CN110267662A - 治疗癫痫的方法 - Google Patents

治疗癫痫的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110267662A
CN110267662A CN201780086216.6A CN201780086216A CN110267662A CN 110267662 A CN110267662 A CN 110267662A CN 201780086216 A CN201780086216 A CN 201780086216A CN 110267662 A CN110267662 A CN 110267662A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alprazolam
epilepsy
outbreak
tendency
epilepsy outbreak
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780086216.6A
Other languages
English (en)
Inventor
詹姆斯·卡塞拉
莉莉·恭
埃德温·S·卡莫托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alexza Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Alexza Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alexza Pharmaceuticals Inc filed Critical Alexza Pharmaceuticals Inc
Priority to CN202310415295.8A priority Critical patent/CN116172985A/zh
Publication of CN110267662A publication Critical patent/CN110267662A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Abstract

配制成吸入性冷凝气溶胶的阿普唑仑和治疗癫痫和/或痫性发作的方法。

Description

治疗癫痫的方法
版权声明
本专利文件的公开内容的一部分包含受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对专利商标局专利文件或记录中出现的专利文件或专利公开内容进行传真复制，但在其他方面保留所有版权。
技术领域
本发明一般涉及治疗对象的癫痫和/或痫性发作的方法，所述方法包括将治疗剂量的阿普唑仑(alprazolam)经吸入给药至有需要的所述对象。更具体地，本发明涉及通过进行阿普唑仑冷凝气溶胶给药来治疗癫痫和/或痫性发作的方法。
背景技术
在美国约有300万名癫痫患者。癫痫发作有两种类型：部分性和全身性。一旦确诊，就会向患者开具抗癫痫药物(AED)。如果两次AED失败，则该疾病被认为是难治的或不受控制的。由于没有可用的治疗方法，100万名患者忍受不受控制的痫性发作(seizure)而生活。不受控制的人群中大约200000人或20％有预警系统或预测模式，提醒他们痫性发作活动的开始。预警信号可能在几分钟或几天前出现，可能包括：肌肉抽搐、既视现象、行为变化(例如“暴力倾向(mean streak)”)、幻象或错觉、难闻的气味、焦虑或闪光感。
痫性发作可定义为脑细胞中异常的、不受控制的电活动。痫性发作可进展为四个阶段：前驱阶段、先兆阶段、发作阶段和发作后阶段。先兆是小的部分性痫性发作，通常后跟着更大的事件。预测模式可以在前驱期和先兆期中发生，这可以允许对具有这种预测模式的患者进行药物给药以改善或甚至中止痫性发作活动。迄今为止，没有诊室外治疗方法(out-of-office treatment)显示能治疗这些时期的痫性发作。发作期是主要的全身性痫性发作阶段。在痫性发作期间发生在人身上的事件取决于神经活动的破坏发生在大脑中何处。大脑的某些区域比其他区域更有可能参与痫性发作活动。负责身体运动的运动皮层和涉及记忆的颞叶(包括海马体)对引起异常脑细胞活动的生化变化(例如，氧水平降低、代谢失衡、感染)特别敏感。痫性发作后，人进入发作后状态。在该阶段通常会经历困倦和意识模糊。发作后状态是大脑从它所经历的损伤中恢复的时期。
重复性痫性发作的一次发作与其通常的痫性发作模式不同。重复性痫性发作包括成人在24小时内(儿童在12小时内)痫性发作多次，例如3次或更多次。一次发作可能持续几分钟到几小时。这些痫性发作有显著较高的惊厥性癫痫持续状态的风险。
苯二氮类药物被视为痫性发作的首选治疗方法。已观察到该家族中的药物具有镇静、安定和肌肉松弛特性。它们通常被分类为抗焦虑和骨骼肌松弛剂。它们被认为可用于预防、治疗或改善焦虑、失眠、激越、痫性发作(如癫痫所引起的症状)、肌肉痉挛和僵化、与持续滥用中枢神经系统抑制剂有关的停药症状、以及神经毒剂暴露。苯二氮被认为通过与神经元的GABAA受体结合而起作用，可能导致受体改变形状并使γ-氨基丁酸(GABA)更容易接近。
直肠地西泮(DZ)凝胶被批准用于治疗急性重复性痫性发作(ARS)。直肠地西泮(DZ)凝胶仅由经过培训的护理人员或医疗保健专业人员给药，并且进行凝胶给药要采用多个步骤。直肠地西泮(DZ)凝胶可能仅用于儿科患者。给药后30至40分钟治疗起效，给药剂量的生物利用度为70％至90％。血浆峰值浓度在给药后1.5小时出现。地西泮的半衰期长达46小时；活性代谢物去甲基-DZ的半衰期为71小时。镇静和嗜睡是已知的副作用。
美国专利8,895,546公开了用于鼻腔给药的包含一种或多种苯二氮类药物的药物组合物。鼻内和肌内递送苯二氮类药物(例如咪达唑仑或地西泮)尚未被批准用于治疗ARS。苯二氮类药物鼻内给药可能要采用四个步骤。起效可能花费15至40分钟，给药剂量的生物利用度仅为40％至80％。副作用可包括鼻刺激、健忘症和黑盒呼吸抑制(blackboxrespiratory depression)。
在第一次痫性发作结束后，在发作后期中，进行苯二氮类药物直肠、鼻内和肌肉内给药，并解决下次痫性发作的预防。期望鉴定和开发可以在痫性发作活动的前驱阶段或先兆阶段给药的治疗，以减轻发展中的痫性发作的严重性或甚至使发展中的痫性发作中止。本发明旨在克服或改善上述一个或多个问题。
发明内容
本发明提供治疗哺乳动物对象的癫痫和/或痫性发作的方法，包括经口腔吸入进行治疗有效剂量的阿普唑仑给药。阿普唑仑以气溶胶(例如冷凝气溶胶)的形式通过口腔吸入途径来递送。在一些实施方式中，患者是人。
阿普唑仑气溶胶含有具有颗粒尺寸分布的阿普唑仑颗粒。在一种实施方式中，至少80wt％的阿普唑仑颗粒的尺寸小于5微米。在另一种实施方式中，至少90wt％的阿普唑仑颗粒的尺寸小于5微米。在另一种实施方式中，至少50wt％的阿普唑仑颗粒的尺寸小于2微米。在另一种实施方式中，至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于1微米。在一些实施方式中，阿普唑仑可以基本上不含赋形剂或不含赋形剂。
给药至对象的阿普唑仑药剂表现出独特的Cmax和Tmax特性。例如，阿普唑仑表现出血浆Tmax为给药后约2分钟至约15分钟。在一些实施方式中，Tmax为小于给药后15分钟，优选为小于给药后5分钟，或更优选为小于给药后2分钟。口腔给药后Cmax至少为5ng/mL。例如，口腔给药后Cmax至少为12ng/mL，口腔给药后至少为30ng/mL。
口服的阿普唑仑显示出与静脉给药相似的生物利用度。例如，服用的阿普唑仑气溶胶的生物利用度为静脉给药阿普唑仑所达到的生物利用度的约80％至125％。
可以在癫痫发病的一种或多种症状发作时进行阿普唑仑自我给药，或者其中在癫痫发病的一种或多种症状发作之前进行阿普唑仑自我给药，或者其中在癫痫发病的一种或多种症状发作之后进行阿普唑仑自我给药。癫痫的一种或多种症状包括痫性发作；和/或其中治疗保护免于痫性发作，降低或减轻痫性发作的强度，减少或改善痫性发作的频率，中断痫性发作周期和/或预防痫性发作的发生或复发。
其他实施方式包括如下的实施方式：其中痫性发作包括癫痫发作、突破性痫性发作(breakthrough seizure)或其他痫性发作；其中痫性发作包括部分性(局灶性)痫性发作或全身性痫性发作；例如，其中部分性痫性发作包括复杂性部分性发作、简单部分性发作、或在限于一个脑半球的神经网络内起源的痫性发作，或者其中全身性痫性发作在双侧分布的神经网络内的某些点处起源或从部分性痫性发作进展而来。
当对象处于痫性发作的前驱期或先兆期的患者时，例如当患者正主观地经历感觉性先兆或经验性先兆时(包括其中感觉性先兆包括体觉先兆、视觉先兆、听觉先兆、嗅觉先兆、味觉先兆、上腹先兆或头部先兆；或者其中经验性先兆包括情感先兆、记忆先兆、幻觉先兆或错觉先兆)，该方法还包括进行阿普唑仑冷凝气溶胶给药。该方法的另一种实施方式是其中对象是患有丛集性或急性重复性痫性发作、长期局灶性部分性痫性发作或青少年肌阵挛性癫痫的患者的实施方式。
本发明可以是用于治疗癫痫和/或痫性发作的救援药物。在启动本文所述的装置后，患者获得一剂阿普唑仑，使得症状立即缓解。
服用的阿普唑仑在吸入阿普唑仑2至15分钟内作用可能最大。例如，最大作用可以在吸入阿普唑仑5分钟内或在吸入阿普唑仑2分钟内发生。
实施方式包括：在吸入阿普唑仑15分钟内不存在癫痫样活动的实施方式；和/或在吸入阿普唑仑后至少6小时不存在癫痫样活动的实施方式。
在不脱离本发明的范围的情况下，可以对所讨论的实施方式进行各种修改和添加。例如，虽然上述实施方式涉及特定特征，但是本发明的范围还包括具有不同特征组合的实施方式，并且还包括不包括所有上述特征的实施方式。
通过参考说明书和附图的其余部分可以实现对特定实施方式的本质和优点的进一步理解，其中相同的附图标记用于表示类似的部件。
附图说明
图1示出了用于进行阿普唑仑口腔吸入给药的装置的照片。
图2示出了装置在吸入引发气溶胶形成之前和之后的剖视示意图。
图3示出了根据本发明一种实施方式在加热开始后在不同时间点生成气溶胶的照片。
图4示出了根据本发明一种实施方式的装置排出的阿普唑仑冷凝气溶胶的颗粒尺寸分布图。
图5A和5B分别示出了根据本发明一种实施方式的1期和2a期临床试验中平均血浆浓度的图。
图6示出了根据本发明一种实施方式的平均标准化光敏性范围(SPR)随时间变化的图。
图7A和7B示出了根据本发明一种实施方式代表性患者在服用阿普唑仑冷凝气溶胶之前和之后的EEG迹线。
图8示出了根据本发明一种实施方式服用阿普唑仑冷凝气溶胶后患者的平均视觉模拟评分(VAS)图。
具体实施方式
虽然以上概述了某些实施方式的各个方面和特征，但是以下详细描述进一步详细说明了一些实施方式，以使本领域技术人员能够实践这些实施方式。提供所述实施例是为了说明的目的，而不是为了限制本发明的范围。
在以下描述中，出于解释的目的，阐述了许多具体细节以便提供对所描述的实施方式的透彻理解。然而，对于本领域技术人员显而易见的是，可以在没有这些具体细节中的一些的情况下实践本发明的其他实施方式。在此描述和要求保护若干实施方式，并且虽然各种特征归属于不同的实施方式，但是应当理解，关于一种实施方式描述的特征也可以与其他实施方式合并。然而，出于同样的原因，任何所描述或要求保护的实施方式的单个特征或特征都不应被认为是本发明的每个实施方式必不可少的，因为本发明的其他实施方式可以省略这些特征。
除非另有说明，否则本文中用于表示所使用的数量、尺寸等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。修饰语“约”旨在具有其常规认可的近似含义。在一些实施方式中，该术语可以更精确地解释为在所修饰的值的特定百分比内的含义，例如，在某些实施例中，“约”可以表示±20％、±10％、±5％、±2％或±1％或更少。
在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数，并且除非另有说明，否则术语“和”和“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式(诸如“包含”和“含有”)的使用应被视为非排他性的。此外，除非另外特别说明，否则诸如“元件”或“组件”的术语涵盖包括一个单元的元件和组件以及包括多于一个单元的元件和组件。
给定颗粒的“空气动力学直径”是指沉降速度与给定颗粒的相同的、密度为1g/mL(水的密度)的球形液滴的直径。
“气溶胶”是指悬浮在气体中的固体或液体颗粒的集合。
“气溶胶质量浓度”是指每单位体积气溶胶的颗粒物质的质量。
“冷凝气溶胶”是指通过组合物的蒸发和随后的蒸气冷却从而使蒸气冷凝形成颗粒而形成的气溶胶。
“典型患者潮气量”对成人患者来说是指1L，对儿科患者来说是指15mL/kg。
如本文所用，短语“治疗有效量”(或更简单的“有效量”)包括将药物给药于需要特定治疗的患者足以提供特定治疗反应的量。治疗效果可以是从预防、症状改善、症状治疗到疾病终止或治愈的任何治疗效果。熟练的临床医生将认识到药物的治疗有效量将取决于患者、适应症和所给药的具体药物。
如本文所用，术语“痫性发作”包括通常认可的痫性发作类型，包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛性发作、强直性发作、强直-阵挛性发作和失张力发作。
如本文所用，术语“预防”是指防止疾病发作，包括临时防止。在痫性发作的情况下，这可以在有或没有预警先兆的情况下出现。
术语“抗惊厥的”包括治疗痫性发作、防止痫性发作、降低或减轻痫性发作的强度、减少或改善痫性发作的频率、和/或预防痫性发作的发生或复发。在这方面，治疗痫性发作包括停止正在进行的痫性发作、降低正在进行的痫性发作的严重程度、或降低正在进行的痫性发作的持续时间。防止痫性发作包括预防即将来临的痫性发作。
如本文所用，术语“药代动力学”(PK)是指药物的化学代谢，即药物从给药到完全从身体清除的时刻的命运。药代动力学描述了身体如何通过吸收和分布机制、体内物质的代谢变化以及药物代谢物的作用和排泄途径来影响特定药物。化学品的药代动力学性质受给药途径和给药剂量的影响。这些可能会影响吸收率。“药效学”(PD)是对药物如何影响生物体(例如药物反应的起效和持续时间)的研究。如PK/PD模型中所见，药代动力学和药效学一起影响剂量、益处和副作用。
阿普唑仑(API)是化合物8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-α][1,4]-苯二氮或8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-s-三唑并[4,3-α][1,4]苯二氮(CAS号28981-97-7)的国际非专有名称，分子式为C17H13ClN。它是一种几乎不溶于水、可溶于乙醇和甲醇、易溶于氯仿的无味的白色结晶粉末。其结构如式I所示。
阿普唑仑的商标名为阿普唑仑可以使用美国专利3,987,052中公开的方法来制备。如本文所用，术语“吸入性阿普唑仑”是指通过从如本文所述的装置口腔吸入冷凝气溶胶而递送的一剂阿普唑仑。
在一个方面，本发明提供治疗哺乳动物对象的癫痫和/或痫性发作的方法，所述方法包括给药治疗有效剂量的阿普唑仑。阿普唑仑通过口腔吸入途径以冷凝气溶胶的形式递送。在一些实施方式中，治疗有效量的阿普唑仑为约0.1mg至约2mg。在一些实施方式中，哺乳动物是人。
治疗癫痫和/或痫性发作包括保护免于痫性发作、降低或减轻痫性发作的强度、减少或改善痫性发作的频率、中断痫性发作周期和/或预防痫性发作的发生或复发。具体的实施方式是痫性发作的紧急治疗的方法。
癫痫患者可能经历部分性(局灶性)痫性发作或全身性痫性发作。目前的国际抗癫痫联合会(International League Against Epilepsy，ILAE)分类将局灶性痫性发作描述为包括具有或不具有意识障碍并且伴有特定自主神经、运动、精神、感觉或其他现象的痫性发作。局灶性痫性发作起源于限于一个大脑半球内的神经网络。局灶性痫性发作可以是意识(或认知)受损的(复杂性部分性痫性发作)，或无损伤的(简单性部分性痫性发作)。局灶性痫性发作也可进展为全身性痫性发作(局灶性进展为双侧强直-阵挛性)。全身性痫性发作起源于双侧分布的神经网络内部的某些点处，并迅速涉及双侧分布的神经网络。
两种类型的痫性发作的开始都可以在“先兆”或“预警”之前。通常，痫性发作，特别是严重的强直性或强直-阵挛性痫性发作，将通过患者或熟悉患者的人所熟悉的一个或多个先兆事件而预示。先兆被定义为通常或典型地在患者经历痫性发作之前，局灶性痫性发作的主观体验。这些先兆实际上是每个患者特有的。每个患者通常会经历患者独有的不同类型的先兆。先兆可分为感觉性(体觉、触觉、视觉、听觉、嗅觉、味觉、上腹或头部感觉)或经验性(情感、记忆、幻觉或错觉)。并非所有患有痫性发作的患者都会经历先兆；然而，先兆在那些遭受最严重痫性发作，尤其是强直-阵挛性痫性发作的人中并不常见。
除了经历先兆和/或继发性全身性痫性发作的对象之外，另外的痫性发作事件包括丛集性(急性重复性)痫性发作、长期局灶性(部分性)痫性发作和青少年肌阵挛性癫痫。
“痫性发作的紧急治疗”的指示针对可能批准用速效苯二氮类药物(例如阿普唑仑)进行挽救治疗的患者类型。它为医生向识别可以使用快速抗癫痫活动并最能从快速抗癫痫活动中获益的患者提供了机会。
可以使用本发明治疗的患者包括那些具有一系列痫性发作或痫性发作事件(包括可预测的痫性发作前驱、先兆或进展)而使得进展模式的改变可以被检测到的患者。后者的实例是患有会全身继发的先兆、局部性痫性发作的患者，或由于患有青少年肌阵挛性癫痫而痫性发作通常在数分钟内出现的患者。
能够将先兆识别为痫性发作前兆的患者将是自我给药的候选人。对于进行本发明自我给药的候选者来说，患有局灶性痫性发作而意识/认知没有损伤的患者会具有精神和运动能力。具有一定认知障碍的患者可以由护理人员协助进行药物给药。
除了具有先兆的患者和继发性全身性痫性发作的患者外，所考虑的其他痫性发作事件还包括患有丛集性(急性重复性)痫性发作、长期局灶性(部分性)痫性发作、或青少年肌阵挛性癫痫的患者。这些患者类型均具有需要紧急治疗但具有自我给药能力的关键特征。相反，鉴于需要吸入，治疗癫痫持续状态的患者是不合适的。
在一些实施方式中，阿普唑仑冷凝气溶胶在癫痫和/或痫性发作症状发生之前或之后的任何时间通过吸入进行给药。在本发明的一些实施方式中，该方法包括在先兆期间进行根据本发明的阿普唑仑制剂的立即给药。在一些实施方式中，这种阿普唑仑的吸入给药将预防或至少改善即将发生的痫性发作的影响(强度、持续时间或两者)。因此，在本发明的上下文中，预防痫性发作是指在有或没有预警先兆症的益处的情况下临时抢先阻止痫性发作的发生。
当对象处于痫性发作的前驱期或先兆期时，可以进行给药。例如，当对象经历感觉性先兆症(例如体觉先兆、视觉先兆、听觉先兆、嗅觉先兆、味觉先兆、上腹部先兆或头部先兆)、经验性先兆症(例如情感先兆、记忆先兆、幻觉先兆或错觉先兆)时，可以进行阿普唑仑给药。
本发明的方法提供快速起效的治疗益处。本方法可提供快速有效的救援药物，因为在某些情况下，在吸入阿普唑仑的15分钟内、或5分钟内、或2分钟内，治疗效果最大。例如，根据本发明，在吸入阿普唑仑的15分钟内、或5分钟内、或2分钟内，可能不存在癫痫样活动。此外，在吸入阿普唑仑后至少6小时内可能不存在癫痫样活动。
本发明的阿普唑仑制剂还向不要求静脉给药或直肠给药的患者提供治疗有益药物的方便给药。
本文所述的方法可用于改善的阿普唑仑的生物利用度，经口腔吸入途径递送更高浓度的阿普唑仑，使血浆中阿普唑仑更快地达到治疗水平，避免肝门静脉同时避免首过效应，和/或更快地将阿普唑仑呈递给大脑。本文描述和实施的方法实现的生物利用度为静脉给药阿普唑仑所达到的生物利用度的约80％至125％(例如约90至110％，或更特别地约92.5至107.5％)。在一些实施方式中，阿普唑仑和阿普唑仑治疗基本上无刺激性且耐受性良好。
在一种实施方式中，载有的艾普唑仑是在用于口腔吸入的一次性用后可弃的吸入器中供应的吸入粉末。剂量可以为0.125mg至4mg阿普唑仑。在一些实施方式中，如治疗痫性发作所需，治疗剂量为每剂约0.5mg至约4mg，优选约1mg至约2mg。作为气溶胶，通常每次吸入提供0.5mg至4mg，优选0.5mg至2mg阿普唑仑用于治疗癫痫发作。给药的剂量可取决于这样的因素，如体重、年龄和对进行了阿普唑仑给药的患者的副作用的敏感性。健康护理专业人员可以考虑这些因素来确定个体的所需剂量。
在某些情况下，当患者经历痫性发作活动时，阿普唑仑冷凝气溶胶的给药可高达每天8次，例如每天1至8次、或2至8次、或1至4次、或约4至约6次。
配制成如本文所述的吸入制剂的阿普唑仑是用于癫痫患者的快速有效的救援药物。对可以随意引发癫痫样活动的患有光敏性癫痫的患者评估生效时间。已经发现吸入性阿普唑仑在2分钟内强烈抑制癫痫活动。效果持续时间与剂量相关，镇静作用也与剂量相关。吸入性阿普唑仑对使用后2分钟内使痫性发作停止有效用。
通过在导热和不可渗透的基底上制备具有所需厚度的含药物组合物的薄膜并加热所述基底以蒸发所述薄膜，以及冷却所述蒸气从而产生含有所述药物组合物的气溶胶颗粒，可以形成各种实施方式的冷凝气溶胶。快速加热与气体流动相结合有助于降低分解量。因此，使用热源，通常将基底加热至大于200℃，优选至少250℃，更优选至少300℃或350℃，或390℃±50℃的温度。并且在2秒的时间内，优选在1秒内，更优选在0.5秒内，使药物组合物从基底上基本上完全挥发(蒸发)。通常，蒸发的化合物上的气体流速为约4至50L/分钟。使用任何合适的方法进行阿普唑仑组合物的加热。可以产生热量的方法的实例包括：电流通过电阻元件；吸收电磁辐射，例如微波或激光；和放热化学反应，例如放热溶剂化、自燃材料的水合和可燃材料的氧化。包含化学反应性材料的热源或装置也是合适的，所述化学反应性材料在启动时例如通过火花或热元件(例如闪光灯型加热器)经历放热反应。特别地，假设热源和基底之间的热耦合良好，通过放热反应产生热量(其中热源的化学“负载”在50至500毫秒或更短的时间内被消耗)的热源通常是合适的。
膜厚度使得通过加热所述基底来蒸发化合物并使蒸发的化合物冷凝而形成的气溶胶含有10wt％或更少的药物降解产物。使用薄膜使得蒸发速率更快，因此通常使药物热降解更少。通常，膜的厚度为0.05微米至20微米，例如0.1微米至10微米。在一些变型中，膜的厚度在0.5微米和5微米之间。基底表面扩张的选定区域是为了产生人有效治疗剂量的药物气溶胶。
使用吸入装置将本发明的阿普唑仑气溶胶递送至哺乳动物。图1中示出了吸入装置的一种实施方式的照片。递送装置包括用于加热组合物以形成蒸气的元件和使蒸气冷却从而形成冷凝气溶胶的元件。参考图2，描绘了在开始蒸发之前和之后装置的示意性剖视图。来自蒸发的所得气溶胶通常从装置经吸入递送到对象的肺部，用于局部或全身治疗。
在一种实施方式中，气溶胶是冷凝气溶胶。关于冷凝气溶胶，如图1和图2所示的递送装置包括用于加热阿普唑仑组合物以形成蒸气的第一元件；使蒸气冷却从而提供冷凝气溶胶的第二元件；和允许吸入气溶胶的第三元件。
上面描述了各种合适的第一加热元件，并且第一加热元件涉及涂覆有阿普唑仑膜的可加热基底。通常，将基底或载体加热至足以蒸发全部或部分阿普唑仑膜的温度，使得组合物形成蒸气，该蒸气在吸入期间夹带在空气流中。
允许冷却的第二元件的最简单的形式是将加热元件连接到吸入元件的惰性通道。允许吸入的第三元件是气溶胶出口，该气溶胶出口限定了冷却元件和哺乳动物呼吸系统之间的连接，例如接口。
图3示出了显示从与图1的装置类似的装置产生气溶胶颗粒的高速照片。该装置具有涂有药物膜的约2cm长的导热基底。将涂有药物的基底置于腔室中，空气流以约15L/min的速率沿上游至下游方向(图3中从左至右)通过该腔室而流动。通过电加热所述基底并通过实时摄影监测药物蒸发的进展。照片显示在加热开始后(时间＝0)在30毫秒(msec)、50毫秒和200毫秒的时间间隔时的药物蒸发和气溶胶产生的顺序。在照片中可以看到流动空气中夹带的药物蒸气形成的药物-气溶胶颗粒白色云状物。药物膜在500毫秒前实现完全蒸发，并且可以看到蒸气从右侧离开所述装置。
通过呼吸传感器检测通过装置的吸入，这产生电信号而激活起动器引发氧化还原反应。这导致气密密封的热包装的外表面快速加热到大约390℃±50℃，还伴随着与不锈钢的热膨胀有关的咔哒声。然后，热量转移到阿普唑仑中，阿普唑仑在热包装外部上涂覆成薄膜。由于阿普唑仑薄膜具有高表面积，阿普唑仑的蒸发非常迅速，在不到1秒的时间内并且在可能出现大量热分解之前发生。
本发明的阿普唑仑气溶胶的质量中值空气动力学直径为约0.5μm至3.0μm(MMAD)。气溶胶粒径优选为0.5至3微米，这对于肺深部递送是最佳的。给药的阿普唑仑剂量的药代动力学类似于IV注射。通过简单、用户友好的递送系统在几分钟内达到峰值血浆水平使得本发明对痫性发作的紧急治疗是理想的。
如图4所示，在一种实施方式中阿普唑仑气溶胶的颗粒尺寸分布具有MMAD为1.2至1.8微米的阿普唑仑颗粒。至少80wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于5微米，优选至少90wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于5微米。至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于2微米，优选至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于1微米。使用下一代药用撞击器(NGI)来确定颗粒尺寸分布。
在一些实施方式中，阿普唑仑从手持式单剂量一次性吸入装置给药。该药物在单次正常呼吸中给药，这在典型患者潮气量下足以提供一剂阿普唑仑蒸气的完全递送。单剂量装置可包括拉片，该拉片当从装置拉出时使该装置准备就绪，这通过点亮位于装置壳体中的彩色光来指示。该装置可以保持活动状态以便于递送至少15分钟。为了使用，患者简单地呼气，然后将他或她的嘴唇密封在产品的接口周围并深吸气，导致产生并递送药物气溶胶。当热包装启动时，绿灯熄灭，表明药物已经排出。使用后，丢弃该装置。由于热包装氧化还原反应以全或无(all-or-none)的方式发生，因此该装置在使用后不含活性反应物，也不能再使用该产品。
本发明非侵入性地将药物递送至肺深部，产生可靠的类IV药代动力学。呼吸激活装置递送药物，而患者只需通过接口进行单次吸气而无需任何其他协助。药物递送装置及其使用方法允许自我给药和高可靠的递送，产生快速的药物输送和更快起效。根据本发明递送阿普唑仑可以提供比优于目前可用或正在开发的给药途径(即直肠和鼻腔给药)的明显优势。
进行的研究包括安全药理学以及狗和大鼠的急性和重复剂量毒性研究。在这些研究中使用雾化阿普唑仑，因为它是临床试验中的预期给药途径。唯一的例外(如下所述)是在安全药理学研究中使用静脉内(IV)推注给药。安全性研究简要归纳如下。
在狗的药代动力学(PK)研究中，在静脉内或吸入给药后描绘阿普唑仑PK。估计平均生物利用度为85％-96％，吸入Tmax小于1分钟。
在狗的5天探索性吸入毒性研究中，对于治疗相关的组织病理学发现，无可见不良作用水平(no-observed-adverse-effect level)为1.5mg/kg/天。
在狗的28天GLP吸入毒性研究(恢复期为14天)中，组织病理学发现的无可见作用水平分别为雄性2.8mg/kg/天，雌性4.4mg/kg/天。在研究过程中没有死亡。评估了阿普唑仑的免疫原性潜力，并且没有免疫球蛋白或超敏反应。
在静脉给药阿普唑仑超过5秒的狗的心血管和呼吸安全性研究中，发现呼吸速率短暂下降和心率短暂提高。然而，这些变化在正常范围内并且不被认为具有生物学意义。与适度心血管或呼吸系统影响相关的阿普唑仑血浆浓度超过900ng/mL，预计在临床研究计划考虑的剂量范围(0.5mg至2.0mg)内不会引起任何显著变化。
在大鼠的吸入MTD研究中，单次剂量的吸入阿普唑仑耐受性高达10.8mg/kg，并且没有导致任何不良的毒性迹象。在大鼠的14天吸入毒性研究中，无不良作用水平被认为是
10.3mg/kg/天。
还研究了体外药物转运蛋白和细胞色素P450抑制潜力。在测试的最大阿普唑仑浓度下未观察到抑制。
最近完成了用于研究吸入性阿普唑仑在患有光敏性癫痫的患者中的潜力的2a期概念验证性研究(参见实施例1)。
使用吸入性阿普唑仑的口腔吸入治疗将集中于被诊断患有部分性发生的(局灶性)或全身性痫性发作障碍的患者亚型，使用苯二氮类药物对该患者亚型进行快速抗痫性发作活动的紧急治疗可能是有益的。已经显示，吸入性阿普唑仑引起阿普唑仑血浆水平快速上升(小于2分钟)并且在2分钟内对光敏性癫痫患者的EEG产生影响。正在考虑的患者亚型包括丛集性痫性发作的患者；具有痫性发作事件(包括可预测的痫性发作的前驱、先兆或进展)使得可以检测到这种进展模式的变化的患者；和青少年肌阵挛性癫痫患者。
由于癫痫常见于18岁以下的个体，青少年患者代表了可能受益于吸入性阿普唑仑的显著的亚群。成人(例如18至60岁或更老)的功效和耐受性数据可以为年轻人群的剂量选择提供信息。在3期之前对青少年对象(13-17岁)的评估PK、安全性和耐受性的研究可用于告知该年龄范围的剂量。成人和青少年临床研究数据的建模和模拟可用于支持那些年龄组的剂量选择，也可以告知用于13岁以下儿童的剂量选择。
可以使用本发明的其他适应症包括急性惊恐发作、严重的牙科焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、具有间歇性攻击行为的自闭症、或用于某些眼科手术。
实施例
提供以下实施例仅用于说明目的，并不意图限制本发明的范围。
实施例1评估了吸入性阿普唑仑在双盲安慰剂对照交叉概念验证性研究中快速抑制光敏性的能力。这项研究是临床随机安慰剂对照双盲设计五交叉研究设计，该设计允许小的患者规模。使用间歇性光刺激模型评估癫痫患者，从而对抗癫痫作用进行筛选而不引发痫性发作或惊厥反应。在5名对象中，研究三剂阿普唑仑以及安慰剂(两次)。
在患有光敏性癫痫的患者中，使用间歇性光刺激引发全身性癫痫样EEG活动。对象暴露在一定频率的光刺激(闪光频率)和测量的光敏性范围下。该模型已被用于鉴定许多药物的抗癫痫作用。该模型是具有特异性的(镇静药物不显示光敏性)。
该研究的主要目的是评估1)吸入性阿普唑仑对癫痫患者的IPS诱导性光发作的EEG反应的影响，2)这些剂量的镇静特性，从而选择具有最小镇静作用的最大有效剂量以用于进一步的临床研究，以及3)整体安全性。主要终点是接受每剂吸入性阿普唑仑的对象的标准光敏性范围(SPR)变化。
在基线日测试在3个地点的患有光敏性癫痫的至少18岁的患者，然后使患者以随机顺序接受使用手持式阿普唑仑吸入装置递送的吸入性安慰剂(2天)或0.5、1或2mg吸入性阿普唑仑。研究日隔开至少1周。在服用前，接着在服用后2分钟、10分钟、30分钟、1、2、4和6小时测量光敏性的存在(和程度)。在每个时间点测量研究的药物的血浆浓度。使用100mm线性视觉模拟评分(VAS)在每个时间点评估镇静作用。
测试对象暴露在间歇性光刺激(14种频率，2至60Hz)下，从最低频率开始并逐步增加频率直至引发光敏性反应。以最高频率和降低的频率重复测试。结果可归纳为称为标准化光敏性范围(SPR)的定量测量。最大SPR为14。在所示的实施例中，SPR为8。主要终点是平均SPR减少，这指示有抗痫性发作活动。具有相对稳定的SPR的患者参加研究，以允许小的研究规模。
二级研究终点包括：使用两个视觉模拟量表(VAS)评估镇静作用；吸入性阿普唑仑血药浓度与PD对SPR范围的影响的相关性；吸入性阿普唑仑血浆浓度与PD对镇静作用的影响的相关性；和评估不良作用和神经系统检查中的变化。
5名患者参加并完成了所有治疗组。所有剂量均降低平均标准化光敏性范围(SPR)，在给药后2分钟出现最大作用或接近最大作用。较高剂量对SPR产生影响并持续4小时。镇静作用与剂量相关，但在稍后的时间点与SPR作用分开。治疗耐受性良好，无严重不良事件。
评估吸入性阿普唑仑对癫痫患者的IPS诱导性光发作的EEG反应的影响。吸入性阿普唑仑的血浆浓度与对IPS和镇静作用的药效学作用相关(PK/PD相关性)。评估这些剂量的镇静特性，以便选择具有最小镇静作用的最大有效剂量用于进一步的临床研究。评估单剂量吸入性阿普唑仑对光敏性癫痫患者的安全性。
图5A和5B分别示出了在1期和2a期临床试验中阿普唑仑的平均血浆浓度的图。该图表明进行冷凝气溶胶口腔给药后阿普唑仑迅速摄取到血浆中。值得注意的是，如本文所述的口腔给药使得血浆摄取阿普唑仑，其中Tmax为小于给药后15分钟，或其中Tmax为小于给药后5分钟，或其中Tmax为小于给药后2分钟。平均峰值血浆浓度出现在进行阿普唑仑浓缩气溶胶给药后1至2分钟。当以至少0.5mg的剂量给药时，经吸入冷凝气溶胶递送阿普唑仑导致在给药后小于5分钟时，Cmax为至少5ng/ml、或至少12ng/ml、或至少30ng/ml。
将接受每种剂量的吸入性阿普唑仑的对象的SPR范围的变化与安慰剂进行比较。制定吸入性阿普唑仑的血浆浓度与对SPR范围的药效学影响的相关性。图6示出了研究中使用的三种剂量速率的平均标准化光敏性范围(SPR)随时间变化的图。所有三种吸入性阿普唑仑剂量均引起平均SPR降低(主要研究终点)。对于所有剂量，最大作用或近似最大作用在约2分钟前出现。对于所有三个剂量，在2分钟时与安慰剂相比，痫性反应降低最大，表明抗癫痫活动迅速。
关于SPR的变化幅度，至少在较早的时间点最大降低了约5个级。对于1mg和2mg剂量，几乎完全消除了光敏性。这些作用代表有意义的变化。例如，在每个时间点确定每个剂量的SPR相对于基线的平均变化的90％置信区间。对于1mg和2mg剂量来说，作用的幅度和持续时间是相当的。示出了在第一时间点(2分钟)的结果，其中置信区间中没有重叠或重叠最小。
结果表明，在2分钟时间点前，对于所有剂量(0.5mg、1mg和2mg)，癫痫样反应(主要终点)的降低最大或接近最大，表明抗癫痫活动迅速。
图7A和7B分别示出了在服用阿普唑仑冷凝气溶胶之前和之后代表性患者的EEG迹线。服用后的迹线表明完全消除了癫痫样活动。图7A中显示的癫痫样活动显示痫性发作期间不稳定的大脑活动。治疗后，大脑活动恢复正常，如图7B所示。
使用2个视觉模拟量表评估镇静作用。图8示出服用阿普唑仑冷凝气溶胶后患者的平均视觉模拟评分(VAS)的图。制定吸入性阿普唑仑的血浆浓度与对镇静作用的药效学作用的相关性。VAS测量镇静作用，并表明在阿普唑仑的口腔吸入给药后在大脑中迅速起效。在阿普唑仑给药约2分钟内出现最大的镇静作用。临床观察支持镇静作用较早开始，在30秒时。
SPR和VAS反应之间的相关性表明，两种反应显示出在不到两分钟内开始，表明起效快速且可预测。在给药后6小时内镇静作用恢复至接近安慰剂水平。给药后SPR的减少通常维持至少6小时，证明作用持续时间足够，且不会太长。1mg剂量对于平衡潜在的抗癫痫作用与镇静水平来说可能是最佳的。
对不良事件和神经系统检查的变化进行了评估。安全性图谱与口腔阿普唑仑一致。如表1所归纳的，没有观察到治疗后出现的显著的不良事件。最小的不良反应表明治疗耐受性良好。
表1
生物利用度可以通过合适的药效学方法确定，例如比较吸入药物和静脉给药的血浆浓度曲线下面积(AUC)。进一步理解的是，考虑到剂量的差异，通过比较用一剂阿普唑仑(例如，1mg吸入性阿普唑仑)获得的血浆浓度曲线下的面积与静脉给药的另一剂阿普唑仑(例如，0.5mg静脉注射阿普唑仑)获得的血浆浓度曲线下的面积来确定吸入给药阿普唑仑的生物利用度百分比。因此，为了说明起见，达到的AUC恰好是用0.5mg静脉注射阿普唑仑获得的AUC一半的1mg吸入性阿普唑仑剂量的生物利用度为100％。
总之，所有三种吸入性阿普唑仑剂量均导致平均SPR降低(主要研究终点)。对于所有剂量，最大作用或近似最大作用在约2分钟前出现。对于1mg和2mg剂量来说，作用的幅度和持续时间是相当的。在视觉模拟评分(VAS)中针对镇静和嗜睡观察到剂量相关的变化，这是与服药相关的潜在不良事件的重要标志。PK分析显示剂量与血浆浓度成比例。在所有情况下，吸入性药物的治疗通常都能很好地耐受，剂量高达2mg时没有报告严重不良事件(SAE)。预期的中枢神经系统不良事件(主要是镇静和嗜睡)表明呼吸性AE是轻度或中度的并且已经消退。对SPR的影响显示出抗癫痫活动迅速。
最后，该研究的结果表明，在所有三种吸入性阿普唑仑剂量下，平均SPR迅速和实质上降低。对于所有剂量，最大作用或近似最大作用发生在2分钟时间点前。对于1mg和2mg剂量来说，作用的幅度和持续时间是相当的。在针对镇静和嗜睡的视觉模拟评分(VAS)中观察到剂量相关的变化，但是是在与SPR中观察到变化不同的时间范围内观察到的。总体而言，SPR的降低表明了迅速的抗癫痫活动的可能性。
已经出于说明和描述的目的给出了对各种实施方式的描述，但是并不旨在穷举或将本发明限制于所公开的形式。本发明的范围仅受所附权利要求的范围限制。许多修改和变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。选择和描述在附图中描述和示出的实施方式，以便解释本发明的原理、实际应用，并使本领域普通技术人员能够理解本发明的具有适合于预期的特定用途的各种修改的各种实施方式。本文引用的所有参考文献均以引用的方式整体并入。

Claims (69)

1.一种治疗有需要的对象的癫痫的方法，所述方法包括进行阿普唑仑口腔给药，其中所述阿普唑仑以冷凝气溶胶的形式给药。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阿普唑仑显示阿普唑仑血浆Tmax小于给药后15分钟。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阿普唑仑显示阿普唑仑血浆Tmax小于给药后5分钟。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阿普唑仑显示阿普唑仑血浆Tmax小于给药后2分钟。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少5ng/mL。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少12ng/mL。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少30ng/mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少30ng/mL，且Tmax小于给药后15分钟。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗实现的生物利用度为静脉给药阿普唑仑所达到的生物利用度的约80％至125％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，至少80wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于5微米。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，至少90wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于5微米。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于2微米。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于1微米。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，阿普唑仑冷凝气溶胶基本上不含赋形剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述阿普唑仑冷凝气溶胶不含赋形剂。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在癫痫发病的一种或多种症状开始时进行所述阿普唑仑的自我给药。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在癫痫发病的一种或多种症状开始前进行所述阿普唑仑的自我给药。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在癫痫发病的一种或多种症状开始后进行所述阿普唑仑的自我给药。
19.根据权利要求15至17所述的方法，其特征在于，所述一种或多种症状包括痫性发作。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗保护免于痫性发作，降低或减轻痫性发作的强度，减少或改善痫性发作的频率，中断痫性发作周期和/或预防痫性发作的发生或复发。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述痫性发作包括癫痫发作、突破性痫性发作或其他痫性发作。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述痫性发作包括部分性(局灶性)痫性发作或全身性痫性发作。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述部分性痫性发作包括复杂性部分性痫性发作、简单性部分性痫性发作、或在限于一个脑半球的神经网络内起源的痫性发作。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述全身性痫性发作起源于双侧分布的神经网络内的某些点处或自部分性痫性发作进展而来。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括当对象是处于痫性发作的前驱期或先兆期的患者时进行阿普唑仑凝结气溶胶给药。
26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，包括在患者主观地经历感觉性先兆或经验性先兆时进行给药。
27.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述感觉性先兆包括体觉先兆、视觉先兆、听觉先兆、嗅觉先兆、味觉先兆、上腹先兆或头部先兆。
28.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述经验性先兆包括情感先兆、记忆先兆、幻觉先兆或错觉先兆。
29.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象是患有丛集性或急性重复性痫性发作、长期局灶性部分性痫性发作、或青少年肌阵挛性癫痫的患者。
30.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗实现的生物利用度为静脉给药阿普唑仑所达到的生物利用度的约80％至125％。
31.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，作用在吸入阿普唑仑的15分钟内最大。
32.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，作用在吸入阿普唑仑的5分钟内最大。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，作用在吸入阿普唑仑的2分钟内最大。
34.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在吸入阿普唑仑的15分钟内不存在癫痫样活动。
35.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在吸入阿普唑仑后至少6小时不存在癫痫样活动。
36.一种治疗对象的痫性发作的方法，所述方法包括进行阿普唑仑口腔给药，其中所述阿普唑仑以冷凝气溶胶的形式给药。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述阿普唑仑显示阿普唑仑血浆Tmax小于给药后15分钟。
38.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述阿普唑仑显示阿普唑仑血浆Tmax小于给药后5分钟。
39.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述阿普唑仑显示阿普唑仑血浆Tmax小于给药后2分钟。
40.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少5ng/mL。
41.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少12ng/mL。
42.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少30ng/mL。
43.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，口腔给药后，所述阿普唑仑显示血浆Cmax为至少30ng/mL，且Tmax小于给药后15分钟。
44.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述治疗实现的生物利用度为静脉给药阿普唑仑所达到的生物利用度的约80％至125％。
45.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，至少80wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于5微米。
46.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，至少90wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于5微米。
47.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于2微米。
48.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，至少50wt％的阿普唑仑气溶胶颗粒的尺寸小于1微米。
49.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，阿普唑仑冷凝气溶胶基本上不含赋形剂。
50.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，阿普唑仑冷凝气溶胶不含赋形剂。
51.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，在癫痫发病的一种或多种症状开始时进行所述阿普唑仑的自我给药。
52.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，在癫痫发病的一种或多种症状开始前进行所述阿普唑仑的自我给药。
53.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，在癫痫发病的一种或多种症状开始后进行所述阿普唑仑的自我给药。
54.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述治疗保护免于痫性发作，降低或减轻痫性发作的强度，减少或改善痫性发作的频率，中断痫性发作周期和/或预防痫性发作的发生或复发。
55.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述痫性发作包括癫痫发作、突破性痫性发作或其他痫性发作。
56.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述痫性发作包括部分性(局灶性)痫性发作或全身性痫性发作。
57.根据权利要求54所述的方法，其特征在于，所述部分性痫性发作包括复杂性部分性痫性发作、简单性部分性痫性发作、或在限于一个脑半球的神经网络内起源的痫性发作。
58.根据权利要求54所述的方法，其特征在于，所述全身性痫性发作起源于双侧分布的神经网络内的某些点处或自部分性痫性发作进展而来。
59.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，包括当对象处于痫性发作的前驱期或先兆期时进行阿普唑仑凝结气溶胶给药。
60.根据权利要求57所述的方法，其特征在于，包括在对象主观地经历感觉性先兆或经验性先兆时进行给药。
61.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，所述感觉性先兆包括体觉先兆、视觉先兆、听觉先兆、嗅觉先兆、味觉先兆、上腹先兆或头部先兆。
62.根据权利要求58所述的方法，其特征在于，所述经验性先兆包括情感先兆、记忆先兆、幻觉先兆或错觉先兆。
63.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述对象患有丛集性或急性重复性痫性发作、长期局灶性部分性痫性发作或青少年肌阵挛性癫痫。
64.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述治疗实现的生物利用度为静脉给药阿普唑仑所达到的生物利用度的约80％至125％。
65.根据权利要求62所述的方法，其特征在于，作用在吸入阿普唑仑的15分钟内最大。
66.根据权利要求63所述的方法，其特征在于，作用在吸入阿普唑仑的5分钟内最大。
67.根据权利要求64所述的方法，其特征在于，作用在吸入阿普唑仑的2分钟内最大。
68.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在吸入阿普唑仑的15分钟内不存在痫性发作活动。
69.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在吸入阿普唑仑后至少6小时不存在痫性发作活动。
CN201780086216.6A 2016-12-09 2017-12-08 治疗癫痫的方法 Pending CN110267662A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310415295.8A CN116172985A (zh) 2016-12-09 2017-12-08 治疗癫痫的方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662432353P 2016-12-09 2016-12-09
US62/432,353 2016-12-09
US201762485281P 2017-04-13 2017-04-13
US62/485,281 2017-04-13
PCT/US2017/065347 WO2018107045A1 (en) 2016-12-09 2017-12-08 Method of treating epilepsy

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310415295.8A Division CN116172985A (zh) 2016-12-09 2017-12-08 治疗癫痫的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110267662A true CN110267662A (zh) 2019-09-20

Family

ID=62492165

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780086216.6A Pending CN110267662A (zh) 2016-12-09 2017-12-08 治疗癫痫的方法
CN202310415295.8A Pending CN116172985A (zh) 2016-12-09 2017-12-08 治疗癫痫的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310415295.8A Pending CN116172985A (zh) 2016-12-09 2017-12-08 治疗癫痫的方法

Country Status (17)

Country Link
US (3) US11241383B2 (zh)
EP (2) EP4272827A3 (zh)
JP (3) JP7379154B2 (zh)
KR (3) KR20230066655A (zh)
CN (2) CN110267662A (zh)
AU (3) AU2017370747A1 (zh)
CA (1) CA3046385C (zh)
DK (1) DK3551189T3 (zh)
FI (1) FI3551189T3 (zh)
HR (1) HRP20240106T1 (zh)
IL (1) IL267199A (zh)
LT (1) LT3551189T (zh)
MX (2) MX2019006745A (zh)
PT (1) PT3551189T (zh)
RS (1) RS65112B1 (zh)
SI (1) SI3551189T1 (zh)
WO (1) WO2018107045A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11241383B2 (en) 2016-12-09 2022-02-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method of treating epilepsy
US11642473B2 (en) 2007-03-09 2023-05-09 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120048963A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heat Units Using a Solid Fuel Capable of Undergoing an Exothermic Metal Oxidation-Reduction Reaction Propagated without an Igniter
DK3268072T3 (da) 2015-03-11 2024-01-22 Alexza Pharmaceuticals Inc Anvendelse af antistatiske materialer i luftvejen til termisk aerosolkondensationsproces
EP3806673A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 Philip Morris Products S.A. Aerosol-generating device with planar heater

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130156823A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-20 MAP Pharmacauticals, Inc. Excipient-free Aerosol Formulation

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987052A (en) 1969-03-17 1976-10-19 The Upjohn Company 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
CA2418613C (en) * 2000-08-18 2009-02-24 Norton Healthcare Limited Spray device
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20030032638A1 (en) * 2001-05-24 2003-02-13 Kim John J. Delivery of benzodiazepines through an inhalation route
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
US6759029B2 (en) 2001-05-24 2004-07-06 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan and zolmitriptan through an inhalation route
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7498019B2 (en) 2001-05-24 2009-03-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route
US6805853B2 (en) 2001-11-09 2004-10-19 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
US20030118512A1 (en) 2001-10-30 2003-06-26 Shen William W. Volatilization of a drug from an inclusion complex
US20080038363A1 (en) 2001-05-24 2008-02-14 Zaffaroni Alejandro C Aerosol delivery system and uses thereof
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
EP1392258B1 (en) 2001-05-24 2008-11-26 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
AU2002363947A1 (en) 2001-11-21 2003-07-24 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of caffeine through an inhalation route
EP1455875A2 (en) 2001-11-21 2004-09-15 Alexza Molecular Delivery Corporation Open-celled substrates for drug delivery
WO2003051367A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Alexza Molecular Delivery Corporation Parental analgesic formulations comprising fentanyl and a cannabinoid receptor agonist
WO2003094890A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Nektar Therapeutics Capsules for dry powder inhalers and methods of making and using same
WO2003094900A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
US20060193788A1 (en) 2002-11-26 2006-08-31 Hale Ron L Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
JP2006514633A (ja) 2002-11-26 2006-05-11 アレックザ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 吸入によって送達される抗精神病薬を用いた頭痛の治療
AU2003294470B2 (en) 2002-11-26 2009-09-17 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Use of loxapine and amoxapine for the manufacture of a medicament for the treatment of pain
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
WO2004104490A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US20050034723A1 (en) 2003-08-04 2005-02-17 Bryson Bennett Substrates for drug delivery device and methods of preparing and use
WO2005014090A1 (en) 2003-08-04 2005-02-17 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Methods of determining film thicknesses for an aerosol delivery article
EP1703932A1 (en) 2003-12-15 2006-09-27 Alexza Molecular Delivery Corporation Treatment of breakthrough pain by drug aerosol inhalation
US20050131739A1 (en) 2003-12-16 2005-06-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Methods for monitoring severity of panic attacks and other rapidly evolving medical events in real time
US7402777B2 (en) 2004-05-20 2008-07-22 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Stable initiator compositions and igniters
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US20060032496A1 (en) 2004-08-12 2006-02-16 Alexza Molecular Delivery Corporation Inhalation actuated percussive ignition system
US7581540B2 (en) 2004-08-12 2009-09-01 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
US20100006092A1 (en) 2004-08-12 2010-01-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol Drug Delivery Device Incorporating Percussively Activated Heat Packages
EP1809240A4 (en) 2004-10-12 2010-06-16 Alexza Pharmaceuticals Inc ADMINISTRATION OF A DRUG-FREE DRUG WITHOUT DANGER TO THE CARDIOVASCULAR SYSTEM
AU2006214443C1 (en) 2005-02-15 2011-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
EA017290B1 (ru) * 2005-11-28 2012-11-30 Домейн Раша Инвестментс Лимитед Композиции на основе ганаксолона
US7494344B2 (en) 2005-12-29 2009-02-24 Molex Incorporated Heating element connector assembly with press-fit terminals
WO2008080170A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Mixed drug aerosol compositiions
US7513781B2 (en) 2006-12-27 2009-04-07 Molex Incorporated Heating element connector assembly with insert molded strips
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
US20080306285A1 (en) 2007-04-27 2008-12-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heat-Labile Prodrugs
US20080279784A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Nasal administration of benzodiazepines
US20090180968A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Metal Coordination Complexes Of Volatile Drugs
DK2307035T3 (da) * 2008-05-16 2014-01-20 Nono Inc Anvendelse af en PSD-95 inhibitor ved behandlingen af epilepsi
US20100068155A1 (en) 2008-09-16 2010-03-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Reactant Formulations and Methods for Controlled Heating
US20100065052A1 (en) 2008-09-16 2010-03-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating Units
US7834295B2 (en) 2008-09-16 2010-11-16 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Printable igniters
US20100300433A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Substrates for Enhancing Purity or Yield of Compounds Forming a Condensation Aerosol
US20100181387A1 (en) * 2009-12-01 2010-07-22 Zaffaroni Alejandro C Aerosol delivery system and uses thereof
US20120048963A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heat Units Using a Solid Fuel Capable of Undergoing an Exothermic Metal Oxidation-Reduction Reaction Propagated without an Igniter
WO2012075286A2 (en) * 2010-12-01 2012-06-07 The Regents Of The University Of California Intrapulmonary benzodiazepine for the treatment and prevention of seizures
MX2013005974A (es) * 2010-12-02 2013-07-29 Ucb Pharma Gmbh Formulacion de lacosamida de administracion una vez al dia.
WO2012174158A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
CN105530916B (zh) 2013-07-11 2020-04-07 艾利斯达医药品公司 与间水杨酸形成的烟碱盐
DK3268072T3 (da) 2015-03-11 2024-01-22 Alexza Pharmaceuticals Inc Anvendelse af antistatiske materialer i luftvejen til termisk aerosolkondensationsproces
WO2018107045A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method of treating epilepsy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130156823A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-20 MAP Pharmacauticals, Inc. Excipient-free Aerosol Formulation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSHUA D. RABINOWITZ ET AL.: "Ultra-Fast Absorption of Amorphous Pure Drug Aerosols Via Deep Lung Inhalation", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
王丽华主编: "《临床新药特药手册》", 31 October 2011, 金盾出版社 *
陈福新: "九类药物莫骤停", 《开卷有益-求医问药》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11642473B2 (en) 2007-03-09 2023-05-09 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
US11241383B2 (en) 2016-12-09 2022-02-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method of treating epilepsy
US11717479B2 (en) 2016-12-09 2023-08-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method of treating epilepsy

Also Published As

Publication number Publication date
US20190307680A1 (en) 2019-10-10
AU2021202621A1 (en) 2021-05-27
CA3046385A1 (en) 2018-06-14
PT3551189T (pt) 2024-01-22
EP3551189A1 (en) 2019-10-16
JP7376532B2 (ja) 2023-11-08
CN116172985A (zh) 2023-05-30
EP4272827A3 (en) 2024-01-24
CA3046385C (en) 2023-12-19
US20210244661A1 (en) 2021-08-12
JP7379154B2 (ja) 2023-11-14
EP3551189A4 (en) 2020-07-22
AU2021202621B2 (en) 2022-09-15
AU2017370747A1 (en) 2019-06-27
KR20220164620A (ko) 2022-12-13
SI3551189T1 (sl) 2024-03-29
RS65112B1 (sr) 2024-02-29
JP2021154135A (ja) 2021-10-07
EP4272827A2 (en) 2023-11-08
IL267199A (en) 2019-08-29
AU2022287583A1 (en) 2023-02-02
MX2022008775A (es) 2022-07-27
KR20190104531A (ko) 2019-09-10
KR20230066655A (ko) 2023-05-16
US20220241191A1 (en) 2022-08-04
WO2018107045A1 (en) 2018-06-14
JP2023118696A (ja) 2023-08-25
MX2019006745A (es) 2019-10-14
DK3551189T3 (da) 2024-01-29
US11241383B2 (en) 2022-02-08
JP2020500911A (ja) 2020-01-16
HRP20240106T1 (hr) 2024-04-12
FI3551189T3 (fi) 2024-01-31
US11717479B2 (en) 2023-08-08
LT3551189T (lt) 2024-02-12
EP3551189B1 (en) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110267662A (zh) 治疗癫痫的方法
US7981401B2 (en) Diuretic aerosols and methods of making and using them
Spiga et al. Hampered long-term depression and thin spine loss in the nucleus accumbens of ethanol-dependent rats
JP2011148839A (ja) 気道狭窄の誘起及び／または痰の誘発の方法及び装置
Wong et al. Effects of inhaled aerosolized carfentanil on real-time physiological responses in mice: a preliminary evaluation of naloxone
CN110461319A (zh) 治疗癫痫发作紊乱和prader-willi综合征的方法
Doi et al. Slow oscillation of membrane currents mediated by glutamatergic inputs of rat somatosensory cortical neurons: in vivo patch‐clamp analysis
Courtens et al. Could the olfactory system be a target for homeopathic remedies as nanomedicines?
Iwakawa et al. Orexin receptor blockade-induced sleep preserves the ability to wake in the presence of threat in mice
Shlik et al. Effects of CCK-4 infusion on the acoustic eye-blink startle and psychophysiological measures in healthy volunteers
CN108367024A (zh) 用于预防自杀、杀人和自伤行为的方法及组合物
NZ795347A (en) Method of treating epilepsy
CA3054679A1 (en) Method for preventing or treating autism spectrum disorders by benzoic acid salt
US20240000814A1 (en) Treating alcohol use disorder using psilocybin
Zheng et al. Acute effect of carbamazepine on corticothalamic 5–9‐H z and thalamocortical spindle (10–16‐H z) oscillations in the rat
Chartier et al. Baclofen-Induced Neurotoxicity
Al-Sheklly Mechanisms Underlying Cough in Health and Disease
Hard et al. 1008. Population Pharmacokinetic Analysis and Simulations of a Two Month Dose Interval Regimen for Aripiprazole Lauroxil
Head Effect of novel ketamine-analogue R5 on brain activation and select behavioural parameters
Mongeluzi A parametric investigation in the use of carbon dioxide as a Pavlovian unconditioned stimulus: Towards an animal model of panic and anxiety
米満亨 et al. TRPA1 detects environmental chemicals and induces avoidance behavior and arousal from sleep
Dacks THE NEURONAL CIRCUITRY OF ESTROGENIC EFFECTS ON THERMOREGULATION
Williams-Smith The Relationship between Crack Cocaine and Pregnancy
Cave Cocaine/crack: the big lie

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40011782

Country of ref document: HK