecular C<17>H<13>CIN<4>. Es un polvo cristalino blanco inodoro que es prácticamente insoluble en agua, soluble en etanol y metanol, y totalmente soluble en cloroformo. Su estructura se muestra como la Fórmula I.
Una marca para el alprazolam es Xanax®. El alprazolam se puede preparar usando el proceso descrito en la Patente de EE. UU. 3,987,052. Como se usa en la presente memoria, el término “alprazolam inhalado” se refiere a una dosis de alprazolam administrada mediante inhalación oral de un aerosol de condensación a partir de un dispositivo como se describe en la presente memoria.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para la detención de una convulsion epiléptica en un sujeto mamífero que comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de alprazolam, como se define en las reivindicaciones. El alprazolam se administra en forma de un aerosol de condensación a través de una vía de inhalación oral. Una cantidad terapéuticamente eficaz de alprazolam en algunas realizaciones es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
El tratamiento de la epilepsia y/o convulsiones incluye proteger contra las convulsiones, reducir o mejorar la intensidad de las convulsiones, reducir o mejorar la frecuencia de las convulsiones, interrumpir el ciclo de las convulsiones y/o prevenir la aparición o reaparición de las convulsiones. Una realización particular es alprazolam para su uso en un método como se define en las reivindicaciones, en donde el método es para el tratamiento agudo de las convulsiones.
Los pacientes epilépticos pueden experimentar convulsiones parciales (focales) o generalizadas. La clasificación actual de International League Against Epilepsy (ILAE) describe que las convulsiones focales incluyen convulsiones con o sin deterioro de la conciencia y con fenómenos autonómicos, motores, psíquicos, sensoriales u otros fenómenos específicos. Las convulsiones focales se originan dentro de redes neuronales limitadas a un hemisferio cerebral. Una convulsión focal puede afectar la conciencia (o percepción) (convulsión parcial compleja), o sin afectar (convulsión parcial simple). Las convulsiones focales también pueden evolucionar hacia una convulsión generalizada (focal a tónica-clónica bilateral). Las convulsiones generalizadas se originan en algún punto dentro de, y comprometen rápidamente las redes neuronales distribuidas bilateralmente.
El inicio de ambos tipos de convulsiones puede estar precedido por un “aura” o una “advertencia”. A menudo, las convulsiones, particularmente las convulsiones tónicas o tónico-clónicas graves, serán presagiadas por uno o más sucesos de aura que serán familiares para el paciente o para aquellos que están familiarizados con el paciente. Un aura se define como una experiencia subjetiva de una convulsión focal que generalmente, o típicamente, precede la experiencia de una convulsión del paciente. Estas auras son prácticamentesui generispara cada paciente. Cada paciente generalmente experimentará un tipo diferente de aura que es único para el paciente. Un aura puede clasificarse como sensorial (sensaciones somatosensoriales, táctiles, visuales, auditivas, olfatorias, gustativas, epigástricas o cefálicas) o experiencial (afectiva, mnemotécnica, alucinatoria o ilusoria). No todos los pacientes que sufren convulsiones experimentan el aura; sin embargo, las auras no son infrecuentes entre quienes sufren el peor tipo de convulsiones, especialmente las convulsiones tónico-clónicas.
Además de los sujetos que experimentan aura y/o convulsiones secundarias generalizadas, los sucesos de convulsiones adicionales incluyen convulsiones en racimo (repetitivas agudas), convulsiones focales (parciales) prolongadas y epilepsia mioclónica juvenil.
La indicación de “tratamiento agudo de las convulsiones” se dirige a posibles tipos de pacientes en los que se justifica un tratamiento de rescate con una benzodiazepina de acción rápida tal como el alprazolam. Proporciona a los médicos la oportunidad de identificar a sus pacientes que pueden usar, y se beneficiarían más de, la rápida actividad antiepiléptica.
Los pacientes que pueden tratarse con la invención incluyen aquellos que tienen un racimo de convulsiones o sucesos de convulsiones que incluyen un aura predecible o evolución de sus convulsiones, de manera que se pueda detectar un cambio en ese patrón de evolución. Ejemplos de estos últimos son los pacientes con aura, convulsiones focales que se generalizan de manera secundaria o pacientes con epilepsia mioclónica juvenil, por lo que la convulsión suele manifestarse durante un período de minutos.
Los pacientes que pueden reconocer el aura como un precursor de una convulsión serían candidatos para la autoadministración. Los pacientes con una convulsión focal sin deterioro de la conciencia/percepción tendrían la capacidad mental y motora para ser candidatos para la autoadministración de la invención. Los pacientes con algún deterioro de la conciencia pueden ser asistidos por un cuidador para la administración de fármacos.
Además de los pacientes con aura y los pacientes con convulsiones secundarias generalizadas, los sucesos de convulsiones adicionales que se consideran incluyen pacientes con convulsiones en racimo (repetitivas agudas), convulsiones focales (parciales) prolongadas o epilepsia mioclónica juvenil. Estos tipos de pacientes comparten las características clave de tener la necesidad de un tratamiento agudo, pero con la capacidad de auto administración. Por el contrario, el tratamiento de los pacientes con estado epiléptico no sería apropiado dado que se requiere inhalación. Según la invención, los pacientes tienen convulsiones parciales (focales) o generalizadas, y la convulsión epiléptica en curso en el paciente no ha progresado al estado epiléptico.
El aerosol de condensación del alprazolam se administra por inhalación en cualquier momento después del inicio de los síntomas de una convulsión epiléptica, pero antes de que la convulsión haya progresado al estado epiléptico. En algunas realizaciones de la invención, el método incluye la pronta administración de una preparación de alprazolam según la invención durante el aura.
La administración puede producirse cuando el sujeto está en la fase de aura de la convulsión. Por ejemplo, el alprazolam se puede administrar cuando el sujeto experimenta un aura sensorial, tal como el aura experiencial, somatosensorial, visual, auditiva, olfativa, gustativa, epigástrica o cefálica, tal como el aura afectiva, mnemotécnica, alucinatoria o ilusoria.
Los métodos de la invención proporcionan un rápido inicio del beneficio terapéutico. El presente método puede proporcionar una medicación de rescate rápidamente eficaz porque en algunos casos el efecto terapéutico es máximo dentro de los 15 minutos, o dentro de los 5 minutos, o dentro de los 2 minutos después de la inhalación de alprazolam. Por ejemplo, la actividad epileptiforme puede estar ausente dentro de los 15 minutos, o dentro de los 5 minutos, o dentro de los 2 minutos de la inhalación del alprazolam según la invención. Además, la actividad epileptiforme puede estar ausente durante al menos seis horas después de la inhalación del alprazolam.
Las formulaciones de alprazolam de esta invención también proporcionan una administración conveniente de un fármaco terapéuticamente beneficioso a un paciente que no requiere la administración intravenosa de un fármaco o la administración rectal de un fármaco.
El método descrito en la presente memoria puede proporcionar una biodisponibilidad mejorada del alprazolam, la administración de concentraciones más altas de alprazolam mediante la vía de inhalación oral, la obtención más rápida de los niveles terapéuticos de alprazolam en el plasma sanguíneo, la evitación de la vena porta del hígado y la evitación simultánea de los efectos de primer paso y/o presentación más rápida del alprazolam al cerebro. El método descrito en la presente memoria logra una biodisponibilidad que es de aproximadamente 80-125% (por ejemplo, aproximadamente 90-110%, o más particularmente aproximadamente 92,5-107,5%) de la obtenida con el alprazolam administrado por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el alprazolam y el tratamiento con alprazolam son sustancialmente no irritantes y bien tolerados.
En una realización, el alprazolam cargado es un polvo de inhalación suministrado en un inhalador desechable de un solo uso para inhalación oral. Las dosis pueden variar de 0,125 mg a 4 mg de alprazolam. En algunas realizaciones, la dosis terapéutica está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg por dosis, según sea necesario para tratar las convulsiones. Como aerosoles, generalmente se proporcionan de 0,5 mg a 4 mg, preferiblemente de 0,5 a 2 mg de alprazolam por inspiración para el tratamiento de las convulsiones. Las dosis administradas pueden depender de dichos factores como el peso corporal, la edad y la sensibilidad a los efectos secundarios del paciente al que se administra el alprazolam. La consideración de dichos factores puede ser utilizada por un profesional de la salud para determinar la dosis deseada para un individuo.
En algunos casos, la administración de aerosoles de condensación de alprazolam puede ser de hasta ocho veces al día cuando un paciente experimenta una actividad convulsiva, tal como de 1 a 8, o de 2 a 8, o de 1 a 4, o aproximadamente de 4 a aproximadamente 6 veces por día.
El alprazolam formulado como una preparación inhalada como se describe en la presente memoria es una medicación de rescate de rápida eficacia para pacientes con epilepsia. El tiempo de efecto se evalúa en pacientes con epilepsia fotosensible, en los que la actividad epileptiforme se puede obtener a voluntad. Se ha encontrado que el alprazolam inhalado suprime fuertemente la actividad epiléptica en 2 minutos. La duración del efecto estaba relacionada con la dosis, al igual que la sedación. El alprazolam inhalado tiene utilidad para detener una convulsión a los 2 minutos de su uso.
Los aerosoles de condensación de las diversas realizaciones pueden formarse preparando una película que contiene una composición de fármaco de un espesor deseado sobre un sustrato conductor de calor e impermeable y calentando dicho sustrato para vaporizar dicha película, y enfriando dicho vapor produciendo así partículas de aerosol que contienen dicha composición de fármaco. El calentamiento rápido en combinación con el flujo de gas ayuda a reducir la cantidad de descomposición. Por lo tanto, se utiliza una fuente de calor que calienta típicamente el sustrato a una temperatura superior a 200°C, preferiblemente al menos 250°C, más preferiblemente al menos 300°C o 350°C, o a 390°C ± 50°C y produce una volatilización (vaporización) sustancialmente completa de la composición de fármaco a partir del sustrato en un período de 2 segundos, preferiblemente, en 1 segundo, y más preferiblemente, en 0,5 segundos. Típicamente, la velocidad de flujo del gas sobre el compuesto de vaporización está entre aproximadamente 4 y 50 L/minuto. El calentamiento de la composición de alprazolam se realiza utilizando cualquier método adecuado. Los ejemplos de métodos por los cuales se puede generar calor incluyen los siguientes: paso de corriente a través de un elemento de resistencia eléctrica; absorción de radiación electromagnética, tales como microondas o luz láser; y reacciones químicas exotérmicas, tales como solvatación exotérmica, hidratación de materiales pirofóricos y oxidación de materiales combustibles. También son adecuadas las fuentes de calor o dispositivos que contienen un material químicamente reactivo que experimenta una reacción exotérmica al actuar, por ejemplo, mediante un elemento de chispa o calor, tales como los calentadores de tipo bombilla. En particular, las fuentes de calor que generan calor por reacción exotérmica, en donde la “carga” química de la fuente se consume en un período de entre 50 y 500 ms o menos, son generalmente adecuadas, suponiendo un buen acoplamiento térmico entre la fuente de calor y el sustrato.
El espesor de la película es tal que un aerosol formado por vaporización del compuesto calentando el sustrato y condensando el compuesto vaporizado contiene un 10% en peso o menos de producto(s) de degradación del fármaco. El uso de finas películas permite una velocidad de vaporización más rápida y, por lo tanto, en general, menos degradación térmica del fármaco. Normalmente, la película tiene un espesor de entre 0,05 y 20 pm, tal como entre 0,1 y 10 pm. En algunas variaciones, la película tiene un espesor entre 0,5 y 5 pm. El área seleccionada de la extensión de la superficie del sustrato es tal que produce una dosis terapéutica humana efectiva del fármaco en aerosol.
Los aerosoles de alprazolam para su uso según la invención se administran a un mamífero usando un dispositivo de inhalación. En la Figura 1 se muestra una fotografía de una realización del dispositivo de inhalación. El dispositivo de administración comprende un elemento para calentar la composición para formar un vapor y un elemento que permite que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación. Con referencia a la Figura 2, se muestran vistas en corte esquemáticas del dispositivo antes y después de que se inicie la vaporización. El aerosol resultante de la vaporización generalmente se administra mediante inhalación del dispositivo a los pulmones de un sujeto, para tratamiento local o sistémico.
El aerosol es un aerosol de condensación. Con respecto al aerosol de condensación, el dispositivo de administración como se muestra en la Figura 1 y la Figura 2 incluye un primer elemento para calentar una composición de alprazolam para formar un vapor; un segundo elemento que permite que el vapor se enfríe, proporcionando así un aerosol de condensación; y, un tercer elemento que permite la inhalación del aerosol.
Varios primeros elementos de calentamiento adecuados se describen anteriormente, e implican un sustrato que se puede calentar recubierto con una película de alprazolam. Típicamente, el sustrato o soporte se calienta a una temperatura suficiente para vaporizar toda o una porción de la película de alprazolam, de modo que la composición forme un vapor que se arrastra en una corriente de aire durante la inhalación.
El segundo elemento que permite el enfriamiento es, en su forma más simple, un conducto inerte que une el elemento de calentamiento al elemento de inhalación. El tercer elemento que permite la inhalación es un portal de salida de aerosol que define una conexión entre el elemento de enfriamiento y el sistema respiratorio del mamífero, tal como una boquilla.
La Figura 3 muestra fotografías de alta velocidad que muestran la generación de partículas de aerosol desde un dispositivo similar al dispositivo de la Figura 1. El dispositivo tiene un sustrato conductor del calor de aproximadamente 2 cm de longitud recubierto con una película de fármaco. El sustrato recubierto con fármaco se colocó en una cámara a través de la cual fluía una corriente de aire en sentido ascendente a descendente (de izquierda a derecha en la Figura 3) a una velocidad de aproximadamente 15 L/min. El sustrato se calentó eléctricamente y la progresión de la vaporización del fármaco se controló mediante fotografías en tiempo real. Las fotografías muestran la secuencia de vaporización del fármaco y la generación de aerosol a intervalos de tiempo de 30 milisegundos (ms), 50 ms y 200 ms, respectivamente, después del inicio del calentamiento (tiempo = 0). La nube blanca de partículas de aerosol de fármaco formadas a partir del vapor de fármaco arrastrado en el aire que fluye es visible en las fotografías. La vaporización completa de la película de fármaco se logró en 500 ms y se puede ver el vapor saliendo del dispositivo a la derecha.
La inhalación a través del dispositivo es detectada por el sensor de respiración, que genera una señal eléctrica que activa el motor de arranque para iniciar la reacción redox. Esto conduce al calentamiento rápido de la superficie exterior del paquete de calor herméticamente sellado a aproximadamente 390°C ± 50°C, que también se acompaña de un sonido de clic asociado con la expansión térmica del acero inoxidable. Después, el calor se transfiere al alprazolam recubierto como una fina película en el exterior del paquete térmico. Debido a que la fina película de alprazolam tiene un área de superficie alta, la vaporización del alprazolam es muy rápida, ocurriendo en menos de 1 segundo y antes de que pueda ocurrir una descomposición térmica sustancial.
El aerosol de alprazolam de la invención tiene un diámetro aerodinámico mediana de la masa (MMAD) de aproximadamente 0,5 pm a 3,0 pm. El diámetro del tamaño de partícula del aerosol es preferiblemente de 0,5 a 3 |jm, que es óptimo para el suministro pulmonar profundo. La farmacocinética de la dosis de alprazolam administrada es similar a una inyección i.v. El logro de los niveles plasmáticos máximos en minutos mediante un sistema de administración simple y fácil de usar hace que la invención sea ideal para el tratamiento agudo de las convulsiones.
Como se muestra en la Figura 4, la distribución del tamaño de partícula del aerosol de alprazolam en una realización tiene partículas de alprazolam que tienen un MMAD de 1,2 a 1,8 pm. Al menos el 80% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño inferior a 5 pm, preferiblemente al menos el 90% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño inferior a 5 pm. Al menos el 50% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño inferior a 2 pm, preferiblemente al menos el 50% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño inferior a 1pm. El Next Generation Pharmaceutical Impactor (NGI) se utilizó para determinar la distribución del tamaño de partícula.
En algunas realizaciones, el alprazolam se administra desde un dispositivo de inhalación manual, de dosis única y de un solo uso. El fármaco se administra en una sola respiración normal, que es suficiente en los volúmenes tidales típicos de los pacientes para proporcionar una administración completa de una dosis del vapor de alprazolam. El dispositivo de dosis única puede incluir una lengüeta de tiro que cuando se extrae del dispositivo lo deja listo para su uso, lo que se indica mediante la iluminación de una luz de color localizada en la carcasa del dispositivo. El dispositivo puede permanecer activo para facilitar la administración durante un mínimo de 15 minutos. Para usarlo, el paciente simplemente exhala y después sella sus labios alrededor de la boquilla del producto e inhala profundamente, lo que conduce a la generación y administración del aerosol del fármaco. Cuando se activa el paquete térmico, la luz verde se apaga, lo que indica que el fármaco se ha descargado. Después de su uso, el dispositivo se desecha. Debido a que la reacción redox del paquete térmico se produce de una forma de “todo o nada”, el dispositivo no contiene reactivos activos después de su uso, ni el producto puede reutilizarse.
La presente invención administra fármacos no invasivos al pulmón profundo que producen una farmacocinética exacta similar a la i.v. El dispositivo activado por la respiración administra el fármaco, mientras que el paciente simplemente toma una sola inspiración a través de la boquilla sin necesidad de ninguna otra coordinación. El dispositivo de administración de fármacos y el método para su uso permiten la autoadministración y una alta seguridad de administración, produciendo una administración rápida del fármaco y un inicio de acción más rápido. El suministro de alprazolam según la invención puede proporcionar claras ventajas sobre las vías de administración actualmente disponibles o en desarrollo, es decir, administración rectal y nasal.
Los estudios realizados incluyeron farmacología de seguridad, así como estudios de toxicidad aguda y de dosis repetidas en perros y ratas. El alprazolam en aerosol se utilizó en estos estudios, ya que es la vía de administración prevista en los ensayos clínicos. La única excepción (como se indica a continuación) fue el uso de la administración de bolos intravenosos (i.v.) en el estudio de farmacología de seguridad. Los estudios de seguridad se resumen brevemente a continuación.
En un estudio farmacocinético (PK) en perros, la PK del alprazolam se perfiló después de la administración intravenosa o por inhalación. La biodisponibilidad media se estimó en un 85-96% con un Tmax por inhalación de menos de 1 minuto.
En un estudio exploratorio de toxicidad por inhalación de 5 días en perros, el nivel de efectos adversos no observados fue de 1,5 mg/kg/día para los hallazgos histopatológicos relacionados con el tratamiento.
En un estudio de toxicidad por inhalación de GLP de 28 días con un período de recuperación de 14 días en perros, el nivel de efecto no observado para los hallazgos histopatológicos fue de 2,8 y 4,4 mg/kg/día para hombres y mujeres, respectivamente. No hubo muertes durante el curso del estudio. Se evaluó el potencial inmunogénico del alprazolam y no hubo respuesta de inmunoglobulina ni de hipersensibilidad.
En un estudio de seguridad cardiovascular y respiratoria en perros a los que se les administró alprazolam por vía intravenosa durante 5 segundos, se encontró una disminución transitoria de la frecuencia respiratoria y un aumento transitorio de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, estos cambios estuvieron dentro de los rangos normales y no se consideraron biológicamente significativos. La concentración plasmática de alprazolam asociada con efectos cardiovasculares o respiratorios modestos superó los 900 ng/mL y no se esperaría que indujera ningún cambio significativo en el intervalo de dosis planificadas para los estudios clínicos (de 0,5 a 2,0 mg).
En un estudio de MTD por inhalación en rata, una dosis única de alprazolam inhalado fue bien tolerada hasta 10,8 mg/kg y no dio como resultado ningún signo de toxicidad adverso. En el estudio de toxicidad por inhalación de 14 días en ratas, se consideró que el nivel de efecto no adverso era de 10,3 mg/kg/día.
También se estudiaron el transportador de fármacos y el potencial de inhibición del citocromo P450in vitro.No se observó inhibición alguna a la concentración máxima de alprazolam analizada.
Un estudio de prueba de concepto de Fase 2a para investigar el potencial de alprazolam inhalado en pacientes con epilepsia fotosensible se completó recientemente (véase el Ejemplo 1).
El tratamiento de inhalación oral usando alprazolam inhalado se centrará en los subtipos de pacientes diagnosticados de trastorno de convulsion parcial (focal) o generalizado, en los que el tratamiento agudo con una benzodiazepina para una rápida actividad anticonvulsiva podría ser beneficioso. Se ha demostrado que el alprazolam inhalado produce un aumento rápido de los niveles plasmáticos de alprazolam (menos de 2 min) y los efectos sobre el EEG en pacientes con epilepsia fotosensible en 2 minutos. Los subtipos de pacientes bajo consideración incluyen pacientes con convulsiones en racimo; pacientes con sucesos de convulsiones que incluyen un aura predecible, o evolución de sus convulsiones, de manera que se pueda detectar un cambio en ese patrón de evolución; y pacientes con epilepsia mioclónica juvenil.
Debido a que la epilepsia se encuentra comúnmente en personas menores de 18 años, los pacientes adolescentes representan una subpoblación significativa que podría beneficiarse del alprazolam inhalado. Los datos de eficacia y tolerabilidad de los adultos, tales como los de 18 a 60 años o mayores, pueden ser informativos para la selección de dosis en la población más joven. Los estudios en sujetos adolescentes (de 13-17 años) que evalúan la PK, la seguridad y la tolerabilidad antes de la Fase 3 podrían utilizarse para informar las dosis para este intervalo de edad. La modelación y simulación de datos de estudios clínicos en adultos y adolescentes se puede usar para apoyar la selección de dosis para esos grupos de edad y también puede informar de la selección de dosis para niños menores de 13 años.
Otras indicaciones donde se puede usar la invención incluyen ataque de pánico agudo, ansiedad dental grave, trastorno de estrés postraumático (PTSD), autismo con comportamiento agresivo intermitente o para ciertos procedimientos oftalmológicos (no forma parte de la invención reivindicada).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
El Ejemplo 1 evaluó la capacidad del alprazolam inhalado para suprimir rápidamente la fotosensibilidad en un estudio doble ciego controlado por placebo de prueba de concepto. Este estudio fue un diseño de estudio cruzado de 5 vías, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en la clínica que permitió un paciente de tamaño pequeño. Los pacientes con epilepsia se evaluaron utilizando un modelo de estimulación fótica intermitente, que permite detectar los efectos antiepilépticos sin desencadenar convulsiones o respuestas convulsivas. Se investigaron tres dosis de alprazolam junto con placebo (dos veces) en 5 sujetos.
En pacientes con epilepsia fotosensible, se utilizó estimulación fótica intermitente para provocar una actividad de EEG epileptiforme generalizada. El sujeto se expone a determinada frecuencia de estimulación de la luz (frecuencias de destellos) y se mide el intervalo de fotosensibilidad. El modelo se ha utilizado para identificar los efectos antiepilépticos en varios fármacos. El modelo es específico (los fármacos sedantes no mostraron fotosensibilidad).
Los objetivos principales del estudio fueron evaluar 1) los efectos del alprazolam inhalado en la respuesta del EEG fotoparoxísmal inducido por IPS en pacientes con epilepsia, 2) las propiedades sedantes de estas dosis para seleccionar la dosis máxima eficaz con la menor sedación para estudios clínicos adicionales, y 3) seguridad general. El criterio de valoración principal fue el cambio en el Rango de Fotosensibilidad Estándar (SPR) en sujetos que recibieron cada dosis de alprazolam inhalado.
Los pacientes de al menos 18 años de edad con epilepsia fotosensible en 3 sitios se analizaron el día de referencia y después recibieron placebo inhalado en orden aleatorio (en 2 días) o 0,5, 1 o 2 mg de alprazolam inhalado administrado utilizando un dispositivo manual de alprazolam inhalado. Los días de estudio fueron separados por al menos 1 semana. La presencia (y el grado) de fotosensibilidad se midió antes de la dosis, después a los 2 min, 10 min, 30 min, 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosis. La concentración plasmática del fármaco del estudio se midió en cada punto de tiempo. La sedación se evaluó en cada punto de tiempo utilizando la Escala Visual Analógica (VAS) lineal de 100 mm.
Los sujetos de prueba se expusieron a estimulación fótica intermitente (14 frecuencias, de 2 a 60 Hz), comenzando con la frecuencia más baja y aumentando la frecuencia por pasos hasta que se provocó una respuesta de fotosensibilidad. La prueba se repitió con la frecuencia más alta y la frecuencia disminuida. Los resultados se pueden resumir en una medida cuantitativa conocida como el rango de fotosensibilidad estandarizada (SPR). El SPR máximo es de 14. En el ejemplo mostrado, el SPR es de 8. El criterio de valoración principal es la reducción del SPR medio, que es una indicación de la actividad anticonvulsiva. Los pacientes que tienen un SPR relativamente estable se inscribieron en el estudio para permitir un tamaño de estudio pequeño.
Los criterios de valoración secundarios del estudio incluyeron la evaluación de la sedación mediante dos Escalas Visuales Analógicas (VAS); la correlación de las concentraciones plasmáticas de alprazolam inhalado con los efectos de la PD en el rango de SPR; la correlación de las concentraciones plasmáticas de alprazolam inhalado con los efectos de la PD sobre la sedación; y la evaluación de sucesos adversos y cambios en el examen neurológico.
Cinco pacientes fueron inscritos y completaron todas las ramas del tratamiento. Todas las dosis disminuyeron el rango de fotosensibilidad estandarizada (SPR) promedio, con un efecto máximo o casi máximo que se produce en 2 minutos después de la dosis. Las dosis más altas produjeron efectos en SPR hasta las 4 horas. La sedación estuvo relacionada con la dosis, pero se separó de los efectos de SPR en puntos de tiempo posteriores. El tratamiento fue bien tolerado, sin sucesos adversos graves.
Los efectos del alprazolam inhalado se evaluaron en la respuesta al EEG fotoparoxísmal inducida por IPS en pacientes con epilepsia. Las concentraciones plasmáticas de alprazolam inhalado se correlacionaron con los efectos farmacodinámicos sobre la IPS y la sedación (correlación PK/PD). Las propiedades sedantes de estas dosis se evaluaron para seleccionar la dosis máxima eficaz con la menor sedación para estudios clínicos adicionales. La seguridad de una dosis única de alprazolam inhalado se evaluó en pacientes con epilepsia fotosensible.
Las Figuras 5A y 5B muestran gráficos de la concentración plasmática media del alprazolam en los ensayos clínicos de fase 1 y fase 2a, respectivamente. Los gráficos indican una rápida captación de alprazolam en el plasma después de la administración oral del aerosol de condensación. Notablemente, la administración oral como se describe en la presente memoria proporciona captación plasmática del alprazolam en donde el Tmax es de menos de 15 minutos después de la administración, o en donde el Tmax es de menos de 5 minutos después de la administración o en donde el Tmax es de menos de 2 minutos después de la administración. La concentración plasmática máxima media se produjo de uno a dos minutos después de la administración del aerosol de concentración de alprazolam. La administración del alprazolam por inhalación de un aerosol de condensación resultó en una Cmax de al menos 5 ng/mL, o al menos 12 ng/mL o al menos 30 ng/mL en menos de 5 minutos después de la administración, cuando se administra en dosis de al menos 0,5 mg.
El cambio en el rango de SPR en los sujetos que recibieron cada dosis de alprazolam inhalado se comparó con el placebo. Se realizó una correlación de las concentraciones plasmáticas de alprazolam inhalado con efectos farmacodinámicos en el rango de SPR. La Figura 6 muestra un gráfico del rango de fotosensibilidad estandarizada media (SPR) a lo largo del tiempo para las tres tasas de dosis utilizadas en el estudio. Las tres dosis de alprazolam inhalado produjeron una disminución en el SPR medio (criterio de evaluación principal del estudio). Para todas las dosis, el efecto máximo o casi máximo se produjo en aproximadamente 2 minutos. La disminución máxima en la respuesta epiléptica en comparación con el placebo para las tres dosis a los dos minutos sugiere una rápida actividad antiepiléptica.
Con respecto a la magnitud del cambio en el SPR, se obtuvo una disminución máxima de aproximadamente 5 pasos, al menos en los puntos de tiempo anteriores. Para las dosis de 1 mg y 2 mg, se logró una eliminación casi completa de la fotosensibilidad. Estos efectos representan cambios significativos. Por ejemplo, el intervalo de confianza del 90% se determinó para el cambio medio en el SPR desde el inicio para cada dosis en cada punto de tiempo. La magnitud y la duración del efecto fueron comparables para 1 mg y 2 mg. Los resultados en el primer punto de tiempo (2 minutos) se muestran en los casos en los que no existe una superposición mínima o ninguna en el intervalo de confianza.
Los resultados demostraron una disminución máxima o casi máxima en la respuesta epileptiforme (criterio de valoración principal) para todas las dosis (0,5 mg, 1 mg y 2 mg) en el punto de tiempo de 2 minutos, lo que sugiere una rápida actividad antiepiléptica.
Las Figuras 7A y 7B muestran trazas de EEG de un paciente representativo antes y después de la dosificación con aerosol de condensación de alprazolam respectivamente. Las trazas posteriores a la dosis muestran una completa abolición de la actividad epileptiforme. La actividad epileptiforme que se muestra en la Figura 7A muestra una actividad cerebral errática durante una convulsión. Después del tratamiento, la actividad cerebral vuelve a la normalidad como se ve en la Figura 7B.
Se realizó la evaluación de la sedación utilizando 2 Escalas Visuales Analógicas. La Figura 8 muestra un gráfico de la Escala Analógica Visual (VAS) media para pacientes después de la dosificación con aerosol de condensación de alprazolam. Se realizó una correlación de las concentraciones plasmáticas de alprazolam inhalado con efectos farmacodinámicos sobre la sedación. La VAS mide la sedación y sugiere un rápido inicio de acción en el cerebro después de la administración oral de alprazolam por inhalación. La sedación máxima se produjo aproximadamente a los dos minutos de la administración de alprazolam. Las observaciones clínicas apoyan el inicio temprano de la sedación a los 30 segundos.
La correlación entre las respuestas de SPR y VAS mostró que ambas respuestas aparecieron en menos de dos minutos, lo que demuestra un inicio de efecto rápido y predecible. La sedación se recuperó hasta cerca de los niveles de placebo en las seis horas después de la administración. La reducción de SPR se mantuvo generalmente durante al menos seis horas después de la administración, lo que demuestra una duración adecuada del efecto, sin ser demasiado prolongada. Una dosis de 1 mg puede ser óptima para equilibrar el efecto antiepiléptico potencial con el nivel de sedación.
Se realizó una evaluación de sucesos adversos y cambios en el examen neurológico. El perfil de seguridad fue consistente con el alprazolam oral. No se observaron sucesos adversos emergentes del tratamiento significativos, como se resume en la Tabla 1. Los efectos adversos mínimos sugieren que el tratamiento fue bien tolerado.
Tabla 1
Placebo ,': i'.ig 1 mg Número total de sujetos
Suceso Adverso N = 5, n N = 5, n N = 5, n que experimentan uu suceso
Tos 0 2 1 2
Mareo 0 i 0 i
Disgeusia 1 2 2 2
Disestesia Oral 0 2 0 2
Sedación.Somnolencia 1 1 2 2
La biodisponibilidad puede determinarse mediante un método farmacodinámico adecuado, tal como la comparación del área bajo la curva de concentración plasmática sangúinea (AUC) para el fármaco inhalado y administrado por vía intravenosa. Se entiende además que el porcentaje de biodisponibilidad de la inhalación de alprazolam administrada puede determinarse por comparación del área bajo la curva de concentración plasmática sanguínea obtenida con una dosis de alprazolam (por ejemplo, 1 mg de alprazolam inhalado) con otra dosis de alprazolam administrada por vía intravenosa (por ejemplo, 0,5 mg de alprazolam i.v.), teniendo en cuenta la diferencia de dosis. Por lo tanto, para fines de ilustración, una dosis de alprazolam inhalado de 1 mg que logra una AUC que es precisamente la mitad de la AUC obtenido con 0,5 mg de alprazolam i.v., tendría una biodisponibilidad del 100%.
En resumen, las tres dosis de alprazolam inhaladas produjeron una disminución en el SPR promedio (criterio de evaluación principal del estudio). Para todas las dosis, el efecto máximo o casi máximo se produjo a los 2 minutos. La magnitud y la duración del efecto fueron comparables para 1 mg y 2 mg. Se observaron cambios relacionados con la dosis en la Escala Analógica Visual (VAS) para la sedación y la somnolencia, marcadores importantes para los posibles sucesos adversos asociados con la dosificación. El análisis de PK mostró proporcionalidad de dosis con concentraciones plasmáticas. En todos los casos, el tratamiento con el fármaco inhalado fue generalmente bien tolerado, sin sucesos adversos graves (SAE) reportados en dosis de hasta 2 mg. Los sucesos adversos esperados en el CNS (principalmente sedación y somnolencia) mostraron que los AEs respiratorios fueron leves o moderados y se resolvieron. El efecto sobre el SPR muestra una rápida actividad antiepiléptica.
En conclusión, los resultados de este estudio demostraron una disminución rápida y sustancial de el SPR media en las tres dosis de alprazolam inhaladas. Para todas las dosis, el efecto máximo o casi máximo se produjo en el punto de tiempo de 2 minutos. La magnitud y la duración del efecto fueron comparables para las dosis de 1 mg y 2 mg. Se observaron cambios relacionados con la dosis en la Escala Analógica Visual (VAS) para la sedación y la somnolencia, pero en un período de tiempo diferente al de los cambios observados en el SPR. En general, la disminución en el SPR sugiere el potencial de una rápida actividad antiepiléptica.
La descripción de las diversas realizaciones se ha presentado con fines de ilustración y descripción, pero no pretende ser exhaustiva ni limitativa de la invención a la forma descrita. El alcance de la presente invención está limitado solamente por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Las realizaciones descritas y mostradas en las figuras se eligieron y describieron para explicar los principios de la invención, la aplicación práctica, y para permitir que otros expertos en la técnica entiendan la invención.
Claims (15)
1. Alprazolam para su uso en un método para el cese de una convulsión epiléptica en curso en un sujeto que lo necesite, en donde la convulsión no progresa al estado epilético, en donde el sujeto se selecciona de pacientes con convulsiones parciales (focales) o generalizadas, comprendiendo el método la administración oral de alprazolam, en donde el alprazolam se administra en la forma de un aerosol de condensación.
2. Alprazolam para su uso según la reivindicación 1, en donde el sujeto se selecciona de pacientes con aura, convulsiones focales que se generalizan secundariamente, o pacientes con epilepsia mioclónica juvenil en donde las convulsiones se manifiestan típicamente durante un periodo de minutos.
3. Alprazolam para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el aerosol de condensación se produce mediante preparación de una película que contiene una composición de alprazolam en un sustrato conductor del calor e impermeable y calentando dicho sustrato al menos a 300°C, al menos a 350°C o a 390°C ± 50°C, completando sustancialmente, por lo tanto, la volatilización (vaporización) de la composición de alprazolam a partir del sustrato en 2 segundos, preferiblemente en 1 segundo, y más preferiblemente en 0,5 segundos, y enfriando el vapor producido, produciendo así partículas de aerosol que contienen dicha composición de alprazolam.
4. Alprazolam para su uso según la reivindicación 3, en donde la película de alprazolam tiene un espesor de entre 0,1 y 10 pm, preferiblemente entre 0,5 y 5 pm.
5. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el alprazolam se administra mediante inhalación a los pulmones del sujeto para lograr un Tmax plasmático de alprazolam de menos de 2 minutos después de la administración.
6. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad de alprazolam proporcionada por inspiración está entre 1 mg y 2 mg, en donde el alprazolam se suministra como un polvo para inhalación que se administra mediante un inhalador desechable de un solo uso para inhalación oral.
7. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al menos el 80% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño de menos de 5 pm, preferiblemente al menos el 90% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño de menos de 5 pm.
8. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde al menos el 50% en peso de las partículas de aerosol de alprazolam tienen un tamaño de menos de 2 pm.
9. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el aerosol de condensación de alprazolam está sustancialmente sin excipiente, preferiblemente el aerosol de condensación de alprazolam está sin excipiente.
10. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el alprazolam se auto-administra al inicio de uno o más síntomas de la convulsión, o después del inicio de uno o más síntomas de la convulsión.
11. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el aerosol del alprazolam se administra cuando el sujeto experimenta un aura sensorial o experiencial.
12. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el sujeto es un paciente con una convulsión focal sin deterioro de la conciencia/percepción.
13. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el sujeto es un paciente con una convulsión parcial focal prolongada, o epilepsia mioclónica juvenil.
14. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el alprazolam se administra mediante inhalación a los pulmones del sujeto para lograr un efecto terapéutico máximo a los 2 minutos de la inhalación del alprazolam.
15. Alprazolam para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el aerosol de alprazolam se administra de forma no invasiva en el pulmón profundo, produciendo así una farmacocinética exacta similar a la i.v., utilizando un dispositivo activado por la respiración que suministra el alprazolam mientras que el paciente simplemente realiza una única inspiración a través de la boquilla de dicho dispositivo sin necesidad de ninguna otra coordinación.
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AU2003295823B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-11-05 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation |
DK1567164T3 (da) | 2002-11-26 | 2009-05-18 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Anvendelse af loxapin til fremstilling af et lægemiddel til behandling af smerte |
US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7550133B2 (en) | 2002-11-26 | 2009-06-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
WO2005014090A1 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-17 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Methods of determining film thicknesses for an aerosol delivery article |
ATE470468T1 (de) | 2003-08-04 | 2010-06-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Substrate für eine medikamentenverabreichungsvorrichtung und verfahren zur bereitung |
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WO2005059804A2 (en) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Methods for monitoring severity of panic attacks and other rapidly evolving medical events in real-time |
US7402777B2 (en) | 2004-05-20 | 2008-07-22 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Stable initiator compositions and igniters |
US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
AU2004322756B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
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AU2006318349B2 (en) * | 2005-11-28 | 2010-08-19 | Marinus Pharmaceuticals | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
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CN102088990A (zh) * | 2008-05-16 | 2011-06-08 | 阿尔伯维塔公司 | 癫痫的治疗 |
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US20100065052A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating Units |
US20100300433A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Substrates for Enhancing Purity or Yield of Compounds Forming a Condensation Aerosol |
US20100181387A1 (en) * | 2009-12-01 | 2010-07-22 | Zaffaroni Alejandro C | Aerosol delivery system and uses thereof |
US20120048963A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heat Units Using a Solid Fuel Capable of Undergoing an Exothermic Metal Oxidation-Reduction Reaction Propagated without an Igniter |
US20130309306A1 (en) * | 2010-12-01 | 2013-11-21 | The Regents Of The University Of California | Intrapulmonary benzodiazepine for the treatment and prevention of seizures |
NZ610701A (en) * | 2010-12-02 | 2015-06-26 | Ucb Pharma Gmbh | Once daily formulation of lacosamide |
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