ES2948263T3

ES2948263T3 - Uso del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico y compuestos relacionados, ácido (1s,3s)-3-amino-4-(difluorometiliden) ciclopentano-1-carboxílico en el tratamiento del síndrome del X frágil o del síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil

Info

Publication number: ES2948263T3
Application number: ES19815892T
Authority: ES
Inventors: Matthew During; Brett Abrahams
Original assignee: Ovid Therapeutics Inc
Current assignee: Ovid Therapeutics Inc
Priority date: 2018-06-07
Filing date: 2019-06-07
Publication date: 2023-09-07
Anticipated expiration: 2039-06-07
Also published as: IL304270B1; WO2019236938A1; US11660277B2; KR20210035802A; US20230255914A1; PL3813816T3; IL304270A; EP3813816C0; CA3102786A1; JP7387179B2; JP2021527053A; IL279220A; CN112770739A; IL304270B2; US10813899B2; IL279220B1; US20210100763A1; EP3813816A4; US20190374492A1; EP3813816B1

Abstract

Métodos y composiciones para su uso en el tratamiento del síndrome de X frágil, síndrome de Angelman, síndrome de ataxia/temblor asociado a X frágil, trastorno del espectro autista, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo no caracterizado de otro modo, trastorno desintegrativo infantil, síndrome de Williams o síndrome de Jacobsen con un compuesto de Fórmula 1 como se describe en el presente documento, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico, (1S,3S)-3-amino-4-(difluorometiliden)ciclopentano-1-carboxílico ácido, o vagabatrina, o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico y compuestos relacionados, ácido (1s,3s)-3-amino-4-(difluorometiliden) ciclopentano-1-carboxílico en el tratamiento del síndrome del X frágil o del síndrome de temblor/ataxia asociado al X frágil

Campo técnico

Métodos para tratar el síndrome de X Frágil y el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil con ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico, compuestos relacionados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Antecedentes

Los trastornos del desarrollo incluyen el síndrome de Angelman, el síndrome de X Frágil y el síndrome de temblor/ataxia asociado al X Frágil, el trastorno del espectro autista, el síndrome de Asperger, el trastorno generalizado del desarrollo no caracterizado de cualquier otra manera, el trastorno desintegrativo infantil, el síndrome de Williams y el síndrome de Jacobsen. Los tratamientos para estos trastornos son limitados.

El síndrome de X Frágil puede ser la causa genética más común de discapacidad intelectual y la causa más común de autismo por un solo gen. Es causado por mutaciones en el gen de retraso mental X Frágil (FMR1) y por la falta de la proteína de retraso mental X Frágil, lo que a su vez conduce a una disminución de la inhibición de la traducción de muchas proteínas sinápticas. Los esfuerzos principales se han centrado en tratamientos dirigidos al receptor metabotrópico de glutamato (mGluR); sin embargo, se enfatiza menos la investigación sobre el potencial del sistema del ácido gamma-aminobutírico (GABA) como tratamiento dirigido. Los modelos de X Frágil de ratón (Fmr1-desactivado) muestran una disminución de los receptores de la subunidad GABA, una disminución de la síntesis de GABA, un aumento del catabolismo de GABA y una disminución general de la entrada GABAérgica en muchas regiones del cerebro. Estos síntomas también se observan en personas con autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, por lo que los tratamientos específicos para el síndrome de X Frágil están marcando el camino en el tratamiento de otros síndromes del neurodesarrollo y del autismo. Se han discutido posibles tratamientos GABAérgicos. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar la seguridad y la eficacia de los tratamientos GABAérgicos para el síndrome de X Frágil.

El síndrome de temblor/ataxia asociado al X Frágil (FXTAS, por sus siglas en inglés) es un trastorno de inicio tardío que generalmente ocurre después de los 50 años de edad. Las mutaciones en el gen FMR1 aumentan el riesgo de desarrollar FXTAS. La mutación se relaciona con un segmento de ADN conocido como repetición de triplete CGG que se expande dentro del gen FMR1. Normalmente, este segmento de ADN se repite de 5 a aproximadamente 40 veces. En personas con FXTAS, el segmento CGG puede repetirse de 55 hasta 200 veces. Esta mutación se conoce como premutación del gen FMR1. Una expansión de más de 200 repeticiones, una mutación completa, causa el síndrome de X Frágil discutido anteriormente. FXTAS se caracteriza típicamente por problemas con el movimiento y la capacidad de pensamiento (cognición). Los signos y síntomas de FXTAS generalmente empeoran con la edad. Las personas afectadas tienen áreas dañadas en el cerebelo, el área del cerebro que controla el movimiento. Los rasgos característicos de FXTAS son el temblor intencional, que es el temblor o la sacudida de una extremidad al intentar realizar un movimiento voluntario, tal como alcanzar un objeto, y problemas de la coordinación y el equilibrio (ataxia). Muchas personas afectadas desarrollan otros problemas de movimiento, tal como el parkinsonismo, que incluye temblores cuando no se mueven (temblor de reposo), rigidez y movimientos inusualmente lentos (bradicinesia). Adicionalmente, las personas afectadas pueden tener sensibilidad reducida, entumecimiento u hormigueo, dolor o debilidad muscular en las extremidades inferiores, e incapacidad para controlar la vejiga o el intestino. Otros síntomas pueden incluir síndromes de dolor crónico, tales como fibromialgia y migraña crónica, hipotiroidismo, hipertensión, insomnio, apnea del sueño, vértigo, disfunción olfatoria y pérdida auditiva. Las personas con FXTAS suelen tener discapacidades cognitivas, tales como pérdida de la memoria a corto plazo y pérdida de la función ejecutiva, que es la capacidad para planificar e implementar acciones y desarrollar estrategias de resolución de problemas. La pérdida de esta función afecta habilidades tales como el control de los impulsos, el autocontrol, la concentración adecuada de la atención, y la flexibilidad cognitiva. Muchas personas con FXTAS experimentan síntomas psiquiátricos tales como ansiedad, depresión, cambios de humor, o irritabilidad.

Actualmente no existe una intervención terapéutica dirigida que pueda detener o revertir la patogénesis de FXTAS. Sin embargo, se han sugerido varios enfoques de tratamiento de beneficio sintomático potencial. Para controlar los temblores asociados con FXTAS se han sugerido primidona, bloqueadores beta tales como propanolol, topiramato, carbidopa/levodopa y benzodiazepinas; toxina botulínica para actividades musculares involuntarias tales como distonía y espasticidad; carbidopa/levodopa, amantadina y buspirona para la ataxia; inhibidores de la colinesterasa como donepezil y memantina (un antagonista de NMDA) para los déficits cognitivos y la demencia; y antidepresivos y antipsicóticos para los síntomas psiquiátricos. Véase, por ejemplo, Hagerman, y otros, Clin Interv Aging. 2008 Jun; 3(2): 251-262.

Sigue existiendo la necesidad de tratamientos efectivos para pacientes con síndrome de X Frágil y síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil (FXTAS).

El documento WO 2018/148380 A1 se refiere a métodos para tratar el trastorno convulsivo con ácido (1S,3S)-3-amino-4-(difluorometiliden)cidopentano-1-carboxílico, o ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1 -carboxílico.

Junicosa y otros, JACS, Vol. 40, núm. 6 (2018), p. 2151-2164 describe el uso de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico para el tratamiento de la adicción.

El documento WO 2015/035402 A1 se refiere a métodos para determinar la respuesta a la terapia con metadoxina para el tratamiento del síndrome de X Frágil y otros trastornos cognitivos.

El documento US 2017/348232 A1 se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para tratar el síndrome de Angelman, el síndrome de x Frágil y el síndrome de temblor/ataxia asociado a x Frágil con gaboxadol.

El documento US 2017/239202 A1 describe el uso de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico y compuestos relacionados, como inactivadores de GABA aminotransferasa para el tratamiento de epilepsia, adicción y carcinoma hepatocelular.

Resumen

Se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil y el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil (FXTAS).

La invención se refiere al tratamiento del síndrome de X Frágil y el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil (FXTAS) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un gráfico de barras que ilustra la actividad locomotora de campo abierto (distancia total recorrida) de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 2 es un gráfico de barras que ilustra las contrarrevoluciones de campo abierto (CCW) de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 3 es un gráfico de barras que ilustra el tiempo que emplean en acicalarse los ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 4 es un gráfico de barras que ilustra el recuento de estereotipias en ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 5 es un gráfico de barras que ilustra la conducta de anidamiento de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 6 es un gráfico de barras de latencia para la conducta de comer (alimento nuevo en un entorno nuevo) por ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 7 es un gráfico de barras que ilustra la actividad locomotora de campo abierto (distancia total recorrida) de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 8 es un gráfico de barras que ilustra las contrarrevoluciones de campo abierto (CCW) de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 9 es un gráfico de barras que ilustra el tiempo que emplean en acicalarse los ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 10 es un gráfico de barras que ilustra el recuento de estereotipias en ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

La Figura 11 es un gráfico de barras que ilustra la calidad de la construcción del nido por ratones de tipo silvestre a los que se administró un vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Descripción detallada

En la presente descripción se proporcionan métodos para tratar un trastorno del desarrollo e incluyen administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de Ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La estructura del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico puede representarse como sigue:

En modalidades, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico puede proporcionarse como una sal de adición de ácido, un zwitterión hidratado, zwitterión anhidro, sal de clorhidrato o de bromhidrato, o en forma de zwitterión monohidratado. Las sales de adición ácidas incluyen, entre otras, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, pantoténico, p-amino-benzoico, glutámico, bencenosulfónico o sales de adición del ácido teofilinacético, así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromo-teofilina. En modalidades, pueden usarse sales de adición de ácido inorgánico, que incluyen, entre otras, sales de adición de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico o nítrico.

El trastorno del desarrollo es el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil (FXTAS). En las modalidades, los síntomas del síndrome de X Frágil incluyen discapacidad intelectual, deterioro cognitivo, trastornos de atención, hiperactividad, ansiedad, problemas de procesamiento del lenguaje, falta de contacto visual, dificultad para hablar con claridad, tartamudez y/o sensibilidad a la entrada sensorial tal como luz brillante o ruidos fuertes.

En modalidades, los síntomas del síndrome de ataxia/temblor asociado al cromosoma X Frágil incluyen temblor intencional, problemas de coordinación y equilibrio (ataxia), parkinsonismo, sensibilidad reducida, entumecimiento u hormigueo, dolor, o debilidad muscular en las extremidades inferiores, incapacidad para controlar la vejiga o intestino, síndromes de dolor crónico, fibromialgia, migraña crónica, hipotiroidismo, hipertensión, insomnio, apnea del sueño, vértigo, disfunción olfatoria, pérdida de audición, deterioro cognitivo, pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de la función ejecutiva, control de impulsos, autocontrol, concentrar la atención adecuadamente, deterioro cognitivo, flexibilidad cognitiva y/o síntomas psiquiátricos tales como ansiedad, depresión, cambios de humor o irritabilidad.

El deterioro cognitivo en los trastornos del desarrollo descritos en la presente descripción puede medirse frente a la función cognitiva normal, que se refiere a la actividad fisiológica normal del cerebro, que incluye, entre otros, uno o más de lo siguiente: estabilidad mental, capacidad de memoria/recordación, capacidad de resolución de problemas, habilidades de razonamiento, habilidades de pensamiento, habilidades de juicio, capacidad de discriminar o tomar decisiones, capacidad de aprendizaje, facilidad de aprendizaje, percepción, intuición, atención y conciencia, medidas por cualquier criterio adecuado en la técnica.

El deterioro cognitivo también puede incluir déficits en las actividades mentales que son leves o que de cualquier otra manera no interfieren significativamente con la vida diaria. El deterioro cognitivo leve (MCI) es un ejemplo de tal condición. Un sujeto con deterioro cognitivo leve puede mostrar síntomas de demencia (por ejemplo, dificultades con el lenguaje o la memoria) pero la gravedad de estos síntomas es tal que un diagnóstico de demencia puede no ser apropiado.

Un experto en la técnica apreciará que existen numerosos modelos humanos y animales que pueden usarse para evaluar y comparar la seguridad y eficacia relativas del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico en relación con el tratamiento de los trastornos del desarrollo discutidos anteriormente. En seres humanos, la función cognitiva puede medirse, por ejemplo y sin limitación, mediante la escala de impresión clínica global de cambio (CGI); el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) (también conocido como la Prueba de Folstein); el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI); la Escala de Calificación de Demencia Clínica (CDR); la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB), la escala Sandoz de evaluación clínica geriátrica (SCAG), la prueba de retención visual de Benton (BVRT), la evaluación cognitiva de Montreal (MoCA) o la prueba de sustitución de símbolos de dígitos (DSST).

En los sistemas de modelos animales, la función cognitiva puede medirse de diversas formas convencionales conocidas en la técnica, que incluyen el uso de una tarea de navegación acuática de Morris, un laberinto de Barnes, una tarea de laberinto de brazos radiales, un laberinto en T y similares. Otras pruebas conocidas en la técnica pueden usarse, además, para evaluar la función cognitiva, tales como las tareas de reconocimiento de objetos novedosos y de reconocimiento de olores.

La función cognitiva también puede medirse mediante el uso de técnicas de imagen tales como la tomografía por emisión de positrones (PET), la resonancia magnética funcional (fMRI), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o cualquier otra técnica de imagen que permita medir la función cerebral. En animales, la función cognitiva también puede medirse con técnicas electrofisiológicas.

Una cantidad efectiva del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa para tratar respectivamente a un sujeto que tiene el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado al X Frágil (FXTAS).

El sujeto puede ser un animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo, roedores, seres humanos, etc. Como se usa en la presente descripción, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan cualquier forma en que los síntomas o la patología de una afección, trastorno o enfermedad asociada con el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado con X Frágil (FXTAS) se mejoren o de cualquier otra manera se alteren beneficiosamente. En modalidades, "tratar" o "tratamiento" pueden referirse a inhibir una enfermedad o afección, por ejemplo, detener o reducir su desarrollo o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma. En modalidades, "tratar" o "tratamiento" pueden referirse a aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, al provocar la regresión de la enfermedad o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. En modalidades, "tratar el deterioro cognitivo" significa mejorar, alterar beneficiosamente y/o proporcionar alivio de uno o más de los síntomas del deterioro cognitivo. El beneficio para un sujeto que se trata es estadísticamente significativo, matemáticamente significativo, o al menos perceptible para el sujeto y/o para el médico.

En modalidades, los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refieren a una cantidad de un compuesto, material, composición, medicamento u otro material que es efectivo para lograr un efecto farmacológico y/o fisiológico particular en relación con los síntomas de un trastorno del desarrollo de la presente descripción tales como, entre otros, uno o más de los siguientes: reducción o eliminación de la dificultad para succionar, reducción o eliminación de la dificultad para alimentarse, reducción o eliminación de la disfunción motora, reducción o eliminación del tono muscular deficiente, reducción o eliminación del aleteo de la mano, aumento de las habilidades motoras, aumento de la coordinación, aumento del control de la vejiga, reducción o eliminación del parkinsonismo, reducción o eliminación de los movimientos corporales repetitivos, reducción o eliminación de la discapacidad intelectual, reducción o eliminación de la discapacidad de aprendizaje, reducción o eliminación del retraso en el desarrollo del habla, reducción o eliminación del retraso en el desarrollo del lenguaje, reducir o eliminar los problemas de procesamiento del lenguaje, reducir o eliminar la tartamudez, reducir o eliminar la pérdida de la función ejecutiva, reducir o eliminar la rigidez cognitiva, reducir o eliminar la labilidad emocional, mejorar el control de los impulsos, reducir o eliminar la ansiedad, reducir o eliminar la hiperactividad, reducir o eliminar la conducta agresiva, reducir o eliminar las rabietas, reducir o eliminar la risa incontrolada, reducir o eliminar la conducta obsesivo-compulsiva, reducir o eliminar la sintomatología autista, reducir o eliminar los episodios psicóticos, reducir o eliminar los trastornos del sueño, reducir o eliminar la sensibilidad reducida al dolor, reducir o eliminar la sensación reducida, reducir o eliminar el dolor, reducir o eliminar la fibromialgia, reducir o eliminar la migraña crónica, reducir o eliminar el insomnio, reducir o eliminar el vértigo, reducir o eliminar la sensibilidad a la entrada sensorial, reducir o eliminar el deterioro cognitivo, mejorar la función cognitiva, aumentar actividad diurna, mejorar el aprendizaje (ya sea la velocidad o la facilidad de aprendizaje), mejorar la atención, mejorar la conducta social, reducir o eliminar la falta de contacto visual y/o mejorar la función cerebrovascular. En modalidades, la cantidad efectiva se refiere a una cantidad que puede ser adecuada para prevenir una disminución en una o más de las cualidades anteriores o, en modalidades, para mejorar una o más de las cualidades anteriores, por ejemplo, la función cognitiva o el desempeño, velocidad o capacidad de aprendizaje, capacidad para resolver problemas, capacidad de atención y capacidad para concentrarse en una tarea o problema, conducta social y similares. Tal eficacia puede lograrse, por ejemplo, mediante la administración de composiciones descritas en la presente descripción a un individuo o a una población. En modalidades, la reducción, o el retraso de dicha disminución, o la mejora en un individuo o población puede ser con relación a una cohorte, por ejemplo, un sujeto control o una población cohorte que no ha recibido el tratamiento, o no se le ha administrado la composición o medicamento.

La cantidad de la dosificación puede variar de acuerdo con una variedad de factores, tales como las variables dependientes del sujeto (por ejemplo, edad, sistema inmunitario, salud, etc.), la enfermedad o trastorno que se trata, así como también la vía de administración y la farmacocinética del agente que se administra.

Muchos productos farmacéuticos se administran en dosis fijas, a intervalos regulares, para lograr la eficacia terapéutica. La duración de la acción típicamente se refleja en la vida media de un fármaco en plasma. Dado que la eficacia a menudo está en dependencia de una exposición suficiente dentro del sistema nervioso central, la administración de fármacos del SNC con una vida media corta puede requerir una dosificación de mantenimiento frecuente. La vida media de eliminación plasmática del ácido (1S,3S)-3-amino-4-(difluorometiliden)ciclopentano-1-carboxílico es de aproximadamente 4 a 6 horas. Cmáx aumenta de manera proporcional a la dosis en un intervalo de 5 mg - 500 mg; mientras que hay un aumento mayor que proporcional en las AUC en el intervalo de dosis. El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico es entre 9 y 10 veces más potente como inactivador de GABA-AT que el ácido (1S,3S)-3-amino-4-(difluorometiliden) ciclopentano-1-carboxílico y puede exhibir una farmacocinética similar.

En modalidades, los métodos incluyen el tratamiento del síndrome de X Frágil mediante la administración a un sujeto que lo necesite de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 750 mg de Ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, sal de clorhidrato. En modalidades, la cantidad del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, sal de clorhidrato, puede estar entre 0,001 y 1000 mg/día, o 0,001 mg/kg/día a 14 mg/kg/día, para el tratamiento del síndrome de X Frágil. Por ejemplo, la dosis diaria puede estar en el intervalo de aproximadamente, por ejemplo, 0,001 a 750 mg, 0,001 a 700 mg, 0,001 a 500 mg, 0,001 a 250 mg, 0,001 a 200 mg, 0,001 a 175 mg, 0,001 a 150 mg, 0,001 a 125 mg, 0,001 a 100 mg, 0,001 a 75 mg, 0,001 a 50 mg, 0,001 a 30 mg, 0,001 a 25 mg, 0,001 a 20 mg, 0,001 a 15 mg, 0,001 a 10 mg, 0,001 a 5 mg, 0,001 a 4 mg, 0,001 a 3 mg, 0,001 a 2 mg, 0,001 a 1 mg, 0,001 a 0,75 mg, 0,001 a 0,5 mg, 0,001 a 0,25 mg, 0,001 a 0,1 mg, 0,01 a 750 mg, 0,01 a 700 mg, 0,01 a 500 mg, 0,01 a 250 mg, 0,01 a 200 mg, 0,01 a 175 mg, 0,01 a 150 mg, 0,01 a 125 mg, 0,01 a 100 mg, 0,01 a 75 mg, 0,01 a 50 mg, 0,01 a 30 mg, 0,01 a 25 mg, 0,01 a 20 mg, 0,01 a 15 mg, 0,01 a 10 mg, 0,01 a 5 mg, 0,01 a 4 mg, 0,01 a 3 mg, 0,01 a 2 mg, 0,01 a 1 mg, 0,01 a 0,75 mg, 0,01 a 0,5 mg, 0,01 a 0,25 mg, 0,01 a 0,1 mg, 0,1 a 750 mg, 0,1 a 700 mg, 0,1 a 500 mg, 0,1 a 250 mg, 0,1 a 200 mg, 0,1 a 175 mg, 0,1 a 150 mg, 0,1 a 125 mg, 0,1 a 100 mg, 0,1 a 75 mg, 0,1 a 50 mg, 0,1 a 30 mg, 0,1 a 25 mg, 0,1 a 20 mg, 0,1 a 15 mg, 0,1 a 10 mg, 0,1 a 5 mg, 0,1 a 4 mg, 0,1 a 3 mg, 0,1 a 2 mg, 0,1 a 1 mg, 0,1 a 0,75 mg, 0,1 a 0,5 mg, 0,1 a 0,25 mg, 0,25 a 750 mg, 0,25 a 700 mg, 0,25 a 500 mg, 0,25 a 250 mg, 0,25 a 200 mg, 0,25 a 175 mg, 0,25 a 150 mg, 0,25 a 125 mg, 0,25 a 100 mg, 0,25 a 75 mg, 0,25 a 50 mg, 0,25 a 30 mg, 0,25 a 25 mg, 0,25 a 20 mg, 0,25 a 15 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 a 5 mg, 0,25 a 4 mg, 0,25 a 3 mg, 0,25 a 2 mg, 0,25 a 1 mg, 0,25 a 0,75 mg, 0,25 a 0,5 mg, 0,3 a 750 mg, 0,5 a 700 mg, 0,3 a 500 mg, 0,3 a 250 mg, 0,3 a 200 mg, 0,3 a 175 mg, 0,3 a 150 mg, 0,3 a 125 mg, 0,3 a 100 mg, 0,3 a 75 mg, 0,3 a 50 mg, 0,3 a 30 mg, 0,3 a 25 mg, 0,3 a 20 mg, 0,3 a 15 mg, 0,3 a 10 mg, 0,3 a 5 mg, 0,3 a 4 mg, 0,3 a 3 mg, 0,3 a 2 mg, 0,3 a 1 mg, 0,3 a 0,75 mg, 0,3 a 0,5 mg,0,4 a 750 mg, 0,4 a 700 mg, 0,4 a 500 mg, 0,4 a 250 mg, 0,4 a 200 mg, 0,4 a 175 mg, 0,4 a 150 mg, 0,4 a 125 mg, 0,4 a 100 mg, 0,4 a 75 mg, 0,4 a 50 mg, 0,4 a 30 mg, 0,4 a 25 mg, 0,4 a 20 mg, 0,4 a 15 mg, 0,4 a 10 mg, 0,4 a 5 mg, 0,4 a 4 mg, 0,4 a 3 mg, 0,4 a 2 mg, 0,4 a 1 mg, 0,4 a 0,75 mg, 0,4 a 0,5 mg,0,5 a 750 mg, 0,5 a 700 mg, 0,5 a 500 mg, 0,5 a 250 mg, 0,5 a 200 mg, 0,5 a 175 mg, 0,5 a 150 mg, 0,5 a 125 mg, 0,5 a 100 mg, 0,5 a 75 mg, 0,5 a 50 mg, 0,5 a 30 mg, 0,5 a 25 mg, 0,5 a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 0,5 a 10 mg, 0,5 a 5 mg, 0,5 a 4 mg, 0,5 a 3 mg, 0,5 a 2 mg, 0,5 a 1 mg, 0,5 a 0,75 mg, 0,75 a 750 mg, 0,75 a 700 mg, 0,75 a 500 mg, 0,75 a 250 mg, 0,75 a 200 mg, 0,75 a 175 mg, 0,75 a 150 mg, 0,75 a 125 mg, 0,75 a 100 mg, 0,75 a 75 mg, 0,75 a 50 mg, 0,75 a 30 mg, 0,75 a 25 mg, 0,75 a 20 mg, 0,75 a 15 mg, 0,75 a 10 mg, 0,75 a 5 mg, 0,75 a 4 mg, 0,75 a 3 mg, 0,75 a 2 mg, 0,75 a 1 mg, 1 a 750 mg, 1 a 700 mg, 1 a 500 mg, 1 a 250 mg, 1 a 200 mg, 1 a 175 mg, 1 a 150 mg, 1 a 125 mg, 1 a 100 mg, 1 a 75 mg, 1 a 50 mg, 1 a 30 mg, 1 a 25 mg, 1 a 20 mg, 1 a 15 mg, 1 a 10 mg, 1 a 5 mg, 1 a 4 mg, 1 a 3 mg, 1 a 2 mg, 2 a 750 mg, 2 a 700 mg, 2 a 500 mg, 2 a 250 mg, 2 a 200 mg, 2 a 175 mg, 2 a 150 mg, 2 a 125 mg, 2 a 100 mg, 2 a 75 mg, 2 a 50 mg, 2 a 30 mg, 2 a 25 mg, 2 a 20 mg, 2 a 15 mg, 2 a 10 mg, 2 a 5 mg, 2 a 4 mg, 2 a 3 mg, 3 a 750 mg, 3 a 700 mg, 3 a 500 mg, 3 a 250 mg, 3 a 200 mg, 3 a 175 mg, 3 a 150 mg, 3 a 125 mg, 3 a 100 mg, 3 a 75 mg, 3 a 50 mg, 3 a 30 mg, 3 a 25 mg, 3 a 20 mg, 3 a 15 mg, 3 a 10 mg, 3 a 5 mg, 3 a 4 mg, 4 a 750 mg, 4 a 700 mg, 4 a 500 mg, 4 a 250 mg, 4 a 200 mg, 4 a 175 mg, 4 a 150 mg, 4 a 125 mg, 4 a 100 mg, 4 a 75 mg, 4 a 50 mg, 4 a 30 mg, 4 a 25 mg, 4 a 20 mg, 4 a 15 mg, 4 a 10 mg, 4 a 5 mg, 5 a 750 mg, 5 a 700 mg, 5 a 500 mg, 5 a 250 mg, 5 a 200 mg, 5 a 175 mg, 5 a 150 mg, 5 a 125 mg, 5 a 100 mg, 5 a 75 mg, 5 a 50 mg, 5 a 30 mg, 5 a 25 mg, 5 a 20 mg, 5 a 15 mg, 5 a 10 mg, 7,5 a 15 mg, 2,5 a 5 mg, con dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3,0 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4,0 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, 5 mg, 5,25 mg, 5,5 mg, 5,75 mg, 6 mg, 6,25 mg, 6,5 mg, 6,75 mg, 7 mg, 7,25 mg, 7,5 mg, 7,75 mg, 8,0 mg, 8,25 mg, 8,5 mg, 8,75 mg, 9,0 mg, 9,25 mg, 9,5 mg, 9,75 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 400 mg y 500 mg como ejemplos.

En modalidades, las composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento del síndrome de X Frágil pueden incluir ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 0,001 a 500 mg, 0,001 a 75 mg, 0,01 a 500 mg, 0,01 a 450 mg, 0,01 a 300 mg, 0,01 a 250 mg, 0,01 a 200 mg, 0,01 a 175 mg, 0,01 a 150 mg, 0,01 a 125 mg, 0,01 a 100 mg, 0,01 a 75 mg, 0,01 a 50 mg, 0,01 a 30 mg, 0,01 a 25 mg, 0,01 a 20 mg, 0,01 a 15 mg, 0,01 a 10 mg, 0,01 a 5 mg, 0,01 a 1mg, 0,025 a 500 mg, 0,025 a 450 mg, 0,025 a 300 mg, 0,025 a 250 mg, 0,025 a 200 mg, 0,025 a 175 mg, 0,025 a 150 mg, 0,025 a 125 mg, 0,025 a 100 mg, 0,025 a 75 mg, 0,025 a 50 mg, 0,025 a 30 mg, 0,025 a 25 mg, 0,025 a 20 mg, 0,025 a 15 mg, 0,025 a 10 mg, 0,025 a 5 mg, 0,025 a 1mg, 0,05 a 500 mg, 0,05 a 450 mg, 0,05 a 300 mg, 0,05 a 250 mg, 0,05 a 200 mg, 0,05 a 175 mg, 0,05 a 150 mg, 0,05 a 125 mg, 0,05 a 100 mg, 0,05 a 75 mg, 0,05 a 50 mg, 0,05 a 30 mg, 0,05 a 25 mg, 0,05 a 20 mg, 0,05 a 15 mg, 0,05 a 10 mg, 0,05 a 5 mg, 0,05 a 1 mg, 0,075 a 500 mg, 0,075 a 450 mg, 0,075 a 300 mg, 0,075 a 250 mg, 0,075 a 200 mg, 0,075 a 175 mg, 0,075 a 150 mg, 0,075 a 125 mg, 0,075 a 100 mg, 0,075 a 75 mg, 0,075 a 50 mg, 0,075 a 30 mg, 0,075 a 25 mg, 0,075 a 20 mg, 0,075 a 15 mg, 0,075 a 10 mg, 0,075 a 5 mg, 0,075 a 1mg, 0,1 a 500 mg, 0,1 a 450 mg, 0,1 a 300 mg, 0,1 a 250 mg, 0,1 a 200 mg, 0,1 a 175 mg, 0,1 a 150 mg, 0,1 a 125 mg, 0,1 a 100 mg, 0,1 a 75 mg, 0,1 a 50 mg, 0,1 a 30 mg, 0,1 a 25 mg, 0,1 a 20 mg, 0,1 a 15 mg, 0,1 a 10 mg, 0,1 a 5 mg, 0,1 a 1mg, 0,25 a 500 mg, 0,25 a 450 mg, 0,25 a 300 mg, 0,25 a 250 mg, 0,25 a 200 mg, 0,25 a 175 mg, 0,25 a 150 mg, 0,25 a 125 mg, 0,25 a 100 mg, 0,25 a 75 mg, 0,25 a 50 mg, 0,25 a 30 mg, 0,25 a 25 mg, 0,25 a 20 mg, 0,25 a 15 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 a 5 mg, 0,25 a 1mg, 0,5 a 500 mg, 0,5 a 450 mg, 0,5 a 300 mg, 0,5 a 250 mg, 0,5 a 200 mg, 0,5 a 175 mg, 0,5 a 150 mg, 0,5 a 125 mg, 0,5 a 100 mg, 0,5 a 75 mg, 0,5 a 50 mg, 0,5 a 30 mg, 0,5 a 25 mg, 0,5 a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 0,5 a 10 mg, 0,5 a 5 mg, 0,5 a 1mg, 1 a 500 mg, 1 a 450 mg, 1 a 300 mg, 1 a 250 mg, 1 a 200 mg, 1 a 175 mg, 1 a 150 mg, 1 a 125 mg, 1 a 100 mg, 1 a 75 mg, 1 a 50 mg, 1 a 30 mg, 1 a 25 mg, 1 a 20 mg, 1 a 15 mg, 1 a 10 mg, 1 a 5 mg, 1 a 4 mg, 1 a 3 mg, 1 a 2 mg, 2 a 500 mg, 2 a 450 mg, 2 a 300 mg, 2 a 250 mg, 2 a 200 mg, 2 a 175 mg, 2 a 150 mg, 2 a 125 mg, 2 a 100 mg, 2 a 75 mg, 2 a 50 mg, 2 a 30 mg, 2 a 25 mg, 2 a 20 mg, 2 a 15 mg, 2 a 10 mg, 2 a 5 mg, 3 a 500 mg, 3 a 450 mg, 3 a 300 mg, 3 a 250 mg, 3 a 200 mg, 3 a 175 mg, 3 a 150 mg, 3 a 125 mg, 3 a 100 mg, 3 a 75 mg, 3 a 50 mg, 3 a 30 mg, 3 a 25 mg, 3 a 20 mg, 3 a 15 mg, 3 a 10 mg, 3 a 5 mg, 4 a 500 mg, 4 a 450 mg, 4 a 300 mg, 4 a 250 mg, 4 a 200 mg, 4 a 175 mg, 4 a 150 mg, 4 a 125 mg, 4 a 100 mg, 4 a 75 mg, 4 a 50 mg, 4 a 30 mg, 4 a 25 mg, 4 a 20 mg, 4 a 15 mg, 4 a 10 mg, 4 a 5 mg, 5 a 500 mg, 5 a 450 mg, 5 a 300 mg, 5 a 250 mg, 5 a 200 mg, 5 a 175 mg, 5 a 150 mg, 5 a 125 mg, 5 a 100 mg, 5 a 75 mg, 5 a 50 mg, 5 a 30 mg, 5 a 25 mg, 5 a 20 mg, 5 a 15 mg, 5 a 10 mg, 10 a 500 mg, 10 a 450 mg, 10 a 300 mg, 10 a 250 mg, 10 a 200 mg, 10 a 175 mg, 10 a 150 mg, 10 a 125 mg, 10 a 100 mg, 10 a 75 mg, 10 a 50 mg, 10 a 30 mg, 10 a 25 mg, 10 a 20 mg, 10 a 15 mg, 15 a 500 mg, 15 a 450 mg, 15 a 300 mg, 15 a 250 mg, 15 a 200 mg, 15 a 175 mg, 15 a 150 mg, 15 a 125 mg, 15 a 100 mg, 15 a 75 mg, 15 a 50 mg, 15 a 30 mg, 15 a 25 mg, 15 a 20 mg, 20 a 500 mg, 20 a 450 mg, 20 a 300 mg, 20 a 250 mg, 20 a 200 mg, 20 a 175 mg, 20 a 150 mg, 20 a 125 mg, 20 a 100 mg, 20 a 75 mg, 20 a 50 mg, 20 a 30 mg, 20 a 25 mg, 25 a 500 mg, 25 a 450 mg, 25 a 300 mg, 25 a 250 mg, 25 a 200 mg, 25 a 175 mg, 25 a 150 mg, 25 a 125 mg, 25 a 100 mg, 25 a 80 mg, 25 a 75 mg, 25 a 50 mg, 25 a 30 mg, 30 a 500 mg, 30 a 450 mg, 30 a 300 mg, 30 a 250 mg, 30 a 200 mg, 30 a 175 mg, 30 a 150 mg, 30 a 125 mg, 30 a 100 mg, 30 a 75 mg, 30 a 50 mg, 40 a 500 mg, 40 a 450 mg, 40 a 400 mg, 40 a 250 mg, 40 a 200 mg, 40 a 175 mg, 40 a 150 mg, 40 a 125 mg, 40 a 100 mg, 40 a 75 mg, 40 a 50 mg, 50 a 500 mg, 50 a 450 mg, 50 a 300 mg, 50 a 250 mg, 50 a 200 mg, 50 a 175 mg, 50 a 150 mg, 50 a 125 mg, 50 a 100 mg, 50 a 75 mg, 75 a 500 mg, 75 a 450 mg, 75 a 300 mg, 75 a 250 mg, 75 a 200 mg, 75 a 175 mg, 75 a 150 mg, 75 a 125 mg, 75 a 100 mg, 100 a 500 mg, 100 a 450 mg, 100 a 300 mg, 100 a 250 mg, 100 a 200 mg, 100 a 175 mg, 100 a 150 mg, 100 a 125 mg, 125 a 500 mg, 125 a 450 mg, 125 a 300 mg, 125 a 250 mg, 125 a 200 mg, 125 a 175 mg, 125 a 150 mg, 150 a 500 mg, 150 a 450 mg, 150 a 300 mg, 150 a 250 mg, 150 a 200 mg, 200 a 500 mg, 200 a 450 mg, 200 a 300 mg, 200 a 250 mg, 250 a 500 mg, 250 a 450 mg, 250 a 300 mg, 300 a 500 mg, 300 a 450 mg, 300 a 400 mg, 300 a 350 mg, 350 a 500 mg, 350 a 450 mg, 350 a 400 mg, 400 a 500 mg, 400 a 450 mg, con 0,001 mg, 0,005 mg, 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,25 mg, 2.5 mg, 2,75 mg, 3,0 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4,0 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, 5 mg, 5,25 mg, 5,5 mg, 5,75 mg, 6 mg, 6,25 mg, 6,5 mg, 6,75 mg, 7 mg, 7,25 mg, 7,5 mg, 7,75 mg, 8,0 mg, 8,25 mg, 8,5 mg, 8,75 mg, 9,0 mg, 9,25 mg, 9,5 mg, 9,75 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, y 500 mg como ejemplos.

Típicamente, las dosis pueden administrarse a un sujeto con síndrome de X Frágil una, dos, tres o cuatro veces al día, en días alternos, una vez a la semana o una vez al mes. En modalidades, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un sujeto dos veces al día (por ejemplo, por la mañana y por la noche), o tres veces al día (por ejemplo, en el desayuno, el almuerzo y la cena), a una dosis de 0,01-50 mg/administración. En modalidades, se administra ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto 75 mg/por día, 70 mg/por día, 65 mg/por día, 60 mg/por día, 55 mg/por día, 50 mg/por día, 45 mg/por día, 40 mg/por día, 35 mg/por día, 30 mg/por día, 25 mg/por día, 20 mg/por día, 15 mg/por día, 11,75 mg/por día, 11.5 mg/por día, 11,25 mg/por día, 11 mg/por día, 10,75 mg/por día, 10,5 mg/por día, 10,25 mg/por día, 10 mg/por día, 9,75 mg/por día, 9,5 mg/por día, 9,25 mg/por día, 9 mg/por día, 8,75 mg/por día, 8,5 mg/por día, 8,25 mg/por día, 7 mg/por día, 7,75 mg/por día, 7,5 mg/por día, 7,25 mg/por día, 6,0 mg/por día, 5,75 mg/por día, 5,5 mg/por día, 5.25 mg/por día, 5 mg/por día, 4,75 mg/por día, 4,5 mg/por día, 4,25 mg/por día, 4 mg/por día, 3,75 mg/por día, 3.5 mg/por día, 3,25 mg/por día, 3 mg/por día, 2,5 mg/por día, 2 mg/por día, 1,75 mg/por día, 1,5 mg/por día, 1.25 mg/por día, 1 mg/por día, 0,5 mg/por día, 0,25 mg/por día, en una o más dosis. En modalidades, una dosis para adultos para tratar el Trastorno del Espectro Autista puede ser de aproximadamente 0,5 a 50 mg por día o de 1 mg a 10 mg por día y puede aumentarse hasta 75 mg por día. Las dosis pueden ser más bajas para bebés y niños que para adultos. En modalidades, una dosis de bebé o pediátrica para tratar el síndrome de X Frágil puede ser de aproximadamente 0,01 a 10 mg por día una vez o en 2, 3 o 4 dosis divididas. En modalidades, una dosis pediátrica para tratar el síndrome de X Frágil puede ser de 0,075 mg/kg/día a 1,0 mg/kg/día. En modalidades, el sujeto puede comenzar con una dosis baja y la dosis se incrementa con el tiempo.

En modalidades, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un sujeto con síndrome de X Frágil a través de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas en la presente descripción abarcan formas de dosificación. Las formas de dosificación en la presente descripción abarcan dosis unitarias. En modalidades, como se analiza más abajo, pueden administrarse varias formas de dosificación que incluyen formulaciones convencionales y formulaciones de liberación modificada una o más veces al día. Puede usarse cualquier vía de administración adecuada, por ejemplo, vía oral, rectal, nasal, pulmonar, vaginal, sublingual, transdérmica, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal y subcutánea. Las formas de dosificación adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, líquidos orales, polvos, aerosoles, modalidades transdérmicas tales como líquidos tópicos, parches, cremas y ungüentos, formulaciones parenterales y supositorios.

En modalidades, se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas del síndrome de X Frágil durante más de 1 hora después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas del síndrome de X Frágil durante más de 2 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas del síndrome de X Frágil durante más de 3 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas del síndrome de X Frágil durante más de 4 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas del síndrome de X Frágil durante más de 6 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas del síndrome de X Frágil durante más de 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionan una mejora del funcionamiento al día siguiente del sujeto con síndrome de X Frágil. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionar una mejora en uno o más síntomas del síndrome de X Frágil durante más de aproximadamente, por ejemplo, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas o 24 horas después de la administración y despertar de una noche de sueño.

En modalidades, se administra ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que tiene el síndrome de X Frágil en combinación con uno o más de ácido(1S,3S)-3-amino-4-difluorometilenil-1-ciclopentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o vigabatrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En modalidades, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido (1S,3S)-3-amino-4-difluorometilenil-1-ciclopentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o vigabatrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto que tiene el síndrome de X Frágil en formas de dosificación separadas o combinadas en una forma de dosificación. En modalidades, puede administrarse ácido(S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido (1S,3S)-3-amino-4-difluorometilenil-1-ciclopentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o vigabatrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que tiene el síndrome de X Frágil simultáneamente o a intervalos separados.

En modalidades, los métodos incluyen el tratamiento del síndrome de temblor/ataxia asociado al X Frágil (FXTAS) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 750 mg de ácido(S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, sal de clorhidrato. En modalidades, la cantidad del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, sal de clorhidrato, puede estar entre 0,001 y 1000 mg/día, o 0,001 mg/kg/día a 14 mg/kg/día, para el tratamiento de FXTAS. Por ejemplo, la dosis diaria puede estar en el intervalo de aproximadamente, por ejemplo, 0,001 a 750 mg, 0,001 a 700 mg, 0,001 a 500 mg, 0,001 a 250 mg, 0,001 a 200 mg, 0,001 a 175 mg, 0,001 a 150 mg, 0,001 a 125 mg, 0,001 a 100 mg, 0,001 a 75 mg, 0,001 a 50 mg, 0,001 a 30 mg, 0,001 a 25 mg, 0,001 a 20 mg, 0,001 a 15 mg, 0,001 a 10 mg, 0,001 a 5 mg, 0,001 a 4 mg, 0,001 a 3 mg, 0,001 a 2 mg, 0,001 a 1 mg, 0,001 a 0,75 mg, 0,001 a 0,5 mg, 0,001 a 0,25 mg, 0,001 a 0,1 mg, 0,01 a 750 mg, 0,01 a 700 mg, 0,01 a 500 mg, 0,01 a 250 mg, 0,01 a 200 mg, 0,01 a 175 mg, 0,01 a 150 mg, 0,01 a 125 mg, 0,01 a 100 mg, 0,01 a 75 mg, 0,01 a 50 mg, 0,01 a 30 mg, 0,01 a 25 mg, 0,01 a 20 mg, 0,01 a 15 mg, 0,01 a 10 mg, 0,01 a 5 mg, 0,01 a 4 mg, 0,01 a 3 mg, 0,01 a 2 mg, 0,01 a 1 mg, 0,01 a 0,75 mg, 0,01 a 0,5 mg, 0,01 a 0,25 mg, 0,01 a 0,1 mg, 0,1 a 750 mg, 0,1 a 700 mg, 0,1 a 500 mg, 0,1 a 250 mg, 0,1 a 200 mg, 0,1 a 175 mg, 0,1 a 150 mg, 0,1 a 125 mg, 0,1 a 100 mg, 0,1 a 75 mg, 0,1 a 50 mg, 0,1 a 30 mg, 0,1 a 25 mg, 0,1 a 20 mg, 0,1 a 15 mg, 0,1 a 10 mg, 0,1 a 5 mg, 0,1 a 4 mg, 0,1 a 3 mg, 0,1 a 2 mg, 0,1 a 1 mg, 0,1 a 0,75 mg, 0,1 a 0,5 mg, 0,1 a 0,25 mg, 0,25 a 750 mg, 0,25 a 700 mg, 0,25 a 500 mg, 0,25 a 250 mg, 0,25 a 200 mg, 0,25 a 175 mg, 0,25 a 150 mg, 0,25 a 125 mg, 0,25 a 100 mg, 0,25 a 75 mg, 0,25 a 50 mg, 0,25 a 30 mg, 0,25 a 25 mg, 0,25 a 20 mg, 0,25 a 15 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 a 5 mg, 0,25 a 4 mg, 0,25 a 3 mg, 0,25 a 2 mg, 0,25 a 1 mg, 0,25 a 0,75 mg, 0,25 a 0,5 mg, 0,3 a 750 mg, 0,5 a 700 mg, 0,3 a 500 mg, 0,3 a 250 mg, 0,3 a 200 mg, 0,3 a 175 mg, 0,3 a 150 mg, 0,3 a 125 mg, 0,3 a 100 mg, 0,3 a 75 mg, 0,3 a 50 mg, 0,3 a 30 mg, 0,3 a 25 mg, 0,3 a 20 mg, 0,3 a 15 mg, 0,3 a 10 mg, 0,3 a 5 mg, 0,3 a 4 mg, 0,3 a 3 mg, 0,3 a 2 mg, 0,3 a 1 mg, 0,3 a 0,75 mg, 0,3 a 0,5 mg,0,4 a 750 mg, 0,4 a 700 mg, 0,4 a 500 mg, 0,4 a 250 mg, 0,4 a 200 mg, 0,4 a 175 mg, 0,4 a 150 mg, 0,4 a 125 mg, 0,4 a 100 mg, 0,4 a 75 mg, 0,4 a 50 mg, 0,4 a 30 mg, 0,4 a 25 mg, 0,4 a 20 mg, 0,4 a 15 mg, 0,4 a 10 mg, 0,4 a 5 mg, 0,4 a 4 mg, 0,4 a 3 mg, 0,4 a 2 mg, 0,4 a 1 mg, 0,4 a 0,75 mg, 0,4 a 0,5 mg,0,5 a 750 mg, 0,5 a 700 mg, 0,5 a 500 mg, 0,5 a 250 mg, 0,5 a 200 mg, 0,5 a 175 mg, 0,5 a 150 mg, 0,5 a 125 mg, 0,5 a 100 mg, 0,5 a 75 mg, 0,5 a 50 mg, 0,5 a 30 mg, 0,5 a 25 mg, 0,5 a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 0,5 a 10 mg, 0,5 a 5 mg, 0,5 a 4 mg, 0,5 a 3 mg, 0,5 a 2 mg, 0,5 a 1 mg, 0,5 a 0,75 mg, 0,75 a 750 mg, 0,75 a 700 mg, 0,75 a 500 mg, 0,75 a 250 mg, 0,75 a 200 mg, 0,75 a 175 mg, 0,75 a 150 mg, 0,75 a 125 mg, 0,75 a 100 mg, 0,75 a 75 mg, 0,75 a 50 mg, 0,75 a 30 mg, 0,75 a 25 mg, 0,75 a 20 mg, 0,75 a 15 mg, 0,75 a 10 mg, 0,75 a 5 mg, 0,75 a 4 mg, 0,75 a 3 mg, 0,75 a 2 mg, 0,75 a 1 mg, 1 a 750 mg, 1 a 700 mg, 1 a 500 mg, 1 a 250 mg, 1 a 200 mg, 1 a 175 mg, 1 a 150 mg, 1 a 125 mg, 1 a 100 mg, 1 a 75 mg, 1 a 50 mg, 1 a 30 mg, 1 a 25 mg, 1 a 20 mg, 1 a 15 mg, 1 a 10 mg, 1 a 5 mg, 1 a 4 mg, 1 a 3 mg, 1 a 2 mg, 2 a 750 mg, 2 a 700 mg, 2 a 500 mg, 2 a 250 mg, 2 a 200 mg, 2 a 175 mg, 2 a 150 mg, 2 a 125 mg, 2 a 100 mg, 2 a 75 mg, 2 a 50 mg, 2 a 30 mg, 2 a 25 mg, 2 a 20 mg, 2 a 15 mg, 2 a 10 mg, 2 a 5 mg, 2 a 4 mg, 2 a 3 mg, 3 a 750 mg, 3 a 700 mg, 3 a 500 mg, 3 a 250 mg, 3 a 200 mg, 3 a 175 mg, 3 a 150 mg, 3 a 125 mg, 3 a 100 mg, 3 a 75 mg, 3 a 50 mg, 3 a 30 mg, 3 a 25 mg, 3 a 20 mg, 3 a 15 mg, 3 a 10 mg, 3 a 5 mg, 3 a 4 mg, 4 a 750 mg, 4 a 700 mg, 4 a 500 mg, 4 a 250 mg, 4 a 200 mg, 4 a 175 mg, 4 a 150 mg, 4 a 125 mg, 4 a 100 mg, 4 a 75 mg, 4 a 50 mg, 4 a 30 mg, 4 a 25 mg, 4 a 20 mg, 4 a 15 mg, 4 a 10 mg, 4 a 5 mg, 5 a 750 mg, 5 a 700 mg, 5 a 500 mg, 5 a 250 mg, 5 a 200 mg, 5 a 175 mg, 5 a 150 mg, 5 a 125 mg, 5 a 100 mg, 5 a 75 mg, 5 a 50 mg, 5 a 30 mg, 5 a 25 mg, 5 a 20 mg, 5 a 15 mg, 5 a 10 mg, 7,5 a 15 mg, 2,5 a 5 mg, con dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3,0 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4,0 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, 5 mg, 5,25 mg, 5,5 mg, 5,75 mg, 6 mg, 6,25 mg, 6.5 mg, 6,75 mg, 7 mg, 7,25 mg, 7,5 mg, 7,75 mg, 8,0 mg, 8,25 mg, 8,5 mg, 8,75 mg, 9,0 mg, 9,25 mg, 9,5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 400 mg y 500 mg como ejemplos.

En modalidades, las composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de FXTAS pueden incluir ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente, por ejemplo, 0,001 a 500 mg, 0,001 a 75 mg, 0,01 a 500 mg, 0,01 a 450 mg, 0,01 a 300 mg, 0,01 a 250 mg, 0,01 a 200 mg, 0,01 a 175 mg, 0,01 a 150 mg, 0,01 a 125 mg, 0,01 a 100 mg, 0,01 a 75 mg, 0,01 a 50 mg, 0,01 a 30 mg, 0,01 a 25 mg, 0,01 a 20 mg, 0,01 a 15 mg, 0,01 a 10 mg, 0,01 a 5 mg, 0,01 a 1mg, 0,025 a 500 mg, 0,025 a 450 mg, 0,025 a 300 mg, 0,025 a 250 mg, 0,025 a 200 mg, 0,025 a 175 mg, 0,025 a 150 mg, 0,025 a 125 mg, 0,025 a 100 mg, 0,025 a 75 mg, 0,025 a 50 mg, 0,025 a 30 mg, 0,025 a 25 mg, 0,025 a 20 mg, 0,025 a 15 mg, 0,025 a 10 mg, 0,025 a 5 mg, 0,025 a 1mg, 0,05 a 500 mg, 0,05 a 450 mg, 0,05 a 300 mg, 0,05 a 250 mg, 0,05 a 200 mg, 0,05 a 175 mg, 0,05 a 150 mg, 0,05 a 125 mg, 0,05 a 100 mg, 0,05 a 75 mg, 0,05 a 50 mg, 0,05 a 30 mg, 0,05 a 25 mg, 0,05 a 20 mg, 0,05 a 15 mg, 0,05 a 10 mg, 0,05 a 5 mg, 0,05 a 1mg, 0,075 a 500 mg, 0,075 a 450 mg, 0,075 a 300 mg, 0,075 a 250 mg, 0,075 a 200 mg, 0,075 a 175 mg, 0,075 a 150 mg, 0,075 a 125 mg, 0,075 a 100 mg, 0,075 a 75 mg, 0,075 a 50 mg, 0,075 a 30 mg, 0,075 a 25 mg, 0,075 a 20 mg, 0,075 a 15 mg, 0,075 a 10 mg, 0,075 a 5 mg, 0,075 a 1mg, 0,1 a 500 mg, 0,1 a 450 mg, 0,1 a 300 mg, 0,1 a 250 mg, 0,1 a 200 mg, 0,1 a 175 mg, 0,1 a 150 mg, 0,1 a 125 mg, 0,1 a 100 mg, 0,1 a 75 mg, 0,1 a 50 mg, 0,1 a 30 mg, 0,1 a 25 mg, 0,1 a 20 mg, 0,1 a 15 mg, 0,1 a 10 mg, 0,1 a 5 mg, 0,1 a 1mg, 0,25 a 500 mg, 0,25 a 450 mg, 0,25 a 300 mg, 0,25 a 250 mg, 0,25 a 200 mg, 0,25 a 175 mg, 0,25 a 150 mg, 0,25 a 125 mg, 0,25 a 100 mg, 0,25 a 75 mg, 0,25 a 50 mg, 0,25 a 30 mg, 0,25 a 25 mg, 0,25 a 20 mg, 0,25 a 15 mg, 0,25 a 10 mg, 0,25 a 5 mg, 0,25 a 1mg, 0,5 a 500 mg, 0,5 a 450 mg, 0,5 a 300 mg, 0,5 a 250 mg, 0,5 a 200 mg, 0,5 a 175 mg, 0,5 a 150 mg, 0,5 a 125 mg, 0,5 a 100 mg, 0,5 a 75 mg, 0,5 a 50 mg, 0,5 a 30 mg, 0,5 a 25 mg, 0,5 a 20 mg, 0,5 a 15 mg, 0,5 a 10 mg, 0,5 a 5 mg, 0,5 a 1mg, 1 a 500 mg, 1 a 450 mg, 1 a 300 mg, 1 a 250 mg, 1 a 200 mg, 1 a 175 mg, 1 a 150 mg, 1 a 125 mg, 1 a 100 mg, 1 a 75 mg, 1 a 50 mg, 1 a 30 mg, 1 a 25 mg, 1 a 20 mg, 1 a 15 mg, 1 a 10 mg, 1 a 5 mg, 1 a 4 mg, 1 a 3 mg, 1 a 2 mg, 2 a 500 mg, 2 a 450 mg, 2 a 300 mg, 2 a 250 mg, 2 a 200 mg, 2 a 175 mg, 2 a 150 mg, 2 a 125 mg, 2 a 100 mg, 2 a 75 mg, 2 a 50 mg, 2 a 30 mg, 2 a 25 mg, 2 a 20 mg, 2 a 15 mg, 2 a 10 mg, 2 a 5 mg, 3 a 500 mg, 3 a 450 mg, 3 a 300 mg, 3 a 250 mg, 3 a 200 mg, 3 a 175 mg, 3 a 150 mg, 3 a 125 mg, 3 a 100 mg, 3 a 75 mg, 3 a 50 mg, 3 a 30 mg, 3 a 25 mg, 3 a 20 mg, 3 a 15 mg, 3 a 10 mg, 3 a 5 mg, 4 a 500 mg, 4 a 450 mg, 4 a 300 mg, 4 a 250 mg, 4 a 200 mg, 4 a 175 mg, 4 a 150 mg, 4 a 125 mg, 4 a 100 mg, 4 a 75 mg, 4 a 50 mg, 4 a 30 mg, 4 a 25 mg, 4 a 20 mg, 4 a 15 mg, 4 a 10 mg, 4 a 5 mg, 5 a 500 mg, 5 a 450 mg, 5 a 300 mg, 5 a 250 mg, 5 a 200 mg, 5 a 175 mg, 5 a 150 mg, 5 a 125 mg, 5 a 100 mg, 5 a 75 mg, 5 a 50 mg, 5 a 30 mg, 5 a 25 mg, 5 a 20 mg, 5 a 15 mg, 5 a 10 mg, 10 a 500 mg, 10 a 450 mg, 10 a 300 mg, 10 a 250 mg, 10 a 200 mg, 10 a 175 mg, 10 a 150 mg, 10 a 125 mg, 10 a 100 mg, 10 a 75 mg, 10 a 50 mg, 10 a 30 mg, 10 a 25 mg, 10 a 20 mg, 10 a 15 mg, 15 a 500 mg, 15 a 450 mg, 15 a 300 mg, 15 a 250 mg, 15 a 200 mg, 15 a 175 mg, 15 a 150 mg, 15 a 125 mg, 15 a 100 mg, 15 a 75 mg, 15 a 50 mg, 15 a 30 mg, 15 a 25 mg, 15 a 20 mg, 20 a 500 mg, 20 a 450 mg, 20 a 300 mg, 20 a 250 mg, 20 a 200 mg, 20 a 175 mg, 20 a 150 mg, 20 a 125 mg, 20 a 100 mg, 20 a 75 mg, 20 a 50 mg, 20 a 30 mg, 20 a 25 mg, 25 a 500 mg, 25 a 450 mg, 25 a 300 mg, 25 a 250 mg, 25 a 200 mg, 25 a 175 mg, 25 a 150 mg, 25 a 125 mg, 25 a 100 mg, 25 a 80 mg, 25 a 75 mg, 25 a 50 mg, 25 a 30 mg, 30 a 500 mg, 30 a 450 mg, 30 a 300 mg, 30 a 250 mg, 30 a 200 mg, 30 a 175 mg, 30 a 150 mg, 30 a 125 mg, 30 a 100 mg, 30 a 75 mg, 30 a 50 mg, 40 a 500 mg, 40 a 450 mg, 40 a 400 mg, 40 a 250 mg, 40 a 200 mg, 40 a 175 mg, 40 a 150 mg, 40 a 125 mg, 40 a 100 mg, 40 a 75 mg, 40 a 50 mg, 50 a 500 mg, 50 a 450 mg, 50 a 300 mg, 50 a 250 mg, 50 a 200 mg, 50 a 175 mg, 50 a 150 mg, 50 a 125 mg, 50 a 100 mg, 50 a 75 mg, 75 a 500 mg, 75 a 450 mg, 75 a 300 mg, 75 a 250 mg, 75 a 200 mg, 75 a 175 mg, 75 a 150 mg, 75 a 125 mg, 75 a 100 mg, 100 a 500 mg, 100 a 450 mg, 100 a 300 mg, 100 a 250 mg, 100 a 200 mg, 100 a 175 mg, 100 a 150 mg, 100 a 125 mg, 125 a 500 mg, 125 a 450 mg, 125 a 300 mg, 125 a 250 mg, 125 a 200 mg, 125 a 175 mg, 125 a 150 mg, 150 a 500 mg, 150 a 450 mg, 150 a 300 mg, 150 a 250 mg, 150 a 200 mg, 200 a 500 mg, 200 a 450 mg, 200 a 300 mg, 200 a 250 mg, 250 a 500 mg, 250 a 450 mg, 250 a 300 mg, 300 a 500 mg, 300 a 450 mg, 300 a 400 mg, 300 a 350 mg, 350 a 500 mg, 350 a 450 mg, 350 a 400 mg, 400 a 500 mg, 400 a 450 mg, con 0,001 mg, 0,005 mg, 0,01 mg, 0,025 mg, 0,05 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2,0 mg, 2,25 mg, 2.5 mg, 2,75 mg, 3,0 mg, 3,25 mg, 3,5 mg, 3,75 mg, 4,0 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, 5 mg, 5,25 mg, 5,5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6,25 mg, 6,5 mg, 6,75 mg, 7 mg, 7,25 mg, 7,5 mg, 7,75 mg, 8,0 mg, 8,25 mg, 8,5 mg, 8,75 mg, 9,0 mg, 9,25 mg, 9,5 mg, 9,75 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, and 500 mg como ejemplos.

Típicamente, las dosis pueden administrarse a un sujeto con FXTAS una, dos, tres o cuatro veces al día, en días alternos, una vez a la semana o una vez al mes. En modalidades, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un sujeto dos veces al día (por ejemplo, por la mañana y por la noche), o tres veces al día (por ejemplo, en el desayuno, el almuerzo y la cena), a una dosis de 0,01-50 mg/administración. En modalidades, se administra ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto 75 mg/por día, 70 mg/por día, 65 mg/por día, 60 mg/por día, 55 mg/por día, 50 mg/por día, 45 mg/por día, 40 mg/por día, 35 mg/por día, 30 mg/por día, 25 mg/por día, 20 mg/por día, 15 mg/por día, 11,75 mg/por día, 11,5 mg/por día, 11,25 mg/por día, 11 mg/por día, 10,75 mg/por día, 10,5 mg/por día, 10,25 mg/por día, 10 mg/por día, 9,75 mg/por día, 9,5 mg/por día, 9,25 mg/por día, 9 mg/por día, 8,75 mg/por día, 8,5 mg/por día, 8,25 mg/por día, 7 mg/por día, 7,75 mg/por día, 7,5 mg/por día, 7,25 mg/por día, 6,0 mg/por día, 5,75 mg/por día, 5,5 mg/por día, 5,25 mg/por día, 5 mg/por día, 4,75 mg/por día, 4,5 mg/por día, 4,25 mg/por día, 4 mg/por día, 3,75 mg/por día, 3,5 mg/por día, 3,25 mg/por día, 3 mg/por día, 2,5 mg/por día, 2 mg/por día, 1,75 mg/por día, 1,5 mg/por día, 1,25 mg/por día, 1 mg/por día, 0,5 mg/por día, 0,25 mg/por día, en una o más dosis. En modalidades, una dosis para adultos para tratar FXTAS puede ser de aproximadamente 0,5 a 50 mg por día o de 1 mg a 10 mg por día y puede aumentarse a 75 mg por día. Las dosis pueden ser más bajas para bebés y niños que para adultos. En modalidades, una dosis de bebé o pediátrica para tratar FXTAS puede ser de aproximadamente 0,01 a 10 mg por día una vez o en 2, 3 o 4 dosis divididas. En modalidades, una dosis pediátrica para tratar FXTAS puede ser de 0,075 mg/kg/día a 1,0 mg/kg/día. En modalidades, el sujeto puede comenzar con una dosis baja y la dosis se incrementa con el tiempo.

En modalidades, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un sujeto con FXTAS a través de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas en la presente descripción abarcan formas de dosificación. Las formas de dosificación en la presente descripción abarcan dosis unitarias. En modalidades, como se analiza más abajo, pueden administrarse varias formas de dosificación que incluyen formulaciones convencionales y formulaciones de liberación modificada una o más veces al día. Puede usarse cualquier vía de administración adecuada, por ejemplo, vía oral, rectal, nasal, pulmonar, vaginal, sublingual, transdérmica, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal y subcutánea. Las formas de dosificación adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, líquidos orales, polvos, aerosoles, modalidades transdérmicas tales como líquidos tópicos, parches, cremas y ungüentos, formulaciones parenterales y supositorios.

En modalidades, se proporcionan métodos para tratar FXTAS que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas de FXTAS durante más de 1 hora después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar FXTAS que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas de FXTAS durante más de 2 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar FXTAS que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas de FXTAS durante más de 3 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar FXTAS que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas de FXTAS durante más de 4 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar FXTAS que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas de FXTAS durante más de 6 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporcionan métodos para tratar FXTAS que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas de FXTAS durante más de 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionan una mejora del funcionamiento del sujeto con FXTAS al día siguiente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionar una mejora en uno o más síntomas de FXTAS durante más de aproximadamente, por ejemplo, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas o 24 horas después de la administración y despertar de una noche de sueño.

En modalidades, se administra ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto que tiene FXTAS en combinación con uno o más de ácido (1S,3S)-3-amino-4-difluorometilenil-1-ciclopentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o vigabatrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En modalidades, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido (1S,3S)-3-amino-4-difluorometilenil-1-ciclopentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o vigabatrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto que tiene FXTAS en formas de dosificación separadas o combinadas en una forma de dosificación. En modalidades, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ácido (1S,3S)-3-amino-4-difluorometilenil-1-ciclopentanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o vigabatrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse a un sujeto que tiene FXTAS simultáneamente o a intervalos separados.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil en donde la cantidad de principio activo del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)cidopent-1-eno-1-carboxílico, dentro del sujeto aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica es menos de aproximadamente 75 % de la dosis administrada. En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos en donde la cantidad de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, individualmente o en cualquier combinación, dentro del sujeto aproximadamente, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas o 20 horas después de la administración de la composición farmacéutica es menos de aproximadamente 75 %.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil en donde la cantidad de principio activo, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del sujeto aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica es menos de aproximadamente 80 % de la dosis administrada. En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos en donde la cantidad de sustancia activa, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del sujeto aproximadamente, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, o 20 horas después de la administración de la composición farmacéutica es menos de aproximadamente 80 % de la dosis administrada.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil en donde la cantidad de sustancia activa, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, dentro del sujeto aproximadamente 4 horas después de la administración de la composición farmacéutica está entre aproximadamente 65 % y aproximadamente 85 % de la dosis administrada. En modalidades, la cantidad de sustancia activa, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dentro del sujeto después de aproximadamente, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 15 horas, o 20 horas después de la administración de la composición farmacéutica está entre aproximadamente 65 % y aproximadamente 85 % de la dosis administrada.

En modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden administrarse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o en días alternos. En modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden administrarse mediante infusión continua. En modalidades, una composición farmacéutica descrita en la presente descripción se proporciona al sujeto por la mañana. En modalidades, una composición farmacéutica descrita en la presente descripción se proporciona al sujeto por la noche. En modalidades, una composición farmacéutica descrita en la presente descripción se proporciona al sujeto una vez por la noche y una vez por la mañana. En modalidades, una composición farmacéutica descrita en la presente descripción se proporciona al sujeto una vez por la mañana, una vez por la tarde y una vez por la noche.

En modalidades, como se mencionó anteriormente, las composiciones farmacéuticas en la presente descripción pueden proporcionarse con perfiles de liberación convencionales o de liberación modificada. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante el uso de un "portador" farmacéuticamente aceptable compuesto por materiales que se consideran seguros y efectivos. El "portador" incluye todos los componentes presentes en la formulación farmacéutica distintos del ingrediente o ingredientes activos. El término "portador" incluye, entre otros, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, rellenos y composiciones de recubrimiento. Los expertos en la técnica están familiarizados con dichos portadores farmacéuticos y los métodos de composición de composiciones farmacéuticas mediante el uso de dichos portadores.

En modalidades, las composiciones farmacéuticas en la presente descripción son formas de dosificación de liberación modificada que proporcionan perfiles de liberación modificados. Los perfiles de liberación modificados pueden exhibir perfiles de liberación inmediata, liberación retrasada o liberación extendida. Las formas orales de liberación convencional (o no modificada), tales como tabletas, cápsulas, supositorios, jarabes, soluciones y suspensiones, típicamente liberan medicamentos en la boca, el estómago o los intestinos a medida que la tableta, la cubierta de la cápsula o el supositorio se disuelven o, en el caso de los jarabes, soluciones y suspensiones, cuando se tragan. El patrón de liberación del fármaco de las formas de dosificación de liberación modificada (MR) se cambia deliberadamente con respecto al de una forma de dosificación convencional para lograr un objetivo terapéutico deseado y/o una mejor adaptabilidad al paciente. Los tipos de productos farmacéuticos MR incluyen formas de dosificación de desintegración oral (ODDF) que proporcionan liberación inmediata, formas de dosificación de liberación prolongada, formas de dosificación de liberación retardada (por ejemplo, con recubrimiento entérico) y formas de dosificación de liberación pulsátil.

Un ODDF es una forma de dosificación sólida que contiene una sustancia medicinal o ingrediente activo que se desintegra rápidamente, generalmente en cuestión de segundos cuando se coloca sobre la lengua. El tiempo de desintegración de los ODDF generalmente está en el intervalo entre uno o dos segundos a aproximadamente un minuto. Los ODDF están diseñados para desintegrarse o disolverse rápidamente al entrar en contacto con la saliva.

Este modo de administración puede ser beneficioso para las personas que pueden tener problemas para tragar tabletas, ya sea por una enfermedad física o de naturaleza psiquiátrica. Los sujetos con síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado con X Frágil pueden exhibir tal conducta. Los ODDF pueden proporcionar un suministro rápido de la medicación al torrente sanguíneo a través de la mucosa, lo que da como resultado un inicio de acción rápido. Los ejemplos de ODDF incluyen tabletas y cápsulas que se desintegran por vía oral y películas y obleas que se disuelven rápidamente.

Las formas de dosificación de liberación prolongada (ERDF) tienen perfiles de liberación prolongada y son aquellas que permiten una reducción en la frecuencia de dosificación en comparación con la que presenta una forma de dosificación convencional, por ejemplo, una solución o una forma de dosificación de liberación no modificada. Los ERDF proporcionan una duración sostenida de la acción de un fármaco. Las formulaciones adecuadas que proporcionan perfiles de liberación prolongada son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, perlas o gránulos recubiertos de liberación lenta ("perlas" y "gránulos" se usan indistintamente en la presente descripción) en los cuales el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable, se aplica a perlas, por ejemplo, perlas azucaradas de confitería, y luego se recubre con materiales retardadores de liberación convencionales tales como ceras, recubrimientos entéricos y similares. En modalidades, pueden formarse perlas en las cuales se mezcla ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable con un material para proporcionar una masa de la que se filtra el fármaco. En modalidades, las perlas pueden diseñarse para proporcionar diferentes velocidades de liberación al variar las características del recubrimiento o la masa, por ejemplo, grosor, porosidad, mediante el uso de diferentes materiales, etc. Las perlas que tienen diferentes velocidades de liberación pueden combinarse en una única forma de dosificación para proporcionar una liberación variable o continua. Las perlas pueden estar contenidas en cápsulas o comprimirse en tabletas.

En modalidades, las formas de dosificación modificadas en la presente descripción incorporan formas de dosificación de liberación retardada que tienen perfiles de liberación retardada. Las formas de dosificación de liberación retardada pueden incluir comprimidos de liberación retardada o cápsulas de liberación retardada. Una tableta de liberación retardada es una forma de dosificación sólida que libera ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable en un momento que no sea inmediatamente después de la administración. Una cápsula de liberación retardada es una forma de dosificación sólida en la cual el fármaco se encierra dentro de un contenedor soluble duro o blando hecho de una forma adecuada de gelatina, y que libera el fármaco en un momento que no sea inmediatamente después de la administración. Por ejemplo, las tabletas, cápsulas, partículas y perlas con recubrimiento entérico son ejemplos bien conocidos de formas de dosificación de liberación retardada. Las tabletas, cápsulas y partículas y perlas con recubrimiento entérico pasan a través del estómago y liberan el fármaco en el intestino. En modalidades, una tableta de liberación retardada es una forma de dosificación sólida que contiene un conglomerado de partículas medicinales que libera el fármaco en un momento que no es inmediatamente después de la administración. En modalidades, el conglomerado de partículas medicinales se cubre con un recubrimiento que retrasa la liberación del fármaco. En modalidades, una cápsula de liberación retardada es una forma de dosificación sólida que contiene un conglomerado de partículas medicinales que libera el fármaco en un momento que no es inmediatamente después de la administración. En modalidades, el conglomerado de partículas medicinales se cubre con un recubrimiento que retrasa la liberación del fármaco.

Las formas de dosificación de liberación retardada son conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, perlas o gránulos recubiertos de liberación retardada en los que se aplica ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, perlas azucaradas de confitería, y luego se recubren con materiales de liberación retardada tales como ceras, recubrimientos entéricos y similares. En modalidades, pueden formarse perlas en las cuales se mezcla ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable con un material para proporcionar una masa de la que se filtra el fármaco. En modalidades, las perlas pueden diseñarse para proporcionar diferentes velocidades de liberación al variar las características del recubrimiento o la masa, por ejemplo, grosor, porosidad, mediante el uso de diferentes materiales, etc. En modalidades, gránulos con recubrimiento entérico del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable puede estar contenido en una cápsula o comprimido con recubrimiento entérico que libera los gránulos en el intestino delgado. En modalidades, los gránulos tienen un recubrimiento que permanece intacto hasta que los gránulos recubiertos alcanzan al menos el íleon y luego proporcionan una liberación retardada del fármaco en el colon. Los materiales de recubrimiento entérico adecuados se conocen bien en la técnica, por ejemplo, recubrimientos Eudragit® tales como polímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo y otros. Los gránulos pueden estar contenidos en cápsulas o comprimidos en tabletas.

En modalidades, se incorpora ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable en vehículos portadores inertes que proporcionan perfiles de liberación retardada. En modalidades, los portadores porosos inertes incorporan canales o caminos desde los cuales el fármaco se difunde hacia los fluidos circundantes. En modalidades, se incorpora ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable en una resina de intercambio iónico para proporcionar un perfil de liberación retardada. La acción retardada puede resultar de una velocidad predeterminada de liberación del fármaco a partir de la resina cuando el complejo fármaco-resina entra en contacto con los fluidos gastrointestinales y los constituyentes iónicos disueltos en ellos. En modalidades, las membranas se usan para controlar la velocidad de liberación desde los depósitos que contienen el fármaco. En modalidades, también pueden usarse preparaciones líquidas para proporcionar un perfil de liberación retardada. Por ejemplo, una preparación líquida que consiste en partículas sólidas dispersas en una fase líquida en la cual las partículas no son solubles. La suspensión se formula para permitir al menos una reducción en la frecuencia de dosificación en comparación con el fármaco presentado como una forma de dosificación convencional (por ejemplo, como una solución o una forma de dosificación sólida convencional de liberación rápida del fármaco). Por ejemplo, una suspensión de constituyentes de resinas de intercambio iónico o microperlas.

En modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción son adecuadas para administración parenteral, que incluye, por ejemplo, intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.), subcutánea (s.c.), intraperitoneal (i.p.) o intratecal (i.t.). Las composiciones parenterales deben ser estériles para la administración por inyección, infusión o implante en el cuerpo y pueden empacarse en contenedores de dosis única o multidosis. En modalidades, las composiciones farmacéuticas líquidas para administración parenteral a un sujeto incluyen una sustancia activa, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable en cualquiera de las cantidades respectivas descritas anteriormente. En modalidades, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral se formulan como un volumen total de aproximadamente, por ejemplo, 10 ml, 20 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml o 500 ml. En modalidades, las composiciones están contenidas en una bolsa, un vial de vidrio, un vial de plástico o una botella.

En modalidades, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen las cantidades respectivas descritas anteriormente para ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable. En modalidades, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable. En modalidades, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral a un sujeto incluyen ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, a una concentración respectiva de aproximadamente 0,005 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml. En modalidades, la composición farmacéutica para administración parenteral incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, a una concentración respectiva de, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, alrededor de 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente de 25 mg/ml, aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, o aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. En modalidades, la composición farmacéutica para administración parenteral incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable a una concentración respectiva de, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente de 15 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 0,25 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.

En modalidades, se proporciona una composición farmacéutica para administración parenteral en donde la composición farmacéutica es estable durante al menos seis meses. En modalidades, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral exhiben una disminución de no más de aproximadamente 5 % en la sustancia activa, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, 3 meses o 6 meses. En modalidades, la cantidad de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, se degrada a no más de aproximadamente, por ejemplo, 2,5 %, 1 %, 0,5 % o 0,1 %. En modalidades, la degradación es menos de aproximadamente, por ejemplo, 5 %, 2,5 %, 1 %, 0,5 %, 0,25 %, 0,1 %, durante al menos seis meses.

En modalidades, se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración parenteral en donde la composición farmacéutica permanece soluble. En modalidades, se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración parenteral que son estables, solubles, compatibles con el sitio local y/o listas para usar. En modalidades, las composiciones farmacéuticas en la presente descripción están listas para usar para la administración directa a un sujeto que lo necesite.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral proporcionadas en la presente descripción pueden incluir uno o más excipientes, por ejemplo, solventes, potenciadores de la solubilidad, agentes de suspensión, agentes amortiguador, agentes de isotonicidad, estabilizantes o conservantes antimicrobianos. Cuando se usan, los excipientes de las composiciones parenterales no afectarán adversamente la estabilidad, biodisponibilidad, seguridad y/o eficacia del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable usada en la composición. Por lo tanto, se proporcionan composiciones parenterales en donde no existe incompatibilidad entre ninguno de los componentes de la forma de dosificación.

En modalidades, las composiciones parenterales que incluyen ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, incluyen una cantidad estabilizadora de al menos un excipiente. Por ejemplo, los excipientes pueden seleccionarse del grupo que consiste en agentes amortiguadores, agentes solubilizantes, agentes tonificantes, antioxidantes, agentes quelantes, agentes antimicrobianos y conservantes. Un experto en la técnica apreciará que un excipiente puede tener más de una función y clasificarse en uno o más grupos definidos.

En modalidades, las composiciones parenterales que incluyen ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, y un excipiente en donde el excipiente está presente en un por ciento en peso (p/v) de menos de aproximadamente, por ejemplo, 10 %, 5 %, 2,5 %, 1 % o 0,5 %. En modalidades, el excipiente está presente en un por ciento en peso entre aproximadamente, por ejemplo, 1,0 % a 10 %, 10 % a 25 %, 15 % a 35 %, 0,5 % a 5 %, 0,001 % a 1 %, 0,01 % a 1 %, 0,1 % a 1 % o 0,5 % a 1 %. En modalidades, el excipiente está presente en un por ciento en peso entre aproximadamente, por ejemplo, 0,001 % a 1 %, 0,01 % a 1 %, 1,0 % a 5 %, 10 % a 15 % o 1 % a 15 %.

En modalidades, las composiciones parenterales pueden administrarse según sea necesario, por ejemplo, una, dos, tres o cuatro o más veces al día, o continuamente en dependencia de las necesidades del sujeto.

En modalidades, se proporcionan composiciones parenterales de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde el pH de la composición está entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 8,0. En modalidades, el pH de las composiciones está entre, por ejemplo, aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, aproximadamente 6,0 a aproximadamente 8,0, aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8,0. En modalidades, el pH de las composiciones está entre, por ejemplo, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,8, aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,8 o aproximadamente 7,3 a aproximadamente 7,6. En modalidades, el pH de la solución acuosa es, por ejemplo, aproximadamente 6,8, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,6, aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,8, aproximadamente 8,0, aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,4 o aproximadamente 8,6.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, en una cantidad respectiva descrita en la presente descripción, en donde la composición proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmáx de menos de aproximadamente 800 ng/ml. En modalidades, la composición proporciona una mejora durante más de 6 horas después de la administración al sujeto.

En modalidades, las composiciones farmacéuticas que incluyen ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, proporcionan un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmáx de menos aproximadamente, por ejemplo, 2000 ng/ml, 1000 ng/ml, 850 ng/ml, 800 ng/ml, 750 ng/ml, 700 ng/ml, 650 ng/ml, 600 ng/ml, 550 ng/ml, 450 ng/ml, 400 ng/ml, 350 ng/ml, o 300 ng/ml y en donde la composición proporciona una mejora del funcionamiento del sujeto al día siguiente. En modalidades, la composición farmacéutica proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmáx de menos de aproximadamente, por ejemplo, 250 ng/ml, 200 ng/ml, 150 ng/ml o 100 ng/ml y en donde la composición proporciona una mejora del funcionamiento del sujeto al día siguiente. En modalidades, la composición farmacéutica proporciona una mejora en uno o más síntomas de un trastorno en la presente descripción durante más de 6 horas después de la administración.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que contiene ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la composición proporciona un perfil de plasma in vivo consistente que tiene un AUC⁰_~ de menos de aproximadamente 900 ng^hr/ml. En modalidades, la composición farmacéutica proporciona una mejora en el funcionamiento del sujeto al día siguiente. En modalidades, las composiciones proporcionan un perfil de plasma in vivo que tiene un AUCü.» de menos de aproximadamente, por ejemplo, 850 ng^hr/ml, 800 ng^hr/ml, 750 ng^hr/ml, o 700 ng^hr/ml y en donde la composición farmacéutica proporciona una mejora del funcionamiento del sujeto al día siguiente. En modalidades, la composición proporciona una mejora en uno o más síntomas de un trastorno de la presente descripción durante más de 6 horas después de la administración.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene un AUC⁰.» de menos de aproximadamente, por ejemplo, 650 ng^hr/ml, 600 ng^hr/ml, 550 ng^hr/ml, 500 ng^hr/ml o 450 ng^hr/ml. En modalidades, la composición proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene un AUC⁰.» de menos de aproximadamente, por ejemplo, 400 ng^hr/ml, 350 ng^hr/ml, 300 ng^hr/ml, 250 ng^hr/ml o 200 ng^hr/ml. En modalidades, la composición farmacéutica proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene un AUC⁰.» de menos de aproximadamente, por ejemplo, 150 ng^hr/ml, 100 ng^hr/ml, 75 ng^hr/ml o 50 ng^hr/ml. En modalidades, la composición farmacéutica proporciona una mejora del funcionamiento del sujeto al día siguiente después de la administración durante más de, por ejemplo, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas o 12 horas, después de la administración de la composición al sujeto.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable y una segunda composición farmacéutica que incluye uno o más de un compuesto de Fórmula 1, ácido (1S,3S)-3- amino-4-(difluorometiliden)ciclopent-1-carboxílico, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico, o vigabatrina (ácido RS)-4-aminohex-5-enoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I son:

en donde R¹y R²puede seleccionarse independientemente de H, F, Cl, Br e I, donde al menos uno de R¹y R²no es H, o una sal de tal compuesto. Sin limitación, en modalidades, el estereocentro que incluye un sustituyente amino puede tener una configuración estereoquímica (S).

En modalidades, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo con un AUC0-« medio que es casi lo mismo que el AUC0-« medio de la primera composición farmacéutica. En modalidades, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo con un AUC0-« medio de al menos aproximadamente 20 % menos que la primera composición farmacéutica. En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica que incluye uno o más de un compuesto de Fórmula 1, ácido (1S,3S)-3-amino-4-(difluorometiliden)ciclopentano-1-carboxílico, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico, o vigabatrina (ácido (RS)-4-aminohex-5-enoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo con un AUC0-« medio de al menos aproximadamente, por ejemplo, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 % menos que la primera composición farmacéutica. En modalidades, las composiciones proporcionan una mejora del funcionamiento del sujeto al día siguiente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionar una mejora en uno o más síntomas durante más de aproximadamente, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas o 24 horas después de la administración de la primera y/o segunda composición farmacéutica.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica que incluye uno o más de un compuesto de Fórmula 1, ácido (1 S, 3 S)-3-amino-4-(difluorometiliden)ciclopentano-1-carboxílico, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico), o vigabatrina (ácido (RS)-4-aminohex-5-enoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil plasmático in vivo con un AUC0-« medio de menos de aproximadamente 900 ng^hr/ml. En modalidades, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene un AUC0-« de menos de aproximadamente, por ejemplo, 800 ng^hr/ml, 750 ng^hr/ml, 700 ng^hr/ml, 650 ng^hr/ml o 600 ng^hr/ml. En modalidades, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene un AUC0-« de menos de aproximadamente, por ejemplo, 550 ng^hr/ml, 500 ng^hr/ml, 450 ng^hr/ml, 400 ng^hr/ml o 350 ng^hr/ml. En modalidades, la segunda composición farmacéutica proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene un AUC0-« de menos de aproximadamente, por ejemplo, 300 ng^hr/ml, 250 ng^hr/ml, 200 ng^hr/ml, 150 ng^hr/ml o 100 ng^hr/ml. En modalidades, se administran la primera y la segunda composición farmacéutica en donde las composiciones proporcionan una mejora del funcionamiento del sujeto al día siguiente. En modalidades, la primera composición farmacéutica proporciona una mejora en uno o más síntomas durante más de, por ejemplo, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas o 24 horas después de la administración de la primera composición farmacéutica.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición farmacéutica que incluye ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)cidopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica que incluye uno o más de un compuesto de Fórmula 1, ácido (1S,3S)-3-amino-4-(difluorometiliden)ciclopentano-1-carboxílico, ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico, o vigabatrina (ácido (RS)-4-aminohex-5-enoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, en donde la primera composición proporciona un perfil de plasma in vivo con una Cmáx que es más del 50 % mayor que el Cmáx proporcionado por la administración de la segunda composición farmacéutica. Como se usa en la presente descripción, la Cmáx proporcionada por la administración de la segunda composición farmacéutica puede incluir o no la contribución del perfil plasmático de la primera composición farmacéutica. En modalidades, la administración de la segunda composición farmacéutica no incluye la contribución del perfil plasmático de la primera composición farmacéutica. En modalidades, la primera composición proporciona un perfil de plasma in vivo que tiene una Cmáx que es más de aproximadamente, por ejemplo, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % mayor que la Cmáx proporcionada por la administración de la segunda composición farmacéutica.

En modalidades, la Tmáx de la primera composición farmacéutica es inferior a 3 horas. En modalidades, la Tmáx de la primera composición farmacéutica es inferior a 2,5 horas. En modalidades, la Tmáx de la primera composición farmacéutica es inferior a 2 horas. En modalidades, la Tmáx de la primera composición farmacéutica es inferior a 1,5 horas. En modalidades, la Tmáx de la primera composición farmacéutica es inferior a 1 hora. En modalidades, la Tmáx de la primera composición farmacéutica es inferior a 0,5 horas. En modalidades, la Tmáx de la primera composición farmacéutica es inferior a 0,25 horas. En modalidades, la Tmáx de la segunda composición farmacéutica es inferior a 3 horas. En modalidades, la Tmáx de la segunda composición farmacéutica es inferior a 2,5 horas. En modalidades, la Tmáx de la segunda composición farmacéutica es inferior a 2 horas. En modalidades, la Tmáx de la segunda composición farmacéutica es inferior a 1,5 horas. En modalidades, la Tmáx de la segunda composición farmacéutica es inferior a 1 hora. En modalidades, la Tmáx de la segunda composición farmacéutica es inferior a 0,5 horas. En modalidades, la Tmáx de la segunda composición farmacéutica es inferior a 0,25 horas.

En modalidades, la primera composición farmacéutica proporciona una disolución de al menos aproximadamente 80 % dentro de los primeros 20 minutos de la administración a un sujeto que lo necesita. En modalidades, la primera composición farmacéutica proporciona una disolución de al menos aproximadamente, por ejemplo, 85 %, 90 % o 95 % dentro de los primeros 20 minutos de administración a un sujeto que lo necesita. En modalidades, la primera composición farmacéutica proporciona una disolución de al menos 80 % dentro de los primeros 10 minutos de la administración a un sujeto que lo necesita.

En modalidades, la administración de las composiciones farmacéuticas primera y segunda puede ser simultánea o separada por un intervalo de tiempo para lograr una mejoría a largo plazo en al menos un síntoma. En modalidades, las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden administrarse con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas de diferencia. En modalidades, las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden administrarse con 12 horas de diferencia. En modalidades, las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden administrarse dentro de, por ejemplo, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, etc. En modalidades, las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden administrarse con una separación de al menos, por ejemplo, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, etc. En modalidades, se proporciona una mejora en al menos un síntoma del síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado con X Frágil durante más de 8 horas después de la administración al sujeto. En modalidades, se proporciona una mejora durante más de aproximadamente, por ejemplo, 10 horas, 12 horas, 15 horas, 18 horas, 20 horas, 24 horas, 30 horas, 36 horas, 42 horas o 48 horas después de la administración al sujeto.

En modalidades, la administración de las composiciones farmacéuticas primera y segunda puede proporcionar un efecto sinérgico para mejorar al menos un síntoma del síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil.

En modalidades, la primera y/o la segunda composición farmacéutica contienen dosis subterapéuticas. Una dosificación subterapéutica es una cantidad de sustancia activa, por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula 1 o ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, que es menor que la cantidad típicamente requerida para un efecto terapéutico. En modalidades, una dosificación subterapéutica es una cantidad de uno o más compuestos de Fórmula 1 o ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, que por sí solo puede no proporcionar una mejora en al menos un síntoma del síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil, pero es suficiente para mantener dicha mejoría. En modalidades, los métodos proporcionan la administración de una primera composición farmacéutica que proporciona una mejora en al menos un síntoma del síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil y una segunda composición que mantiene la mejora. En modalidades, la segunda composición contiene una dosis subterapéutica de uno o más compuestos de Fórmula 1 o ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. En modalidades, después de la administración de la primera composición farmacéutica, la segunda composición farmacéutica puede proporcionar un efecto sinérgico para mejorar al menos un síntoma del síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil. En modalidades, la segunda composición farmacéutica puede proporcionar un efecto sinérgico para mejorar al menos un síntoma del síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil.

En modalidades, en la presente descripción se proporcionan métodos para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil que incluyen administrar a un sujeto que lo necesita una primera composición farmacéutica que incluye una primera dosificación farmacéutica de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica que incluye una dosificación subterapéutica de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable.

En modalidades, la primera o la segunda composición farmacéutica se proporcionan al sujeto una vez por la noche y una vez por la mañana. En modalidades, la cantidad total de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, administrado a un sujeto en un período de 24 horas es cualquiera de las cantidades respectivas descritas en la presente descripción.

En modalidades, la primera y/o la segunda composición farmacéutica pueden proporcionarse con perfiles de liberación convencionales o de liberación modificada. Las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden proporcionarse al mismo tiempo o separadas por un intervalo de tiempo, por ejemplo, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, etc. En modalidades, las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden proporcionarse con diferentes perfiles de liberación del fármaco para crear un perfil de liberación de dos fases. Por ejemplo, la primera composición farmacéutica puede proporcionarse con un perfil de liberación inmediata, por ejemplo, ODDF, parenteral, etc., y la segunda composición farmacéutica puede proporcionar un perfil de liberación prolongada. En modalidades, una o ambas de las composiciones farmacéuticas primera y segunda pueden proporcionarse con un perfil de liberación prolongada o liberación retardada. Dichas composiciones pueden proporcionarse como formulaciones pulsátiles, comprimidos multicapa o cápsulas que contienen comprimidos, perlas, gránulos, etc. En modalidades, la primera composición farmacéutica es una composición de liberación inmediata. En modalidades, la segunda composición farmacéutica es una composición de liberación inmediata. En modalidades, las composiciones farmacéuticas primera y segunda se proporcionan como composiciones de liberación inmediata separadas, por ejemplo, películas, comprimidos o cápsulas. En modalidades, las composiciones farmacéuticas primera y segunda se proporcionan con 12 horas de diferencia.

Debe entenderse que las cantidades de dosificación respectivas de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable que se proporcionan en la presente descripción son aplicables a todas las formas de dosificación descritas en la presente descripción, incluidas las formas de dosificación convencionales, las formas de dosificación modificadas, las composiciones farmacéuticas primera y segundas, así como también las formulaciones parenterales descritas en la presente descripción. Los expertos en la técnica determinarán las cantidades adecuadas en dependencia de criterios tales como la forma de dosificación, la vía de administración, la tolerancia del sujeto, la eficacia, el objetivo terapéutico y el beneficio terapéutico, entre otros criterios farmacéuticamente aceptables.

Terapias combinadas que usan ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable pueden incluir la administración de los agentes activos juntos en la misma mezcla o en mezclas separadas. En modalidades, la composición farmacéutica puede incluir dos, tres o más agentes activos. En modalidades, las combinaciones dan como resultado un efecto más que aditivo en el tratamiento de la enfermedad o trastorno. Por lo tanto, se proporciona tratamiento para el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado con X Frágil con una combinación de agentes que, combinados, pueden proporcionar un efecto sinérgico que mejora la eficacia.

En modalidades, una terapia conjunta de ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable es más efectiva para reducir la frecuencia o la gravedad de los síntomas en el sujeto que cualquiera de los compuestos administrados solos. En modalidades, la terapia conjunta produce un resultado más que aditivo en comparación con los compuestos administrados individualmente.

En modalidades, el sujeto puede comenzar con una dosis baja y la dosis se incrementa. De esta manera, puede determinarse si el sujeto tolera bien el fármaco. Las dosificaciones pueden ser más bajas para los niños que para los adultos.

"Mejora" se refiere al tratamiento del síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado con X Frágil medido con relación a al menos un síntoma.

"Mejora en el funcionamiento del día siguiente" o "en donde hay una mejora en el funcionamiento del día siguiente" se refiere a la mejora después de despertarse de un período de sueño durante toda la noche en donde el efecto beneficioso de la administración del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores, se aplica a al menos un síntoma de un síndrome o trastorno en la presente descripción y es discernible, ya sea subjetivamente por un sujeto u objetivamente por un observador, durante un período de tiempo, por ejemplo, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, etc. después de despertar.

"PK" se refiere al perfil farmacocinético. Cmáx se define como la concentración más alta de fármaco en plasma estimada durante un experimento (ng/ml). Tmáx se define como el momento en que se estima Cmáx (min). AUCo-~ es el área total bajo la curva de concentración de fármaco en plasma-tiempo, desde la administración del fármaco hasta que se elimina (ng^hr/ml o μg^hr/ml). El área bajo la curva se rige por el aclaramiento. El aclaramiento se define como el volumen de sangre o plasma que elimina totalmente su contenido de fármaco por unidad de tiempo (ml/min).

"Tratar" o "tratamiento" pueden referirse a lo siguiente: aliviar o retrasar la aparición de síntomas clínicos de una enfermedad o afección en un sujeto que puede estar afectado o predispuesto a la enfermedad o afección, pero aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos de la enfermedad o afección. En ciertas modalidades, "tratar", o "tratamiento" puede referirse a la prevención de la aparición de síntomas clínicos de una enfermedad o afección en un sujeto que puede padecer o estar predispuesto a la enfermedad o afección, pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos de la enfermedad o condición. "Tratar", o "tratamiento" también se refiere a inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener o reducir su desarrollo o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. "Tratar", o "tratamiento" se refieren además a aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. El beneficio para un sujeto a tratar es estadísticamente significativo, matemáticamente significativo, o al menos perceptible para el sujeto y/o para el médico. No obstante, el tratamiento profiláctico (preventivo) y terapéutico (curativo) son dos modalidades separadas de la descripción en la presente descripción.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que "generalmente se consideran seguras", por ejemplo, que son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen una reacción adversa alérgica o similar, tales como molestias gástricas y similares, cuando se administran a un ser humano. En modalidades, este término se refiere a entidades y composiciones moleculares aprobadas por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, como la lista GRAS en la sección 204(s) y 409 de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos, que está sujeta a revisión previa a la comercialización y aprobación por parte de la FDA o listas similares, la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para usar en animales, y más particularmente en humanos.

"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", a las que se hizo referencia anteriormente, también pueden significar una dosificación suficiente para aliviar uno o más síntomas de un síndrome, trastorno, enfermedad o afección que se está tratando, o para proporcionar de cualquier otra manera un tratamiento farmacológico y/o efecto fisiológico conveniente. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pueden usarse en la presente descripción indistintamente.

"C_0-administrado con", "administrado en combinación con", "una combinación de" o "administrado junto con" pueden usarse indistintamente y significan que se administran dos o más agentes en el curso de la terapia. Los agentes pueden administrarse juntos al mismo tiempo o por separado en intervalos separados. Los agentes pueden administrarse en una sola forma de dosificación o en formas de dosificación separadas.

"Sujeto que lo necesita" puede incluir individuos que han sido diagnosticados con síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado con X Frágil. Los métodos pueden proporcionarse a cualquier persona que incluye, por ejemplo, en donde el sujeto es un recién nacido, un bebé, un sujeto pediátrico (de 6 meses a 12 años), un sujeto adolescente (de 12-18 años de edad) o un adulto (mayor de 18 años). Los sujetos incluyen mamíferos. Los términos "paciente" y "sujeto" pueden usarse indistintamente en la presente descripción.

"Profármaco" se refiere a una sustancia farmacológica (fármaco) que se administra a un sujeto en forma inactiva (o significativamente menos activa). Una vez administrado, el profármaco se metaboliza en el cuerpo (in vivo) en un compuesto que tiene la actividad farmacológica deseada.

"Análogo" y "Derivado" pueden usarse indistintamente y se refieren a un compuesto que posee el mismo núcleo que el compuesto precursor, pero que puede diferir del compuesto precursor en el orden de enlace, la ausencia o presencia de uno o más átomos y/o grupos de átomos y sus combinaciones. El derivado puede diferir del compuesto precursor, por ejemplo, en uno o más sustituyentes presentes en el núcleo, que pueden incluir uno o más átomos, grupos funcionales o subestructuras. Generalmente, puede imaginarse que se forma un derivado, al menos teóricamente, a partir del compuesto precursor mediante procesos químicos y/o físicos.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente descripción, se refiere a derivados de los compuestos definidos en la presente descripción, en donde el compuesto precursor se modifica mediante la producción de sales de ácido o base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; y sales de álcali u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Tales sales no tóxicas convencionales incluyen, entre otras, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como sales de acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene una porción básica o ácida mediante los métodos químicos convencionales.

Ejemplos

Los ejemplos proporcionados en la presente descripción se incluyen únicamente para aumentar la descripción en la presente descripción y no deben considerarse como limitantes en ningún aspecto.

Efecto del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-ene-1-carboxílico en ratones con Fmr1 desactivado. Los ratones desactivados (KO) mutantes fmr 1 recapitulan el fenotipo del síndrome de X Frágil (FXS) y representan un modelo preclínico para la evaluación de tratamientos farmacológicos putativos. En este estudio se usaron tres modelos diferentes de FXS en ratones: Fmr1 KO1 es el animal desactivado Fmr1 precursor que lleva una inserción en el exón 5. Ver, por ejemplo, Bakker CE, y otros, The Dutch-Belgian Fragile X Consortium, Fmr1 knockout mice: A model to study fragile X mental retardation. Cell. 1994; 78:23-33 Es una proteína nula, aunque el ARNm de Fmr1 todavía está presente. Se retrocruza con la cepa C57/B16. Posteriormente, estos ratones se cruzaron con diferentes cepas de fondo, como la cepa endogámica de ratón FVB. Fmr1 KO2 es un alelo nulo en Fmr1 generado por la eliminación del promotor y el primer exón de Fmr1. Ver, Mientjes, EJ y otros, The generation of a conditional Fmr1 knock out mouse model to study Fmrp function in vivo. Neurobiology of Disease (2006) 21(3): 549-555. Es tanto proteína como ARNm nulo. Retrocruzado con la cepa C57/Bl6. El genotipado se logró mediante el uso TransnetXY Automated Genotyping (http://www.transnetyx.com/). TRANSNETYX, INC., 8110 Cordova Rd. Suite 119, Cordova, TN 38016, USA.

Los ratones se alojaron en jaulas de plástico (35 x 30 x 12 cm), 5 en cada una y se acostumbraron a las instalaciones para animales durante al menos una semana antes de la prueba. La temperatura ambiente (21 ± 2 °C), la humedad relativa (55 ± 5 %), un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (luces encendidas de 7 a.m. a 7 p.m.) y el intercambio de aire (16 veces por hora) se controlaron automáticamente. Los animales tuvieron libre acceso a alimento granulado comercial y agua. Las pruebas se realizaron durante la fase de luz. Se realizaron pruebas en ratones desactivados Fmr1 y sus compañeros de camada de tipo silvestre (WT). Se usaron diez ratones por grupo de tratamiento, de 14 semanas de edad, para experimentos de conducta. Los experimentos se realizaron de acuerdo con los requisitos de la Ley de animales (Scientific Procedures) del Reino Unido de 1986.

La dosificación oral se realizó mediante el uso de agujas de alimentación curvas de 1,5 pulgadas, de acero inoxidable de calibre 20 con una punta esférica de 2,25 mm (Braintree Scientific, Braintree, MA). Cada tratamiento por alimentación forzada se administró en metilcelulosa al 0,5 % (metilcelulosa M0512, Sigma-Aldrich, St Louis, MO) usada como vehículo con o sin compuestos de tratamiento. El mismo veterinario, a ciegas con respecto a los grupos de tratamiento, realizó el procedimiento y documentó las reacciones de los animales a la alimentación forzada oral. Las reacciones consideradas indicativas de estrés se definieron como lucha excesiva durante la alimentación forzada o conducta anormal después de la sonda (respiración dificultosa, postura congelada, saltos exagerados, estremecimientos y postura encorvada). Si los ratones mostraban alguno de estos signos durante la alimentación forzada o los 10 segundos inmediatamente posteriores al procedimiento, el procedimiento se calificaba como un evento estresante y el animal se retiraba del estudio.

Para los experimentos, todos los ratones se probaron una vez en el mismo aparato. Antes de la prueba, los ratones que no estaban en el estudio se colocaron en el aparato durante algunos minutos antes del experimento. Luego, el aparato se limpió con toallitas húmedas y secas antes de probar cada ratón. El objetivo era crear un olor de fondo a ratón bajo pero constante para todos los sujetos experimentales. Todos los experimentos se realizaron con los experimentadores ciegos al genotipo y al tratamiento farmacológico durante todas las pruebas y análisis de datos. Investigadores separados prepararon y codificaron soluciones de dosificación, asignaron los ratones a los grupos de tratamiento del estudio, dosificaron a los animales y recopilaron los datos de conducta. Los datos se analizaron mediante un análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de comparaciones post-hoc cuando fue apropiado mediante el uso de la Prueba de Comparación Múltiple de Tukey. Los datos se representan como media y error estándar de la media (SEM).

Objetivo 1:

En la Tabla 1 se proporciona el protocolo de dosificación para ratón Fmr1 KO2. El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico se denomina "compuesto" en la Tabla 1. "QD" es una vez al día.

Tabla 1

Criterios de prueba:

1. Campo abierto (hiperactividad)

2. Conductas repetitivas de campo abierto (estereotipias: dar vueltas en sentido contrario a las manecillas del reloj y autoacicalamiento)

3. Pruebas de la vida diaria (anidamiento)

4. Hiponeofagia (ansiedad)

Resultados:

1. La hiperactividad de campo abierto se demuestra por la actividad locomotora en el campo abierto. La Figura 1 es un gráfico de barras que ilustra la actividad locomotora de campo abierto (distancia total recorrida) de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 ratones a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 32,09, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,732. Las pruebas de comparaciones múltiples se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2

Como puede verse en la Figura 1, los animales Fmr1 KO2 fueron más activos que los compañeros de camada WT en campo abierto (p < 0,0001) y esta hiperactividad se redujo significativamente por tratamiento con ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,1 mg/Kg.

2. Conductas repetitivas de campo abierto (estereotipias: círculos en sentido contrario a las manecillas del reloj (también conocido como contrarrevoluciones) (CCW) y autoacicalamiento). Los ratones Fmr1 KO2 muestran los fenotipos similares al autismo de conductas repetitivas como CCW, autoacicalamiento y estereotipia que típicamente involucra conductas como oscilaciones de la cabeza.

A. CCW: La Figura 2 es un gráfico de barras que ilustra las contrarrevoluciones de campo abierto de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 24,34, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,6839. Las pruebas de comparaciones múltiples CCW se proporcionan en la Tabla 3.

Tabla 3

Como puede verse en la Figura 2, Fmr1 KO2 + vehículo giró en la dirección CCW significativamente más que WT vehículo (p <0,0001). Este fenotipo fue rescatado por el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-ene-1-carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/Kg, porque las revoluciones CCW fueron significativamente más bajas que en Fmr1 KO2 + vehículo, pero similares a las revoluciones CCW en WT vehículo.

B. Autoacicalamiento: La Figura 3 es un gráfico de barras que ilustra el tiempo que emplean en acicalarse los ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg. Resumen de ANOVA: F- 56,67, valor de p-<0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,8344. Las pruebas de comparaciones múltiples CCW se proporcionan en la Tabla 4.

Tabla 4

Como puede verse en la Figura 3, los ratones Fmr1 KO2 muestran un autoacicalamiento anormal. Fmr1 KO2 + vehículo se acicalaron significativamente más que WT+ vehículo (p < 0,0001). Este fenotipo fue rescatado por ácido S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/Kg.

C. estereotipia: La Figura 4 es un gráfico de barras que ilustra el recuento de estereotipias en ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg. Resumen de AnOVA: F- 26,13, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,699. Las pruebas de comparaciones múltiples de recuento de estereotipias se proporcionan en la Tabla 5.

Tabla 5

Como puede verse en la Figura 4, Fmr1 KO2 + vehículo mostró niveles más altos de recuentos de estereotipias en comparación con WT veh, y este fenotipo se revirtió con ácido S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/kg.

3. Pruebas de la vida diaria (anidamiento). Las conductas típicas de la especie ofrecen formas fáciles de evaluar la disfunción del hipocampo. El hipocampo es vital para el desempeño de las tareas típicas de la especie, o "actividades de la vida diaria" de los ratones. La Figura 5 es un gráfico de barras que ilustra la conducta de anidamiento de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 42,33, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,79. Las pruebas de anidamiento de comparaciones múltiples se proporcionan en la Tabla 6.

Tabla 6

Como puede verse en la Figura 5, Fmr1 KO2 los ratones mostraron una construcción de nidos más pobre que los compañeros de camada WT. Este fenotipo fue rescatado por ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/Kg.

4. Hiponeofagia (inhibición de la alimentación) se usa como medida de la ansiedad que puede producir un entorno nuevo, particularmente en roedores. La Figura 6 es un gráfico de barras de latencia para la conducta de comer (alimento nuevo en un entorno nuevo) por ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO2 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg. Resumen de ANOVA: F-63,24, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,79. La prueba de comparaciones múltiples de hiponeofagia se proporciona en la Tabla 7.

Tabla 7

En la prueba de hiponeofagia, que evalúa un tipo específico de ansiedad: - comer un alimento nuevo en un contexto ambiental nuevo y, como puede verse en la Figura 6, los ratones Fmr1 KO2 mostraron una latencia significativamente mayor para comer que los controles WT, lo que indica que estaban mucho más ansiosos. El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/Kg tuvo un fuerte efecto en Fmr1 KO2 al disminuir la latencia para comer a niveles prácticamente de control. Por lo tanto, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico mostró fuertes efectos restauradores en este modelo preclínico del síndrome FX.

Objetivo 2:

En la Tabla 8 se proporciona el protocolo de dosificación en el ratón Fmr1 KO1 (fondo C57/B6). El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico se denomina "compuesto" en la Tabla 8. "QD" es una vez al día.

Tabla 8

Criterios de prueba:

1. Campo abierto (hiperactividad)

3. Pruebas de la vida diaria (anidamiento)

4. Convulsiones audiogénicas

Resultados:

1. La hiperactividad de campo abierto se demuestra por la actividad locomotora en el campo abierto. La Figura 7 es un gráfico de barras que ilustra la actividad locomotora de campo abierto (distancia total recorrida) de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 59,86, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,8418. Las pruebas de comparaciones múltiples de campo abierto (hiperactividad) se proporcionan en la Tabla 9.

Tabla 9

Como puede verse en la Figura 7, a 0,1 mg/Kg el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico invirtió la hiperactividad en ratones Fmr1 KO1. Los ratones Fmr1 KO1 fueron más activos en la prueba de campo abierto que los compañeros de camada WT. Sin embargo, este aumento de la actividad motora se invirtió mediante el tratamiento con ácido (S)-3-Amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico; estos valores no fueron significativamente diferentes de WT veh.

2. Conductas repetitivas de campo abierto (RB) (estereotipias: dar vueltas en sentido contrario a las manecillas del reloj y autoacicalamiento). Los ratones Fmr1 KO1 muestran fenotipos parecidos al autismo de conductas repetitivas tales como contrarrevoluciones (CCW), autoacicalamiento y estereotipias que típicamente implican conductas como oscilaciones de la cabeza.

A. CCW: La Figura 8 es un gráfico de barras que ilustra las contrarrevoluciones de campo abierto de ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO1 los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 35,49, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,7593. Las pruebas de comparaciones múltiples CCW se proporcionan en la Tabla 10.

Tabla 10

Como puede verse en la Figura 8, Fmr1 KO1 + veh hizo más revoluciones en sentido contrario a las manecillas del reloj que WT veh. El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico invirtió la conducta repetitiva CCW en ratones Fmr1 KO1 a 0,05 y 0,1 mg/Kg. Fmr1 KO ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico no difirió de WT veh.

B. Autoacicalamiento: La Figura 9 es un gráfico de barras que ilustra el tiempo que emplean en acicalarse los ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró 0,5 % de metilcelulosa, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KOI a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 55,31, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,831. Las pruebas de comparaciones múltiples de autoacicalamiento se proporcionan en la Tabla 11.

Tabla 11

Como puede verse en la Figura 9, Fmr1 KO1 + veh pasó más tiempo en autoacicalamiento que WT veh y que los Fmr1 KO1 tratados con (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-ácido carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/Kg. Fmr1 KO1 + ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico no difirió de WT veh.

C. Estereotipia: La Figura 10 es un gráfico de barras que ilustra el recuento de estereotipias en ratones de tipo silvestre a los que se administró vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KOl a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 31,32, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,7357. La prueba de comparaciones múltiples de recuento de estereotipias se proporciona en la Tabla 12.

Tabla 12

Como puede verse en la Figura 10, Fmr1 KO1 + veh realizó más movimientos estereotípicos que WT veh. Las conductas repetitivas disminuyeron mediante el tratamiento con ácido S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/kg.

3. Pruebas de la vida diaria. (Anidamiento): La Figura 11 es un gráfico de barras que ilustra la calidad de la construcción del nido por ratones de tipo silvestre a los que se administró un vehículo de metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró metilcelulosa al 0,5 %, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,01 mg/kg, ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,05 mg/kg y ratones Fmr1 KO1 a los que se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico 0,1 mg/kg.

Resumen de ANOVA: F- 45,92, valor de p- <0,0001, resumen del valor de p ****, diferencia significativa entre medias (P <0,05) - sí, R cuadrado- 0,8032. Las pruebas de anidamiento de comparaciones múltiples se proporcionan en la Tabla 13.

Tabla 13

Como puede verse en la Figura 11, los ratones Fmr1 KO1 construyen nidos de peor calidad que los compañeros de camada WT. El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico rescata la mala conducta de anidamiento a 0,05 y 0,1 mg/kg. La mala conducta de anidamiento está asociada con la corteza prefrontal medial, el área tegmental ventral y el hipocampo de los ratones.

4. Las convulsiones audiogénicas (AGS) son convulsiones reflejas generadas por ruidos fuertes en ratones genéticamente predispuestos. Los ratones Fmr1 KO1 muestran convulsiones audiogénicas en dependencia de la edad y la cepa de fondo, el ratón Fmr1 KO1 en el fondo FVB se caracteriza por una mayor susceptibilidad AGS en todas las edades y se considera un buen modelo animal para la epilepsia. El efecto del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico se probó en ratones transgénicos AGS Fmr1 KO1 en un fondo FVB. Los criterios observables son: 1. conducta normal, 2. carrera silvestre, 3. convulsiones y 4. paro respiratorio.

Se administró ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a ratones Fmr1 KO1, machos, de 2 meses de edad en las siguientes cantidades: 0,01 mg/kg, 0,05 mg/kg y 0,1 mg/kg. A los controles positivos se les administró 2-metil-6-(feniletinil)piridina (MPEP), un antagonista de mGluR5, 30 mg/kg por vía i.p. y se analizaron 20 minutos después de la inyección. El estímulo de audio se administró continuamente durante 60 segundos a 124 db. Los resultados observables se muestran en la Tabla 14.

Tabla 14

La susceptibilidad a las convulsiones audiogénicas se redujo al 40 % en los ratones Fmr1 KO1 tratados con ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,1 mg/Kg.

Conclusión:

El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico proporcionó un efecto de mejora significativa en los fenotipos Fmr1 KO2 y Fmr1 KO1 en múltiples dominios. Los ratones Fmr1 KO2 y Fmr1 KO1 mostraron anomalías de conducta en hiperactividad aumentada y conducta repetitiva (Figuras 1-4 y Figuras 7-10). El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico moduló las reversiones de esas anomalías de conducta a concentraciones de 0,05 y 0,1 mg/kg. Los animales Fmr1 KO2 mostraron un aumento de conducta similar a la ansiedad (OBJETIVO 1, Figura 6). El ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,05 y 0,1 mg/kg tuvo un fuerte efecto en la disminución de la ansiedad - latencia para comer - prácticamente hasta niveles control. Por lo tanto, el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico mostró fuertes efectos restauradores en este modelo preclínico de síndrome FX (OBJETIVO 1 Figura 6). Este resumen de los datos sugiere que las anomalías de la conducta (es decir, hiperactividad alterada, conductas repetitivas, actividades de la vida diaria y ansiedad) se corrigieron en general mediante (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1- ácido carboxílico en los modelos Fmr1 KO2 y Fmr1 KO2 a 0,05 y 0,1 mg/Kg. Además, la conducta similar a la epilepsia (AGS) también se alteró claramente en los ratones Fmr1 KO1 (fondo de FVB) y el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil) ciclopent-1-eno-1-carboxílico a 0,1 fue efectivo para reducir las convulsiones hasta 40 %.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para usar en un método para tratar el síndrome de X Frágil o el síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil, el compuesto es el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)cidopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método comprende administrar el compuesto a un sujeto que tiene síndrome de X Frágil o síndrome de temblor/ataxia asociado a X Frágil en una cantidad de 0,001 mg a 75 mg.

2. El compuesto para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar de 0,1 mg a 50 mg del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto.

3. El compuesto para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar de 1 mg a 10 mg del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-l-eno-l-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto.

4. El compuesto para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar una cantidad total de entre 1 mg y 10 mg del ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto en un período de veinticuatro horas.

5. El compuesto para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una a cuatro veces al día.

6. El compuesto para usar de conformidad con la reivindicación 1, en donde el método comprende administrar el ácido (S)-3-amino-4-(difluorometilenil)ciclopent-1-eno-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a través de una vía seleccionada del grupo que consiste en oral, bucal, sublingual, rectal, tópica, intranasal, oftálmica, vaginal y parenteral.