CN110461319A - 治疗癫痫发作紊乱和prader-willi综合征的方法 - Google Patents
治疗癫痫发作紊乱和prader-willi综合征的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110461319A CN110461319A CN201880022399.XA CN201880022399A CN110461319A CN 110461319 A CN110461319 A CN 110461319A CN 201880022399 A CN201880022399 A CN 201880022399A CN 110461319 A CN110461319 A CN 110461319A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- disorder
- epileptic attack
- amino
- subject
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 title claims abstract description 256
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 249
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 213
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 196
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 118
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 255
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 146
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 89
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 96
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 89
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 76
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 53
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 36
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 claims description 30
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 27
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 23
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 23
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 18
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 claims description 18
- 208000013576 CDKL5 disease Diseases 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 14
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 14
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 13
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 claims description 13
- 208000028316 focal seizure Diseases 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 12
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 10
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 10
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 claims description 9
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 9
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 8
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims description 7
- 101001072243 Homo sapiens Protocadherin-19 Proteins 0.000 claims description 7
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 102100036389 Protocadherin-19 Human genes 0.000 claims description 7
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 7
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010070530 Benign rolandic epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001913 Childhood absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 6
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004974 Rolandic Epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008916 benign epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000033205 childhood epilepsy with centrotemporal spikes Diseases 0.000 claims description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014161 Lafora myoclonic epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims description 5
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 5
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008451 emotion Effects 0.000 claims description 4
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 claims 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 claims 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 2
- FBLNZOCTNRXJQD-YFKPBYRVSA-N N[C@H]1C=C(CC1=C(F)F)C(O)=O Chemical compound N[C@H]1C=C(CC1=C(F)F)C(O)=O FBLNZOCTNRXJQD-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 54
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 170
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 53
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 40
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 38
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- -1 difluoro methylene) ring Chemical group 0.000 description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 22
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 15
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 15
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 9
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 7
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010071350 Seizure cluster Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 4
- 102100034746 Cyclin-dependent kinase-like 5 Human genes 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 206010071545 Early infantile epileptic encephalopathy with burst-suppression Diseases 0.000 description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 4
- 101000945692 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 5 Proteins 0.000 description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 4
- 208000037004 Myoclonic-astatic epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000016313 myoclonic-astastic epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KHEVPDFAQFJIGK-UHFFFAOYSA-N 2-sulfooxyethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCOS(O)(=O)=O KHEVPDFAQFJIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005177 Blindness cortical Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000009153 cortical blindness Diseases 0.000 description 3
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical group IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 244000134336 Malus baccata Species 0.000 description 2
- 235000005079 Malus baccata Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 2
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 229940006004 bromotheophylline Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008455 cerebrovascular function Effects 0.000 description 2
- 230000008131 children development Effects 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 2
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 2
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 230000008449 language Effects 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000001921 mouthing effect Effects 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 2
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 210000002983 tuber cinereum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- CBSRETZPFOBWNG-UCORVYFPSA-N (1s,3s)-3-amino-4-(difluoromethylidene)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](C(O)=O)CC1=C(F)F CBSRETZPFOBWNG-UCORVYFPSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 101710094518 4-aminobutyrate aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048409 Brain malformation Diseases 0.000 description 1
- 101150032457 CDKL5 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000016132 Epilepsy with myoclonic absences Diseases 0.000 description 1
- 206010051004 Floppy infant Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 101100439048 Homo sapiens CDKL5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001112258 Moca Species 0.000 description 1
- 238000012348 Morris water navigation task Methods 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 101150022529 Scn1a gene Proteins 0.000 description 1
- 101710172814 Sodium channel protein Proteins 0.000 description 1
- 208000021392 Specific Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014584 Specific learning disability Diseases 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002059 anti-epileptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 208000012056 cerebral malformation Diseases 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- 230000008133 cognitive development Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 208000015134 congenital hypothalamic hamartoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000002089 crippling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003694 hair properties Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 238000013349 risk mitigation Methods 0.000 description 1
- 229940106773 sabril Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005808 skin problem Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
提供了用(1S,3S)‑3‑氨基‑4‑(二氟亚甲基)环戊烷‑1‑羧酸或(S)‑3‑氨基‑4‑(二氟甲烯基)环戊‑1‑烯‑1‑羧酸(KT‑II‑115)，或前述中的任何的药学上可接受的盐治疗癫痫发作紊乱的方法。该方法提供了可以被用于改善癫痫发作紊乱的一种或更多种症状的治疗性组合物。提供了用(1S,3S)‑3‑氨基‑4‑(二氟亚甲基)环戊烷‑1‑羧酸或(S)‑3‑氨基‑4‑(二氟甲烯基)环戊‑1‑烯‑1‑羧酸(KT‑II‑115)，或前述中的任何的药学上可接受的盐治疗Prader‑Willi综合征的方法。该方法提供了可以被用于改善Prader‑Willi综合征的一种或更多种症状的治疗性组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年2月8日提交的美国临时申请第62/456,320号的权益和优先权，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
提供了治疗癫痫发作紊乱(seizure disorder)和Prader-Willi综合征的方法。
背景
癫痫发作(seizure)紊乱典型地涉及脑中异常的神经细胞活动，导致癫痫发作，其可以表现为异常行为、异常感觉、惊厥、减弱的意识(diminished consciousness)以及有时意识丧失的时间段。癫痫发作可以是可以影响脑的许多不同紊乱的症状。癫痫(epilepsy)是以复发性癫痫发作为特征的癫痫发作紊乱。参见例如，Blume等人,Epilepsia.2001；42:1212-1218。癫痫性发作(epileptic seizure)通常以脑中的异常放电为特征，并且典型地表现为改变的或减弱的意识、不自主运动或惊厥的突然短暂发作(sudden briefepisode)。脑中的异常电活动可以通过脑电图(EEG)来测量或检测。在临床癫痫性发作之前可以是在EEG记录中作为多灶性棘波(multifocal spike)被检测到的异常电活动，其提供癫痫放电的证据但不伴随有癫痫发作。参见，例如，等人,European Journal ofPaediatric Neurology,2011,15(5)424-431(“等人”)。非癫痫性发作可以伴随有或者可以不伴随有脑中的异常电活动并且可以由心理问题或心理应激引起。药物戒断或酒精戒断也可以引起癫痫发作。癫痫发作症状可以广泛地变化。一些癫痫发作可以几乎注意不到，而另一些是完全致残性的。癫痫发作紊乱包括癫痫。
错构瘤可以与某些癫痫发作紊乱相关。错构瘤是主要良性的、局灶性畸形(focalmalformation)，其在其起源的组织中类似赘生物。它们包含通常在该部位发现的组织成分，但以杂乱方式生长。错构瘤可以源自脑。结节性硬化症复合症(Tuberous SclerosisComplex)(TSC)是遗传性癫痫发作紊乱，其特征是在各种器官中的错构瘤性生长。TSC的最早症状可以包括心脏肿瘤和皮质结节，其甚至在产前就可以被看到。患有这种紊乱的患者可以呈现出由脑中的多种病变引起的高比率的癫痫和认知问题。TSC病变(皮质结节)典型地包括异形神经元(dysmorphic neuron)、鲜明嗜酸性巨细胞(brightly eosinophilicgiant cell)和白质改变(white matter alteration)。与TSC相关的癫痫发作可以是难治性的。灰结节错构瘤(tuber cinereum hamartoma)(也被称为下丘脑错构瘤(hypothalamichamartoma))是良性肿瘤，其中神经元和神经胶质的杂乱集合积聚在下丘脑的灰结节处。症状包括痴笑型癫痫发作(gelastic seizure)，即，以一阵阵无意识的笑(spells ofinvoluntary laughter)与间歇性易怒(interval irritability)和抑郁情绪为特征的紊乱。癫痫发作的发病之前的抗癫痫治疗可以降低患有TSC的婴儿中的癫痫严重程度和智力迟钝风险。参见例如等人。
婴儿痉挛(IS)是在婴儿期和儿童期中见到的特定类型的癫痫发作紊乱，并且也被称为West综合征、青少年痉挛(juvenile spasm)或癫痫性痉挛。West综合征的特征是婴儿痉挛、发育衰退(developmental regression)和被称为高度节律失常的EEG测试中的特定模式(混沌脑电波(chaotic brain wave))。婴儿痉挛的发病通常在生命的第一年，典型地在3-12个月之间，典型地在第五个月左右显现。癫痫发作主要由以下组成：身体突然向前弯曲伴随有手臂和腿的僵硬；一些儿童在他们伸展他们的手臂和腿时弓起他们的背。痉挛倾向于在醒来时或在进食后发生，并且经常一次发生多至100次成串的痉挛。婴儿每天可以具有几十串和几百次痉挛。婴儿痉挛通常在儿童中期(mid-childhood)停止，但可能被其他癫痫发作类型所替代。患有婴儿痉挛的儿童的智力预后(intellectual prognosis)通常是差的。用诸如泼尼松的皮质类固醇的治疗是标准的，尽管可能出现严重的副作用。若干种抗癫痫药物，例如托吡酯，可以减轻一些症状。美国食品和药品管理局已批准氨己烯酸(vigabatrin)来治疗年龄为1个月至2岁的儿童的婴儿痉挛。
Lennox-Gastaut综合征(LGS)是严重的癫痫发作紊乱。癫痫发作通常在4岁前开始。癫痫发作类型(其因患者而异)包括强直性(身体的僵硬、眼睛的向上偏斜、瞳孔的扩张和改变的呼吸模式)、失张力性(肌肉张力和意识的短暂丧失，导致突然跌倒)、非典型性失神(atypical absence)(凝视期(staring spells))和肌阵挛性(突然肌肉痉挛)。可能存在与短暂的、相对无癫痫发作的时期混合的频繁的癫痫发作的时期。许多患有Lennox-Gastaut综合征的儿童典型地经历某种程度的受损的智力功能或信息处理，以及发育迟缓和行为障碍(behavioral disturbance)。Lennox-Gastaut综合征可以由脑畸形(brainmalformation)、围产期窒息、严重头部损伤、中枢神经系统感染和遗传性的退化或代谢状况引起。在某些情况下，可能找不到原因。对于Lennox-Gastaut综合征的治疗包括氯巴占和抗癫痫药物，例如丙戊酸钠(valproate)、拉莫三嗪、非尔氨酯(felbamate)或托吡酯。通常不存在将完全地控制癫痫发作的单一的抗癫痫药物。最初改善的儿童可能后来示出对药物的耐受性或者具有不可控制的癫痫发作。
CDKL5紊乱是X连锁遗传性癫痫发作紊乱(X-linked genetic seizuredisorder)，其导致严重的神经发育受损和早发病，难以控制癫痫发作。CDKL5代表细胞周期蛋白依赖性激酶样5，并且是位于X染色体上的基因。CDKL5基因先前被称为STK9。尽管CDKL5紊乱主要与女性相关，但它也已经在男性中观察到。与CDKL5突变相关的主要特征是所谓的癫痫性脑病、在生命的前六个月(经常在前三个月内)严重癫痫发作的发病、以及差的继发性神经认知发育和通常存在重复性手部运动(刻板动作(stereotypy))。大多数受折磨的儿童不能走路、说话或自己进食，并且许多儿童被限于轮椅，一切都依赖他人。许多儿童还患有脊柱侧凸、视觉障碍、感觉问题和各种胃肠困难。CDKL5紊乱的其他症状经常包括：低或差的肌肉张力、搓手运动(hand wringing movement)或吃手(mouthing of the hands)、明显的发育迟缓、受限或缺失的言语、缺乏目光接触或差的目光接触、胃食管反流、便秘、矮小(small)、足冷、呼吸不规则例如换气过度、磨牙、无缘无故的大笑或哭泣的事件、非常受限的手部技能、一些自闭症样倾向、脊柱侧凸、皮质视觉障碍(CVI)又名“皮质性盲”、失用症、饮食挑战(eating/drinking challenge)、睡眠困难、诸如斜睨(sideways glance)的特性以及腿交叉的习惯。目前还不存在批准的药物来治疗CDKL5紊乱。癫痫发作控制是有挑战性的，并且经常是最难管理的健康问题。没有一种抗癫痫药物已经被发现是均匀有效的，并且经常需要多种抗惊厥药。
药物被用于治疗癫痫发作紊乱，并且可以被称为抗癫痫药物(“AED”)。复发性癫痫发作的治疗主要集中在使用至少一种AED，其中在单一治疗失败的情况下，可以辅助使用第二剂或甚至第三剂。参见，Tolman和Faulkner,Ther Clin Risk Manag.2011；7:367–375。然而，约30％-40％的癫痫患者在仅一种AED的情况下具有不足的癫痫发作控制，并且需要使用辅助剂。Id.尽管有合理剂量的多种AED，但该组的子集仍将具有规律且持续的癫痫发作活动。这些癫痫发作被认为难以治疗。Id.因此，仍然存在对改善的和/或另外的用于治疗癫痫发作紊乱的疗法的需求。
Prader-Willi综合征(PWS)是遗传病，其由来自靠近着丝粒的、父系遗传染色体15q11-q13的印记区的基因表达的缺失引起(Aycan和Bas，J Clin Res PediatrEndocrinol,6(2):62-67(2014))。这种疾病的发病率在约1/10,000和1/30,000之间，其中全世界现存约400,000名PWS患者。PWS是影响身体中的许多系统的谱紊乱(spectrumdisorder)。患有PWS的受试者典型地遭受一系列症状，包括神经异常、认知异常、内分泌异常和行为异常。最初，婴儿呈现出张力减退(松软婴儿综合征(floppy baby syndrome))，并且在吮吸和进食方面经历困难，这可以导致生长延迟。患有PWS的受试者经常具有差的肌肉张力、生长激素缺乏、低水平的性激素、持续的饥饿感和过度的食欲(摄食过多)。他们吃得过饱，导致体重增加、肥胖和糖尿病的高发病率。出现其他迹象(sign)，包括身材矮小、差的运动技能、未充分发育的性器官以及轻度智力和学习障碍。PWS受试者可能经历延迟的言语和语言发育以及不孕症。行为症状可以包括认知障碍、认知僵化、情绪不稳定和强迫症行为，伴随有自闭症症状、精神病发作(psychotic episode)和具有精神病的双相型紊乱。另外的临床表现可以包括过度的白天嗜睡、脊柱侧凸、骨质减少/骨质疏松、下降的胃肠动力、睡眠障碍和降低的疼痛敏感性。
PWS是最常见的与肥胖相关的遗传性神经发育紊乱。数据表明，PWS与相对于体重归一化的血浆BDNF水平的约50％下降相关(Han等人,J.Clin.Endo.Metab.,95,3532-36(2010))。研究还表明，选择性上调下丘脑中的BDNF抑制了高脂肪饮食的小鼠的食欲和体重增加，并且在非常高的表达水平下使用病毒载体基因转移引起正常对照食物喂食的小鼠的严重体重减轻(Cao等人，Nat Med.,15(4):447-54(2009))。BDNF似乎在进食的其他调节剂的下游起作用，特别是瘦素(leptin)和MC4受体。
目前没有治愈PWS的方法。生长激素、锻炼和饮食监督可以帮助构建肌肉质量和控制体重。已经报道了，从两岁年龄开始用人类生长激素的治疗改善身体组成、运动功能、身高和脂质概况。参见Carrel等人，J Clin Endocrinol Metab.,95(3):1131–1136(2010年3月)。其他治疗可以包括催产素、性激素和行为疗法。然而，大多数患有PWS的人在其整个生命中都将需要专门的护理和监督。仍然存在对改善的和/或另外的用于治疗PWS的疗法的需求。
概述
提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，并且在实施方案中，该方法包括将有效量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸((1S,3S)-3-amino-4-(difluoromethylidene)cyclopentane-1-carboxylic acid)或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括在检测到异常EEG之后、在临床癫痫发作的发病之前，将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以减少或预防癫痫发作紊乱的症状。在实施方案中，治疗异常EEG特征(abnormal EEG signature)的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至具有异常EEG特征的受试者。
在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将有效量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸((S)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid)或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括在检测到异常EEG之后、在临床癫痫发作的发病之前，将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以减少或预防癫痫发作紊乱的症状。在实施方案中，治疗异常EEG特征的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至具有异常EEG特征的受试者。
在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。
在实施方案中，癫痫发作紊乱包括癫痫、具有全身性强直性阵挛性癫痫发作的癫痫(epilepsy with generalized tonic-clonic seizure)、具有肌阵挛性失神的癫痫(epilepsy with myoclonic absence)、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Dravet综合征、Rasmussen综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫(childhood absence epilepsy)、特发性震颤、和急性反复性癫痫发作、良性运动性癫痫(benign rolandic epilepsy)、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫(PCDH19 pediatric epilepsy)、药物戒断引起的癫痫发作、酒精戒断引起的癫痫发作、以及增加的癫痫发作活动或突发性癫痫发作(增加的癫痫发作活动；也被称为连续性或丛集性癫痫发作)。在实施方案中，癫痫发作紊乱是癫痫持续状态。
提供了治疗Prader-Willi综合征的方法，并且在实施方案中，该方法包括将有效量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将有效量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。
详细描述
提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，并且在实施方案中，该方法包括将有效量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括在检测到异常EEG之后、在临床癫痫发作的发病之前，将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以减少或预防癫痫发作紊乱的症状。在实施方案中，治疗异常EEG特征的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至具有异常EEG特征的受试者。
在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将有效量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括在检测到异常EEG之后、在临床癫痫发作的发病之前，将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以减少或预防癫痫发作紊乱的症状。在实施方案中，治疗异常EEG特征的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至具有异常EEG特征的受试者。
在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。
癫痫发作紊乱的实例包括癫痫、具有全身性强直性阵挛性癫痫发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关性脑病、难治性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性癫痫发作、良性运动性癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断引起的癫痫发作、酒精戒断引起的癫痫发作、增加的癫痫发作活动或突发性癫痫发作(也被称为连续性或丛集性癫痫发作)。在实施方案中，癫痫发作紊乱与1型钠通道蛋白α亚基(Scn1a)相关性紊乱相关。
在实施方案中，癫痫发作紊乱是癫痫持续状态(SE)。SE以以下为特征：大于五分钟的癫痫性发作，或在五分钟的时间段内多于一次癫痫发作并且该患者在其间没有恢复正常。如果治疗被延迟，则SE可以是可以导致死亡的危险状况。SE可以是惊厥性的，具有规律的手臂和腿的收缩和伸展模式，或者是非惊厥性的，具有相对长的持续时间的人的意识水平的改变，但没有由于癫痫发作活动造成的肢体的大尺度的弯曲和伸展。惊厥性SE(CSE)还可以被分类为(a)强直性-阵挛性SE，(b)强直性SE，(c)阵挛性SE和(d)肌阵挛性SE。非惊厥性SE(NCSE)以异常精神状态、无响应(unresponsiveness)、眼球运动异常、持续性的电记录的癫痫发作、和对抗惊厥药的可能的响应为特征。
在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，其中受试者呈现出该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗癫痫发作紊乱的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，其中受试者呈现出该紊乱的一种或更多种症状的改善。
癫痫发作紊乱的症状可以包括但不限于涉及以下的事件：共济失调、步态障碍(gait impairment)、言语障碍、发声、受损的认知功能、异常运动活动、临床癫痫发作、亚临床癫痫发作、张力减退、张力亢进、流口水和口齿行为(mouthing behavior)、先兆(aura)、惊厥、重复运动和异常感觉。在实施方案中，所提供的方法和组合物可以减少或预防一种或更多种不同类型的癫痫发作。通常，癫痫发作可以包括惊厥、重复运动、异常感觉及其组合。癫痫发作可以被分类为局灶性癫痫发作(也被称为部分性癫痫发作)和全身性癫痫发作。局灶性癫痫发作仅影响脑的一侧，而全身性癫痫发作影响脑的两侧。特定类型的局灶性癫痫发作包括单纯型局灶性癫痫发作、复杂型局灶性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作。单纯型局灶性癫痫发作可以被限制或集中在特定的叶(例如，颞叶、额叶、顶叶或枕叶)上。与单纯型局灶性癫痫发作相比，复杂型局灶性癫痫发作通常影响一个半球的更大部分，但通常起源于颞叶或额叶。当局灶性癫痫发作从脑的一侧(半球)扩散至脑的两侧时，癫痫发作被称为继发性全身性癫痫发作。特定类型的全身性癫痫发作包括失神(也被称为癫痫小发作)、强直性癫痫发作、失张力性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发作(也被称为癫痫大发作)和阵挛性癫痫发作。癫痫发作紊乱的症状包括与TSC相关的症状，例如癫痫发作、认知障碍、自闭症、痴笑型癫痫发作—以一阵阵无意识的笑与间歇性易怒和抑郁情绪为特征的紊乱。癫痫发作紊乱的症状包括与婴儿痉挛相关的症状，例如癫痫发作、认知障碍、发育衰退和高度节律失常。癫痫发作紊乱的症状包括与Lennox Gastaut综合征相关的症状，例如癫痫发作、发育迟缓、认知障碍和行为障碍。癫痫发作紊乱的症状包括与CDKL5紊乱相关的症状，例如癫痫发作、脊柱侧凸、视觉障碍、感觉问题、胃肠困难、低或差的肌肉张力、搓手运动或吃手、明显的发育迟缓、受限或缺失的言语、缺乏目光接触或差的目光接触、胃食管反流、便秘、矮小、足冷、呼吸不规则例如换气过度、磨牙、无缘无故的大笑或哭泣的事件、非常受限的手部技能、一些自闭症样倾向、皮质视觉障碍(CVI)又名“皮质性盲”、失用症、饮食挑战、睡眠困难、诸如斜睨的特性以及腿交叉的习惯。
在实施方案中，如被应用于癫痫发作紊乱的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是化合物、材料、组合物、药物或其他材料的量，该量有效地实现与癫痫发作紊乱症状相关的、诸如但不限于以下中的一种或更多种的特定的药理学和/或生理学效果：减少或消除涉及共济失调的事件、减少或消除步态障碍、减少或消除言语障碍，减少或消除发声、减少或消除受损的认知功能、减少或消除异常运动活动、减少或消除临床癫痫发作、减少或消除亚临床癫痫发作、减少或消除张力减退、减少或消除张力亢进、减少或消除流口水和口齿行为、减少或消除先兆、减少或消除惊厥、减少或消除重复运动、减少或消除异常感觉、减少或消除一种或更多种不同类型的癫痫发作、减少或消除惊厥、减少或消除重复性运动、减少或消除异常感觉、减少或消除单纯型局灶性癫痫发作、减少或消除复杂型局灶性癫痫发作、减少或消除全身性癫痫发作、减少或消除失神(也被称为癫痫小发作(petit mal seizure))、减少或消除强直性癫痫发作、减少或消除失张力性癫痫发作、减少或消除肌阵挛性癫痫发作、减少或消除强直性阵挛性癫痫发作(也被称为癫痫大发作)、减少或消除阵挛性癫痫发作。作为实例，减少或消除TSC症状，例如癫痫发作、认知障碍、自闭症、痴笑型癫痫发作—以一阵阵无意识的笑与间歇性易怒和抑郁情绪为特征的紊乱。作为实例，减少或消除与婴儿痉挛相关的症状，例如癫痫发作、认知障碍、发育衰退和高度节律失常。作为实例，减少或消除与Lennox Gastaut综合征相关的症状，例如癫痫发作、发育迟缓、认知障碍和行为障碍。作为实例，减少或消除与CDKL5紊乱相关的症状，例如癫痫发作、脊柱侧凸、视觉障碍、感觉问题、胃肠困难、低或差的肌肉张力、搓手运动或吃手、明显的发育迟缓、受限的或缺失的言语、缺乏目光接触或差的目光接触、胃食管反流、便秘、矮小、足冷、呼吸不规则例如换气过度、磨牙、无缘无故的大笑或哭泣的事件、非常受限的手部技能、一些自闭症样倾向、皮质视觉障碍(CVI)又名“皮质性盲”、失用症、饮食挑战、睡眠困难、诸如斜睨的特性以及腿交叉的习惯。在实施方案中，有效量导致增强认知功能、增加白天活动、改善学习(学习的速度或容易性)、改善注意力、改善社交行为和/或改善脑血管功能。在实施方案中，有效量指的是以下的量：该量可以适合于防止上述质量中的任何一种或更多种的下降，或者在实施方案中，适合于改善上述质量中的任何一种或更多种。在实施方案中，有效量可以适合于减少受试者的认知技能或功能的下降的程度或速度，和/或有效量可以适合于延迟这样的下降的开始。这样的有效性可以例如通过将本文描述的组合物施用于个体或群体来实现。在实施方案中，这样的下降的减少或延迟、或个体或群体中的改善可以是相对于队列(cohort)，例如，未接收治疗或未被施用组合物或药物的对照受试者或队列群体。
剂量的量可以根据多种因素而变化，例如受试者依赖性变量(例如年龄、免疫系统、健康等)、所治疗的疾病或紊乱、以及施用途径和所施用的剂的药代动力学。
许多药物产品以固定剂量以规律间隔被施用，以实现治疗效力。作用的持续时间典型地由药物的血浆半衰期反映。由于效力经常取决于中枢神经系统内的足够暴露，因此具有短半衰期的CNS药物的施用可能需要频繁的维持给药。(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸的血浆消除半衰期(plasma elimination)在约4小时至6小时之间。Cmax在5mg-500mg范围内以剂量比例方式增加；而在剂量范围内存在AUC的大于比例的增加。(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸作为GABA-AT的灭活剂的效能比(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸大9倍和10倍之间，并且可以呈现出类似的药代动力学。
(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸的结构可以如下表示：
(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸的结构可以如下表示：
在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸可以以酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸(bis-methylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、泛酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱，例如8-溴-茶碱。在实施方案中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸可以以酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐或者以两性离子一水合物的形式提供。酸加成盐包括但不限于，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、泛酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸的加成盐、以及8-卤代茶碱，例如8-溴-茶碱。在实施方案中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的加成盐。
在实施方案中，方法包括通过将约0.1mg至约1500mg的(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐例如其盐酸盐施用至需要其的受试者来治疗癫痫发作紊乱。在实施方案中，方法包括通过将约0.5mg至约1000mg的(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐例如其盐酸盐施用至需要其的受试者来治疗癫痫发作紊乱。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐例如其盐酸盐的量可以在0.1mg/天和1500mg/天之间，或在0.01mg/kg/天至15mg/kg/天之间，用于治疗癫痫发作紊乱。例如，日剂量可以例如在以下的范围内：约0.1mg至1500mg、0.1mg至1250mg、0.1mg至1000mg、0.1mg至750mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、1mg至1500mg、1mg至1000mg、1mg至500mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、5mg至1500mg、5mg至1000mg、5mg至500mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg、10mg至500mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至1500mg、15mg至1000mg、15mg至500mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至1500mg、20mg至1000mg、20mg至500mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至1500mg、25mg至1000mg、25mg至500mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至1500mg、30mg至1000mg、30mg至500mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、35mg至1500mg、35mg至1000mg、35mg至500mg、35mg至300mg、35mg至250mg、35mg至200mg、35mg至175mg、35mg至150mg、35mg至125mg、35mg至100mg、35mg至75mg、35mg至50mg、40mg至1500mg、40mg至1000mg、40mg至500mg、40mg至300mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至1500mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至1500mg、75mg至1000mg、75mg至500mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至1500mg、100mg至1000mg、100mg至500mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至1500mg、125mg至1000mg、125mg至500mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至1500mg、150mg至1000mg、150mg至500mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、150mg至175mg、175mg至1500mg、175mg至1000mg、175mg至500mg、175mg至300mg、175mg至250mg、175mg至200mg、200mg至1500mg、200mg至1000mg、200mg至500mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至1500mg、250mg至1000mg、250mg至500mg、250mg至300mg、7.5mg至15mg、2.5mg至5mg、1mg至5mg，其中例如约0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg和500mg的剂量是实例。
在实施方案中，用于治疗癫痫发作紊乱的药物组合物可以包含例如以下量的(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐：约0.01mg至500mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、0.5mg至500mg、0.5mg至450mg、0.5mg至300mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至1mg、1mg至500mg、1mg至450mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、5mg至500mg、5mg至450mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至500mg、10mg至450mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至500mg、15mg至450mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至500mg、20mg至450mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至500mg、25mg至450mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至80mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至500mg、30mg至450mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、40mg至500mg、40mg至450mg、40mg至400mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至500mg、50mg至450mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至500mg、75mg至450mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至500mg、100mg至450mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至500mg、125mg至450mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至500mg、150mg至450mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至500mg、200mg至450mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至500mg、250mg至450mg、250mg至300mg、300mg至500mg、300mg至450mg、300mg至400mg、300mg至350mg、350mg至500mg、350mg至450mg、350mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg，其中0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg 175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg是实例。
典型地，可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次、每隔一天、每周一次或每月一次将剂量施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以1-50mg/施用的剂量、每天两次(例如早晨和晚上)或每天三次(例如在早餐、午餐和晚餐时)被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以一次或更多次剂量被如下施用至患有癫痫发作紊乱的患者：100mg/每天、95mg/每天、90mg/每天、85mg/每天、80mg/每天、75mg/每天、70mg/每天、65mg/每天、60mg/每天、55mg/每天、50mg/每天、45mg/每天、40mg/每天、35mg/每天、30mg/每天、25mg/每天、20mg/每天、15mg/每天、10mg/每天、5mg/每天、4mg/每天、3mg/每天、3mg/每天、2mg/每天、1mg/每天。在实施方案中，成人剂量可以是每天约5mg至80mg，并且可以增加到每天150mg。婴儿和儿童的剂量可以比成人的剂量低。在实施方案中，婴儿剂量或儿科剂量可以是每天一次或以2次、3次或4次分开的剂量的约0.1mg至50mg。在实施方案中，儿科剂量可以是0.75mg/kg/天至1.5mg/kg/天。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始并且剂量随时间递增。
在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于1小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于2小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于3小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于4小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于6小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容提供了在将药物组合物施用至受试者之后持续12小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，药物组合物提供受试者的次日功能的改善。例如，药物组合物可以提供在施用和从一夜睡眠中醒来之后持续多于约例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以及(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐可以以单独的剂型或在一种剂型中组合被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以及(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐可以同时地或以分开的间隔被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。
在实施方案中，方法包括通过将约0.005mg至约750mg的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐例如盐酸盐施用至需要其的受试者，来治疗癫痫发作紊乱。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐例如盐酸盐的量可以在0.005mg/天和1000mg/天之间，或者在0.005mg/kg/天至14mg/kg/天之间，用于治疗癫痫发作紊乱。例如，日剂量可以例如在以下的范围内：约0.01mg至750mg、0.01mg至700mg、0.01mg至500mg、0.01mg至250mg、0.01mg至200mg、0.01mg至175mg、0.01mg至150mg、0.01mg至125mg、0.01mg至100mg、0.01mg至75mg、0.01mg至50mg、0.01mg至30mg、0.01mg至25mg、0.01mg至20mg、0.01mg至15mg、0.01mg至10mg、0.01mg至5mg、0.01mg至4mg、0.01mg至3mg、0.01mg至2mg、0.01mg至1mg、0.01mg至0.75mg、0.01mg至0.5mg、0.01mg至0.25mg、0.01mg至0.1mg、0.1mg至750mg、0.1mg至700mg、0.1mg至500mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至4mg、0.1mg至3mg、0.1mg至2mg、0.1mg至1mg、0.1mg至0.75mg、0.1mg至0.5mg、0.1mg至0.25mg、0.25mg至750mg、0.25mg至700mg、0.25mg至500mg、0.25mg至250mg、0.25mg至200mg、0.25mg至175mg、0.25mg至150mg、0.25mg至125mg、0.25mg至100mg、0.25mg至75mg、0.25mg至50mg、0.25mg至30mg、0.25mg至25mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至10mg、0.25mg至5mg、0.25mg至4mg、0.25mg至3mg、0.25mg至2mg、0.25mg至1mg、0.25mg至0.75mg、0.25mg至0.5mg、0.3mg至750mg、0.5mg至700mg、0.3mg至500mg、0.3mg至250mg、0.3mg至200mg、0.3mg至175mg、0.3mg至150mg、0.3mg至125mg、0.3mg至100mg、0.3mg至75mg、0.3mg至50mg、0.3mg至30mg、0.3mg至25mg、0.3mg至20mg、0.3mg至15mg、0.3mg至10mg、0.3mg至5mg、0.3mg至4mg、0.3mg至3mg、0.3mg至2mg、0.3mg至1mg、0.3mg至0.75mg、0.3mg至0.5mg、0.4mg至750mg、0.4mg至700mg、0.4mg至500mg、0.4mg至250mg、0.4mg至200mg、0.4mg至175mg、0.4mg至150mg、0.4mg至125mg、0.4mg至100mg、0.4mg至75mg、0.4mg至50mg、0.4mg至30mg、0.4mg至25mg、0.4mg至20mg、0.4mg至15mg、0.4mg至10mg、0.4mg至5mg、0.4mg至4mg、0.4mg至3mg、0.4mg至2mg、0.4mg至1mg、0.4mg至0.75mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至750mg、0.5mg至700mg、0.5mg至500mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至4mg、0.5mg至3mg、0.5mg至2mg、0.5mg至1mg、0.5mg至0.75mg、0.75mg至750mg、0.75mg至700mg、0.75mg至500mg、0.75mg至250mg、0.75mg至200mg、0.75mg至175mg、0.75mg至150mg、0.75mg至125mg、0.75mg至100mg、0.75mg至75mg、0.75mg至50mg、0.75mg至30mg、0.75mg至25mg、0.75mg至20mg、0.75mg至15mg、0.75mg至10mg、0.75mg至5mg、0.75mg至4mg、0.75mg至3mg、0.75mg至2mg、0.75mg至1mg、1mg至750mg、1mg至700mg、1mg至500mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、1mg至4mg、1mg至3mg、1mg至2mg、2mg至750mg、2mg至700mg、2mg至500mg、2mg至250mg、2mg至200mg、2mg至175mg、2mg至150mg、2mg至125mg、2mg至100mg、2mg至75mg、2mg至50mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2mg至10mg、2mg至5mg、2mg至4mg、2mg至3mg、3mg至750mg、3mg至700mg、3mg至500mg、3mg至250mg、3mg至200mg、3mg至175mg、3mg至150mg、3mg至125mg、3mg至100mg、3mg至75mg、3mg至50mg、3mg至30mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg、3mg至10mg、3mg至5mg、3mg至4mg、4mg至750mg、4mg至700mg、4mg至500mg、4mg至250mg、4mg至200mg、4mg至175mg、4mg至150mg、4mg至125mg、4mg至100mg、4mg至75mg、4mg至50mg、4mg至30mg、4mg至25mg、4mg至20mg、4mg至15mg、4mg至10mg、4mg至5mg、5mg至750mg、5mg至700mg、5mg至500mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、7.5mg至15mg、2.5mg至5mg，其中例如约0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg和500mg的剂量是实例。
在实施方案中，用于治疗癫痫发作紊乱的药物组合物可以包括例如以下量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐：约0.001mg至500mg、0.01mg至500mg、0.01mg至450mg、0.01mg至300mg、0.01mg至250mg、0.01mg至200mg、0.01mg至175mg、0.01mg至150mg、0.01mg至125mg、0.01mg至100mg、0.01mg至75mg、0.01mg至50mg、0.01mg至30mg、0.01mg至25mg、0.01mg至20mg、0.01mg至15mg、0.01mg至10mg、0.01mg至5mg、0.01mg至1mg、0.025mg至500mg、0.025mg至450mg、0.025mg至300mg、0.025mg至250mg、0.025mg至200mg、0.025mg至175mg、0.025mg至150mg、0.025mg至125mg、0.025mg至100mg、0.025mg至75mg、0.025mg至50mg、0.025mg至30mg、0.025mg至25mg、0.025mg至20mg、0.025mg至15mg、0.025mg至10mg、0.025mg至5mg、0.025mg至1mg、0.05mg至500mg、0.05mg至450mg、0.05mg至300mg、0.05mg至250mg、0.05mg至200mg、0.05mg至175mg、0.05mg至150mg、0.05mg至125mg、0.05mg至100mg、0.05mg至75mg、0.05mg至50mg、0.05mg至30mg、0.05mg至25mg、0.05mg至20mg、0.05mg至15mg、0.05mg至10mg、0.05mg至5mg、0.05mg至1mg、0.075mg至500mg、0.075mg至450mg、0.075mg至300mg、0.075mg至250mg、0.075mg至200mg、0.075mg至175mg、0.075mg至150mg、0.075mg至125mg、0.075mg至100mg、0.075mg至75mg、0.075mg至50mg、0.075mg至30mg、0.075mg至25mg、0.075mg至20mg、0.075mg至15mg、0.075mg至10mg、0.075mg至5mg、0.075mg至1mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、0.25mg至500mg、0.25mg至450mg、0.25mg至300mg、0.25mg至250mg、0.25mg至200mg、0.25mg至175mg、0.25mg至150mg、0.25mg至125mg、0.25mg至100mg、0.25mg至75mg、0.25mg至50mg、0.25mg至30mg、0.25mg至25mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至10mg、0.25mg至5mg、0.25mg至1mg、0.05mg至500mg、0.5mg至450mg、0.5mg至300mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至1mg、1mg至500mg、1mg至450mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、1mg至4mg、1mg至3mg、1mg至2mg、2mg至500mg、2mg至450mg、2mg至300mg、2mg至250mg、2mg至200mg、2mg至175mg、2mg至150mg、2mg至125mg、2mg至100mg、2mg至75mg、2mg至50mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2mg至10mg、2mg至5mg、3mg至500mg、3mg至450mg、3mg至300mg、3mg至250mg、3mg至200mg、3mg至175mg、3mg至150mg、3mg至125mg、3mg至100mg、3mg至75mg、3mg至50mg、3mg至30mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg、3mg至10mg、3mg至5mg、4mg至500mg、4mg至450mg、4mg至300mg、4mg至250mg、4mg至200mg、4mg至175mg、4mg至150mg、4mg至125mg、4mg至100mg、4mg至75mg、4mg至50mg、4mg至30mg、4mg至25mg、4mg至20mg、4mg至15mg、4mg至10mg、4mg至5mg、5mg至500mg、5mg至450mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至500mg、10mg至450mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至500mg、15mg至450mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至500mg、20mg至450mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至500mg、25mg至450mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至80mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至500mg、30mg至450mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、40mg至500mg、40mg至450mg、40mg至400mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至500mg、50mg至450mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至500mg、75mg至450mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至500mg、100mg至450mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至500mg、125mg至450mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至500mg、150mg至450mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至500mg、200mg至450mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至500mg、250mg至450mg、250mg至300mg、300mg至500mg、300mg至450mg、300mg至400mg、300mg至350mg、350mg至500mg、350mg至450mg、350mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg，其中0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg 175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg是实例。
典型地，可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次、每隔一天、每周一次或每月一次将剂量施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以0.01-50mg/施用的剂量、每天两次(例如早晨和晚上)或每天三次(例如在早餐、午餐和晚餐时)被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以一次或更多次剂量被如下施用至患有癫痫发作紊乱的受试者：75mg/每天、70mg/每天、65mg/每天、60mg/每天、55mg/每天、50mg/每天、45mg/每天、40mg/每天、35mg/每天、30mg/每天、25mg/每天、20mg/每天、15mg/每天、10mg/每天、7.5mg/每天、5.5mg/每天、5mg/每天、4.5mg/每天、4mg/每天、3.5mg/每天、3mg/每天、2.5mg/每天、2mg/每天、1.5mg/每天、1mg/每天、0.5mg/每天、0.25mg/每天。在实施方案中，成人剂量可以是每天约0.5mg至50mg，并且可以增加到每天75mg。婴儿和儿童的剂量可以比成人的剂量低。在实施方案中，婴儿剂量或儿科剂量可以是每天一次或以2次、3次或4次分开的剂量的从约0.01mg至10mg。在实施方案中，儿科剂量可以是0.075mg/kg/天至1.0mg/kg/天。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始并且剂量随时间递增。
在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于1小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于2小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于3小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于4小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于6小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，根据本公开内容提供了在将药物组合物施用至受试者之后持续12小时的至少一种症状的改善。在实施方案中，药物组合物提供受试者的次日功能的改善。例如，药物组合物可以提供在施用和从一夜睡眠中醒来之后持续多于约例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐可以与(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐组合被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以及(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐可以以单独的剂型或在一种剂型中组合被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以及(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐可以同时地或以分开的间隔被施用至患有癫痫发作紊乱的受试者。
在实施方案中，本文提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括在检测到迫近的癫痫发作的警告迹象之后，将包含单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，以减少或预防癫痫发作活动。在实施方案中，本文提供了治疗癫痫发作紊乱的方法，该方法包括在检测到迫近的癫痫发作的警告迹象之后，将包含单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，以减少或预防癫痫发作活动。在实施方案中，本文的活性剂的连续施用方案((S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐)有效地减少或预防癫痫发作活动的发生。
在实施方案中，本文描述的方法有效地减少、延迟或预防癫痫发作紊乱的一种或更多种其他临床症状。例如，可以将组合物对特定症状、药理学或生理指标的影响与未治疗的受试者或治疗之前的受试者的状况进行比较，所述组合物包括：1.单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐，或者2.单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐。在实施方案中，在治疗之前在受试者中测量症状、药理学和/或生理学指标，并且在治疗开始之后再次测量一次或更多次。在实施方案中，对照是基于测量不患有待治疗的疾病或状况的一个或更多个受试者(例如，健康受试者)中的症状、药理学或生理学指标所确定的参考水平、或平均值。在实施方案中，将该治疗的效果与本领域中已知的常规治疗进行比较。
通过在一定时间段之后与基线相比显示出症状的频率或严重程度的降低(例如，多于例如10％、20％、30％、40％、50％或更多)，可以建立本文中癫痫发作紊乱(例如，急性反复性癫痫发作、癫痫持续状态)的有效治疗。例如，在1个月的基线期之后，受试者可以在2个月的双盲时间段期间被随机地分配：1.单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐，或者2.单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐，或作为对标准疗法的添加疗法(add-ontherapy)的安慰剂。
主要结果测量值可以包括对以下的响应者的百分比：1.单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐，或者2.单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐，以及安慰剂，所述响应者被定义为在双盲时间段的第二个月期间与基线相比已经经历了症状的至少10％至50％或更多的减少。
在实施方案中，单独地或组合地施用(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸，或前述中的任何的药学上可接受的盐，可以被用于当施用发生在癫痫发作本身在受试者中显现之前时预防癫痫。检测受试者中的异常EEG特征提供了用于预测受试者中发展癫痫的模式。例如，被诊断有TSC的患者处于发展癫痫的高风险，包括婴儿痉挛和神经缺损(neurological deficit)，例如认知障碍。被诊断有TSC的婴儿的异常EEG特征，例如多灶性棘波，用来识别用于抗癫痫疗法(antiepileptogenic therapy)的候选者，所述抗癫痫疗法采用(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸、或前述中的任何的药学上可接受的盐，单独地或以前述的一种或更多种的任何组合，所述抗癫痫疗法在癫痫发作发生之前或在其之后不久实施。换句话说，在癫痫形成的早期阶段开始抗癫痫治疗。以这种方式，受试者的神经学结果被改善。改善的神经病学结果指的是与癫痫发作紊乱相关的一种或更多种症状的减少或消除。因此，单独的或组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸，或前述中的任何的药学上可接受的盐，被用于治疗异常EEG特征。
本文提供了治疗Prader-Willi综合征的方法，并且在实施方案中，该方法包括将有效量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将有效量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，治疗Prader-Willi综合征的方法包括将与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者。
Prader-Willi综合征的症状包括张力减退、吮吸困难、进食困难、差的肌肉张力、生长激素缺乏、低水平的性激素、持续的饥饿感、过度的食欲(摄食过多)、体重增加、肥胖、身材矮小、差的运动技能、未充分发育的性器官、智力残疾、学习障碍、延迟的言语发育、延迟的语言发育、不孕症、认知僵化、认知障碍、情绪不稳定、强迫症行为、自闭症症状、过度的白天嗜睡、脊柱侧凸、骨质减少/骨质疏松、下降的胃肠动力、睡眠障碍和/或降低的疼痛敏感性。此外，在约10％的患有PWS的个体中，可能导致更严重的精神疾病，包括精神病发作、抑郁和具有精神病的双相型紊乱(bipolar disorder with psychosis)。
在DSM-5中提供了关于可以在癫痫发作紊乱或Prader-Willi综合征中显现的学习障碍的标准，所述DSM-5认为特定学习障碍是一种神经发育紊乱，其妨碍学习或使用作为其他学习的基础的特定学术技能(例如阅读、书写或算术)的能力。
认知障碍(cognitive impairment)(又名认知障碍(impairment ofcognition))，无论是应用于癫痫发作紊乱还是Prader-Willi综合征，都可以相对于正常的认知功能进行测量，所述正常的认知功能指的是脑的正常生理活动，包括但不限于以下中的一种或更多种：心理稳定性(mental stability)、记忆/回忆能力、问题解决能力、推理能力、思维能力、判断能力、辨别或做出选择的能力、学习能力、学习的容易性、感知能力、直觉、注意力和意识，如通过本领域中任何合适的标准所测量的。
认知障碍还包括是轻度的或以其他方式不显著地干扰日常生活的心理活动的缺陷。轻度认知障碍(MCI)是这样的状况的实例。患有轻度认知障碍的受试者可以表现出痴呆的症状(例如，具有语言或记忆的困难)，但是这些症状的严重程度使得痴呆的诊断可能不合适。
本领域技术人员将理解，存在可以被用于评估和比较本文描述的化合物用于治疗与癫痫发作紊乱或Prader-Willi综合征相关的认知障碍的相对安全性和效力的许多人类和动物模型。在人类中，认知功能可以通过例如且不限于以下来测量：临床总体印象变化量表(clinical global impression of change scale)(CGI)；迷你心理状态测验(MiniMental State Exam)(MMSE)(又名Folstein测试)；神经精神科问卷(NeuropsychiatricInventory)(NPI)；临床痴呆评定量表(CDR)；剑桥神经心理学自动化成套测试(CambridgeNeuropsychological Test Automated Battery)(CANTAB)、Sandoz老年临床评估量表(Sandoz Clinical Assessment-Geriatric scale)(SCAG)、本顿视觉保持测试(BentonVisual Retention Test)(BVRT)、蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment)(MoCA)或数字符号替代测试(Digit Symbol Substitution Test)(DSST)。
在动物模型系统中，可以以本领域中已知的各种常规方式来测量认知功能，包括使用莫里斯水上导航任务(Morris Water Navigation Task)、巴恩斯迷宫(Barnes maze)、旋臂迷宫任务(radial arm maze task)、T迷宫及类似方式。本领域中已知的其他测试也可以被用于评估认知功能，例如新颖的物体识别和气味识别任务。
认知功能还可以使用成像技术来测量，例如正电子发射断层扫描成像术(PET)、功能磁共振成像(fMRI)、单光子发射计算机断层扫描成像术(SPECT)或允许测量脑功能的任何其他成像技术。在动物中，认知功能还可以用电生理技术来测量。
因此，有效量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐被用于治疗患有Prader-Willi综合征的受试者。有效量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐被用于治疗患有Prader-Willi综合征的受试者。受试者可以是动物，例如哺乳动物，例如人类等。如本文所使用的，无论是被应用于癫痫发作紊乱还是Prader-Willi综合征，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”都涵盖其中与癫痫发作紊乱或Prader-Willi综合征相关的状况、紊乱或疾病的症状或病理被改善或以其他方式被有益地改变的任何方式。在实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”可以指的是抑制疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。在实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”可以指的是缓解疾病或状况，例如，引起疾病或状况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。在实施方案中，“治疗认知障碍”意指改善、有益地改变认知障碍的一种或更多种症状、和/或提供所述症状的减轻。对所治疗的受试者的益处可以是在统计学上显著的、数学上显著的或至少是对受试者和/或对医师可感知的。
在实施方案中，如被应用于PWS的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是化合物、材料、组合物、药物或其他材料的量，该量有效地实现与PWS症状相关的、诸如但不限于以下中的一种或更多种的特定的药理学和/或生理学效果：减少或消除吮吸困难、减少或消除进食困难、减少或消除差的肌肉张力、减少或消除生长激素缺乏、增加性激素的水平、减少或消除持续的饥饿感、减少或消除过度的食欲(摄食过多)、减少或消除体重增加、减少或消除肥胖、减少或消除身材矮小、提高运动技能、减少或消除未充分发育的性器官、减少或消除智力残疾、减少或消除学习障碍、减少或消除延迟的言语发育、减少或消除延迟的语言发育、减少或消除不孕症、减少或消除认知僵化、减少或消除认知障碍、减少或消除情绪不稳定、减少或消除强迫症行为、减少或消除自闭症症状、减少或消除精神病发作、减少或消除具有精神病的双相型紊乱、减少或消除过度的白天嗜睡、减少或消除脊柱侧凸、减少或消除骨质减少/骨质疏松、减少或消除下降的胃肠动力、减少或消除睡眠障碍和/或减少或消除降低的疼痛敏感性、增强认知功能、增加白天活动、改善学习(学习的速度或容易性)、改善注意力、改善社会行为和/或改善脑血管功能。在实施方案中，有效量指的是以下的量：该量可以适合于防止上述质量中的任何一种或更多种的下降，或者在实施方案中，适合于改善上述质量中的任何一种或更多种，例如持续的饥饿感、过度的食欲(摄食过多)、体重增加、肥胖、认知功能或表现、学习速率或能力、问题解决能力、专注于任务或问题的注意广度和能力、社会行为及类似的。在实施方案中，有效量可以适合于减少受试者的食欲调节异常、体重减轻、认知技能或功能的下降的程度或速度，和/或有效量可以适合于延迟这样的下降的开始。在实施方案中，有效量增加下丘脑BDNF表达。这样的有效性可以例如通过将本文所描述的组合物施用至个体或群体来实现。在实施方案中，这样的下降的减少或延迟、或者个体或群体中的改善可以是相对于队列，例如，未接收治疗或未被施用组合物或药物的对照受试者或队列群体。
剂量的量可以根据多种因素而变化，例如受试者依赖性变量(例如年龄、免疫系统、健康等)、所治疗的疾病或紊乱，以及施用途径和所施用的剂的药代动力学。
在实施方案中，方法包括通过将约0.1mg至约1500mg的(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐例如其盐酸盐施用至需要其的受试者来治疗PWS。在实施方案中，方法包括通过将约0.5mg至约1000mg的(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐例如其盐酸盐施用至需要其的受试者来治疗PWS。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐例如其盐酸盐的量可以在0.1mg/天和1500mg/天之间，或在0.01mg/kg/天至15mg/kg/天之间，用于治疗PWS。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐例如其盐酸盐的量可以在0.1mg/天和1000mg/天之间，用于治疗PWS。例如，日剂量可以例如在以下的范围内：约0.1mg至1500mg、0.1mg至1250mg、0.1mg至1000mg、0.1mg至750mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、1mg至1500mg、1mg至1000mg、1mg至500mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、5mg至1500mg、5mg至1000mg、5mg至500mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg、10mg至500mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至1500mg、15mg至1000mg、15mg至500mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至1500mg、20mg至1000mg、20mg至500mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至1500mg、25mg至1000mg、25mg至500mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至1500mg、30mg至1000mg、30mg至500mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、35mg至1500mg、35mg至1000mg、35mg至500mg、35mg至300mg、35mg至250mg、35mg至200mg、35mg至175mg、35mg至150mg、35mg至125mg、35mg至100mg、35mg至75mg、35mg至50mg、40mg至1500mg、40mg至1000mg、40mg至500mg、40mg至300mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至1500mg、50mg至1000mg、50mg至500mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至1500mg、75mg至1000mg、75mg至500mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至1500mg、100mg至1000mg、100mg至500mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至1500mg、125mg至1000mg、125mg至500mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至1500mg、150mg至1000mg、150mg至500mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、150mg至175mg、175mg至1500mg、175mg至1000mg、175mg至500mg、175mg至300mg、175mg至250mg、175mg至200mg、200mg至1500mg、200mg至1000mg、200mg至500mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至1500mg、250mg至1000mg、250mg至500mg、250mg至300mg、7.5mg至15mg、2.5mg至5mg、1mg至5mg，其中例如约0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg和500mg的剂量是实例。
在实施方案中，药物组合物可以包含例如以下量的(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐：约0.01mg至500mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、0.5mg至500mg、0.5mg至450mg、0.5mg至300mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至1mg、1mg至500mg、1mg至450mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、5mg至500mg、5mg至450mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至500mg、10mg至450mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至500mg、15mg至450mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至500mg、20mg至450mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至500mg、25mg至450mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至80mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至500mg、30mg至450mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、40mg至500mg、40mg至450mg、40mg至400mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至500mg、50mg至450mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至500mg、75mg至450mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至500mg、100mg至450mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至500mg、125mg至450mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至500mg、150mg至450mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至500mg、200mg至450mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至500mg、250mg至450mg、250mg至300mg、300mg至500mg、300mg至450mg、300mg至400mg、300mg至350mg、350mg至500mg、350mg至450mg、350mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg，其中0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg 175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg是实例。
典型地，可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次、每隔一天、每周一次或每月一次将用于治疗PWS的剂量施用至受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以1-50mg/施用的剂量、每天两次(例如早晨和晚上)或每天三次(例如在早餐、午餐和晚餐时)被施用至受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以一次或更多次剂量被如下施用至受试者：100mg/每天、95mg/每天、90mg/每天、85mg/每天、80mg/每天、75mg/每天、70mg/每天、65mg/每天、60mg/每天、55mg/每天、50mg/每天、45mg/每天、40mg/每天、35mg/每天、30mg/每天、25mg/每天、20mg/每天、15mg/每天、10mg/每天、5mg/每天、4mg/每天、3mg/每天、2mg/每天、1mg/每天。在实施方案中，用于治疗PWS的成人剂量可以是每天约5mg至80mg，并且可以增加到每天150mg。婴儿和儿童的剂量可以比成人的剂量低。在实施方案中，用于治疗PWS的婴儿剂量或儿科剂量可以是每天一次或以2次、3次或4次分开的剂量的约0.1mg至50mg。在实施方案中，用于治疗PWS的儿科剂量可以是0.75mg/kg/天至1.5mg/kg/天。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始并且剂量随时间递增。
在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐经由药物组合物被施用用于治疗癫痫发作紊乱或PWS。本文的药物组合物涵盖剂型。本文的剂型涵盖单位剂量。在实施方案中，如下文所讨论的，各种剂型(包括常规制剂和修改的释放制剂(modified release formulation))可以每天一次或更多次被施用。可以使用任何合适的施用途径，例如口服、直肠、鼻、肺部、阴道、舌下、透皮、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内和皮下途径。合适的剂型包括片剂、胶囊、口服液体、粉末、气雾剂、透皮形态(transdermalmodalities)诸如局部液体、贴剂、乳膏和软膏、肠胃外制剂和栓剂。
在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于1小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于2小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于3小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于4小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于6小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，药物组合物提供受试者的次日功能的改善。例如，药物组合物可以提供在施用和从一夜睡眠中醒来之后持续多于约例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合被施用至患有PWS的受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以及(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐可以以单独的剂型或在一种剂型中组合被施用至患有PWS的受试者。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐以及(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐可以同时或以分开的间隔被施用至患有PWS的受试者。
在实施方案中，方法包括通过将约0.005mg至约750mg的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐例如盐酸盐施用至需要其的受试者来治疗PWS。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐例如盐酸盐的量可以在0.005mg/天和1000mg/天之间，或在0.005mg/kg/天至14mg/kg/天，用于治疗PWS。例如，日剂量可以例如在以下的范围内：约0.01mg至750mg、0.01mg至700mg、0.01mg至500mg、0.01mg至250mg、0.01mg至200mg、0.01mg至175mg、0.01mg至150mg、0.01mg至125mg、0.01mg至100mg、0.01mg至75mg、0.01mg至50mg、0.01mg至30mg、0.01mg至25mg、0.01mg至20mg、0.01mg至15mg、0.01mg至10mg、0.01mg至5mg、0.01mg至4mg、0.01mg至3mg、0.01mg至2mg、0.01mg至1mg、0.01mg至0.75mg、0.01mg至0.5mg、0.01mg至0.25mg、0.01mg至0.1mg、0.1mg至750mg、0.1mg至700mg、0.1mg至500mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至4mg、0.1mg至3mg、0.1mg至2mg、0.1mg至1mg、0.1mg至0.75mg、0.1mg至0.5mg、0.1mg至0.25mg、0.25mg至750mg、0.25mg至700mg、0.25mg至500mg、0.25mg至250mg、0.25mg至200mg、0.25mg至175mg、0.25mg至150mg、0.25mg至125mg、0.25mg至100mg、0.25mg至75mg、0.25mg至50mg、0.25mg至30mg、0.25mg至25mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至10mg、0.25mg至5mg、0.25mg至4mg、0.25mg至3mg、0.25mg至2mg、0.25mg至1mg、0.25mg至0.75mg、0.25mg至0.5mg、0.3mg至750mg、0.5mg至700mg、0.3mg至500mg、0.3mg至250mg、0.3mg至200mg、0.3mg至175mg、0.3mg至150mg、0.3mg至125mg、0.3mg至100mg、0.3mg至75mg、0.3mg至50mg、0.3mg至30mg、0.3mg至25mg、0.3mg至20mg、0.3mg至15mg、0.3mg至10mg、0.3mg至5mg、0.3mg至4mg、0.3mg至3mg、0.3mg至2mg、0.3mg至1mg、0.3mg至0.75mg、0.3mg至0.5mg、0.4mg至750mg、0.4mg至700mg、0.4mg至500mg、0.4mg至250mg、0.4mg至200mg、0.4mg至175mg、0.4mg至150mg、0.4mg至125mg、0.4mg至100mg、0.4mg至75mg、0.4mg至50mg、0.4mg至30mg、0.4mg至25mg、0.4mg至20mg、0.4mg至15mg、0.4mg至10mg、0.4mg至5mg、0.4mg至4mg、0.4mg至3mg、0.4mg至2mg、0.4mg至1mg、0.4mg至0.75mg、0.4mg至0.5mg、0.5mg至750mg、0.5mg至700mg、0.5mg至500mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至4mg、0.5mg至3mg、0.5mg至2mg、0.5mg至1mg、0.5mg至0.75mg、0.75mg至750mg、0.75mg至700mg、0.75mg至500mg、0.75mg至250mg、0.75mg至200mg、0.75mg至175mg、0.75mg至150mg、0.75mg至125mg、0.75mg至100mg、0.75mg至75mg、0.75mg至50mg、0.75mg至30mg、0.75mg至25mg、0.75mg至20mg、0.75mg至15mg、0.75mg至10mg、0.75mg至5mg、0.75mg至4mg、0.75mg至3mg、0.75mg至2mg、0.75mg至1mg、1mg至750mg、1mg至700mg、1mg至500mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、1mg至4mg、1mg至3mg、1mg至2mg、2mg至750mg、2mg至700mg、2mg至500mg、2mg至250mg、2mg至200mg、2mg至175mg、2mg至150mg、2mg至125mg、2mg至100mg、2mg至75mg、2mg至50mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2mg至10mg、2mg至5mg、2mg至4mg、2mg至3mg、3mg至750mg、3mg至700mg、3mg至500mg、3mg至250mg、3mg至200mg、3mg至175mg、3mg至150mg、3mg至125mg、3mg至100mg、3mg至75mg、3mg至50mg、3mg至30mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg、3mg至10mg、3mg至5mg、3mg至4mg、4mg至750mg、4mg至700mg、4mg至500mg、4mg至250mg、4mg至200mg、4mg至175mg、4mg至150mg、4mg至125mg、4mg至100mg、4mg至75mg、4mg至50mg、4mg至30mg、4mg至25mg、4mg至20mg、4mg至15mg、4mg至10mg、4mg至5mg、5mg至750mg、5mg至700mg、5mg至500mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、7.5mg至15mg、2.5mg至5mg，其中例如约0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、400mg和500mg的剂量是实例。
在实施方案中，药物组合物可以包含例如以下量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐：约0.001mg至500mg、0.01mg至500mg、0.01mg至450mg、0.01mg至300mg、0.01mg至250mg、0.01mg至200mg、0.01mg至175mg、0.01mg至150mg、0.01mg至125mg、0.01mg至100mg、0.01mg至75mg、0.01mg至50mg、0.01mg至30mg、0.01mg至25mg、0.01mg至20mg、0.01mg至15mg、0.01mg至10mg、0.01mg至5mg、0.01mg至1mg、0.025mg至500mg、0.025mg至450mg、0.025mg至300mg、0.025mg至250mg、0.025mg至200mg、0.025mg至175mg、0.025mg至150mg、0.025mg至125mg、0.025mg至100mg、0.025mg至75mg、0.025mg至50mg、0.025mg至30mg、0.025mg至25mg、0.025mg至20mg、0.025mg至15mg、0.025mg至10mg、0.025mg至5mg、0.025mg至1mg、0.05mg至500mg、0.05mg至450mg、0.05mg至300mg、0.05mg至250mg、0.05mg至200mg、0.05mg至175mg、0.05mg至150mg、0.05mg至125mg、0.05mg至100mg、0.05mg至75mg、0.05mg至50mg、0.05mg至30mg、0.05mg至25mg、0.05mg至20mg、0.05mg至15mg、0.05mg至10mg、0.05mg至5mg、0.05mg至1mg、0.075mg至500mg、0.075mg至450mg、0.075mg至300mg、0.075mg至250mg、0.075mg至200mg、0.075mg至175mg、0.075mg至150mg、0.075mg至125mg、0.075mg至100mg、0.075mg至75mg、0.075mg至50mg、0.075mg至30mg、0.075mg至25mg、0.075mg至20mg、0.075mg至15mg、0.075mg至10mg、0.075mg至5mg、0.075mg至1mg、0.1mg至500mg、0.1mg至450mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至175mg、0.1mg至150mg、0.1mg至125mg、0.1mg至100mg、0.1mg至75mg、0.1mg至50mg、0.1mg至30mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至5mg、0.1mg至1mg、0.25mg至500mg、0.25mg至450mg、0.25mg至300mg、0.25mg至250mg、0.25mg至200mg、0.25mg至175mg、0.25mg至150mg、0.25mg至125mg、0.25mg至100mg、0.25mg至75mg、0.25mg至50mg、0.25mg至30mg、0.25mg至25mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至10mg、0.25mg至5mg、0.25mg至1mg、0.05mg至500mg、0.5mg至450mg、0.5mg至300mg、0.5mg至250mg、0.5mg至200mg、0.5mg至175mg、0.5mg至150mg、0.5mg至125mg、0.5mg至100mg、0.5mg至75mg、0.5mg至50mg、0.5mg至30mg、0.5mg至25mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至10mg、0.5mg至5mg、0.5mg至1mg、1mg至500mg、1mg至450mg、1mg至300mg、1mg至250mg、1mg至200mg、1mg至175mg、1mg至150mg、1mg至125mg、1mg至100mg、1mg至75mg、1mg至50mg、1mg至30mg、1mg至25mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、1mg至5mg、1mg至4mg、1mg至3mg、1mg至2mg、2mg至500mg、2mg至450mg、2mg至300mg、2mg至250mg、2mg至200mg、2mg至175mg、2mg至150mg、2mg至125mg、2mg至100mg、2mg至75mg、2mg至50mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg、2mg至10mg、2mg至5mg、3mg至500mg、3mg至450mg、3mg至300mg、3mg至250mg、3mg至200mg、3mg至175mg、3mg至150mg、3mg至125mg、3mg至100mg、3mg至75mg、3mg至50mg、3mg至30mg、3mg至25mg、3mg至20mg、3mg至15mg、3mg至10mg、3mg至5mg、4mg至500mg、4mg至450mg、4mg至300mg、4mg至250mg、4mg至200mg、4mg至175mg、4mg至150mg、4mg至125mg、4mg至100mg、4mg至75mg、4mg至50mg、4mg至30mg、4mg至25mg、4mg至20mg、4mg至15mg、4mg至10mg、4mg至5mg、5mg至500mg、5mg至450mg、5mg至300mg、5mg至250mg、5mg至200mg、5mg至175mg、5mg至150mg、5mg至125mg、5mg至100mg、5mg至75mg、5mg至50mg、5mg至30mg、5mg至25mg、5mg至20mg、5mg至15mg、5mg至10mg、10mg至500mg、10mg至450mg、10mg至300mg、10mg至250mg、10mg至200mg、10mg至175mg、10mg至150mg、10mg至125mg、10mg至100mg、10mg至75mg、10mg至50mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg、10mg至15mg、15mg至500mg、15mg至450mg、15mg至300mg、15mg至250mg、15mg至200mg、15mg至175mg、15mg至150mg、15mg至125mg、15mg至100mg、15mg至75mg、15mg至50mg、15mg至30mg、15mg至25mg、15mg至20mg、20mg至500mg、20mg至450mg、20mg至300mg、20mg至250mg、20mg至200mg、20mg至175mg、20mg至150mg、20mg至125mg、20mg至100mg、20mg至75mg、20mg至50mg、20mg至30mg、20mg至25mg、25mg至500mg、25mg至450mg、25mg至300mg、25mg至250mg、25mg至200mg、25mg至175mg、25mg至150mg、25mg至125mg、25mg至100mg、25mg至80mg、25mg至75mg、25mg至50mg、25mg至30mg、30mg至500mg、30mg至450mg、30mg至300mg、30mg至250mg、30mg至200mg、30mg至175mg、30mg至150mg、30mg至125mg、30mg至100mg、30mg至75mg、30mg至50mg、40mg至500mg、40mg至450mg、40mg至400mg、40mg至250mg、40mg至200mg、40mg至175mg、40mg至150mg、40mg至125mg、40mg至100mg、40mg至75mg、40mg至50mg、50mg至500mg、50mg至450mg、50mg至300mg、50mg至250mg、50mg至200mg、50mg至175mg、50mg至150mg、50mg至125mg、50mg至100mg、50mg至75mg、75mg至500mg、75mg至450mg、75mg至300mg、75mg至250mg、75mg至200mg、75mg至175mg、75mg至150mg、75mg至125mg、75mg至100mg、100mg至500mg、100mg至450mg、100mg至300mg、100mg至250mg、100mg至200mg、100mg至175mg、100mg至150mg、100mg至125mg、125mg至500mg、125mg至450mg、125mg至300mg、125mg至250mg、125mg至200mg、125mg至175mg、125mg至150mg、150mg至500mg、150mg至450mg、150mg至300mg、150mg至250mg、150mg至200mg、200mg至500mg、200mg至450mg、200mg至300mg、200mg至250mg、250mg至500mg、250mg至450mg、250mg至300mg、300mg至500mg、300mg至450mg、300mg至400mg、300mg至350mg、350mg至500mg、350mg至450mg、350mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg，其中0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg是实例。
典型地，可以每天一次、每天两次、每天三次或每天四次、每隔一天、每周一次或每月一次将剂量施用至受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以0.01-50mg/施用的剂量、每天两次(例如早晨和晚上)或每天三次(例如在早餐、午餐和晚餐时)被施用至受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以一次或更多次剂量被如下施用至受试者：75mg/每天、70mg/每天、65mg/每天、60mg/每天、55mg/每天、50mg/每天、45mg/每天、40mg/每天、35mg/每天、30mg/每天、25mg/每天、20mg/每天、15mg/每天、10mg/每天、7.5mg/每天、5.5mg/每天、5mg/每天、4.5mg/每天、4mg/每天、3.5mg/每天、3mg/每天、2.5mg/每天、2mg/每天、1.5mg/每天、1mg/每天、0.5mg/每天、0.25mg/每天。在实施方案中，用于治疗PWS的成人剂量可以是每天约0.5mg至50mg，并且可以增加到每天75mg。婴儿和儿童的剂量可以比成人的剂量低。在实施方案中，用于治疗PWS的婴儿剂量或儿科剂量可以是每天一次或以2次、3次或4次分开的剂量的从约0.01mg至10mg。在实施方案中，用于治疗PWS的儿科剂量可以是0.075mg/kg/天至50mg/kg/天。在实施方案中，受试者可以以低剂量开始并且剂量随时间递增。
在实施方案中，为了治疗癫痫发作紊乱或PWS，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐经由药物组合物被施用。本文的药物组合物涵盖剂型。本文的剂型涵盖单位剂量。在实施方案中，如下文所讨论的，各种剂型(包括常规制剂和修改的释放制剂)可以每天一次或更多次施用。可以使用任何合适的施用途径，例如口服、直肠、鼻、肺部、阴道、舌下、透皮、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内和皮下途径。合适的剂型包括片剂、胶囊、口服液体、粉末、气雾剂、透皮形态诸如局部液体、贴剂、乳膏和软膏、肠胃外制剂和栓剂。
在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于1小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于2小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于3小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于4小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于6小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，提供了治疗PWS的方法，该方法包括将包含(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物施用至需要其的受试者，其中所述组合物提供在施用至受试者之后持续多于8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。在实施方案中，药物组合物提供受试者的次日功能的改善。例如，药物组合物可以提供在施用和从一夜睡眠中醒来之后持续多于约例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的该综合征的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐与(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐组合被施用至患有PWS的受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以及(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐可以以单独的剂型或在一种剂型中组合被施用至患有PWS的受试者。在实施方案中，(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐以及(1S,3S)-3-氨基-4-二氟甲烯基-1-环戊酸或其药学上可接受的盐可以同时或以分开的间隔被施用至患有PWS的受试者。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于50％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于50％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于55％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或前述中的任何的药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于55％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于60％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于60％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于65％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，这提供了体内血浆概况，其中在施用单独的或与(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐组合的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐之后10小时，受试者的体内血浆概况被减少多于65％，并且该方法提供在施用之后持续多于10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的受试者中的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，受试者内的活性物质例如单独的或组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸、(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐的量小于所施用剂量的约75％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，受试者内的单独的或以任何组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐的量小于约75％。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，受试者内的活性物质例如单独的或以任何组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐的量小于所施用剂量的约80％。在实施方案中，本文提供了方法，其中在施用药物组合物之后约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时，受试者内的活性物质例如单独的或以任何组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐的量小于所施用剂量的约80％。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，其中在施用药物组合物之后约4小时，受试者内的活性物质例如单独的或以任何组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐的量在所施用剂量的约65％至约85％之间。在实施方案中，在施用药物组合物之后在约例如6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或20小时之后，受试者内的活性物质例如单独的或以任何组合的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐的量在所施用剂量的约65％至约85％之间。
在实施方案中，本文描述的药物组合物可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每隔一天被施用。在实施方案中，本文描述的药物组合物可以通过连续输注被施用。在实施方案中，本文描述的药物组合物在早晨被提供给受试者。在实施方案中，本文描述的药物组合物在晚上被提供给受试者。在实施方案中，本文描述的药物组合物以晚上一次和早晨一次被提供给受试者。在实施方案中，本文描述的药物组合物以早晨一次、下午一次和晚上一次被提供给受试者。
在实施方案中，如先前提及的，本文的药物组合物可以以常规释放或修改的释放概况被提供。药物组合物可以使用包含被认为是安全且有效的材料的药学上可接受的“载体”来制备。“载体”包括药物制剂中存在的除了一种或更多种活性成分(the activeingredient or ingredients)以外的所有组分。术语“载体”包括，但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料和包衣组合物。本领域技术人员熟悉这样的药物载体和使用这样的载体混配药物组合物的方法。
在实施方案中，本文的药物组合物是提供修改的释放概况的修改释放剂型。修改的释放概况可以表现出立即释放、延迟释放或延长释放概况。常规的(或未修改的)释放口服剂型，诸如片剂、胶囊、栓剂、糖浆、溶液和悬浮液，典型地在片剂、胶囊壳或栓剂溶解时将药物释放到口、胃或肠中，或者在糖浆、溶液和悬浮液的情况下，当它们被吞咽时，将药物释放到口、胃或肠中。从修改的释放(MR)剂型中释放药物的模式被有意地从常规剂型释放药物的模式改变，以实现期望的治疗目标和/或更好的患者依从性。MR药物产品的类型包括提供立即释放的口腔崩解剂型(ODDF)、延长释放剂型、延迟释放剂型(例如肠溶包衣的)和脉冲释放剂型。
ODDF是包含药用物质(medicinal substance)或活性成分的固体剂型，其在被放置在舌头上时通常在几秒钟内快速地崩解。ODDF的崩解时间通常在从一秒或两秒至约一分钟的范围内。ODDF被设计成在与唾液接触时快速地崩解或溶解。这种施用模式对可能具有吞咽片剂困难的人可以是有益的，无论所述吞咽片剂困难在本质上是来自身体虚弱还是精神病学。患有PWS或癫痫发作紊乱的受试者可以表现出这样的行为。ODDF可以提供通过黏膜向血流快速递送药物，导致起效迅速。ODDF的实例包括口腔崩解片剂、胶囊和快速溶解的薄膜和薄片。
延长释放剂型(ERDF)具有延长释放概况，并且是允许给药频率与常规剂型(例如溶液或未修改的释放剂型)呈现的给药频率相比降低的那些延长释放剂型。ERDF提供持续的药物作用时间。提供延长释放概况的合适制剂是本领域熟知的。例如，包衣的缓慢释放的珠或颗粒(“珠”和“颗粒”在本文中可互换地使用)，其中(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐被应用至珠，例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规的释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其浸出的团块。在实施方案中，珠可以被设计成通过改变包衣或团块的特性例如厚度、孔隙度、使用不同的材料等来提供不同的释放速率。具有不同释放速率的珠可以被组合成单次剂型以提供可变释放或连续释放。珠可以被包含在胶囊中，或者被压制成片剂。
在实施方案中，本文的修改剂型并入具有延迟释放概况的延迟释放剂型。延迟释放剂型可以包括延迟释放片剂或延迟释放胶囊。延迟释放片剂是这样的固体剂型，其在除了施用后立即以外的时间释放一种药物(或更多种药物)，诸如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐。延迟释放胶囊是这样的固体剂型，在该固体剂型中药物被包封在由合适形式的明胶制成的硬的可溶容器或软的可溶容器中，并且其在除了施用后立即以外的时间释放一种药物(或更多种药物)。例如，肠溶包衣的片剂、胶囊、颗粒和珠是延迟释放剂型的熟知的实例。肠溶包衣的片剂、胶囊、颗粒和珠穿过胃，并且在肠中释放药物。在实施方案中，延迟释放片剂是在除了施用后立即的时间释放一种药物(或更多种药物)的包含药物颗粒的聚集物的固体剂型。在实施方案中，药物颗粒的聚集物用延迟药物的释放的包衣覆盖。在实施方案中，延迟释放胶囊是在除了施用后立即的时间释放一种药物(或更多种药物)的包含药物颗粒的聚集物的固体剂型。在实施方案中，药物颗粒的聚集物用延迟药物的释放的包衣覆盖。
延迟释放剂型对于本领域技术人员是已知的。例如，包衣的延迟释放的珠或颗粒，其中(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐被应用至珠，例如confectioners nonpareil珠，并且然后用常规的释放延迟材料诸如蜡、肠溶包衣及类似物来包衣。在实施方案中，可以形成珠，其中(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐与材料混合以提供药物从其浸出的团块。在实施方案中，珠可以被设计成通过改变包衣或团块的特性，例如厚度、孔隙度、使用不同的材料等来提供不同的释放速率。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐的肠溶包衣颗粒可以被包含在肠溶包衣的胶囊或片剂中，所述肠溶包衣的胶囊或片剂在小肠中释放颗粒。在实施方案中，颗粒具有包衣，该包衣保持完整，直到包衣的颗粒至少到达回肠，并且然后在结肠中提供药物的延迟释放。合适的肠溶包衣材料在本领域中是熟知的，例如包衣，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯聚合物及其他。颗粒可以被包含在胶囊中，或者被压制成片剂。
在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐被并入到提供延迟释放概况的多孔惰性载体中。在实施方案中，多孔惰性载体并入通道或通路，药物从所述通道或通路扩散到周围的流体中。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐被并入到离子交换树脂中以提供延迟释放概况。延迟作用可以由当药物-树脂复合物接触胃肠液和溶解在其中的离子成分时药物从树脂中释放的预定的速率引起。在实施方案中，膜被用于控制从含有药物的储器中释放的速率。在实施方案中，液体制品也可以被用于提供延迟释放概况。例如，由分散在整个液相中的固体颗粒组成的液体制品，所述颗粒不溶于所述液相中。如与作为常规剂型(例如，作为溶液或快速药物释放的常规固体剂型)呈现的药物相比，悬浮液被配制成允许至少给药频率的降低。例如，离子交换树脂成分或微珠的悬浮液。
在实施方案中，本文描述的药物组合物适合于肠胃外施用，包括，例如，肌内(i.m.)、静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)或鞘内(i.t.)。肠胃外组合物必须是无菌的，用于通过注射、输注或植入到身体内施用，并且可以被包装在单剂量容器或多剂量容器中。在实施方案中，用于肠胃外施用至受试者的液体药物组合物包含上文描述的任何相应量的活性物质，例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物被配制为约，例如，10ml、20ml、25ml、50ml、100ml、200ml、250ml或500ml的总体积。在实施方案中，组合物被容纳在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。
在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含上文描述的相应量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含约0.05mg至约500mg活性物质，例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用至受试者的药物组合物包含约0.005mg/ml至约500mg/ml的相应浓度的活性物质，例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含例如以下的相应浓度的活性物质，例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸、或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐：约0.05mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约25mg/ml、约0.05mg/ml至约10mg/ml、约0.05mg/ml至约5mg/ml或约0.05mg/ml至约1mg/ml。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物包含例如以下的相应浓度的活性物质，例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸、或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)、或前述中的任何的药学上可接受的盐：约0.05mg/ml至约15mg/ml、约0.5mg/ml至约10mg/ml、约0.25mg/ml至约5mg/ml、约0.5mg/ml至约7mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml、约5mg/ml至约10mg/ml或约5mg/ml至约15mg/ml。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中药物组合物稳定持续至少6个月。在实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物表现出例如3个月或6个月的不多于约5％的活性物质的降低，所述活性物质例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐的量降解不多于约，例如2.5％、1％、0.5％或0.1％。在实施方案中，降解在至少六个月内少于约例如，5％、2.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％。
在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，其中该药物组合物保持可溶性的。在实施方案中，提供了用于肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物是稳定的、可溶性的、局部部位相容的和/或可立即使用的(ready-to-use)。在实施方案中，本文的药物组合物是可立即使用的，用于直接施用至需要其的受试者。
本文提供的用于肠胃外施用的药物组合物可以包含一种或更多种赋形剂，例如溶剂、溶解度增强剂、悬浮剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂或抗微生物防腐剂。当使用时，肠胃外组合物的赋形剂将不会不利地影响组合物中使用的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐的稳定性、生物利用度、安全性和/或效力。因此，提供了肠胃外组合物，其中在剂型的任何组分之间不存在不相容性。
在实施方案中，包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐的肠胃外组合物包含稳定量的至少一种赋形剂。例如，赋形剂可以选自由以下组成的组：缓冲剂、增溶剂、张度剂、抗氧化剂、螯合剂、抗微生物剂和防腐剂。本领域技术人员将理解，赋形剂可以具有多于一种功能并且被分类到一个或更多个定义的组中。
在实施方案中，肠胃外组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐以及赋形剂，其中赋形剂以小于约例如10％、5％、2.5％、1％或0.5％的重量百分比(w/v)存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如1.0％至10％、10％至25％、15％至35％、0.5％至5％、0.001％至1％、0.01％至1％、0.1％至1％、或0.5％至1％之间的重量百分比存在。在实施方案中，赋形剂以在约例如0.001％至1％、0.01％至1％、1.0％至5％、10％至15％、或1％至15％之间的重量百分比存在。
在实施方案中，肠胃外组合物可以根据需要被施用，例如，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次或每天更多次，或者取决于受试者的需要被连续地施用。
在实施方案中，提供了活性物质的肠胃外组合物，所述活性物质例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中组合物的pH在约4.0至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约5.0至约8.0、约6.0至约8.0、约6.5至约8.0之间。在实施方案中，组合物的pH在例如约6.5至约7.5、约7.0至约7.8、约7.2至约7.8、或约7.3至约7.6之间。在实施方案中，水溶液的pH是例如约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.7、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4或约8.6。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将本文描述的相应量的、包含活性物质的药物组合物施用至需要其的受试者，所述活性物质例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述组合物提供了具有小于约800ng/ml的Cmax的体内血浆概况。在实施方案中，该组合物提供在施用至受试者之后持续多于6小时的改善。
在实施方案中，包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐的药物组合物提供具有小于约例如2000ng/ml、1000ng/ml、850ng/ml、800ng/ml、750ng/ml、700ng/ml、650ng/ml、600ng/ml、550ng/ml、450ng/ml、400ng/ml、350ng/ml或300ng/ml的Cmax的体内血浆概况，并且其中该组合物提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，该药物组合物提供了具有小于约例如250ng/ml、200ng/ml、150ng/ml或100ng/ml的Cmax的体内血浆概况，并且其中该组合物提供了受试者的次日功能的改善。在实施方案中，该药物组合物提供在施用之后持续多于6小时的本文紊乱的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将药物组合物施用至需要其的受试者，所述药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述组合物提供了具有小于约900ng·hr/ml的AUC0-∞的一致的体内血浆概况。在实施方案中，该药物组合物提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，该药物组合物提供了具有小于约例如850ng·hr/ml、800ng·hr/ml、750ng·hr/ml或700ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆概况，并且其中所述药物组合物提供了受试者的次日功能的改善。在实施方案中，该组合物提供在施用之后持续多于6小时的本文紊乱的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将包含活性物质的药物组合物施用至需要其的受试者，所述活性物质例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述药物组合物提供了具有小于约例如650ng·hr/ml、600ng·hr/ml、550ng·hr/ml、500ng·hr/ml或450ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，该组合物提供具有小于约例如400ng·hr/ml、350ng·hr/ml、300ng·hr/ml、250ng·hr/ml或200ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，该药物组合物提供具有小于约例如150ng·hr/ml、100ng·hr/ml、75ng·hr/ml或50ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，该药物组合物提供在将组合物施用至受试者之后持续多于例如4小时、6小时、8小时、10小时或12小时的施用后受试者的次日功能的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将第一药物组合物和第二药物组合物施用至需要其的受试者，所述第一药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，所述第二药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐。
在实施方案中，第二药物组合物提供了具有与第一药物组合物的平均AUC0-∞大致相同的平均AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，第二药物组合物提供了具有比第一药物组合物低至少约20％的平均AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将第一药物组合物和第二药物组合物施用至需要其的受试者，所述第一药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，所述第二药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述第二药物组合物提供具有比所述第一药物组合物低至少约例如25％、30％、35％、40％、45％或50％的平均AUC0-∞的稳定的体内血浆概况。在实施方案中，组合物提供受试者的次日功能的改善。例如，药物组合物可以提供在施用第一药物组合物和/或第二药物组合物之后持续多于约例如6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将第一药物组合物和第二药物组合物施用至需要其的受试者，所述第一药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，所述第二药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述第二药物组合物提供具有小于约900ng·hr/ml的平均AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，第二药物组合物提供具有小于约例如800ng·hr/ml、750ng·hr/ml、700ng·hr/ml、650ng·hr/ml或600ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，第二药物组合物提供具有小于约例如550ng·hr/ml、500ng·hr/ml、450ng·hr/ml、400ng·hr/ml或350ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，第二药物组合物提供具有小于约例如300ng·hr/ml、250ng·hr/ml、200ng·hr/ml、150ng·hr/ml或100ng·hr/ml的AUC0-∞的体内血浆概况。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物被施用，其中所述组合物提供受试者的次日功能的改善。在实施方案中，第一药物组合物提供在施用第一药物组合物之后持续多于例如6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将第一药物组合物和第二药物组合物施用至需要其的受试者，所述第一药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，所述第二药物组合物包含(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述第一组合物提供了具有比通过施用第二药物组合物提供的Cmax大多于约50％的Cmax的体内血浆概况。如本文中所使用的，通过施用第二药物组合物提供的Cmax可以包括或可以不包括第一药物组合物的血浆概况贡献。在实施方案中，第二药物组合物的施用不包括第一药物组合物的血浆概况贡献。在实施方案中，第一组合物提供具有比通过施用第二药物组合物提供的Cmax大多于约例如60％、70％、80％、或90％的Cmax的体内血浆概况。
在实施方案中，第一药物组合物的Tmax是小于3小时。在实施方案中，第一药物组合物的Tmax是小于2.5小时。在实施方案中，第一药物组合物的Tmax是小于2小时。在实施方案中，第一药物组合物的Tmax是小于1.5小时。在实施方案中，第一药物组合物的Tmax是小于1小时。在实施方案中，第一药物组合物的Tmax是小于0.5小时。在实施方案中，第一药物组合物的Tmax是小于0.25小时。在实施方案中，第二药物组合物的Tmax是小于3小时。在实施方案中，第二药物组合物的Tmax是小于2.5小时。在实施方案中，第二药物组合物的Tmax是小于2小时。在实施方案中，第二药物组合物的Tmax是小于1.5小时。在实施方案中，第二药物组合物的Tmax是小于1小时。在实施方案中，第二药物组合物的Tmax是小于0.5小时。在实施方案中，第二药物组合物的Tmax是小于0.25小时。
在实施方案中，第一药物组合物提供在施用至需要其的受试者的前20分钟内至少约80％的溶出度。在实施方案中，第一药物组合物提供在施用至需要其的受试者的前20分钟内至少约例如85％、90％或95％的溶出度。在实施方案中，第一药物组合物提供在施用至需要其的受试者的前10分钟内至少80％的溶出度。
在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物的施用可以是同时的或相隔一定的时间间隔以实现至少一种症状的长期改善。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以相隔1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时被施用。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以相隔12小时被施用。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以在例如15分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、18小时、24小时等内被施用。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以相隔至少例如15分钟、30分钟、1小时、2小时、12小时、18小时、24小时等被施用。在实施方案中，提供了在施用至受试者之后持续多于8小时的PWS或癫痫发作紊乱的至少一种症状的改善。在实施方案中，提供了在施用至受试者之后持续多于约例如10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、30小时、36小时、42小时或48小时的改善。
在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物的施用可以提供协同效应以改善PWS或癫痫发作紊乱的至少一种症状。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作的方法，该方法包括将第一药物剂量施用至需要其的受试者，所述第一药物剂量包含亚治疗量(sub-therapeutic amount)的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，治疗PWS或癫痫发作紊乱包括将第一药物剂量施用至需要其的受试者，所述第一药物剂量包含亚治疗量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述组合物提供了在施用之后持续多于6小时的该紊乱的一种或更多种症状的改善。
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物包含亚治疗剂量。亚治疗剂量是小于治疗效果典型地所需的量的活性物质的量，所述活性物质例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，亚治疗剂量是(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐的量，该量单独地可能不提供PWS或癫痫发作紊乱的至少一种症状的改善但是足以维持这样的改善。在实施方案中，该方法提供施用第一药物组合物和第二组合物，所述第一药物组合物提供PWS或癫痫发作紊乱的至少一种症状的改善，所述第二组合物维持该改善。在实施方案中，第二组合物包含亚治疗剂量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐。在实施方案中，在施用第一药物组合物之后，第二药物组合物可以提供协同效应以改善PWS或癫痫发作紊乱的至少一种症状。在实施方案中，第二药物组合物可以提供协同效应以改善PWS或癫痫发作紊乱的至少一种症状。
在实施方案中，本文提供了治疗PWS或癫痫发作紊乱的方法，该方法包括将第一药物组合物和第二药物组合物施用至需要其的受试者，所述第一药物组合物包含第一药物剂量的例如(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐，其中所述第一药物剂量提供在施用之后持续多于6小时的改善，所述第二药物组合物包含亚治疗剂量的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐。
在实施方案中，第一药物组合物或第二药物组合物在晚上一次且在早晨一次被提供给受试者。在实施方案中，在24小时时间段内被施用至受试者的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐的总量是本文描述的任何相应量。
在实施方案中，第一药物组合物和/或第二药物组合物可以以常规释放或修改的释放概况提供。第一药物组合物和第二药物组合物可以同时被提供或相隔一定时间间隔被提供，例如，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时等。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物可以以不同的药物释放概况提供以产生两相释放概况。例如，第一药物组合物可以以立即释放概况提供，例如ODDF、肠胃外等，并且第二药物组合物可以提供延长释放概况。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物中的一种或两者可以以延长释放或延迟释放概况提供。这样的组合物可以作为包含片剂、珠、颗粒等的脉冲制剂、多层片剂或胶囊提供。在实施方案中，第一药物组合物是立即释放组合物。在实施方案中，第二药物组合物是立即释放组合物。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物作为单独的立即释放组合物，例如，膜、片剂或胶囊提供。在实施方案中，第一药物组合物和第二药物组合物相隔12小时提供。
应当理解，本文提供的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐的相应剂量的量可适用于本文描述的所有剂型，包括常规剂型、修改的剂型、第一药物组合物和第二药物组合物以及本文描述的肠胃外制剂。本领域技术人员将根据诸如剂型、施用途径、受试者耐受性、效力、治疗目标和治疗益处的标准以及其他药学上可接受的标准来确定合适的量。
利用(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)中的一种或两种或前述中的任何的药学上可接受的盐的组合疗法，可以包括在相同掺和物中一起施用活性剂或在单独的掺和物中施用活性剂。在实施方案中，药物组合物可以包含两种、三种或更多种活性剂。在实施方案中，该组合对疾病或紊乱的治疗产生多于累加效应。因此，提供了利用剂的组合的用于PWS或癫痫发作紊乱的治疗，所述剂的组合在组合时可以提供增强效力的协同效应。
在实施方案中，与单独施用的任何化合物相比，(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸和(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐的共疗法更有效地降低受试者中症状的频率或严重程度。在实施方案中，与单独施用的化合物相比，共疗法产生多于累加结果。
在实施方案中，受试者可以以低剂量开始并且剂量递增。以这种方式，可以确定药物在受试者中是否良好耐受。儿童的剂量可以比成人的剂量低。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本文中本公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
如本文中所使用的术语“约”或“大约”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分地取决于值如何被测量或确定，即，测量系统的局限性。例如，按照本领域的实践，“约”可以意指在3个或多于3个标准偏差内。可选择地，“约”可以意指给定值的多达20％、多达10％、多达5％和/或多达1％的范围。可选择地，特别地，关于生物系统或过程，该术语可以意指在值的数量级内，优选地在值的5倍内，并且更优选地在值的2倍内。
“改善”指的是对诸如以下的PWS或癫痫发作紊乱的治疗：癫痫、具有全身性强直性阵挛性癫痫发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关性脑病、难治性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性癫痫发作、良性运动性癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、异常EEG特征、药物戒断引起的癫痫发作、酒精戒断引起的癫痫发作、增加的癫痫发作活动或突发性癫痫发作(也被称为连续性或丛集性癫痫发作)，所述治疗是相对于上述紊乱的至少一种症状测量的。
“次日功能的改善”或“其中存在次日功能的改善”指的是在从过夜睡眠期醒来之后的改善，其中施用(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)或前述中的任何的药学上可接受的盐的有益效果适用于本文中的综合征或紊乱的至少一种症状，并且是在醒来之后持续一段时间，例如2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、24小时等，由受试者主观地或者由观察者客观地可辨别的。
“PK”指的是药代动力学概况。Cmax被定义为在实验期间估计的最高血浆药物浓度(ng/ml)。Tmax被定义为当Cmax被估计时的时间(min)。AUC0-∞是从药物施用直到药物被消除的在血浆药物浓度-时间曲线下的总面积(ng·hr/ml或μg·hr/ml)。曲线下的面积由清除率决定。清除率被定义为每单位时间完全清除其药物含量的血液或血浆的体积(ml/min)。
“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”可以指的是以下：缓解或延缓可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的出现。在某些实施方案中，“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”可以指的是防止可能罹患或易患疾病或状况但尚未经历或显示疾病或状况的临床或亚临床症状的受试者中疾病或状况的临床症状的出现。“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指的是抑制疾病或状况，例如，阻止或减少其发展或其至少一种临床或亚临床症状。“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指的是缓解疾病或状况，例如，引起疾病或状况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。对待被治疗的受试者的益处可以是在统计学上显著的、数学上显著的或至少是对受试者或和/或对医师可感知的。尽管如此，预防性(prophylactic)(预防性(preventive))和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本文公开内容的两个独立的实施方案。
“药学上可接受的”指的是“通常被认为是安全的”的分子实体和组合物，例如，是生理学上可耐受的并且当被施用至人类时典型地不产生过敏或类似的不良反应(诸如胃部不适及类似的)。在实施方案中，该术语指的是分子实体和组合物，所述分子实体和组合物是由联邦或州政府的管理机构批准的、作为经受上市之前审查并且被FDA批准的根据联邦食品、药物和化妆品法案的第204(s)和409节的GRAS清单或类似清单、美国药典或另外的公认的用于在动物并且更特别地用于在人类中使用的药典。
“有效量”或先前所称的“治疗有效量”还可以意指足以减轻所治疗的综合征、紊乱、疾病或状况的一种或更多种症状或者以其他方式提供期望的药理学和/或生理学效果的剂量。“有效量”或“治疗有效量”在本文中可以互换地使用。
“与……共施用”、“与……组合施用”、“……的组合”、“与……组合”或“与……一起施用”可以互换地使用，并且意指在疗法过程中施用两种或更多种剂。剂可以同时一起施用或以分开的间隔单独地施用。剂可以以单一剂型或以单独的剂型施用。
“需要其的受试者”可以包括已经被诊断有PWS或诸如以下的癫痫发作紊乱的个体：癫痫、具有全身性强直性阵挛性癫痫发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关性脑病、难治性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、Ohtahara综合征、CDKL5紊乱、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性癫痫发作、良性运动性癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、异常EEG特征、药物戒断引起的癫痫发作、酒精戒断引起的癫痫发作、增加的癫痫发作活动或突发性癫痫发作(也被称为连续性或丛集性癫痫发作)。该方法可以被提供给任何个体，包括，例如，其中受试者是新生儿、婴儿、儿童受试者(6个月至12岁)、青少年受试者(12岁-18岁)或成人(18岁以上)。受试者包括哺乳动物。“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用。
“前药(Prodrug)”指的是以无活性的(或显著地较少活性的)形式被施用至受试者的药理学物质(药物)。在施用后，前药在体内(体内)代谢为具有期望的药理学活性的化合物。
“类似物”和“衍生物”可以互换地使用，并且指的是具有与母体化合物相同的核但可以在键级(bond order)、一个或更多个原子和/或原子基团的不存在或存在、及其组合方面与母体化合物不同的化合物。衍生物可以例如，在核上存在的一个或更多个取代基方面与母体化合物不同，这可以包括一个或更多个原子、官能团或亚结构。通常，可以设想衍生物至少在理论上经由化学和/或物理过程由母体化合物形成。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”指的是本文定义的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机酸盐或有机酸盐；和酸性残基诸如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。这样的常规无毒盐包括但不限于衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些盐；以及由以下有机酸制备的盐：诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、以及羟基乙磺酸盐。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。
实施例
本文提供的实施例被包括仅用于增强本文的公开内容，并且不应该被认为是在任何方面的限制。
实施例1
(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸在患有Prader-Willi综合征的个体中的生长素释放肽抑制(Ghrelin Suppression)中的安全性和效力的前瞻性评价
本研究的目的是评估(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸对患有Prader-Willi综合征的人的生长素释放肽、饥饿和体重的水平的影响。本研究将是多中心的、随机的、安慰剂对照的双盲试验，其中符合入选标准的受试者将被随机地分配以接收安慰剂或活性药物。招募的受试者将通过染色体分析(即父系衍生的染色体15Q的间质性缺失、单亲母系二体性(uniparental maternal disomy)或其他染色体15异常)确诊为PWS，是18岁及更大，并且具有在正常范围内的游离T4、TSH值(有或没有甲状腺素替代)。用足够剂量的性类固醇替代物(sex steroid replacement)纠正的、具有经证实的性腺功能减退的受试者将在入选之前已经被治疗持续至少6个月，并且在研究期间没有剂量的变化。用足够剂量的替代物纠正的、具有经证实的生长激素缺乏的受试者将在入选之前已经被治疗持续至少6个月，并且在研究期间没有剂量的变化。
在基线测试之后，受试者将被施用(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或安慰剂持续6个月。在该最初的6个月治疗期和4个月洗脱期(washout period)结束时，研究受试者随后将交叉以接收替代疗法(安慰剂或(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸)持续另外的6个月。受试者将在以下计划的访问中被随访持续总共16个月：第0、2、6、10、12和16个月。在这些访问中的每次期间，测试将包括测量葡萄糖(糖)被处理的程度、作为热量被烧掉多少能量、他们的体脂量、激素生长素释放肽的水平以及一餐吃了多少食物。在这些研究时间期间，参与者将每月返回用于身体检查和抽血以检查肝酶。主要结果测量是生长素释放肽水平(从基线到6个月的变化)、食欲(从基线到6个月的变化)和体重(从基线到6个月的变化)。次要结果测量是激素水平(从基线到6个月的变化)、身体组成(从基线到6个月的变化)、能量消耗(从基线到6个月的变化)和葡萄糖代谢(从基线到6个月的变化)。
实施例2
(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸对患有Prader-Willi综合征的成人的体重增加和身体组成的影响的前瞻性评价
本研究的目的将是评估(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)对患有PWS的受试者的食欲、体重、体脂和生长激素水平的影响。这将是双盲的安慰剂对照的临床试验，其涉及总共18名患有PWS的、年龄在18岁至35岁的年轻成人。如果受试者患有先前通过标准遗传测试(DNA甲基化测试)证实的Prader-Willi综合征，或者符合如下的临床诊断标准，则将选择该受试者：PWS综合征的六个主要特性中的至少四个特性的存在，所述六个主要特性包括1)婴儿张力减退，2)异常青春期发育，3)婴儿早期后的肥胖，4)中枢神经系统功能障碍表现，5)异形面部特征，以及6)身材矮小。此外，它们必须具有通常与PWS相关的以下特性中的一个或更多个：1)小的手和脚，2)皮肤问题，3)与食物相关的行为问题，以及4)降低的疼痛敏感性。受试者必须具有至少30或更高的BMI。受试者将被分为对照和干预的两个组，并且用安慰剂(非活性药物)或(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)治疗，持续6个月的总持续时间。体重、脂肪分布、饥饿的客观和主观评价、用于测量生长素释放肽和瘦素的空腹血液样品、血脂、IGF-1(生长激素相关的蛋白)、胰岛素和葡萄糖浓度将在招募时、在3个月和在研究结束时进行测量。身体脂肪与肌肉的比例将使用放射技术、全身双能x射线吸收法(DEXA)扫描以及还通过在干预前的招募时和在研究结束时对皮肤褶皱厚度、腰围和臀围的测量来确定。
实施例3
(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(KT-II-115)疗法对患有Prader-Willi综合征的儿童和年轻成人中生长激素释放肽的发育、营养和激素调节的影响的前瞻性评价
本研究的目的是在6个月的时间段内研究(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸疗法对患有PWS的儿童和青年成人中的食物摄入、饥饿感、体重、身体组成、燃烧卡路里的效率、体重调节的生物标志物和生长激素标志物的影响。这将是双盲的、安慰剂对照的临床试验，其涉及这样的受试者，该受试者通过染色体分析确诊为PWS，年龄在5岁至21岁，对于年龄的BMI大于或等于85％，以及游离的T4、甲状腺刺激激素(TSH)值在正常范围内(内源性的或在甲状腺素替代的情况下)。
主要的结果量度是从基线到用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂治疗6个月的示出空腹总生长激素释放肽的减少的参与者的数目、从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有体重降低的参与者的数目、从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有降低的BMI z评分的参与者的数目、从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有减少的皮肤褶皱测量结果的参与者的数目、从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有通过问卷调查和父母报告的72小时食物召回由饥饿和摄食过多测量的饥饿和食物摄入的减少的参与者的数目。由一组自由文本回答问题和食物日记组成的多份问卷调查被组合，以便对参与者的食物饥饿状态和食物摄入进行行为评价。对于该评价不存在确定的量表。将每个参与者的回答和父母的回答相组合。另外的主要结果量度是从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有改善的胰岛素调节的参与者的数目。胰岛素调节将通过以下来测量：免疫化学发光测定(immunochemiluminescent assay)，从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有改善的脂联素调节的参与者的数目、从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有改善的瘦素调节的参与者的数目、以及从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有改善的肽YY(PYY)调节的参与者的数目。次要结果量度是从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法的具有如通过空气置换体积描记法(BOD 身体组成跟踪系统)测量的降低的身体组成的参与者的数目、从基线到6个月的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂疗法在第0、3和6个月测量时具有如通过双能X射线吸收法(DEXA)扫描测量的降低的身体组成的参与者的数目以及如通过在第0、3和6个月时的间接量热法测量的静息能量消耗(resting energy expenditure)。
实施例4
(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸在患有癫痫持续状态的儿科受试者中的效力的前瞻性评价
本研究被设计成确定使用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸是否导致癫痫持续状态的一种或更多种症状的改善。癫痫是儿童时期最常见的严重神经病学紊乱之一。需要具有新颖作用机制的作用的药物来尝试解决对患有癫痫持续状态的受试者的癫痫控制的未满足的临床需求。此外，本研究的目的是评估(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸作为患有癫痫持续状态的受试者的治疗的安全性和耐受性。
(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐，将在15分钟内作为50mL短期静脉(IV)输注溶液(输注速率200mL/h)、以从0.25mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg的范围内的量被静脉施用至儿科受试者(3个月至16岁)。在初始剂量之后10分钟内其癫痫发作不停止或复发的受试者可以在初始剂量后不早于10分钟接受相同量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸注射。其癫痫发作在初始剂量之后10分钟内停止但此后复发(在12小时内)的受试者可以接受相同量的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸注射；在本研究中将允许总共2剂。
入选标准：
·患有癫痫持续状态或反复性癫痫持续状态/丛集性癫痫发作的受试者，所述受试者具有可以通过研究者基于运动症状的视觉观察被评估的癫痫发作，或者所述受试者具有可以通过EEG评估的癫痫发作。
·患有癫痫持续状态伴随有全身性癫痫发作、部分性癫痫发作或持续5分钟或更长时间的继发性全身性癫痫发作的受试者
·患有反复性癫痫持续状态/丛集性癫痫发作伴随有在1小时内不少于3次连续发作的全身性癫痫发作、部分性癫痫发作或继发性全身性癫痫发作的受试者。
·不小于3个月的受试者(对于该研究，任何性别均有资格)
主要结果量度：
·具有临床益处的参与者的百分比[时间范围：30分钟]
·在初始剂量之后10分钟内其初始癫痫发作停止以及在初始剂量完成之后继续无癫痫发作持续至少30分钟的参与者的百分比(响应率(responder rate))
次要结果量度：
·在施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(初始剂量或第二剂量[在距离初始剂量10分钟至30分钟内])之后10分钟内其初始癫痫发作停止以及继续无癫痫发作持续至少30分钟的参与者的百分比。[时间范围：1小时]
·在施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(仅初始剂量)之后10分钟内其癫痫发作停止以及继续无癫痫发作持续给药后至少12小时的参与者的百分比。[时间范围：12小时]
·在施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(初始剂量或第二剂量[在距离初始剂量10分钟至30分钟内])之后10分钟内其癫痫发作停止以及继续无癫痫发作持续给药后至少12小时的参与者的百分比。[时间范围：12小时]
·在施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(仅初始剂量)之后10分钟内其癫痫发作停止以及继续无癫痫发作持续给药后至少24小时的参与者的百分比。[时间范围：24小时]
·在施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(初始剂量或第二剂量[在距离初始剂量10分钟至30分钟内])之后10分钟内其癫痫发作停止以及继续无癫痫发作持续给药后至少24小时的参与者的百分比。[时间范围：24小时]
·从施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(仅初始剂量)到消除癫痫发作的时间。[时间范围：24小时]
·从施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(初始剂量或第二剂量)到消除癫痫发作的时间。[时间范围：24小时]
·从在施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(仅初始剂量，在24小时内)之后消除癫痫发作到复发的时间。[时间范围：24小时]
·从在施用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸(初始剂量或第二剂量，在24小时内)之后消除癫痫发作到复发的时间。[时间范围：24小时]
实施例5
使用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸来预防患有结节性硬化症的婴儿中的癫痫的前瞻性评价
一项多中心的、随机的、安慰剂对照的双盲临床试验。将招募80名婴儿，所述婴儿在其首次癫痫发作的发病之前不满6个月年龄患有结节性硬化症。将评价患有结节性硬化症(TSC)的婴儿中脑电图(EEG)生物标志物的早期识别以及用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸的早期治疗相对于延迟治疗对24个月年龄时发育结果的积极影响。早期治疗应当预防或降低发展婴儿痉挛和难治性癫痫发作的风险。这种预防性方法将导致更有利的长期的认知、行为、发育和精神的结果，并且显著地改善总体生活质量。
入选标准是小于或等于6个月年龄、没有癫痫发作或婴儿痉挛史或在先前视频EEG上没有亚临床电图记录的癫痫发作的证据的婴儿，并且符合TSC的遗传或临床诊断标准，后者基于当前诊断评估的建议，例如身体检查、神经影像、超声心动图。
(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂将根据体重每天分两次给药1mg/kg/天至50mg/kg/天。给药将遵循已建立的推荐指南(1mg/kg/天，并且根据需要每3天增加10mg/kg/天，直到50mg/kg/天的最大剂量，每天分两次)。
在组A(Arm A)中被随机化为(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸的受试者将用高达50mg/kg/天的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或安慰剂治疗，直到24个月年龄或直到他们在视频EEG上示出临床癫痫发作或电图记录的癫痫发作的证据。如果在研究药物时出现电图记录的或临床的癫痫发作，则他们将转变到研究的开放标签阶段(Open label phase)(组B)，并且继续随访直到36个月年龄。将给予(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸开放标签(组B)用于施用，根据体重每天分两次给药1mg/kg/天至50mg/kg/天。给药将遵循已建立的推荐指南(1mg/kg/天，并且根据需要每3天增加10mg/kg/天，直到50mg/kg/天的最大剂量，每天分两次)。
主要结果量度：24个月时贝利婴幼儿发育量表(Bayley Scales of Infant andToddler Development)的认知评价分数和24个月时贝利婴幼儿发育量表将被用于数据分析以及将用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸的早期治疗相对于延迟治疗的发育影响进行比较。
次要结果量度：1.评估当用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸作为癫痫发作预防来治疗时显现癫痫发作的受试者的数目，2.对于服用安慰剂和(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸的两种受试者，将测量受试者的首次临床癫痫发作的时间，3.耐药性癫痫的流行率，4.在第12个月、24个月和36个月评估Vineland II评分(Vineland II score)以及用(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸的早期治疗相对于晚期治疗的影响，5.在第24个月和36个月评估ADOS2评分以及早期治疗相对于晚期治疗的影响，6.具有(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸相关的不良事件、如通过CTCAE 4.0版评价的严重不良事件以及风险评估和缓解策略(REMS)措施的受试者的数目。
应当理解，本文提供的实施例和实施方案是示例性的实施例实施方案。本领域技术人员将设想与本文公开内容的范围一致的实施例和实施方案的各种修改。这样的修改意图被权利要求涵盖。
Claims (30)
1.一种治疗癫痫发作紊乱的方法，包括以从0.01mg至500mg的量将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至患有所述癫痫发作紊乱的受试者。
2.根据权利要求1所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中在24小时时间段内被施用至所述受试者的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐的总量在1mg和500mg之间。
3.根据权利要求1所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述癫痫发作紊乱选自由以下组成的组：癫痫、具有全身性强直性阵挛性癫痫发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、结节性硬化症复合症、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关性脑病、难治性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、大田原综合征、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性癫痫发作、良性运动性癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断引起的癫痫发作、酒精戒断引起的癫痫发作、增加的癫痫发作活动和突破性癫痫发作。
4.根据权利要求1所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、受损的认知功能、异常运动活动、临床癫痫发作、亚临床癫痫发作、张力减退、张力亢进、流口水、口齿行为、先兆、惊厥、重复运动、异常感觉、单纯型局灶性癫痫发作、复杂型局灶性癫痫发作、全身性癫痫发作、失神、强直性癫痫发作、失张力性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、癫痫发作的频率和癫痫发作的严重程度。
5.根据权利要求1所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有结节性硬化症复合症，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：癫痫发作、认知障碍、自闭症、痴笑型癫痫发作、无意识的笑、间歇性易怒和抑郁情绪。
6.根据权利要求1所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有婴儿痉挛，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：癫痫发作、认知障碍、发育衰退和高度节律失常。
7.根据权利要求1所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有Lennox Gastaut综合征，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：发育迟缓、认知障碍和行为障碍。
8.根据权利要求1所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有CDKL5紊乱，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：癫痫发作、脊柱侧凸、视觉障碍、感觉问题、胃肠困难、低或差的肌肉张力、搓手运动、吃手、明显的发育迟缓、受限的或缺失的言语、缺乏目光接触或差的目光接触、胃食管反流、便秘、矮小、足冷、呼吸不规则、磨牙、无缘无故的大笑或哭泣的事件、受限的手部技能、自闭症样倾向、皮质视觉障碍、失用症、饮食挑战、睡眠困难、斜睨以及腿交叉的习惯。
9.一种治疗癫痫发作紊乱的方法，包括以从0.01mg至75mg的量将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至患有所述癫痫发作紊乱的受试者。
10.根据权利要求9所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中在24小时时间段内被施用至所述受试者的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的总量在1mg和50mg之间。
11.根据权利要求9所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述癫痫发作紊乱选自由以下组成的组：癫痫、具有全身性强直性阵挛性癫痫发作的癫痫、具有肌阵挛性失神的癫痫、额叶癫痫、颞叶癫痫、Landau-Kleffner综合征、Rasmussen综合征、Dravet综合征、Doose综合征、CDKL5紊乱、婴儿痉挛(West综合征)、结节性硬化症复合症、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、疫苗相关性脑病、难治性儿童癫痫(ICE)、Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Rett综合征、大田原综合征、儿童失神性癫痫、特发性震颤、急性反复性癫痫发作、良性运动性癫痫、癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态(SRSE)、PCDH19小儿癫痫、药物戒断引起的癫痫发作、酒精戒断引起的癫痫发作、增加的癫痫发作活动和突破性癫痫发作。
12.根据权利要求9所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：共济失调、步态障碍、言语障碍、发声、受损的认知功能、异常运动活动、临床癫痫发作、亚临床癫痫发作、张力减退、张力亢进、流口水、口齿行为、先兆、惊厥、重复运动、异常感觉、单纯型局灶性癫痫发作、复杂型局灶性癫痫发作、全身性癫痫发作、失神、强直性癫痫发作、失张力性癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、癫痫发作的频率和癫痫发作的严重程度。
13.根据权利要求9所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有结节性硬化症复合症，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：癫痫发作、认知障碍、自闭症、痴笑型癫痫发作、无意识的笑、间歇性易怒和抑郁情绪。
14.根据权利要求9所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有婴儿痉挛，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：癫痫发作、认知障碍、发育衰退和高度节律失常。
15.根据权利要求9所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有Lennox Gastaut综合征，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：发育迟缓、认知障碍和行为障碍。
16.根据权利要求9所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有CDKL5紊乱，并且所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：癫痫发作、脊柱侧凸、视觉障碍、感觉问题、胃肠困难、低或差的肌肉张力、搓手运动、吃手、明显的发育迟缓、受限的或缺失的言语、缺乏目光接触或差的目光接触、胃食管反流、便秘、矮小、足冷、呼吸不规则、磨牙、无缘无故的大笑或哭泣的事件、受限的手部技能、自闭症样倾向、皮质视觉障碍、失用症、饮食挑战、睡眠困难、斜睨以及腿交叉的习惯。
17.一种治疗癫痫发作紊乱的方法，包括在检测到异常EEG之后、在临床癫痫发作的发病之前，将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以减少或预防所述癫痫发作紊乱的症状。
18.根据权利要求17所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中在24小时时间段内被施用至所述受试者的(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐的总量在1mg和500mg之间。
19.根据权利要求17所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有结节性硬化症复合症。
20.根据权利要求17所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有CDLK5紊乱。
21.一种治疗癫痫发作紊乱的方法，包括在检测到异常EEG之后、在临床癫痫发作的发病之前，将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至需要其的受试者，以减少或预防所述癫痫发作紊乱的症状。
22.根据权利要求21所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中在24小时时间段内被施用至所述受试者的(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐的总量在1mg和50mg之间。
23.根据权利要求21所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有结节性硬化症复合症。
24.根据权利要求21所述的治疗癫痫发作紊乱的方法，其中所述受试者已经被诊断患有CDLK5紊乱。
25.一种治疗异常EEG特征的方法，包括将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至具有所述异常EEG特征的受试者，其中所述异常EEG特征指示癫痫发生的早期阶段。
26.一种治疗异常EEG特征的方法，包括将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至具有所述异常EEG特征的受试者，其中所述异常EEG特征指示癫痫发生的早期阶段。
27.一种治疗Prader-Willi综合征的方法，包括以从0.01mg至500mg的量将(1S,3S)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至患有Prader-Willi综合征的受试者。
28.根据权利要求27所述的治疗Prader-Willi综合征的方法，其中所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：张力减退、吮吸困难、进食困难、差的肌肉张力、生长激素缺乏、低水平的性激素、持续的饥饿感、过度的食欲(摄食过多)、体重增加、肥胖、身材矮小、差的运动技能、未充分发育的性器官、认知障碍、智力残疾、学习障碍、延迟的言语发育、延迟的语言发育、不孕症、认知僵化、情绪不稳定、自残、强迫症行为、自闭症症状、精神病发作、具有精神病的双相型紊乱、过度的白天嗜睡、脊柱侧凸、骨质减少/骨质疏松、下降的胃肠动力、睡眠障碍和降低的疼痛敏感性。
29.一种治疗Prader-Willi综合征的方法，包括以从0.01mg至500mg的量将(S)-3-氨基-4-(二氟甲烯基)环戊-1-烯-1-羧酸或其药学上可接受的盐施用至患有Prader-Willi综合征的受试者。
30.根据权利要求29所述的治疗Prader-Willi综合征的方法，其中所述方法提供选自由以下组成的组的至少一种症状的改善：张力减退、吮吸困难、进食困难、差的肌肉张力、生长激素缺乏、低水平的性激素、持续的饥饿感、过度的食欲(摄食过多)、体重增加、肥胖、身材矮小、差的运动技能、未充分发育的性器官、认知障碍、智力残疾、学习障碍、延迟的言语发育、延迟的语言发育、不孕症、认知僵化、情绪不稳定、自残、强迫症行为、自闭症症状、精神病发作、具有精神病的双相型紊乱、过度的白天嗜睡、脊柱侧凸、骨质减少/骨质疏松、下降的胃肠动力、睡眠障碍和降低的疼痛敏感性。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762456320P | 2017-02-08 | 2017-02-08 | |
| US62/456,320 | 2017-02-08 | ||
| PCT/US2018/017382 WO2018148380A1 (en) | 2017-02-08 | 2018-02-08 | Methods of treating seizure disorders and prader-willi syndrome |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110461319A true CN110461319A (zh) | 2019-11-15 |
Family
ID=63038393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880022399.XA Pending CN110461319A (zh) | 2017-02-08 | 2018-02-08 | 治疗癫痫发作紊乱和prader-willi综合征的方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20180221319A1 (zh) |
| EP (1) | EP3579826A4 (zh) |
| JP (2) | JP2020506240A (zh) |
| KR (3) | KR20190111105A (zh) |
| CN (1) | CN110461319A (zh) |
| AU (1) | AU2018219861B2 (zh) |
| CA (1) | CA3051699A1 (zh) |
| IL (2) | IL310065A (zh) |
| MX (2) | MX2019009292A (zh) |
| WO (1) | WO2018148380A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112218628A (zh) * | 2018-03-29 | 2021-01-12 | 奥维德医疗公司 | (1s,3s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-甲酸和(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸在治疗眼紊乱中的用途 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9549909B2 (en) | 2013-05-03 | 2017-01-24 | The Katholieke Universiteit Leuven | Method for the treatment of dravet syndrome |
| EP3518975A1 (en) | 2016-08-24 | 2019-08-07 | Zogenix International Limited | Formulation for inhibiting formation of 5-ht 2b agonists and methods of using same |
| US20190091179A1 (en) * | 2017-09-26 | 2019-03-28 | Zogenix International Limited | Congnitive function with fenfluramine |
| US11771671B2 (en) | 2018-02-08 | 2023-10-03 | Ovid Therapeutics Inc. | Use of (1S,3S)-3-amino-4-(difluoromethylidene) cyclopentane-1-carboxylic acid and (S)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid in the treatment of tinnitus, acute sensorineural hearing loss, Meniere's disease, Tourette's syndrome, attention deficit hyperactivity disorder and addiction |
| WO2019157273A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Ovid Therapeutics Inc. | Use of (1s,3s)-3-amino-4-(difluoromethylidene) cyclopentane-1-carboxylic acid and (s)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid in the treatment of tinnitus, acute sensorineural hearing loss, meniere's disease, tourette's syndrome, attention deficit hyperactivity disorder and addiction |
| CN112770739B (zh) | 2018-06-07 | 2023-12-12 | 奥维德医疗公司 | (s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸及相关化合物在治疗发育障碍中的用途 |
| CN113496359B (zh) * | 2021-07-13 | 2022-03-22 | 天津大学 | 一种多组合主客观均匀优化赋权风险评价方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8969413B2 (en) * | 2010-02-25 | 2015-03-03 | Catalyst Pharmaceutical Partners | Methods of using (1S,3S)-3-amino-4-difluoromethylenyl-1-cyclopentanoic acid |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794413B1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-09-21 | Northwestern University | Compounds and related methods for inhibition of γ-aminobutyric acid aminotransferase |
| US8222293B2 (en) * | 2004-05-24 | 2012-07-17 | Regents of the University of Carolina | Treating learning deficits with inhibitors of Hmg CoA reductase |
| IL177609A (en) | 2006-08-21 | 2015-11-30 | Yaron Ilan | Use of gobacoline or its analogue to produce a drug to treat liver carcinoma |
| US20090209937A1 (en) * | 2007-08-11 | 2009-08-20 | Argenis Llc | Apparatus and Methods for Treating Epilepsy Using Convection-Enhanced Delivery |
| US20140315992A1 (en) * | 2011-07-07 | 2014-10-23 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Genetic Alterations Associated with Autism and the Autistic Phenotype and Methods of Use Thereof for the Diagnosis and Treatment of Autism |
| US20150224164A1 (en) * | 2013-11-26 | 2015-08-13 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of autism spectrum disorders using glycyl-l-2-methylprolyl-l-glumatic acid |
| WO2017062942A2 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Northwestern University | (s)-3-amino-4-(difluoromethylenyl)cyclopent-1-ene-1-carboxylic acid, and related compounds as gaba aminotransferase inactivators for the treatment of epilepsy, addiction and hepatocellular carcinoma |
-
2018
- 2018-02-08 MX MX2019009292A patent/MX2019009292A/es unknown
- 2018-02-08 EP EP18752026.7A patent/EP3579826A4/en active Pending
- 2018-02-08 US US15/891,785 patent/US20180221319A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-08 IL IL310065A patent/IL310065A/en unknown
- 2018-02-08 WO PCT/US2018/017382 patent/WO2018148380A1/en unknown
- 2018-02-08 KR KR1020197025680A patent/KR20190111105A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-02-08 KR KR1020247021845A patent/KR20240110989A/ko active Search and Examination
- 2018-02-08 US US16/484,595 patent/US20200000757A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-08 AU AU2018219861A patent/AU2018219861B2/en active Active
- 2018-02-08 CA CA3051699A patent/CA3051699A1/en active Pending
- 2018-02-08 KR KR1020247021846A patent/KR20240110084A/ko active Search and Examination
- 2018-02-08 CN CN201880022399.XA patent/CN110461319A/zh active Pending
- 2018-02-08 IL IL268212A patent/IL268212B2/en unknown
- 2018-02-08 JP JP2019563351A patent/JP2020506240A/ja active Pending
-
2019
- 2019-08-05 MX MX2023009631A patent/MX2023009631A/es unknown
-
2021
- 2021-05-17 US US17/322,853 patent/US11918551B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-11 JP JP2022181338A patent/JP2023025040A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-31 US US18/428,488 patent/US20240173280A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8969413B2 (en) * | 2010-02-25 | 2015-03-03 | Catalyst Pharmaceutical Partners | Methods of using (1S,3S)-3-amino-4-difluoromethylenyl-1-cyclopentanoic acid |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| H L ARCHER等: "CDKL5 mutations cause infantile spasms, early onset seizures, and severe mental retardation in female patients", 《J. MED. GENET.》 * |
| KYRA DOUMLELE等: "A case report on the efficacy of vigabatrin analogue (1S, 3S)-3-amino-4-difluoromethylenyl-1-cyclopentanoic acid (CPP-115) in a patient with infantile spasms", 《EPILEPSY & BEHAVIOR CASE REPORTS》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112218628A (zh) * | 2018-03-29 | 2021-01-12 | 奥维德医疗公司 | (1s,3s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊烷-1-甲酸和(s)-3-氨基-4-(二氟亚甲基)环戊-1-烯-1-甲酸在治疗眼紊乱中的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018219861A1 (en) | 2019-08-15 |
| IL268212B2 (en) | 2024-06-01 |
| EP3579826A4 (en) | 2020-11-18 |
| IL268212B1 (en) | 2024-02-01 |
| EP3579826A1 (en) | 2019-12-18 |
| KR20190111105A (ko) | 2019-10-01 |
| MX2023009631A (es) | 2023-08-28 |
| AU2018219861B2 (en) | 2022-03-31 |
| WO2018148380A1 (en) | 2018-08-16 |
| US11918551B2 (en) | 2024-03-05 |
| US20240173280A1 (en) | 2024-05-30 |
| US20180221319A1 (en) | 2018-08-09 |
| KR20240110084A (ko) | 2024-07-12 |
| IL268212A (en) | 2019-09-26 |
| CA3051699A1 (en) | 2018-08-16 |
| MX2019009292A (es) | 2019-09-13 |
| IL310065A (en) | 2024-03-01 |
| US20230149332A1 (en) | 2023-05-18 |
| US20200000757A1 (en) | 2020-01-02 |
| JP2023025040A (ja) | 2023-02-21 |
| JP2020506240A (ja) | 2020-02-27 |
| KR20240110989A (ko) | 2024-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110461319A (zh) | 治疗癫痫发作紊乱和prader-willi综合征的方法 | |
| JP5289765B2 (ja) | 自閉症、強迫神経症、および衝動性の治療のためのメマンチン（ナメンダ）の使用 | |
| CN109715144A (zh) | 使用双胍类治疗发育障碍的方法 | |
| KR20150120479A (ko) | 니트라이트의 약제학적 제형 및 이의 용도 | |
| Vakhapova et al. | Nightly sublingual tizanidine HCl in multiple sclerosis: clinical efficacy and safety | |
| JP2021519349A (ja) | 幻覚とそれに関連する病態の治療のための方法および組成物 | |
| US20240000814A1 (en) | Treating alcohol use disorder using psilocybin | |
| DELEU et al. | Toluene induced postural tremor | |
| WO2020018779A1 (en) | Use of phenylethylidenehydrazine to treat seizure disorders, developmental disorders, neurological disorders, behavioral disorders and addiction | |
| Galdi | Diagnosis and management of muscle disease | |
| JP2024147737A (ja) | 発作性障害およびプラダー・ウィリー症候群の治療方法 | |
| O'CALLAGHAN et al. | Early diagnosis of subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis | |
| KR101815348B1 (ko) | 폭식성 섭식장애 조절을 위한 옥시토신의 용도 | |
| Thom et al. | Pharmacotherapy of Behavioral Symptoms and Psychiatric Comorbidities in Adolescents and Adults with Autism Spectrum Disorders | |
| RABADAN et al. | Hypertrophic atlantoaxial ligaments: an unusual cause of compression of the upper spinal cord | |
| VAUGHAN et al. | Nitric oxide in acute ischaemic stroke | |
| Derry | Frontal lobe epilepsy, sleep and parasomnias | |
| Fleminger | Difficult clinical problems in psychiatry | |
| Galton | Alzheimer's Disease—From Basic Research to Clinical Applications | |
| McLean | Healing Stories—Narrative in Psychiatry and Psychotherapy. | |
| Appleton | Childhood epilepsies and brain development | |
| VAHEDI et al. | Ischaemic stroke in a sportsman who consumed | |
| Wilbourn et al. | The Pathology and Pharmacology of Mental Illness | |
| Sussman | Immunological and inflammatory disorders Of the central nervous system | |
| Martin | Stroke and Alzheimer's disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40016106 Country of ref document: HK |