ES2832549T3 - Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores - Google Patents

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ES2832549T3
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Michael E Bozik
Jr Thomas Petzinger
James L Mather
Donald Archibald
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings

Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto, en donde el sujeto es un sujeto con ALS definitiva, duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, un valor de creatinina superior a 72,0 μmol/L y administración concomitante de riluzol; y en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores
B. Referencia cruzada:
La presente solicitud reclama el beneficio de Solicitud Provisional de Estados Unidos Núm. 61/771,032 titulado "Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores" presentado el 28 de febrero de 2013, Solicitud Provisional de Estados Unidos núm. 61/772,328 titulado "Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores" presentado el 4 de marzo de 2013, y Solicitud Provisional de Estados Unidos núm. 61/786,236 titulado "Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores" presentado el 14 de marzo de 2013, y Solicitud Provisional de Estados Unidos núm. 61/886,598 titulado "Composiciones y métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en respondedores" presentado el 3 de octubre de 2013.
C. Interés Gubernamental: No Aplicable.
D. Partes del Acuerdo de Investigación Conjunta: No Aplicable.
E. Incorporación como Referencia de Material presentado en un CD: No Aplicable.
F. Antecedentes:
El documento de patente de Estados Unidos núm. US2011009460, Gribkoff y otros describe composiciones farmacéuticas de dexpramipexol y métodos para usar tales composiciones para el tratamiento de ALS.
El documento de patente de Estados Unidos núm. US2012258994, McKinney y otros describe (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanoy sales activas, polimorfos, derivados glicosilados, metabolitos, solvatos, hidratos y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano y su uso solo o en combinación con composiciones psicoterapéuticas adicionales en el tratamiento de afecciones afectadas por neurotransmisores monoamínicos, que incluyen el tratamiento de individuos refractarios.
G. Resumen de la invención:
La invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto, en donde el sujeto es un sujeto con ALS definitiva, duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, un valor de creatinina superior a 72,0 pmol/L y administración concomitante de riluzol; y en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a un método para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita, que comprende: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el sujeto es un sujeto con ALS definitiva, duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, y administración concomitante de riluzol y en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica.
En algunas modalidades, la ALS definitiva se define mediante los criterios de diagnóstico de El Escorial. El sujeto es un sujeto con un valor de creatina de más de 72,0 pmol/L. En algunas modalidades, dicho sujeto con administración concomitante de riluzol es un sujeto que ha estado recibiendo riluzol durante más de aproximadamente treinta días. En algunas modalidades, el sujeto es un sujeto con una frecuencia de pulso de más de 81,0 latidos por minuto, un valor de colesterol de menos de o igual que 5,3 mmol/L, un valor de creatinfosfoquinasa de menos de o igual que 184,0 U/L, un valor de bicarbonato de menos de o igual que 21,6 mmol/L, o cualquiera de sus combinaciones. En algunas modalidades, dicho sujeto con duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses es un sujeto con inicio de los síntomas seleccionado de aproximadamente 18 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 15 meses aproximadamente 14 meses, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 2 meses y aproximadamente 1 mes.
En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día.
En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día.
En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, dicha composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más. En algunas modalidades, dicha composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido. En algunas modalidades, dicho (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
En algunos casos descritos en la presente descripción, a dicho sujeto se le diagnostica una de las siguientes enfermedades: esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible y esclerosis lateral amiotrófica sospechosa. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en dicho sujeto puede seleccionarse de una puntuación ALSFRS-R mejorada, clasificación CAFS mejorada, mortalidad disminuida, esperanza de vida aumentada, y sus combinaciones.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a un método para tratar un paciente que comprende: identificar a dicho paciente como un respondedor; y administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto identificado como un respondedor; en donde el respondedor es ALS por El Escorial definitivo y tiene un nivel de creatinina en suero más de 72,0 pmol/L.
La etapa de identificar a dicho paciente como respondedor puede comprender diagnosticar a dicho paciente con ALS por El Escorial definitivo.
La etapa de identificar al paciente con ALS por El Escorial definitivo como un respondedor puede incluir además medir los niveles de creatinina en suero del paciente; e identificar al paciente como respondedor si los niveles de creatinina en suero son más de aproximadamente 72 pmol/L.
La etapa de identificar a dicho paciente como respondedor puede comprender identificar la presencia de la presencia de la duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, administración concomitante de riluzol, una frecuencia del pulso de más de 81,0 latidos por minuto, un valor de creatinina de más de 72,0 pmol/L, un valor de colesterol de menos de o igual a 5,3 mmol/L, un valor de creatina fosfoquinasa de menos de o igual a 184,0 U/L, un valor de bicarbonato de menos de o igual a 21,6 mmol/L, o cualquiera de sus combinaciones.
La etapa de identificar a dicho paciente como un respondedor puede comprender diagnosticar a dicho paciente con ALS por EEC definitivo, identificar la presencia de la presencia de la duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses y la administración concomitante de riluzol.
En algunas modalidades, la etapa de identificar a dicho paciente como un respondedor comprende diagnosticar a dicho paciente con ALS por EEC definitivo, identificar la presencia de la duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, la administración concomitante de riluzol, y un valor de creatinina más de 72,0 pmol/L.
H. Descripción de las Figuras:
La Figura 1 representa un diagrama de flujo de la disposición del sujeto de estudio para un ensayo clínico.
La Figura 2 muestra la tasa de reclutamiento en el ensayo clínico.
La Figura 3 representa un programa de estudio del ensayo clínico.
La Figura 4 muestra un diagrama de flujo para maximizar la retención de los sujetos en el ensayo clínico.
Las Figuras 5-23 muestran métodos ilustrativos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica.
Las Figuras 24-49 muestran métodos ilustrativos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica.
Las Figuras 50-55 muestran tablas de datos de las estimaciones de Kaplan-Meier y cocientes de riesgo para el tiempo hasta la muerte, la pendiente de la puntuación total de ALSFRS-R, y el resumen del rango articular (CAFS) durante doce meses para sujetos con un valor inicial de creatinina de más de aproximadamente 72 pmol/L.
Las Figuras 56-67 muestran tablas de datos para el cambio desde los valores iniciales en los resultados de creatinina en suero por grupo de tratamiento.
La Figura 68 muestra que el dexpramipexol a 300 mg/día se toleró bien.
La Figura 69 muestra que el Dexpramipexol 300 mg/día no logró mostrar eficacia en ningún criterio de valoración preespecificado.
La Figura 70 muestra que el dexpramipexol no tuvo efecto significativo sobre el placebo en el estudio de EMPOWER. La Figura 71 muestra análisis A post hoc de los subgrupos de EMPOWER y que existen diferencias significativas interestudios a pesar de los criterios de inscripción casi idénticos.
La Figura 72 muestra que la cinética de inscripción condujo a una gravedad de la enfermedad más leve en el EMPOWER. La Figura 73 muestra que los sujetos placebo del EMPOWER definitivo por El Escorial disminuyeron rápidamente. La Figura 74 muestra el beneficio de riluzol aparente aumentó en la población de dexpramipexol versus a la población de placebo.
La Figura 75 muestra el efecto del dexpramipexol sobre CAFS en los sujetos con EEC definitivo y que el efecto aumentó sobre el valor de referencia del riluzol y con una duración de los síntomas más corta.
La Figura 76 muestra el efecto del dexpramipexol sobre las pendientes ALSFRS-R en EEC definitivo versus la población de eficacia y el efecto aumentó sobre el valor de referencia del riluzol y con una duración de los síntomas más corta. La Figura 77 muestra el efecto del dexpramipexol sobre el riesgo de mortalidad en EEC definitivo versus la población de eficacia y el efecto aumentó sobre el valor de referencia del riluzol y con una duración de los síntomas más corta.
La Figura 78 muestra un gráfico de dispersión de los valores iniciales: creatinina versus la puntuación total ALSFRS-R en la población de seguridad y creatinina como un biomarcador candidato.
La Figura 79 muestra análisis A post hoc de los efectos del dexpramipexol sobre el cambio de diferencia promedio en el tiempo en la creatinina y muestra que la pérdida de creatinina se redujo significativamente en el subgrupo EEC definitivo tratado con dexpramipexol.
La Figura 80 muestra los gráficos de dispersión del cambio desde los valores iniciales hasta el mes 6 (puntuación total de creatinina versus ALSFRS-R; población de seguridad) y representa el efecto del dexpramipexol sobre la correlación del cambio en la creatinina con el cambio en la puntuación de ALSFRS-R en sujetos con placebo y sujetos que recibieron 150 mg BID de la población ITT.
La Figura 81 muestra los efectos del dexpramipexol que ahorran la creatinina observados en la población ITT completa y la magnitud del efecto es menor que en el subgrupo EEC definitivo, pero aún significativa.
La Figura 82 muestra los efectos del dexpramipexol de ahorro de la creatinina que no es un marcador pasivo de la conservación del peso y el efecto se ajusta al peso tomando la relación entre creatinina y peso por visita.
La Figura 83 muestra los efectos del dexpramipexol y el riluzol sobre el cambio en la creatinina y los efectos aditivos sobre lo que restringe la creatinina, como se observa con el riluzol y el dexpramipexol.
La Figura 84 muestra los efectos del dexpramipexol al aumentar la síntesis de ATP confirmado en tres laboratorios independientes.
La Figura 85 muestra la síntesis de ATP aumentada con un correspondiente aumento en la fosfocreatina que podría explicar el ahorro de creatinina.
La Figura 86 muestra que el riluzol y el dexpramipexol mostraron los efectos aditivos de conservación de la creatinina. El sombreado indica una conservación de la creatinina mayor para los sujetos que no recibieron ni riluzol ni dexpramipexol. La Figura 87 muestra que los subgrupos de respondedores a dexpramipexol experimentaron pérdida de creatinina disminuida. El sombreado indica mejora en los efectos que ahorran la creatinina sobre la eficacia de la población.
La Figura 88 muestra un gráfico de dispersión de los valores iniciales: peso versus. puntuación total de ALSFRS-R (Población de Seguridad). Coeficiente de correlación de Pearson = 0,05 (p=0,238).
La Figura 89 muestra datos que confirman una correlación entre la pérdida de creatinina y la deficiencia de energía en la ALS.
La Figura 90 muestra que la pérdida de creatinina se redujo significativamente en los subgrupos con EEC definitivo tratados con dexpramipexol en un análisis post hoc de los efectos del dexpramipexol sobre el cambio de diferencia promedio en el tiempo de la creatinina.
La Figura 91 muestra los efectos aditivos sobre lo que restringe la creatinina observados con el riluzol y el dexpramipexol. La Figura 92 muestra el efecto del dexpramipexol que restringe la creatinina ajustado por peso tomando la relación de creatinina a peso por visita en base al modelo de medidas repetidas de efectos mixtos que incluye el tratamiento, la visita, y el valor inicial como efectos fijos.
La Figura 93 muestra un resumen del análisis post hoc de la suplementación con creatina de EMPOWER (5 g/día). La Figura 94 muestra que se observó una menor pérdida de peso en sujetos con dexpramipexol sobre la suplementación con creatina (5 g/día).
La Figura 95 muestra las covariables iniciales de EMPOWER en participantes con EEC definitivo y no definitivo.
La Figura 96 muestra los efectos dependientes de la dosis y el tiempo del dexpramipexol sobre los conteos de eosinófilos en cerdos pequeños.
La Figura 97 muestra los efectos dependientes de la dosis y el tiempo del dexpramipexol sobre los conteos de eosinófilos en la fase 2.
La Figura 98 muestra los datos hematológicos de EMPOWER: el conteo de eosinófilos se afectó fuertemente.
La Figura 99 muestra los datos hematológicos de EMPOWER: efecto del dexpramipexol sobre otros glóbulos blancos. La Figura 100 muestra los efectos reductores de eosinófilos dependientes del tiempo y la dosis del dexpramipexol en ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3.
La Figura 101 muestra un esquema de diseño de estudio para un estudio de eficacia y seguridad multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo del dexpramipexol (kns-760704) en sujetos con esclerosis lateral amiotrófica.
I. Descripción detallada
Antes de que se describan las presentes composiciones y métodos, debe entenderse que cualquier invención no se limita a los procesos, composiciones, o metodologías particulares descritos, ya que estos pueden variar. Además, los procesos, composiciones, y metodologías descritos en modalidades particulares son intercambiables. Por lo tanto, por ejemplo, una composición, régimen de dosificación, vía de administración, y también los descritos en una modalidad particular pueden usarse en cualquiera de los métodos descritos en otras modalidades particulares. Debe entenderse, también, que la terminología usada en la descripción es para el propósito de describir modalidades o versiones particulares solamente, y no pretende limitar el alcance de la presente invención la cual se limitará solamente por las reivindicaciones anexas. A menos que se defina claramente de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente descripción tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica. Aunque cualquiera de los métodos similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente descripción pueden usarse en la práctica o las pruebas de las modalidades de la presente invención, los métodos preferidos se describen ahora. Nada debe interpretarse en la presente descripción como una admisión de que la invención no tiene derecho a preceder dicha descripción en virtud de una invención anterior.
Se debe destacar que, como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas del singular “uno" "una y el/la" incluyen referencias del plural a menos que el contexto claramente lo establezca de cualquier otra manera.
Las modalidades que incluyen la frase de transición "que consiste en" o "que consiste esencialmente en" incluyen sólo los componentes e ingredientes inactivos enumerados. Por ejemplo, una composición "que consiste esencialmente en" dexpramipexol puede incluir dexpramipexol y excipientes inactivos, que pueden o no enumerarse, pero pueden no contener ningún agente activo o neuroprotector adicional. Una composición "que consiste en" dexpramipexol puede incluir solo los componentes enumerados específicamente.
Como se usa en la presente descripción, el término "aproximadamente" significa más o menos el 10 % del valor numérico del número con el que se está usando. Por lo tanto, aproximadamente 50 % significa en el intervalo de 45 %-55 %.
"Opcional" u "opcionalmente" puede entenderse en el sentido de que la estructura, evento o circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye tanto los casos donde ocurre el evento como los casos en los que no.
"Administrar", cuando se usa junto con un agente terapéutico, significa administrar un agente terapéutico directamente en o sobre un tejido objetivo o administrar un agente terapéutico a un sujeto mediante el cual el agente terapéutico impacta positivamente en el tejido al que se dirige. "Administrar" una composición puede lograrse mediante administración oral, inyección, infusión, absorción o mediante cualquier método en combinación con otras técnicas conocidas. "Administrar" puede incluir el acto de autoadministración o administración por parte de otra persona tal como un proveedor de atención médica o un dispositivo.
El término "mejora" se usa para transmitir que la presente invención se refiere al estado físico general de un individuo al que se le ha administrado un agente activo. Por ejemplo, el estado físico general de un individuo puede "mejorar" si uno o más síntomas de un trastorno neurodegenerativo se alivian mediante la administración de un agente activo. Las mejoras también pueden referirse a cambios en la apariencia, forma, características y/o atributos físicos del tejido, o cualquiera de sus combinaciones, al que se le proporciona, aplica o administra.
Como se usa en la presente descripción, el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, mejorar, o prevenir, o cualquiera de sus combinaciones, una afección o enfermedad no deseada de un sujeto.
Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéutica" como se usa en la presente descripción son intercambiables y pueden referirse a la cantidad de un agente activo o compuesto o composición farmacéutica que provoca una respuesta biológica y/o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, o cualquiera de sus combinaciones. Una respuesta biológica o medicinal puede incluir, por ejemplo, uno o más de los siguientes: (1) prevenir un trastorno, enfermedad, o afección en un individuo que puede estar predispuesto al trastorno, enfermedad, o afección, pero que aún no experimenta o muestra patología o síntomas del trastorno, enfermedad, o afección, (2) inhibir un trastorno, enfermedad, o afección en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o los síntomas del trastorno, enfermedad, o afección o detener el desarrollo adicional de la patología y/o síntomas del trastorno, enfermedad, o afección, y/o (3) mejorar un trastorno, enfermedad, o afección en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o síntomas del trastorno, enfermedad, o afección o revertir la patología y/o síntomas del trastorno, enfermedad o afección experimentada o exhibida por el individuo. Una respuesta biológica o medicinal puede incluir, por ejemplo, uno o más de los siguientes: (1) inhibir un trastorno, enfermedad, o afección en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o síntomas del trastorno, enfermedad, o afección o detener el desarrollo adicional de la patología y/o síntomas del trastorno, enfermedad, o afección, y/o (2) mejorar un trastorno, enfermedad, o afección en un individuo que está experimentando o exhibiendo la patología o síntomas del trastorno, enfermedad, o afección o revertir la patología y/o síntomas del trastorno, enfermedad, o afección experimentada o exhibido por el individuo.
Como se usa en la presente descripción, el término "neuroprotector" se refiere a cualquier agente que pueda prevenir, mejorar o ralentizar la progresión de la degeneración neuronal y/o la muerte de células neuronales.
El término "tratar" puede entenderse como la profilaxis de un trastorno, enfermedad, o afección específicos, el alivio de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad, o afección específicos y/o prevención de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad, o afección específicos. En algunas modalidades, el término se refiere a ralentizar la progresión del trastorno, enfermedad, o afección o aliviar los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad, o afección específicos. En algunas modalidades, el término se refiere a ralentizar la progresión del trastorno, enfermedad, o afección. En algunas modalidades, el término se refiere a aliviar los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad, o afección específicos. En algunas modalidades, el término se refiere a la restauración de la función que se deterioró o perdió debido a un trastorno, enfermedad, o afección específicos.
El término "sujeto" o "paciente" generalmente se refiere a cualquier organismo vivo al que se administran los compuestos descritos en la presente descripción y puede incluir, pero no se limita a, cualquier mamífero humano, primate, o no humano. Un "sujeto" puede exhibir o no los signos, síntomas o patología de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en cualquier etapa de cualquier modalidad.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto virgen" se refiere a un sujeto que no ha recibido previamente tratamiento con pramipexol (ya sea (R)-pramipexol o (S)-pramipexol), particularmente, (R)-pramipexol, o que no ha recibido un régimen de titulación de pramipexol antes de recibir una dosis inicial de pramipexol.
Como se usa en la presente descripción, los términos "enantiómeros", "estereoisómeros", e "isómeros ópticos" pueden usarse indistintamente y se refieren a moléculas que contienen un centro asimétrico o quiral y son imágenes especulares entre sí. Además, los términos "enantiómeros", "estereoisómeros", o "isómeros ópticos" describen una molécula que, en una configuración dada, no puede superponerse a su imagen especular.
Como se usa en la presente descripción, los términos "quiralmente puro", "ópticamente puro" o "enantioméricamente puro" pueden tomarse para indicar que una composición contiene un porcentaje muy mejorado de un solo isómero óptico. En algunas modalidades, el (6S)-dexpramipexol quiralmente puro tiene una pureza quiral de 99 % o más. En algunas modalidades, el (6S)-dexpramipexol quiralmente puro tiene una pureza quiral de 99,5 % o más. En algunas modalidades, el (6S)-dexpramipexol quiralmente puro tiene una pureza quiral de 99,7 % o más. En algunas modalidades, el (6S)-dexpramipexol quiralmente puro tiene una pureza quiral de 99,9 % o más. En algunas modalidades, el (6S)-dexpramipexol quiralmente puro tiene una pureza quiral del 99,95% o más. En algunas modalidades, el (6S)-dexpramipexol quiralmente puro tiene una pureza quiral de 99,99 % o más. Tal dexpramipexol quiralmente puro permite composiciones terapéuticas y farmacéuticas que pueden tener un amplio intervalo de dosis individuales y diarias. Como tal, los diversos métodos proporcionan una composición que incluye solo dexpramipexol en una dosis farmacéuticamente aceptable y, en algunas modalidades, tales composiciones farmacéuticas pueden incluir además un portador, excipiente, y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término "enriquecido enantioméricamente" puede tomarse para indicar que al menos 51 % de una composición es un solo isómero o enantiómero óptico. El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en la presente descripción se refiere a un aumento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Una mezcla "racémica" es una mezcla de cantidades aproximadamente iguales de enantiómeros (6R) y (6S) de una molécula quiral.
El término "composición farmacéutica" significará una composición que incluye al menos un ingrediente activo, por lo que la composición es susceptible a la investigación para un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz basándose en las necesidades del técnico. Una composición farmacéutica puede contener, por ejemplo, dexpramipexol o una sal de dexpramipexol farmacéuticamente aceptable como el ingrediente activo.
Para los propósitos de esta descripción, una "sal" es cualquier sal de adición de ácido, preferentemente una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a, sales de ácido halogénicas tales como sales de ácido bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico, y yodhídrico; cualquier sal de ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable tales como, por ejemplo, sales de ácido nítrico, perclórico, sulfúrico, y fosfórico; cualquier sal de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, tales como, por ejemplo, sales de ácido sulfónico (metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluensulfónico), acético, málico, fumárico, succínico, cítrico, benzoico, glucónico, láctico, mandélico, múcico, sales de ácido pamoico, pantoténico, oxálico, y maleico; y cualquier sal de aminoácido farmacéuticamente aceptable tal como sales de ácido aspártico o glutámico. Además, la sal de adición de ácido puede ser una sal de adición de ácido mono o diácido, tal como una sal de ácido dihidrohalogénico, disulfúrico, difosfórico o diorgánico. En todos los casos, la sal de adición de ácido se usa como un reactivo aquiral que no se selecciona sobre la base de ninguna preferencia conocida o esperada para la interacción con o precipitación de un isómero óptico específico de los productos de esta descripción.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa que indica aquellas sales que, dentro del alcance del criterio médico, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de un sujeto sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables farmacéuticamente se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, Berge y otros 6, J. Pharm. Sciences, 1-19 (1977), describen sales aceptables farmacéuticamente en detalle.
Como se usa en la presente descripción, el término "cantidad de dosis diaria" se refiere a la cantidad de dexpramipexol por día que se administra y/o prescribe a un sujeto. Esta cantidad puede administrarse en múltiples dosis unitarias o en una sola dosis unitaria, y en un solo momento durante el día o en múltiples momentos a lo largo de todo el día.
Una "cantidad de dosis" o "dosis", como se usa en la presente descripción, es generalmente igual a la dosificación del ingrediente activo que puede administrarse por día. Por ejemplo, una cantidad de dosis de dexpramipexol puede ser 50 miligramos, 100 miligramos, 150 miligramos, 300 miligramos, 450 miligramos, 600 miligramos, o una cantidad entre dos de estas cantidades por día.
El término "dosis unitaria" como se usa en la presente descripción puede tomarse para indicar una cantidad discreta de la composición terapéutica que contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo. La cantidad de compuesto activo es generalmente igual a la dosis del ingrediente activo que puede administrarse una sola vez durante el día o varias veces a lo largo de todo el día. La dosis unitaria puede ser una fracción de la dosis diaria deseada que puede administrarse en incrementos fraccionarios, tales como, por ejemplo, la mitad o un tercio de la dosis diaria deseada. Por ejemplo, puede administrarse una dosis de 150 miligramos por día de dexpramipexol como dos dosis unitarias de 75 miligramos cada una, tres dosis unitarias de 50 miligramos cada una, o cuatro dosis unitarias de 37,5 miligramos cada una.
A lo largo de toda la solicitud, se hará referencia al término "equivalente de actividad dopaminérgica" (DAE), que significará la medida de actividad en los receptores de dopamina equivalente a la actividad de 1 miligramo de pramipexol en los receptores de dopamina. Por ejemplo, una dosificación de dexpramipexol que tiene un "equivalente de actividad dopaminérgica" (DAE) de 0,01 tendría una actividad en los receptores de dopamina que es equivalente a la actividad de 0,01 miligramos de pramipexol. El DAE también puede relacionarse con una variedad de términos farmacéuticos, que incluyen la dosis máxima tolerada (MTD), el nivel de efecto adverso no observable (NOAEL), y la cantidad de dosis no eficaz para mayor claridad. Por ejemplo, la cantidad de dosis del nivel sin efectos adversos observables (NOAEL) para pramipexol es con preferencia superlativa por debajo de 0,05 miligramos. Esto, a su vez, corresponde a un DAE de por debajo de 0,05. Una cantidad de dosis de dexpramipexol que tiene un DAE de 0,01 estaría, por tanto, por debajo del DAE para la cantidad de dosis de pramipexol NOAEl con preferencia superlativa de 0,05 miligramos. En algunas modalidades, DAE se determina midiendo la afinidad de unión (IC50) o actividad (EC50) en los receptores D2 y/o D3 con relación al mismo parámetro para 1 miligramo de pramipexol.
El grado en donde la dosificación de una molécula tiene actividad fenotípica demostrable que resulta de la afinidad a receptores particulares u otras proteínas farmacoeficaces, incluso cuando la actividad es el resultado de afinidades a objetivos desconocidos, puede definirse operativamente en términos de si esta actividad contribuye de forma positiva (actividad "dentro del objetivo") o de forma negativa (actividad "fuera del objetivo") a un efecto terapéutico específico y deseado. Para cualquier molécula dada, teóricamente pueden identificarse varias actividades "fuera del objetivo", pero la actividad "dentro del objetivo" se restringe al efecto terapéutico deseado. En la medida en que estas actividades puedan medirse y cuantificarse, o puedan hacerse comparaciones con estándares conocidos, puede generarse un índice de actividad para cada una de estas categorías (el "equivalente de actividad", o "AE"), y una o más relaciones generadas para comparar actividades "fuera del objetivo" con "dentro del objetivo", útil para comparar las posibles relaciones riesgobeneficio entre moléculas.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "EMPOWER", que incluyen las figuras, significará el estudio 223AS302, que es un estudio aleatorizado controlado con placebo en donde los sujetos con ALS se han aleatorizado en una relación de 1:1 con placebo o dexpramipexol 150 mg cada 12 horas. Fueron elegibles sujetos con ALS posible, probable, probable confirmada por laboratorio, o definitivo según los criterios de El Escorial que tuvieron síntomas de ALS durante < 24 meses al momento de ingresar al estudio y una capacidad vital lenta de > 65 % de la prevista para participar en este estudio. Este estudio se describe con más detalle en los Ejemplos.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "dex", que incluyen en las Figuras, significará dexpramipexol, que incluye (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de este, particularmente diclorhidrato de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol monohidratado.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "CL201", que incluyen en las Figuras, significará un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento y de 2 partes de seguridad, tolerabilidad, y efectos clínicos del dexpramipexol en sujetos con ALS. En el Estudio CL201 Parte 1, los sujetos con ALS recibieron dosis diarias de placebo (27 sujetos) o dexpramipexol (75 sujetos: 23 sujetos, 50 mg por día; 26 sujetos, 150 mg por día, o 26 sujetos, 300 mg por día) hasta por 12 semanas. En la Parte 2, 97 sujetos continuaron con la fase de eliminación de placebo 4 semanas; posteriormente, 92 sujetos se aleatorizaron a un tratamiento activo con doble enmascaramiento con 50 mg por día o 300 mg por día de dexpramipexol durante al menos 24 semanas. De acuerdo con el protocolo de la Parte 2, los sujetos debían recibir 2 niveles de dosificación de dexpramipexol durante hasta 76 semanas (4 semanas de eliminación de placebo seguidas de hasta 72 semanas de tratamiento activo con doble enmascaramiento). Sin embargo, se analizaron los resultados de la Parte 1 y, posteriormente, se tomó la decisión administrativa de cerrar el Estudio CL201 después de que todos los sujetos activos completaran su visita de la Semana 28 de la Parte 2. Por lo tanto, una vez que el último sujeto había completado al menos 24 semanas de tratamiento activo con doble enmascaramiento en el Estudio CL201 Parte 2 (Semana 28), se ofreció a todos los sujetos activos la oportunidad de continuar recibiendo tratamiento de etiqueta abierta con 300 mg por día de dexpramipexol en el estudio de extensión de seguridad, CL211. El cierre administrativo del estudio creó una baja artificial significativa en las visitas del estudio más allá de la semana 28, con un
aumento correspondiente en los datos faltantes de seguridad y eficacia. Por lo tanto, la visita de la Parte 2, semana 28 fue preespecificada como el momento principal para todos los análisis de datos de la Parte 2.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "CAFS", que se incluye en las Figuras, significará Evaluación Combinada de Función y Supervivencia.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "El Escorial" o "EEC", que se incluye en las Figuras, significará los Criterios de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial para el diagnóstico de ALS, como se describe más adelante en la presente descripción.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "El Escorial (definitivo)", que se incluye en las Figuras, significará un diagnóstico de ALS definitiva de acuerdo con los Criterios para el Diagnóstico de ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, como se describe más adelante en la presente descripción.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "riluzol (sí)", que se incluye en las Figuras, significará que un sujeto también está tomando (es decir, administrando) riluzol.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a la "duración de los síntomas", que se incluye las Figuras, significará el tiempo desde el inicio de un síntoma(s) de esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto u observado en un sujeto.
A menos que se indique específicamente de cualquier otra forma, la referencia a "ALSFRS-R", que se incluye en las Figuras, significará la Escala de Calificación Funcional ALS, Revisada.
La esclerosis lateral amiotrófica (ALS; enfermedad de Lou Gehrig) es una enfermedad neuronal motora progresivamente debilitante, caracterizada por degeneración y disfunción/muerte de las neuronas motoras superiores e inferiores. La ALS es universalmente fatal, pero la tasa de progresión de la enfermedad puede no ser lineal. Se han implicado muchos mecanismos patogénicos de la ALS y la disfunción mitocondrial probablemente juega un papel central. Actualmente no existe cura para la ALS o tratamientos que atenúen el deterioro funcional.
Desde 1994, se han evaluado múltiples compuestos como tratamientos potenciales para modificar la progresión de la enfermedad por ALS en ensayos controlados aleatorios con resultados positivos de Fase III que solo se demostraron con riluzol. Sin embargo, el riluzol tiene efectos modestos sobre la supervivencia y ningún efecto demostrado sobre la fuerza muscular o el deterioro funcional.
Actualmente se está evaluando el dexpramipexol para el tratamiento de la ALS. Si bien sin deseos de estar limitados a la teoría, se cree que el dexpramipexol actúa aumentando la eficiencia bioenergética de las mitocondrias disfuncionales. El dexpramipexol ha demostrado eficacia en modelos de enfermedades neurodegenerativas in vitro e in vivo.
El dexpramipexol ((6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol) es un derivado sintético de aminobenzotiazol. El enantiómero (6S) del dexpramipexol, comúnmente conocido como "pramipexol" y disponible en el comercio con el nombre Mirapex® (Mirapex® es una marca registrada), es un potente agonista de la dopamina, que imita los efectos del neurotransmisor dopamina. A lo largo de toda esta descripción, la palabra "pramipexol" se referirá al enantiómero (6S) de 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazol a menos que se especifique de cualquier otra forma. También se ha demostrado que el pramipexol tiene actividades tanto neuroprotectoras como dopaminérgicas. Por tanto, el pramipexol puede tener utilidad como un inhibidor de las cascadas de muerte celular y la pérdida de viabilidad celular observada en enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Parkinson. Además, el estrés oxidativo causado por un aumento de oxígeno y otros radicales libres se ha asociado con el trastorno neurodegenerativo fatal esclerosis lateral amiotrófica (ALS), un trastorno neurodegenerativo progresivo que involucra las neuronas motoras de la corteza, el tronco encefálico, y la médula espinal.
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Pramipexol Dexpramipexol
La actividad neuroprotectora de ambos enantiómeros puede requerir dosis terapéuticas en el intervalo de aproximadamente 10 miligramos por día a aproximadamente 1500 miligramos por día. A pesar de esto, la dosis de pramipexol se limita a un intervalo entre 0,5 y 4,5 miligramos por día. Además, incluso con estas dosis bajas, se han informado efectos secundarios adversos significativos. Por ejemplo, el prospecto del producto Boehringer Ingelheim de Mirapex® establece la dosis máxima tolerada para los seres humanos en 4,5 miligramos por día. Además, se ha demostrado que una dosis de pramipexol tan baja como 1,5 miligramos causa somnolencia en los seres humanos. Se ha estudiado la toxicidad de dosis única de pramipexol después de la administración oral en roedores, perros, monos y seres humanos. En los roedores, la muerte ocurrió a dosis de 70-105 miligramos por kilogramo y más, lo que equivale a una dosis humana de 7-12 miligramos por kilogramo o aproximadamente 500-850 miligramos para un individuo de 70 kilogramos (aproximadamente 150 libras). En los perros, los vómitos ocurrieron a 0,0007 miligramos por kilogramo y más, mientras que los monos mostraron una mayor excitación a 3,5 miligramos por kilogramo. En los sujetos humanos, no se toleró una dosis única inicial de pramipexol de más de 0,20 miligramos. Todas las especies mostraron signos de toxicidad relacionados con respuestas farmacodinámicas exageradas al agonismo dopaminérgico de pramipexol.
Los efectos secundarios adversos asociados con el tratamiento con dosis bajas de pramipexol (menos de 5 miligramos por día) incluyen, pero no se limitan a, mareos, alucinaciones, náuseas, hipotensión, somnolencia, estreñimiento, dolor de cabeza, temblor, dolor de espalda, hipotensión postural, hipertonía, depresión, dolor abdominal, ansiedad, dispepsia, flatulencia, diarrea, erupción cutánea, ataxia, sequedad de boca, síndrome extrapiramidal, calambres en las piernas, espasmos, faringitis, sinusitis, sudoración, rinitis, infección del tracto urinario, vasodilatación, síndrome gripal, aumento de la saliva, enfermedad dental, disnea, aumento de la tos, alteraciones de la marcha, frecuencia urinaria, vómitos, reacción alérgica, hipertensión, prurito, hipocinesia, nerviosismo, alteraciones del sueño, dolor de pecho, dolor de cuello, parestesia, taquicardia, vértigo, alteración de la voz, conjuntivitis, parálisis, acúfenos, lagrimeo, midriasis y diplopía.
Así, el uso clínico de pramipexol como un neuroprotector dirigido a las mitocondrias es poco probable, ya que la alta dosis necesaria para la acción de normalización neuroprotectora o antioxidante/mitocondrial no es accesible debido a la alta afinidad del receptor de dopamina asociada con el enantiómero (6S). Por el contrario, (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6 (propilamino)benzotiazol ("dexpramipexol") es un agente eficaz dirigido a las mitocondrias; cuando se administra, el dexpramipexol exhibe excelentes propiedades neuroprotectoras sin efectos secundarios adversos. Además, la diferencia de afinidad funcional entre pramipexol y dexpramipexol (por ejemplo, de 10 000-20 000 veces) por los receptores de dopamina es mucho mayor de lo que se informó anteriormente. Así, un sujeto puede tolerar dosis más altas de dexpramipexol y permitirán concentraciones mayores en el cerebro, la médula espinal y las mitocondrias, aumentando finalmente el grado en que puede reducirse el estrés oxidativo y/o la disfunción mitocondrial. El efecto neuroprotector del dexpramipexol puede ocurrir por al menos uno de tres mecanismos. Primero, el dexpramipexol puede ser capaz de reducir la formación de especies reactivas de oxígeno en células con producción de energía mitocondrial deteriorada. En segundo lugar, el dexpramipexol puede restaurar parcialmente el potencial reducido de la membrana mitocondrial que se correlaciona con las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS). En tercer lugar, el dexpramipexol puede bloquear o atenuar las vías de muerte celular apoptóticas que se producen por modelos farmacológicos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y el deterioro mitocondrial. Las altas dosis de dexpramipexol requeridas para provocar estos efectos neuroprotectores generalmente requieren preparaciones altamente puras de dexpramipexol que tienen en cuenta el límite superior biológicamente tolerable de contaminación por enantiómeros (6S) (0,5 miligramos a 4,5 miligramos).
De acuerdo con las modalidades descritas en la presente descripción, los criterios para el diagnóstico de ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial son los siguientes (vertambién Brooks, B. R., R. G. Miller, y otros (2000). "El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis." Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1(5): 293-9).
El diagnóstico de ALS requiere la presencia de: 1.) Signos de degeneración de la motoneurona inferior (LMN) por examen clínico, electrofisiológico o neuropatológico, 2.) Signos de degeneración de la motoneurona superior (UMN) por examen clínico, y 3.) Propagación progresiva de signos dentro de una región o hacia otras regiones, junto con la ausencia de: Evidencia electrofisiológica de otros procesos de enfermedades que podrían explicar los signos de degeneraciones de LMN y/o UMN; y evidencia de neuroimagen de otros procesos de enfermedades que podrían explicar los signos clínicos y electrofisiológicos observados.
Además, los Criterios para el Diagnóstico de ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial establecen las siguientes etapas en el diagnóstico de la esclerosis lateral amiotrófica. El diagnóstico de ALS se hace posible por a 1.) Historia, exámenes físicos y neurológicos apropiados para determinar los hallazgos clínicos que puedan sugerir ALS sospechosa, posible, probable o definitiva, 2.) Exámenes electrofisiológicos para determinar los hallazgos que confirman la degeneración de LMN en regiones clínicamente involucradas, identificar la degeneración de LMN en regiones clínicamente no involucradas y excluir otros trastornos, 3.) Exámenes de neuroimagen para determinar hallazgos que puedan excluir otros procesos patológicos, 4.) Exámenes de laboratorio clínico, determinados por juicio clínico, para determinar posibles síndromes relacionados con ALS, 5.) Exámenes neuropatológicos, cuando corresponda, para determinar los hallazgos que puedan confirmar o excluir ALS esporádica, ALS esporádica coexistente, síndromes relacionados con ALS o variantes de ALS, 6.) Repetición de exámenes clínicos y electrofisiológicos con un intervalo de al menos seis meses aparte para determinar la evidencia de progresión.
Características clínicas en el diagnóstico de ALS
Los pacientes con signos de degeneración de LMN (debilidad, atrofia y fasciculaciones clínicas) y degeneración de UMN (espasticidad, reflejos patológicos, etc.) pueden sospecharse que tiene ALS. La historia clínica, el examen físico y neurológico cuidadoso deben buscar más evidencia clínica de signos de LMN y UMN en cuatro regiones del sistema nervioso central.
Características clínicas requeridas para el diagnóstico de ALS: 1.) Signos de degeneración del LMN (debilidad, emaciación y fasciculación) en una o más de las cuatro regiones (bulbar, cervical, torácica, lumbosacra). Los hallazgos de LMN en una región son indiferentes a derecha o izquierda, pero son indicativos del nivel del neuroeje involucrado. Por lo tanto, la propagación de la debilidad, el desgaste y la fasciculación a otra región es más importante que la propagación de derecha a izquierda o viceversa. 2.) Signos de degeneración de UMN (reflejos tendinosos dónicos o aumentados, espasticidad, rasgos pseudobulbares, reflejo de Hoffmann y respuesta plantar extensora) en una o más de las cuatro regiones. Estos signos de UMN se aprecian clínicamente mejor en las regiones bulbar, cervical y lumbosacra. Los hallazgos de UMN en una región tampoco tienen en cuenta la derecha o la izquierda. Una vez que los exámenes físicos y neurológicos brindan información sobre la presencia o ausencia de signos de LMN y UMN en las cuatro regiones (bulbar, cervical, torácica, lumbosacra) deben ordenarse topográficamente de manera que se determine la certeza del diagnóstico de ALS. 3.) La ubicación topográfica de ciertos signos de UMN y LMN en cuatro regiones del CNS junto con la progresión de estos signos determina la certeza de los diagnósticos de ALS. La progresión es una característica fundamental del diagnóstico clínico de ALS. La progresión de los signos dentro de una región y la progresión de los signos que involucran otras regiones son cruciales para el diagnóstico.
Los exámenes clínicos deben repetirse al menos cada seis (6) meses para evaluar la progresión.
Los casos que cumplen los criterios topográficos de ALS probable o definitiva, pero que carecen de progresión durante el período de diagnóstico de doce (12) meses, deben designarse como posible ALS.
La ALS definitiva se define solo por motivos clínicos por la presencia de UMN así como signos de LMN en la región bulbar y al menos dos de las otras regiones espinales o la presencia de signos de UMN y LMN en tres regiones espinales. Los determinantes importantes del diagnóstico de ALS definitiva en ausencia de exámenes electrofisiológicos, de neuroimagen y de laboratorio son la presencia de signos de UMN y LMN juntos en múltiples regiones.
La ALS probable se define solo por motivos clínicos por los signos de UMN y LMN en al menos dos regiones. Si bien las regiones pueden ser diferentes, algunas señales de UMN deben ser rostrales (arriba) de las señales de LMN. En pacientes con ALS probable pueden estar presentes múltiples combinaciones diferentes de signos de UMN y LMN.
La ALS posible se define solo por motivos clínicos cuando los signos de UMN y LMN están en una sola región o los signos de UMN solos están presentes en 2 o más regiones o los signos de LMN son rostrales a los signos de UMN (la última distribución de signos debe diferenciarse de múltiples procesos no ALS). La ALS monomélica, la parálisis bulbar progresiva sin signos de UMN espinal y/o LMN y la esclerosis lateral primaria progresiva sin signos de LMN espinal y la esclerosis lateral primaria progresiva sin signos de LMN espinal constituyen casos especiales que pueden desarrollar signos de LMN o UMN para cumplir con los criterios de ALS probable con el tiempo o ser posteriormente confirmado en la autopsia por hallazgos neuropatológicos específicos de LMN y UMN.
La ALS sospechosa manifestará solo signos de LMN en 2 o más regiones, aunque la patología de UMN puede demostrarse en la autopsia. Sin embargo, solo los signos clínicos se consideran pertinentes a esta clasificación en el momento de la evaluación diagnóstica.
Características clínicas de confirmación
Las características clínicas que confirman el diagnóstico de ALS incluyen una o más de las siguientes: 1.) prueba de función pulmonar anormal no explicada por otras causas, 2.) estudios del habla anormal no explicados por otras causas, 3.) estudios de deglución anormal no explicada por otras causas, 4.) estudios de la función laríngea anormal no explicada por otras causas, 5.) prueba de fuerza isocinética o isométrica anormal en músculos clínicamente no implicados, 6.) biopsia muscular anormal con evidencia de denervación.
Características clínicas incoherentes
Los hallazgos clínicos incoherentes con los diagnósticos de ALS incluyen uno o más de los siguientes que no se explican por cambios fisiológicos asociados con el envejecimiento u otros procesos de la enfermedad: 1.) disfunción sensorial, 2.) anomalías del esfínter, 3.) disfunción del sistema nervioso autónomo, 4.) anomalías de la vía visual anterior, 5.) anomalías del movimiento asociadas con la probable enfermedad de Parkinson definitiva por los criterios DATATOP, 6.) anomalías cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer clínica según se define por los criterios NINCDS-ADRDA.
Si se producen estos hallazgos clínicos, se debe prestar mucha atención después al posible diagnóstico de otros procesos de la enfermedad.
Los signos de la motoneurona inferior y de la motoneurona superior pueden ocurrir junto con otros signos clínicos en la enfermedad donde el proceso patológico no es la degeneración de la motoneurona primaria.
Tipos de ALS
Los signos clínicos de degeneración progresiva de LMN y UMN que se observan en la ALS pueden a.) ocurrir solo (ALS esporádica), b.) estar presente incidentalmente con otros procesos de la enfermedad preexistentes que no se han desarrollado en paralelo con la ALS (ALS esporádica coexistente), c.) Ocurren en asociación con anomalías definidas por laboratorio o definidas epidemiológicamente que se relacionan en el tiempo con la ALS (síndromes relacionados con la ALS), o d.) Ocurren en asociación con características clínicas, genéticas o epidemiológicas que se desarrollan en paralelo con la ALS (variantes de ALS).
Los exámenes físicos y neurológicos permitirán el diagnóstico clínico de ALS con un grado particular de certeza como se definió anteriormente; sin embargo, los antecedentes del inicio de la enfermedad, exposiciones tóxicas, antecedentes médicos, lesiones, antecedentes familiares, ubicación geográfica, etc., deben incorporarse a los exámenes clínicos para determinar si el paciente puede tener un síndrome relacionado con ALS o una variante de ALS.
Los síndromes relacionados con la ALS deben cumplir con los criterios clínicos, electrofisiológicos y de neuroimagen para la ALS posible, probable o definitiva. Los síndromes relacionados con la ALS tienen características únicas definidas por el laboratorio o definidas epidemiológicamente que se relacionan en el tiempo con el desarrollo del fenotipo de la ALS. Si la corrección de la característica asociada definida por el laboratorio no resulta en la corrección del fenotipo ALS, entonces el paciente con un síndrome relacionado con ALS debe ser considerado de esta manera que un paciente con ALS esporádica.
Los síndromes relacionados con la ALS incluyen: 1.) Gammapatía monoclonal (gammapatía monoclonal de significado desconocido, macroglobulinemia de Waldenstroms, mieloma osteosclerótico, etc.), 2.) Degeneración del sistema motor disinmunitario (autoinmunitaria; anticuerpos gangliósidos GMI de títulos altos, etc.), 3.) Anomalías endocrinas no malignas (hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, hipogonadismo, etc.), 4.) Linfoma (linfoma de Hodgkin y no Hodgkin). Se cree que los casos de ALS esporádica asociados con insulinoma, cáncer de pulmón, colon o tiroides no se relacionan casualmente, 5.) Infección (HIV-1, HTLV-I, encefalitis letárgica, varicela-zóster, brucelosis, enfermedad por arañazo de gato, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, sífilis, pospoliomielitis tardía, etc.), 6.) Defectos enzimáticos adquiridos (enzimas de desintoxicación, etc.), 7.) Toxinas exógenas (plomo, mercurio, arsénico, talio, cadmio, manganeso, aluminio, pesticidas orgánicos, semillas de altramuces, etc.), 8.) Lesión física (descarga eléctrica, radioterapia, etc.), 9.) Vascular (vasculitis; isquémica (síndrome de la arteria bulbar anterior de Dejerine, etc.), 10.) Mielopatía espondilótica (mielopatía indolora sin signos sensoriales, estabilización o progresión posoperatoria).
Las variantes de ALS deben cumplir con los criterios clínicos, electrofisiológicos y de neuroimagen de ALS posible, probable o definitiva. La presentación predominante es la que se observa en la ALS esporádica, pero incluye una o más características tales como: Patrón de herencia familiar
(fenoles múltiples: tipos caracterizados por la edad de inicio; sitio de inicio; duración de la supervivencia; y presunto tipo de herencia).
Las variantes familiares de ALS en estudios de ligamiento genético deben caracterizarse por un modo genético de herencia establecido durante al menos dos generaciones y al menos un caso clínicamente definido o confirmado por autopsia y evidencia convincente que excluya otras posibles causas. Los subpares afectados que se producen en una sola generación pueden no resultar de un único efecto genético.
Ejemplos: a.) ALS con herencia definida y producto genético conocido (deficiencia de hexosaminidasa A/B, deficiencia de superóxido dismutasa); b.) ALS con herencia definida y ligamiento cromosómico pero sin producto génico (ALS familiar asociada al cromosoma 21 o ALS familiarjuvenil asociada al cromosoma 2); c.) ALS con herencia definida y sin ligamiento o producto genético conocido (la mayoría de los casos o ALS familiar); d.) Agrupación geográfica (que incluye los trastornos observados en el Pacífico occidental, Guam, Península de Kii, África del Norte, Madrás, etc.); e.) Signos extrapiramidales (bradicinesia; rigidez de la rueda dentada; temblor; inicio clínicamente significativo de signos oculares supranucleares (anomalías de seguimiento); familiares o esporádicos); f.) Degeneración cerebelosa (anomalías espinocerebelosas; familiares o esporádicas); g.) Demencia (anomalías cognitivas progresivas; familiar o esporádica); h.) Afectación del sistema nervioso autónomo (reflejos cardiovasculares anormales clínicamente significativos; problemas de control del intestino o de la vejiga; familiares o esporádicos); i.) Anomalías sensoriales objetivas (vibración disminuida; discriminación aguda-sorda; atenuación de la sensación de frío; familiar o esporádico); j.) Características electrofisiológicas en el diagnóstico de ALS
Los pacientes con ALS sospechosa, posible, probable o definitiva por motivos clínicos deben someterse a estudios electrofisiológicos para confirmar la degeneración de LMN en regiones clínicamente afectadas, encontrar evidencia electrofisiológica de degeneración de LMN en regiones clínicamente no afectadas y para excluir otros procesos fisiopatológicos.
La ALS puede identificarse de manera más confiable cuando los hallazgos clínicos y electrofisiológicos son generalizados, involucrando un número suficiente de regiones, de manera que es muy poco probable que exista otra posible causa de anomalías EMG similares. La confirmación del diagnóstico de ALS depende de encontrar evidencia electrofisiológica de degeneración de LMN en al menos dos músculos de diferentes nervios radiculares o espinales y diferente inervación de nervios craneales o periféricos en dos o más de las cuatro regiones (bulbar, cervical, torácica, lumbosacra). Las características de la degeneración de la LMN en un músculo particular se definen mediante un examen electromiográfico con aguja y estudios de conducción nerviosa mediante el uso de métodos estándar para cada medida.
Las características electrofisiológicas requeridas para identificar la degeneración primaria definitiva de LMN incluyen todas las siguientes: 1.) Reclutamiento reducido (patrón de interferencia reducido con velocidades de disparo superiores a 10 Hz), 2.) Grandes potenciales de acción de la unidad motora (gran amplitud, larga duración), y 3.) Potenciales de fibrilación.
Las características electrofisiológicas que confirman la identificación de una posible degeneración primaria de LMN incluyen una o más de las siguientes: 1.) ya sea reclutamiento reducido, potenciales de unidades motoras grandes, potenciales de fibrilación o solo potenciales de unidades motoras inestables, 2.) potenciales de unidad motora polifásica o solo aumento de la densidad de una única fibra, 3.) potenciales de acciones de baja amplitud del músculo compuesto si la duración de la enfermedad es superior a 5 años o si hay atrofia asociada, 4.) potenciales de acciones de baja amplitud del músculo compuesto, 5.) cambio de potencial de acción del músculo compuesto entre los sitios de estimulación proximal y distal que es uniforme a lo largo del nervio, 6.) hasta 30 % de disminución en la velocidad de conducción motora por debajo de los valores normales establecidos si hay presente un potencial de acción de baja amplitud del músculo compuesto más de 10 por ciento de lo normal, 7.) hasta 50 % de disminución en la velocidad de conducción motora por debajo de los valores normales establecidos si el potencial de acción muscular del compuesto está por debajo de 10 % o es normal, 8.) hasta 20 % de disminución del potencial de acción muscular del compuesto en la estimulación repetitiva de 2 Hz, 9.) hasta 10 % de disminución en la velocidad de conducción nerviosa sensorial y la amplitud del potencial de acción de los valores normales establecidos, 10.) descargas repetitivas complejas, y 11.) ausencia de fasciculaciones.
Las características electrofisiológicas compatibles con la degeneración de UMN y que no excluyen ALS incluyen una o más de las siguientes: 1.) hasta 30 % de incremento en la velocidad de conducción del motor central, 2.) hasta 10 % de disminución en la amplitud del potencial evocado somatosensorial y hasta incremento de 10 % en la latencia del potencial evocado somatosensorial, 3.) anomalías leves de la función autónoma, 4.) anomalías leves de la polisomnografía, 5.) anomalías leves de la electronistagmografía.
Las características electrofisiológicas que son inconsistentes con los diagnósticos de ALS o sugieren la presencia de otros procesos de la enfermedad adicionales incluyen uno o más de los siguientes: 1.) reducción focal en el potencial de acción del músculo compuesto o más de 10 % en un segmento de 4 cm, 2.) velocidades de conducción del motor, latencias de la onda F o amplitudes de la onda H que están más de 30 % por encima de los valores normales establecidos, 3.) más del 20 % de disminución de la estimulación repetitiva a 2 Hz, 4.) latencias del potencial de acción sensorial más del 20 % por encima o amplitudes del potencial de acción sensorial más de 20 % por debajo de los valores normales establecidos, 5.) potenciales inestables de la unidad motora sin otros cambios electromiográficos, 6.) incremento de más de 30 % de la velocidad de conducción del motor central, 7.) incremento de más de 10 % en la latencia de los potenciales evocados sensoriales o decremento de más de 10 % en la amplitud del potencial evocado sensorial, 8.) anomalías moderadas o mayores en la función autónoma o electronistagnografía.
Emplear evidencia electrofisiológica de degeneración de LMN para confirmar el diagnóstico de ALS
La certeza de la degeneración de LMN se determina por la presencia del hallazgo anterior para cada músculo evaluado en la región.
Al menos dos músculos de diferente raíz o nervio espinal y diferente inervación del nervio craneal o periférico en cada región deben mostrar evidencia electrofisiológica de degeneración de LMN definitiva, probable o posible para que la región que se clasifique que muestra degeneración de LMN definitiva, probable o posible.
La degeneración definitiva de LMN por EMG tiene el mismo significado que la degeneración clínica de LMN y puede mejorar la certeza de los diagnósticos clínicos de ALS de esta manera que si los signos clínicos de degeneración de LMN estuvieran presentes en esa región.
La degeneración probable o posible de LMN por EMG no lleva el mismo peso que los signos clínicos de evidencia electrofisiológica definitiva de degeneración de LMN en una región particular.
Sin embargo, la participación de las regiones con probable evidencia electrofisiológica de degeneración de LMN o una región con probable y una región con posible evidencia electrofisiológica de degeneración de LMN lleva el mismo peso que una región con evidencia definitiva de degeneración de LMN para mejorar la certeza del diagnóstico de ALS.
Puede usarse una sola región con evidencia electrofisiológica de probable degeneración de LMN o dos regiones con evidencia electrofisiológica de posible degeneración de LMN para actualizar la certeza del diagnóstico de ALS a partir de ALS posible a ALS probable, pero no a partir de ALS probable a ALS definitiva.
Características de la neuroimagen en el diagnóstico de ALS
Los estudios de neuroimagen deben seleccionarse para excluir otras afecciones que puedan causar signos de UMN y/o LMN que puedan estimular la ALS esporádica.
Características de la neuroimagen requeridas para el diagnóstico de ALS:
No existen pruebas de neuroimagen que confirmen el diagnóstico de ALS.
Las características de la neuroimagen que confirman el diagnóstico de ALS incluyen una o más de las siguientes: 1.) anomalías óseas mínimas en la radiografía simple del cráneo o del canal espinal, 2.) Anomalías mínimas en las exploraciones MRI de la cabeza o la médula espinal sin compresión de la médula espinal y/o la raíz, 3.) Anomalías mínimas en la mielografía de la médula espinal con tomografía por TC posmielografía que no muestra compresión de la médula espinal y/o la raíz.
Las características de neuroimagen que son incoherentes con el diagnóstico de ALS incluyen una o más de las siguientes: 1.) anomalías óseas significativas en la radiografía simple del cráneo o del canal espinal, 2.) anomalías mínimas en las exploraciones MRI de la cabeza o la médula espinal sin compresión de la médula espinal y/o la raíz, 3.) anomalías mínimas en la mielografía de la médula espinal con tomografía por TC posmielografía que no muestra compresión de la médula espinal y/o de la raíz.
Las características de neuroimagen que son incoherentes con el diagnóstico de ALS incluyen una o más de las siguientes: 1.) anomalías óseas significativas en las radiografías simples del cráneo o canal espinal que podrían explicar los hallazgos clínicos, 2.) anomalías significativas de la MRI de la cabeza o de la médula espinal que sugieran procesos intraparenquimatosos, malformaciones arteriovenosas o compresión del tronco encefálico/médula espinal y/o nervios craneales o raíces nerviosas espinales por anomalías óseas, tumores, etc. MRI de la función craneocervical si el inicio bulbary/o MRI o región espinal pertinente si se inicia la espinal, 3.) anomalías significativas de la mielografía de la médula espinal con/sin tomografía por CT o tomografía por CT sola que sugieren lesiones como se hizo notar anteriormente, 4.) anomalías significativas en la angiografía de la médula espinal que sugieren malformaciones arteriovenosas.
El empleo de evidencia de neuroimagen para confirmar el diagnóstico de ALS
La ausencia de anomalías en los estudios de neuroimagen realizados de forma adecuada subirá a los pacientes con evidencia clínica y/o electrofisiológica de ALS probable a ALS definitiva.
La ausencia de anomalías en la neuroimagen no puede subir la ALS posible a ALS probable.
Características de laboratorio clínico en el diagnóstico de ALS
El proceso de diagnóstico empleado para confirmar el diagnóstico de ALS esporádica incluye exámenes clínicos repetidos, exámenes electrofisiológicos repetidos, neuroimágenes para excluir otros trastornos y exámenes de laboratorio clínico o excluir otros trastornos o confirmar el diagnóstico de síndromes relacionados con ALS.
Características de laboratorio clínico requeridos para el diagnóstico de ALS: No existen pruebas de laboratorio clínico que confirmen el diagnóstico de ALS.
Las características de laboratorio clínico que confirman el diagnóstico de ALS incluyen uno o más de los siguientes: hemograma completo normal, conteo de plaquetas, velocidad de sedimentación, tiempo de protrombina, electrolitos normales (Na+, K+, C1, C02+, Mg2+, P04) renal (BUN, creatinina) y prueba de función hepática (bilirrubina, SGOT, SGPT, LDH), elevación de la creatinaquinasa (CK) no más de 5 veces el límite superior de lo normal, actividad normal de la hexosaminidasa A y B (si es posible, deficiencia indicada por antecedentes familiares sugestivos o inicio menos de 30 años de edad), conteo normal de células del líquido cefalorraquídeo, proteínas (no más de 65 mg/dl), ausencia de síntesis de inmunoglobulinas intratecales, inmunoglobulinas oligoclonales y evidencia de anticuerpos intratecales elevados o agentes infecciosos (sífilis, HIV-1, HTLV-I, etc.), si se indica, nivel normal de hormona paratiroidea si el calcio está en el límite elevado, concentraciones normales de hormona tiroidea libre si existe alguna anomalía en la función tiroidea (elevaciones del límite en T4, T3, TSH); hemoglobina glicosilada normal, si se indica, electroforesis de proteínas séricas normales e inmunoeletroforesis sérica con inmunofijación; inmunoelectroforesis en orina normal con inmunofijación, si se indica, anomalías mínimas en la prueba de detección de enfermedades vasculares del colágeno (anticuerpo antinuclear; anticuerpos anti-ADN; factor reumatoide, complemento, anticuerpos anti-tejidos específicos), si se indica, elevación mínima en la prueba de detección para anticuerpos antígeno anti-neural (gangliósidos GM1, GM2, GD1b, glucoproteína asociada a mielina, acetilcolina esterasa, etc.) o antígeno anti-neuromuscular (receptor de acetilcolina, músculo estriado, etc.), si se indica.
Características de laboratorio clínico que confirman el diagnóstico de síndromes relacionados con la ALS
Anormalidades compatibles con gammapatía monoclonal con/sin elevación significativa del anticuerpo monoclonal antiantígeno neural; elevaciones significativas del anticuerpo policlonal anti-antígeno neural (gangliósidos Gm1, Gm2, GD1b, glucoproteína asociada a mielina, acetilcolina esterasa, etc.); elevación significativa de la hormona paratiroidea, la hormona tiroidea u otras anomalías endocrinas importantes; anomalías compatibles con linfoma (linfoma de Hodgkin o no Hodgkin); evidencia de infección (HIV-1, HTLV-I, borrelia, sífilis, brucelosis, enfermedad por arañazo de gato, varicelazóster, influenza, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob); evidencia de intoxicación (evidencia epidemiológica o niveles elevados de plomo, mercurio, arsénico, cadmio, manganeso, aluminio, pesticidas orgánicos, semillas de altramuz etc. en sangre, orina, tejido o líquido cefalorraquídeo); evidencia de lesión física (evidencia epidemiológica de antecedente de lesión eléctrica o por radiación o trauma severo); evidencia de vasculitis (velocidad de sedimentación globular elevada y anomalías del líquido cefalorraquídeo compatibles con vasculitis de la médula espinal, es decir, proteínas del líquido cefalorraquídeo muy elevadas) o lesión isquémica de la médula espinal sin signos sensoriales; evidencia de compresión espondilótica de la médula espinal leve o moderada preexistente, no susceptible de corrección quirúrgica o que no responde a la corrección quirúrgica, que progresó con signos clínicos compatibles con ALS al menos probable.
Características de laboratorio clínico incoherentes con el diagnóstico de ALS:
No existe ningún hallazgo de laboratorio clínico que, si se presenta con los signos clínicos y electrofisiológicos adecuados de ALS y los estudios de neuroimagen adecuados, descarte el diagnóstico de ALS.
Los síndromes relacionados con la ALS que se presentan con el fenotipo de la ALS como se define se han descrito con anomalías de laboratorio (adquiridas o genéticas), exposición relacionada con el tiempo a agentes químicos, físicos o infecciosos y anomalías estructurales preexistentes. La corrección de anomalías de laboratorio, la eliminación de agentes químicos o físicos, el tratamiento de la enfermedad asociada (infección, tumor, anomalía estructural) pueden o no resultar en la corrección o estabilización del fenotipo de ALS en los síndromes relacionados con ALS.
Si la corrección de la anomalía no resulta en una mejora, se considerará que el paciente tiene un síndrome relacionado con la ALS.
Si la corrección de la anomalía no resulta en una mejora, se considerará después que el paciente tiene un síndrome relacionado con la ALS.
Si la corrección de la anomalía no resulta en una mejora, se considerará después que el paciente tiene ALS esporádica para los propósitos de los estudios clínicos y los ensayos terapéuticos.
Características neuropatológicas del diagnóstico de ALS:
El diagnóstico clínico puede confirmarse o excluirse mediante estudios de biopsia en el paciente vivo y el diagnóstico patológico puede probarse o excluirse mediante un examen de autopsia.
Estudios patológicos en el paciente vivo con ALS esporádica:
Indicaciones de biopsias:
No se requieren biopsias del músculo esquelético, del nervio periférico y otros tejidos para el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica, a menos que los estudios clínicos, electrofisiológicos o de laboratorio hayan revelado cambios que son atípicos para la ALS. Además, la biopsia de músculo puede usarse para demostrar la participación de la LMN en una región del cuerpo que no se ha demostrado que esté involucrada por otras técnicas.
Biopsia de músculo:
Características requeridas para el diagnóstico:
Fibras musculares atróficas anguladas simples diseminadas, o grupos pequeños o grandes de tales fibras.
Características que confirman firmemente el diagnóstico:
Fibras musculares atróficas anguladas que son fuertemente positivas cuando se tiñen con tinciones de enzimas oxidativas y con esterasa inespecífica o que muestran tinción superficial inmunorreactiva con anticuerpos anti-NCAM.
Características que son compatibles con, y que no excluyen el diagnóstico: Fibras musculares hipertrofiadas dispersas; No más de un número moderado de fibras objetivo o dirigidas; Agrupación de tipos de fibras de no más de extensión leve a moderada; La presencia de una pequeña cantidad de fibras musculares necróticas.
Características que descartan los diagnósticos o sugieren la presencia de enfermedad adicional: 1.) Infiltración significativa con linfocitos y otras células inflamatorias mononucleares; 2.) Arteritis significativa; 3.) Número significativo de fibras musculares involucradas con los siguientes cambios estructurales: necrosis; vacuolas con borde; cuerpos de nemalina; núcleos centrales; acumulación de mitocondrias (fibras rojas rasgadas); 4.) Agrupación de tipo de fibra grande; 5.) Inflamaciones axonales gigantes por acumulación de masas de neurofilamentos, pero no de cuerpos PAS positivos, en nervios intramusculares.
Estudios patológicos en la autopsia, excepto en los casos que sobrevivieron durante períodos prolongados en sistemas de apoyo vital
Cambios patológicos graves
Características requeridas para el diagnóstico:
Existen características de diagnóstico positivas en el examen patológico macroscópico.
Características que confirman el diagnóstico:
No existen características de diagnóstico positivas en el examen patológico macroscópico.
Características que confirman el diagnóstico: atrofia selectiva de la corteza motora, grisáceo y atrofia de las raíces de nervios espinales anteriores en comparación con lo normal, grisáceo de las columnas laterales de la médula espinal, atrofia de los músculos esqueléticos.
Características que descartan el diagnóstico de ALS o sugieren la presencia de enfermedad adicional: 1.) Placas de esclerosis múltiple; 2.) Una causa focal de mielopatía.
Estudios de microscopía óptica
Características requeridas para el diagnóstico: 1.) Algún grado de pérdida de los dos sistemas neuronales siguientes. Grandes neuronas motoras de los cuernos anteriores de la médula espinal y núcleos motores del tronco encefálico (motor V, motor VII, motor somático I y X, y XII); y grandes neuronas piramidales de la corteza motora y/o grandes axones mielinizados de los tractos corticoespinales. 2.) Los siguientes cambios patológicos celulares en las regiones neuronales involucradas descritos anteriormente; atrofia neuronal con aumento relativo de lipofuscina y pérdida de sustancia Nissl. Debe haber evidencia de diferentes etapas del proceso de degeneración neuronal, que incluye la presencia de neuronas de apariencia normal, incluso en la misma región. 3.) Evidencia de degeneración de los tractos corticoespinales y al mismo nivel.
Características que confirman firmemente el diagnóstico: 1.) Falta de cambio patológico en las neuronas motoras de los pares craneales III, IV y VI, la columna intermediolateral de la médula espinal, y el núcleo de Onuf. 2.) La aparición de uno o más de los siguientes cambios patológicos celulares en los sistemas neuronales involucrados descritos anteriormente: Esferoides axonales con acumulación de masas de neurofilamentos, cuerpos de Bunina; Inclusiones citoplasmáticas basófilas; Cuerpos hialinos no basófilos ("estructuras similares a cuerpos de Lewy") que se ven en secciones teñidas con H&E; Aumento de la tinción inmunocitoquímica para neurofilamentos fosforilados en la pericaria de las neuronas motoras; Atrofia o pérdida de las arborizaciones de las dendritas de las neuronas motoras de los cuernos anteriores de la médula espinal y núcleos motores del tronco encefálico; Degeneración walleriana en las raíces anteriores.
Características que son compatibles con, y no excluyen los diagnósticos:
Afectación variable del núcleo de Clark y los tractos espinocerebelosos; ganglios de la raíz posterior, las columnas posteriores de la médula espinal y nervios sensoriales periféricos; las neuronas reticulares del tronco encefálico y las columnas anterolaterales de la médula espinal; el tálamo; núcleo subtalámico; y la sustancia negra.
Características que descartan el diagnóstico o sugieren la presencia de enfermedad adicional:
Afectación patológica importante de otras partes del sistema nervioso, que incluyen: corteza cerebral excepto la corteza motora; ganglios basales; sustancia negra; cerebelo; nervios craneales II y VIII; ganglios de la raíz dorsal.
Los siguientes cambios patológicos celulares en los sistemas neuronales afectados descritos anteriormente: Cromatólisis central extensa; Neuronofagia activa extensa; Ovillos neurofibrilares; La presencia de material de almacenamiento anormal; La presencia de un cambio espongiforme significativo; La presencia de una extensa infiltración de células inflamatorias.
Estudios de microscopía electrónica
Características requeridas para el diagnóstico:
No se requieren estudios ultraestructurales para el diagnóstico de ALS
Características que confirman firmemente el diagnóstico: Acumulación de haces entrelazados de neurofilamentos de 10 nm en esferoides axonales o pericaria de motoneurona, y estructuras lineales más gruesas asociadas con gránulos densos (Hirano y otros 1984 J. Neuropath. Ex. Neurol. 43: 461); Cuerpos de BuninaHart y otros 1944 Neurópata Acta. 38: 225).
Características que son compatibles con, y que no excluyen el diagnóstico:
La presencia de cuerpos poliglucosanos intraaxonales.
Características que descartan el diagnóstico o sugieren la presencia de la enfermedad adicional; 1.) La presencia de un número significativo de partículas virales definitivas. 2.) La presencia de cantidades significativas de materiales de almacenamiento anormales. 3.) Vacuolación extensa de pericaria neuronal.
Glosario de Términos:
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "definitivo" pretende significar que se cumplen los criterios de exclusión clínica específicos; ningún otro diagnóstico es posible sobre la base de la distribución clínica o los hallazgos de laboratorio.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "demencia" pretende significar el deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "extrapiramidal" pretende significar las características clínicas localizables en los ganglios basales y/o el cerebelo de la línea media.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "hiperreflexia" pretende significar la propagación del reflejo tendinoso profundo fuera del territorio estimulado. Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "menor" significa quejas subjetivas y objetivas confirmadas por examen (la utilización de pruebas sensoriales instrumentales puede aumentar la detección de anomalías sensoriales).
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "inicio" pretende significar el tiempo del primer síntoma subjetivo observado por el paciente, que luego se confirma mediante un examen.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "posible" pretende significar los criterios clínicos y de exclusión específicos que se cumplen.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "probable" pretende significar criterios clínicos y de exclusión específicos.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "radicular" pretende significar la distribución conforme a una raíz nerviosa particular.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "región" pretende significar el nivel de la médula espinal del tallo cerebral, cervical, torácico o lumbosacro (la afectación regional se define por signos del lado derecho o izquierdo).
Como se usa en los Criterios para el Diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "requerido" pretende significar necesario o suficiente.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "segmento" pretende significar un solo tronco cerebral o nivel de la médula espinal.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "diseminación" pretende significar la participación de nuevos segmentos o regiones anatómicas en el sistema nervioso central.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "confirma" pretende significar ni necesario ni suficiente, pero puede sugerir.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "sistémico" pretende significar el sistema nervioso no central.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "debilidad" pretende significar disminución de la fuerza isométrica.
Tal como se usa en los Criterios para el diagnóstico de la ALS de la Federación Mundial de Neurología de El Escorial, el término "empeoramiento" pretende significar aumento de la debilidad de los músculos en el segmento previamente afectado.
Las Clasificaciones ALS de El Escorial son las siguientes:
La ALS definitiva se define solo por motivos clínicos por la presencia de UMN así como signos de LMN en la región bulbar y al menos dos de las otras regiones espinales o la presencia de signos de UMN y LMN en tres regiones espinales. Los determinantes importantes del diagnóstico de ALS definitiva en ausencia de exámenes electrofisiológicos, de neuroimagen y de laboratorio son la presencia de signos de UMN y LMN juntos en múltiples regiones.
La ALS probable se define solo por motivos clínicos por los signos de UMN y LMN en al menos dos regiones. Si bien las regiones pueden ser diferentes, algunas señales de UMN deben ser rostrales (arriba) de las señales de LMN. En pacientes con ALS probable pueden estar presentes múltiples combinaciones diferentes de signos de UMN y LMN.
La ALS posible se define solo por motivos clínicos cuando los signos de UMN y LMN están en una sola región o los signos de UMN solos están presentes en 2 o más regiones o los signos de LMN son rostrales a los signos de UMN (la última distribución de signos debe diferenciarse de múltiples procesos no ALS). La ALS monomélica, la parálisis bulbar progresiva sin signos de UMN espinal y/o LMN y la esclerosis lateral primaria progresiva sin signos de LMN espinal y la esclerosis lateral primaria progresiva sin signos de LMN espinal constituyen casos especiales que pueden desarrollar signos de LMN o UMN para cumplir con los criterios de ALS probable con el tiempo o ser posteriormente confirmado en la autopsia por hallazgos neuropatológicos específicos de LMN y UMN.
La ALS sospechosa manifestará solo signos de LMN en 2 o más regiones, aunque la patología de UMN puede demostrarse en la autopsia. Sin embargo, solo los signos clínicos se consideran pertinentes a esta clasificación en el momento de la evaluación diagnóstica.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde el sujeto se selecciona de un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva, un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, un sujeto con duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, un sujeto con un nivel alto de creatinina en suero, un sujeto con niveles bajos de bicarbonato, un sujeto con administración concomitante de riluzol y sus combinaciones, y en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. El método puede comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. El método puede comprender además iniciar la terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
En ciertas modalidades, el sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva es un sujeto diagnosticado con ALS definitiva según lo definido por los criterios de diagnóstico de El Escorial. En ciertas modalidades, el sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva es un sujeto con degeneración de la motoneurona superior y degeneración de la motoneurona inferior en la región bulbar y otras dos regiones espinales. En ciertas modalidades, el sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva es un sujeto con degeneración de la motoneurona superior y degeneración de la motoneurona inferior en tres regiones espinales. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
En ciertas modalidades, el sujeto con una duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses es un sujeto con inicio de los síntomas seleccionado de menos de 18 meses, menos de aproximadamente 17 meses, menos de aproximadamente 16 meses, menos de aproximadamente 15 meses, menos de 15,3 meses, menos de aproximadamente 14 meses, menos de aproximadamente 13 meses, menos de aproximadamente 12 meses, menos de aproximadamente 11 meses, menos de aproximadamente 10 meses, menos de aproximadamente 9 meses, menos de aproximadamente 8 meses, menos de aproximadamente 7 meses, menos de aproximadamente 6 meses, menos de aproximadamente 5 meses, menos de aproximadamente 4 meses, menos de aproximadamente 3 meses, menos de aproximadamente 2 meses y menos de aproximadamente 1 mes. En ciertas modalidades, el sujeto con duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses es un sujeto con inicio de los síntomas seleccionado entre aproximadamente 18 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 15 meses aproximadamente 14 meses, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 2 meses y aproximadamente 1 mes. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día.
En ciertos casos descritos en la presente descripción, un sujeto con un nivel alto de creatinina en suero es un sujeto con un nivel de creatinina en suero seleccionado más de aproximadamente 40 pmol/L, más de aproximadamente 45 pmol/L, más de aproximadamente 50 pmol/L, más de aproximadamente 55 pmol/L, más de aproximadamente 60 pmol/L, más de aproximadamente 65 pmol/L, más de aproximadamente 70 pmol/L, más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero. En ciertos casos descritos en la presente descripción, un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero es un sujeto con un nivel de creatinina en suero seleccionado de aproximadamente 40 pmol/L, aproximadamente 45 pmol/L, aproximadamente 50 pmol/L, aproximadamente 55 pmol/L, aproximadamente 60 pmol/L, aproximadamente 65 pmol/L, aproximadamente 70 |jmol/L, aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
En ciertas modalidades, el sujeto con administración concomitante de riluzol es un sujeto en un régimen de dosificación estable de riluzol. En ciertas modalidades, el sujeto con administración concomitante de riluzol es un sujeto que recibe aproximadamente 50 miligramos de riluzol dos veces al día. En ciertas modalidades, el sujeto con administración concomitante de riluzol es un sujeto que ha estado recibiendo riluzol durante más de aproximadamente treinta días. En ciertas modalidades, el sujeto con administración concomitante de riluzol es un sujeto que ha estado recibiendo riluzol durante aproximadamente sesenta días o más. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
En ciertas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en dicho sujeto se selecciona de una puntuación ALSFRS-R mejorada, clasificación CAFS mejorada, mortalidad disminuida, esperanza de vida aumentada, y sus combinaciones.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto diagnosticado con esclerosis lateral amiotrófica definitiva que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. En ciertas modalidades, la esclerosis lateral amiotrófica definitiva es ALS definitiva según lo definido por los criterios de diagnóstico de El Escorial. En ciertas modalidades, el sujeto tiene degeneración de la motoneurona superior y degeneración de la motoneurona inferior en la región bulbar y otras dos regiones espinales. En ciertas modalidades, el sujeto tiene degeneración de la motoneurona superior y degeneración de la motoneurona inferior en tres regiones espinales. El sujeto puede seleccionarse de un sujeto con una duración del inicio de los síntomas de menos de aproximadamente 18 meses, un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero, un sujeto con niveles bajos de bicarbonato de sodio en suero, un sujeto con administración concomitante de riluzol y sus combinaciones. Un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero puede ser un sujeto con más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable
de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto diagnosticado con esclerosis lateral amiotrófica definitiva que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. La esclerosis lateral amiotrófica definitiva puede ser la presencia de, según los criterios de diagnóstico de El Escorial, duración del inicio de los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, administración concomitante de riluzol, una puntuación ALSFRS-R más de 36,0, una velocidad de progresión de reestudio de más de o igual a 0,8 puntos por mes, un porcentaje previsto de capacidad vital relajada (lenta) (SVC) de menos o igual a 102,0, una puntuación del dominio motor fino ALSFRS-R más de 10,0 puntos, puntuación del dominio bulbar ALSFRS-R o más de 9,0 puntos, una puntuación del dominio motor grueso ALSFRS-R más de 8,0 puntos, un examen neurológico anormal de la lengua, un examen neurológico anormal de la
faringe, laringe y deglución, un examen neurológico anormal de las extremidades inferiores, un examen neurológico anormal de las extremidades superiores, un examen neurológico anormal del tríceps, un examen neurológico anormal de la masa muscular y musculatura, un examen neurológico anormal del bíceps, un examen neurológico anormal, una frecuencia del pulso más de 81,0 latidos por minuto, una presión arterial diastólica más de 82,0 mmHg, una presión arterial sistólica de menos de o igual a 117,0 mmHg, un valor de creatinina más de 72,0 pmol/L, un valor de fósforo de menos de o igual a 1,090 pmol/L, un conteo de plaquetas de menos de o igual a 248,0 x109 células/L, un valor de colesterol de menos de o igual a 5,3 mmol/L, un valor de lactato deshidrogenasa de menos de o igual a 161,0 U/L, un valor de creatinafosfoquinasa de menos de o igual a 184,0 U/L, un valor de bicarbonato de menos de o igual a 21,6 mmol/L, un nivel de triglicéridos de menos de o igual a 1,4 mmol/L, un nivel de ácido úrico más de 320,0 pmol/L, un nivel de gammaglutamiltransferasa (GGT) más de 37,0 U/L, un nivel de bilirrubina total de menos de o igual a 6,0 pmol/L, un pH de orina de menos de o igual a 5,5, o cualquiera de sus combinaciones. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día. El método puede comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. Terapia con una
cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede iniciarse tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que presenta síntomas de esclerosis lateral amiotrófica que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde se tratan los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir características clínicas seleccionadas de esclerosis lateral amiotrófica definitiva, duración del inicio de los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, administración concomitante de riluzol, una puntuación ALSFRS-R más de 36,0, tasa de progresión del reestudio más de o igual a 0,8 puntos por mes, un porcentaje previsto de capacidad vital relajada (lenta) (SVC) de menos de o igual a 102,0, una puntuación de dominio motor fino ALSFRS-R más de 10,0 puntos, una puntuación del dominio bulbar ALSFRS-R de más de 9,0 puntos, una puntuación del dominio motor grueso ALSFRS-R más de 8,0 puntos, un examen neurológico anormal de la lengua, un examen neurológico anormal de la faringe, laringe y deglución, un examen neurológico anormal de la parte inferior extremidades, un examen neurológico anormal de las extremidades superiores, un examen neurológico anormal del tríceps, un examen neurológico anormal de la masa y masa muscular, un examen neurológico del bíceps, examen neurológico anormal, frecuencia del pulso más de 81,0 latidos por minuto, presión arterial diastólica más de 82,0 mmHg, presión arterial sistólica de menos de o igual a 117,0 mmHg, valor de creatinina más de 72,0 pmol/L, un valor de fósforo de menos de o igual a 1,090 pmol/L, un conteo de plaquetas de menos de o igual a 248,0 x109 células/L, un valor de colesterol de menos de o igual a 5,3 mmol/L, un valor de lactato deshidrogenasa de menos de o igual a 161,0 U/L, un valor de creatinfosfoquinasa de menos de o igual a 184,0 U/L, un valor de bicarbonato de menos de o igual a 21,6 mmol/L, un nivel de triglicéridos de menos de o igual a 1,4 mmol/L, un
nivel de ácido úrico más de 320,0 pmol/L, nivel de gamma-glutamiltransferasa (GGT) más de 37,0 U/L, nivel total de bilirrubina de menos de o igual a 6,0 pmol/L, pH de orina menos de o igual a 5,5, o cualquiera de sus combinaciones. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Los métodos pueden comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. Los métodos pueden comprender además iniciar la terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este y administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol, en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. La cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol puede ser de aproximadamente 50 miligramos dos veces al día. El (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este y dicho riluzol pueden administrarse secuencial o de manera simultánea. El sujeto puede seleccionarse de un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva, sujeto con esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, un sujeto con una duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, un sujeto con niveles bajos de bicarbonato, un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero, y una de sus combinaciones. Un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero puede ser un sujeto con más de aproximadamente 72 pmol/L de suero.
creatinina. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la descripción comprende además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. El método puede comprender además iniciar la terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha
composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
Otras descripciones se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto con una duración de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede seleccionarse de un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva, un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, un sujeto con un nivel alto de creatinina en suero, un sujeto con niveles bajos de bicarbonato, un sujeto con administración concomitante de riluzol y una de sus combinaciones. Un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero puede ser un sujeto con más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz
de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día. El método puede comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. La terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede iniciarse tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la
composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
Otras descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto con un alto nivel de creatinina en suero una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. Un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero puede ser un sujeto masculino con un nivel de creatinina en suero seleccionado de más de aproximadamente 40 pmol/L, más de aproximadamente 45 pmol/L, más de aproximadamente 50 pmol/L, más de aproximadamente 55 pmol/L, más de aproximadamente 60 pmol/L, más de aproximadamente 65 pmol/L, más de aproximadamente 70 pmol/L, más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero. El sujeto puede ser uno masculino con un alto nivel de creatinina en suero es un sujeto con un nivel de creatinina en suero seleccionado entre aproximadamente 40 pmol/L, aproximadamente 45 |jmol/L, aproximadamente 50 jmol/L, aproximadamente 55 jmol/L, aproximadamente 60 jmol/L, aproximadamente 65 jmol/L, aproximadamente 70 jmol/L, aproximadamente 72 jmol/L de creatinina en suero. Un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero puede ser un sujeto femenino con un nivel de creatinina en suero seleccionado de más de aproximadamente 40 jmol/L, más de aproximadamente 45 jmol/L, más de aproximadamente 50 jmol/L, más de aproximadamente 55 jmol/L, más de aproximadamente 60 jmol/L, más de aproximadamente 65 jmol/L, más de aproximadamente 70 jmol/L, más de aproximadamente 72 jmol/L de creatinina en suero. El sujeto con un alto nivel de creatinina en suero
es un sujeto femenino con un nivel de creatinina en suero seleccionado de aproximadamente 40 jmol/L, aproximadamente 45 jmol/L, aproximadamente 50 jmol/L, aproximadamente 55 jmol/L, aproximadamente 60 jmol/L, aproximadamente 65 jmol/L, aproximadamente 70 jmol/L, aproximadamente 72 jmol/L de creatinina en suero. El sujeto puede seleccionarse de un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva, un sujeto con síntomas de esclerosis lateral amiotrófica con duración de menos de aproximadamente 18 meses, un sujeto con administración concomitante de riluzol y una de sus combinaciones.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. El tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite puede comprender además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la
composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite, que comprenden monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica; e iniciar la terapia con (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica definitiva de acuerdo con los criterios de diagnóstico de El Escorial para la esclerosis lateral amiotrófica. La terapia puede administrar una cantidad eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este diariamente a dicho sujeto. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesite, que comprenden monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica; e iniciar la terapia con (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica definitiva. Un diagnóstico de amiotrófica definitiva puede caracterizarse por ALS definitiva según lo definido por los criterios de diagnóstico de El Escorial, duración del inicio de los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, administración concomitante de riluzol, una puntuación ALSFRS-R de más de 36,0, una tasa de progresión de reestudio más de o igual a 0,8 puntos por mes, un porcentaje de capacidad vital relajada (lenta) prevista (SVC) menos de o igual a 102,0, una puntuación del dominio de motora fino ALSFRS-R de más de 10,0 puntos, una puntuación del dominio bulbar ALSFRS-R o más de 9,0 puntos, una puntuación del dominio de motora gruesa ALSFRS-R de más de 8,0 puntos, un examen neurológico anormal de la lengua, un examen neurológico anormal de la faringe, laringe y deglución, un examen neurológico anormal de las extremidades inferiores, un examen neurológico anormal de las extremidades superiores, un examen neurológico anormal del tríceps, un examen neurológico anormal de la masa muscular y musculosa, un examen neurológico anormal del bíceps, un examen neurológico anormal, una frecuencia del pulso más de 81,0 latidos por minuto, una presión arterial diastólica más de 82,0 mmHg, una presión arterial sistólica menos de o igual a 117,0 mmHg, un valor de creatinina más de 72,0 pmol/L, un valor de fósforo menos de o igual a 1,090 pmol/L, un conteo de plaquetas menos de o igual a 248,0 x109 células/L, un valor de colesterol menos de o igual a 5,3 mmol/L, un valor de lactato deshidrogenasa menos de o igual a 161,0 U/L, un valor de creatinfosfoquinasa menos de o igual a 184,0 U/L, un valor de bicarbonato menos de o igual a 21,6 mmol/L, un nivel de triglicéridos menos de o igual a 1,4 mmol/L, un nivel de ácido úrico más de 320,0 pmol/L, un nivel de gammaglutamiltransferasa (GGT) más de 37,0 U/L, un nivel de bilirrubina total menos de o igual a 6,0 pmol/L, un pH urinario menos de o igual a 5,5, o cualquiera de sus combinaciones. La terapia puede administrar una cantidad eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este diariamente a dicho sujeto. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 50 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 900 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 600 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 300 miligramos por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 300 miligramos dos veces al día. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de creatina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, la
composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para reducir la disminución de la creatinina en suero en un sujeto que tiene esclerosis lateral amiotrófica definitiva que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El sujeto además puede tener al menos una de las siguientes características: esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, niveles bajos de bicarbonato, duración de inicio de los síntomas de menos de aproximadamente 18 meses, más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero y administración concomitante de riluzol. La descripción puede comprender además el seguimiento de dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. La terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede iniciarse tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa.
También se describe un método para reducir la disminución de la creatinina en suero en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para reducir la disminución de la creatinina en suero en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4.5.6.7- tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. También se describe que el método comprende además iniciar la terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de una disminución de la creatinina en suero. El sujeto puede exhibir síntomas de una disminución de la creatinina en suero. El sujeto puede tener una disminución definitiva de la creatinina en suero, una probable disminución de la creatinina en suero, una posible disminución de la creatinina en suero o una sospecha de una disminución de la creatinina en suero.
En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica se selecciona de una tableta, una cápsula y un líquido.
En ciertas modalidades, el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
Otras descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para reducir la disminución de la pérdida muscular en un sujeto que tiene esclerosis lateral amiotrófica definitiva que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El sujeto puede tener además al menos una de las siguientes características: esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, niveles bajos de bicarbonato, duración de inicio de los síntomas de menos de aproximadamente 18 meses, más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero y administración concomitante de riluzol. El método puede comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. La terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4.5.6.7- tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede iniciarse tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica.
El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa.
Otras descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para reducir la disminución de la pérdida muscular en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4.5.6.7- tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El método puede comprender además iniciar la terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de pérdida muscular. El sujeto puede exhibir síntomas de pérdida muscular. El sujeto puede tener pérdida muscular definitiva, pérdida muscular probable, pérdida muscular posible o pérdida muscular sospechosa.
La cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede serquiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. La pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser de aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
La composición farmacéutica puede seleccionarse de una tableta, una cápsula y un líquido.
El (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse por vía oral.
Las descripciones en la presente descripción también se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar por vía oral a dicho sujeto 150 miligramos de dihidrocloruro de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol monohidrato en una composición farmacéutica en tabletas dos veces al día a dicho sujeto, en donde el sujeto se selecciona de un sujeto con esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades un sujeto con duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero, un sujeto con bajos niveles de bicarbonato, un sujeto con administración concomitante de riluzol y sus combinaciones, y en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. La cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero puede ser un sujeto con más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero. El método puede comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. El método puede comprender además iniciar la terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa.
La composición farmacéutica puede serquiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. La pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede ser de aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
Las descripciones en la presente descripción también se dirigen a métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto que lo necesita, que comprenden administrar por vía oral a dicho sujeto 150 miligramos de diclorhidrato de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol monohidratado en una composición farmacéutica de tableta dos veces al día a dicho sujeto, en donde el sujeto sufre de esclerosis lateral amiotrófica definitiva, con una duración del inicio de los síntomas de menos de aproximadamente 18 meses, un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero, esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, niveles bajos de bicarbonato y administración concomitante de riluzol, y en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra en una composición farmacéutica, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un sujeto con un alto nivel de creatinina en suero puede ser un sujeto con más de aproximadamente 72 pmol/L de creatinina en suero. El método puede comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. La terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede iniciarse tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En ciertas modalidades, la pureza quiral para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,95 % o más. En ciertas modalidades, la pureza química para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es aproximadamente 99 % o más, que incluye aproximadamente 99,97 % o más.
Otro método para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en un sujeto comprende determinar las puntuaciones iniciales de una Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) para el sujeto; administrar al sujeto una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este; recopilar datos de los resultados del sujeto; analizar los datos de resultado como criterio primario de valoración en una prueba estadística de rango conjunto ajustada para la mortalidad y ajustada por un cambio desde el valor inicial mediante el uso de las puntuaciones de la escala de calificación funcional ALS, revisada (ALSFRS-R) de una pluralidad de personas para indicaciones de eficacia o sin eficacia; y continuar para administrar una cantidad eficaz al sujeto si la prueba estadística de clasificación conjunta indica que la cantidad eficaz es eficaz, pero interrumpir para administrar una cantidad eficaz al sujeto si la prueba estadística de clasificación conjunta indica que la cantidad eficaz no es eficaz.
La ALSFRS-R mide 4 dominios: función pulmonar, función bulbar, y habilidades motoras gruesas y finas. Existen un total de 12 preguntas, cada una puntuada de 0 a 4 para una puntuación total posible de 48. Las doce preguntas y la escala de calificación se proporcionan en Cederbaum y otros, 169 J. NEUROL. SCI., 13-21 (1999).
El análisis puede utilizar un ajuste negativo mayor para una muerte de una de la pluralidad de personas que para una supervivencia con deterioro funcional, si un rango más alto es un mejor resultado clínico global. El análisis puede proporcionar un ajuste negativo mayor para una muerte temprana de una de la pluralidad de personas que para una muerte posterior de una persona, si un rango más alto es un mejor resultado clínico global. Los datos de los resultados pueden recopilarse mediante entrevista telefónica, visita domiciliaria, o sus combinaciones. Los datos de los resultados pueden recopilarse en parte mediante entrevistas telefónicas o visitas domiciliarias o sus combinaciones. Los datos de los resultados pueden seleccionarse de pruebas de laboratorio, puntuación ALSFRS-R, notificación de eventos adversos, o una de sus combinaciones. El método puede tener el cambio a partir de los valores iniciales determinados a lo largo de doce meses de seguimiento. El método puede comprender además determinar los datos de un criterio de valoración secundario de la evaluación del tiempo hasta la muerte o insuficiencia respiratoria, deterioro respiratorio, fuerza muscular, calidad de vida, PK de población, y seguridad. La calidad de vida puede evaluarse mediante el uso de un cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y una encuesta sobre cambios en la salud.
En algunas modalidades, tratar la ALS puede incluir ralentizar la progresión de la ALS, reducir la intensidad de los síntomas asociados con la ALS, reducir la aparición de los síntomas asociados con la ALS, reducir la pérdida de peso asociada con la ALS, revertir la pérdida de peso asociada con la ALS, retrasar la mortalidad y sus combinaciones. En modalidades particulares, los síntomas asociados con ALS pueden ser, por ejemplo, disminuciones en la función motora fina, disminuciones en la función motora gruesa, disminuciones en la función bulbar, disminuciones en la función respiratoria, y sus combinaciones. Además, en otras modalidades, los síntomas asociados con ALS pueden incluir dificultad con las les actividades diarias, tales como, por ejemplo, dificultad para caminar, hablar, comer, deglutir, escribir, subir escaleras, cortar la comida, girar en la cama, vestirse, mantener la higiene, y sus combinaciones, y puede experimentar otros síntomas, tales como, por ejemplo, dificultad para respirar, disnea, ortopnea, insuficiencia respiratoria, aumento de la salivación y sus combinaciones.
En algunas modalidades, la cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 300 miligramos por día, y en otras modalidades, la cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 300 miligramos por día. Aún en otras modalidades, la cantidad eficaz puede ser aproximadamente 300 miligramos o más por día. En otras modalidades, la dosis diaria estable puede ser de una a cinco dosis unitarias por día, y en modalidades particulares, cada dosis unitaria puede ser una dosis unitaria sólida. En algunas modalidades, administrar puede incluir administrar una dosis unitaria dos veces al día en donde cada dosis unitaria es igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria estable, y en otras modalidades, administrar puede incluir administrar una dosis unitaria una vez cada doce horas en donde cada dosis unitaria equivale a aproximadamente a la mitad de la dosis diaria estable. Aún en otras modalidades, administrar puede incluir administrar una dosis unitaria cuatro veces al día, en donde cada dosis unitaria es igual a aproximadamente un cuarto de la dosis diaria estable. Todavía en otras modalidades, administrar puede incluir administrar dos dosis unitarias en donde cada dosis unitaria es aproximadamente 150 miligramos dos veces al día, y en modalidades adicionales, administrar puede incluir administrar cuatro dosis unitarias en donde cada dosis unitaria es de aproximadamente 75 miligramos cuatro veces al día.
El método puede llevarse a cabo durante un período de tiempo seleccionado de al menos aproximadamente doce meses, al menos aproximadamente dieciocho meses, al menos aproximadamente dos años, al menos aproximadamente cuatro años, al menos aproximadamente seis años, al menos aproximadamente ocho años, al menos aproximadamente diez años, al menos aproximadamente veinte años, y hasta que el sujeto muera. El método puede llevarse a cabo al menos diariamente durante un período de tiempo indefinido.
El método puede comprender además administrar uno o más de otros tratamientos de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) de manera simultánea o concurrentemente con la administración aproximadamente de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El uno o más de otros tratamientos de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) pueden incluir riluzol.
El sujeto puede haber comenzado a exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) menos de aproximadamente dos años antes de comenzar a administrar (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o sal farmacéuticamente aceptable de este. El sujeto puede haber comenzado a exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) al menos más de aproximadamente dos años antes de comenzar a administrar (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, el sujeto exhibe una mejora más de 20 % en la puntuación de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) en comparación con los valores iniciales. En modalidades particulares, el sujeto exhibe una mejora más de 30 % en la puntuación de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) en comparación con los valores iniciales. Aún en otras modalidades, la mejora es evidente en un período de tiempo seleccionado del grupo que consiste en menos de treinta y seis meses, menos de dieciocho meses, menos de doce meses, menos de aproximadamente nueve meses, menos de aproximadamente seis meses, menos de aproximadamente tres meses y menos de aproximadamente un mes. Además, en algunas modalidades, administrar aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este resulta en una disminución de la tasa de la pérdida de la función motora fina en el sujeto.
El método puede comprender además administrar una dosis diaria de más de una cantidad eficaz durante un período de tiempo antes de administrar una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En modalidades particulares, la cantidad superior a la eficaz es superior a 150 miligramos. Aún en otras modalidades, la cantidad superior a la eficaz es superior a 300 miligramos. El período de tiempo antes de administrar una cantidad eficaz puede ser de aproximadamente una semana a aproximadamente dieciocho meses. El período de tiempo antes de administrar una cantidad eficaz puede ser de aproximadamente dos semanas a aproximadamente doce meses.
La administración de una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede llevarse a cabo indefinidamente.
En algunas modalidades, se administra una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una dosis inicial y en cada administración en lo sucesivo. En otras modalidades, la dosificación logra un AUC dependiente de la dosis, en estado estable0-12 (horas x ng/mL) seleccionado del grupo que consiste en 836 ± 234 para una cantidad eficaz de 50 miligramos, 2803 ± 1635 para una cantidad eficaz de 150 miligramos, y 6004 ± 2700 para una cantidad eficaz de 300 miligramos.
En algunas modalidades, la cantidad eficaz comprende una dosis diaria estable. En modalidades particulares, la dosis diaria estable comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otras modalidades, la dosis diaria estable comprende de una a cinco dosis unitarias por día. Aún en otras modalidades, cada dosis unitaria es una dosis unitaria sólida. En algunas modalidades, administrar comprende administrar una dosis unitaria dos veces al día, en donde cada dosis unitaria es igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria estable. En otras modalidades, administrar comprende administrar una dosis unitaria una vez cada doce horas, en donde cada dosis unitaria es igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria estable. Aún en otras modalidades, administrar comprende administrar una dosis unitaria cuatro veces al día, en donde cada dosis unitaria es igual a aproximadamente un cuarto de la dosis diaria estable. Todavía en otras modalidades, administrar comprende administrar dos dosis unitarias en donde cada dosis unitaria es aproximadamente 150 miligramos dos veces al día. Además, en algunas modalidades, administrar comprende administrar cuatro dosis unitarias en donde cada dosis unitaria es aproximadamente 75 miligramos cuatro veces al día. En algunas modalidades, la administración de una dosis diaria estable de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este se lleva a cabo durante al menos aproximadamente dieciocho meses. Además, en algunas modalidades, administrar una dosis diaria estable de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o sal farmacéuticamente aceptable de este se lleva a cabo durante un cantidad de tiempo indefinido. En algunas modalidades, la dosis diaria estable es constante a lo largo de todo el régimen de tratamiento. En modalidades particulares, una dosis diaria inicial es igual a cada dosis diaria en lo sucesivo. En otras modalidades, no existe titulación antes de administrar la dosis diaria estable. Todavía en otras modalidades, administrar logra un AUC
dependiente de la dosis, en estado estable0-12 (h x ng/mL) seleccionado de 836 ± 234 para una dosis diaria estable de 50 miligramos, 2803 ± 1635 para una dosis diaria estable de 150 miligramos, o 6004 ± 2700 para una dosis diaria estable de 300 miligramos.
El método puede comprender además monitorear al sujeto. El método puede comprender además monitorear al sujeto para neutropenia. El método puede comprender además monitorear la puntuación de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) del sujeto. El método puede comprender además monitorear la función motora fina del sujeto, función motora gruesa, función bulbar, función respiratoria, y sus combinaciones. El método puede comprender además monitorear comportamientos seleccionados del grupo que consiste en deglución, escritura a mano, habla, capacidad para caminar, capacidad para subir escaleras, capacidad para vestirse, capacidad para mantener la higiene, y sus combinaciones. El método puede comprender además programar una visita al médico cada seis meses durante al menos doce meses. El sujeto puede estar predispuesto a la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y no exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica (ALS). El método puede comprender además administrar aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este a miembros de la familia del sujeto. El tratamiento puede comprender administrar el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol aproximadamente quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este a un sujeto que no presente síntomas de esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Además, en algunos casos descritos en la presente descripción, tratar comprende administrar el (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol aproximadamente quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este a un sujeto que está predispuesto a la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Un método de la presente descripción es para realizar un ensayo clíni
El método comprende un ensayo clínico para evaluar la eficacia de un agente farmacéutico. El método comprende etapas para evaluar la eficacia del dexpramipexol para tratar la ALS. El método puede proporcionar la administración a la pluralidad de sujetos de una cantidad eficaz de aproximadamente dexpramipexol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El ensayo clínico puede realizarse versus placebo en sujetos con ALS.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a métodos para realizar un ensayo clínico para tratar ALS en una pluralidad de sujetos. Particularmente, las puntuaciones de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) pueden determinarse para que los sujetos determinen una pluralidad de números iniciales. El método puede comprender además la recopilación de datos de los resultados de los sujetos. El método comprende analizar los datos de los resultados como criterio de valoración primaria en una prueba estadística de clasificación conjunta ajustada para la mortalidad y ajustada por un cambio desde el inicio en la puntuación de la Escala de Calificación Funcional ALS, Revisada (ALSFRS-R). El análisis puede proporcionar un ajuste negativo mayor para una muerte de un sujeto que para la supervivencia con deterioro funcional, si un rango más alto es un mejor resultado clínico global. El análisis puede proporcionar un ajuste negativo mayor para una muerte temprana de un sujeto que para la muerte posterior de un sujeto, si un rango más alto es un mejor resultado clínico global. Los datos de los resultados pueden recopilarse mediante entrevista telefónica, visita domiciliaria, o sus combinaciones. Los datos de los resultados pueden recopilarse en parte mediante entrevistas telefónicas o visitas domiciliarias o sus combinaciones. Los datos de los resultados pueden seleccionarse de pruebas de laboratorio, puntuación ALSFRS-R, notificación de eventos adversos, o una de sus combinaciones. El método puede tener el cambio a partir de los valores iniciales determinados a lo largo de doce meses de seguimiento. El método puede comprender además determinar los datos de un criterio de valoración secundario de la evaluación del tiempo hasta la muerte o insuficiencia respiratoria, deterioro respiratorio, fuerza muscular, calidad de vida, PK de población, y seguridad. La calidad de vida puede evaluarse mediante el uso de un cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y una encuesta sobre cambios en la salud.
En diversas modalidades, el dexpramipexol administrado o incorporado en las composiciones farmacéuticas puede ser quiralmente puro o enriquecido enantioméricamente hasta tal punto que los efectos de cualquier actividad agonista dopaminérgica asociada con el pramipexol residual estén ausentes o sean suficientemente pequeños para permitir la administración de dosis altas de dexpramipexol en relación con el pramipexol enantioméricamente puro o enriquecido enantioméricamente.
Por consiguiente, los métodos para un ensayo clínico para el tratamiento de la ALS pueden incluir administrar dexpramipexol durante un período de tiempo extendido, prolongado, o indefinido. El período de tiempo extendido puede ser aproximadamente doce semanas o más, aproximadamente seis meses o más, aproximadamente un año o más, y en otros casos descritos en la presente descripción, un método para tratar ALS comprende administrar dexpramipexol en un régimen de dosificación de mantenimiento. Así, varias descripciones en la presente descripción se dirigen a la terapia de mantenimiento en la que se mantiene un programa de dosificación de dexpramipexol durante un período extendido de tiempo sin titulación o sin cambiar de cualquier otra forma el programa de dosificación. En tales descripciones, el período de tiempo extendido puede ser de aproximadamente 12 semanas o más, aproximadamente 6 meses o más, aproximadamente un año o más, dos, tres, cuatro, cinco, o diez años o más, y en ciertas modalidades, un período de tiempo indefinido.
El dexpramipexol puede administrarse a una pluralidad de individuos que exhiben los síntomas de una enfermedad neurodegenerativa o a una pluralidad de individuos predispuestos a una enfermedad neurodegenerativa. Ejemplos no limitantes de enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse mediante el uso de dexpramipexol incluyen Corea de Huntington, daño neurológico inducido metabólicamente, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunción cognitiva asociada a la edad, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia con cuerpos de Lewy, demencia neurodegenerativa, trastorno neurodegenerativo del movimiento, ataxia, ataxia de Friedreich, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral primaria, trastornos convulsivos, trastorno o enfermedad de las neuronas motoras, trastorno desmielinizante inflamatorio, enfermedad de Parkinson, ALS, encefalopatía hepática, y encefalitis crónica, o cualquiera de sus combinaciones. Así, las composiciones y los métodos pueden usarse para tratar a casi individuos que exhiben síntomas de una enfermedad neurológica o que sean susceptibles a tales enfermedades.
En otros casos, el ensayo clínico puede llevarse a cabo con diversos sujetos en combinación con otras formas de tratamiento. Tal terapia de combinación puede producir efectos sinérgicos, de manera que el efecto del dexpramipexol aumenta en donde uno o más síntomas muestran una mejora espectacular con respecto a los niveles previos al tratamiento. Por ejemplo, el tratamiento con dexpramipexol puede llevarse a cabo en combinación con (de manera simultánea o concurrentemente) con riluzol sin efectos adversos ni alivio reducido de los síntomas.
El método usará la población de eficacia para el análisis del resultado primario que consiste en todos los sujetos que reciben al menos una dosis de fármaco y tienen una evaluación. La población por intención de tratar (ITT), que consiste en su totalidad en sujetos aleatorizados, se usará para los criterios de valoración secundarios y terciarios. Los datos de los resultados clave, tales como el estado de supervivencia, se continuarán recopilando para aquellos sujetos que interrumpan el estudio hasta lo que habría sido su visita del mes 18, o la fecha de finalización del estudio, lo que ocurra primero. El impacto de los datos faltantes se evaluará en el análisis de sensibilidad.
La inclusión en el método de medidas de resultado, tales como, por ejemplo, estado respiratorio, calidad de vida, independencia funcional y carga del cuidador, proporciona datos para confirmar una evaluación exhaustiva de la eficacia del dexpramipexol en la ALS. Además, la recopilación continua de datos de seguridad en la población de sujetos más grande y geográficamente más diversa aumenta el perfil de seguridad del dexpramipexol basado en los estudios clínicos de fase anterior.
El método puede incluir sujetos con "posible ALS". La ampliación de los criterios de inclusión del sujeto afecta la inscripción. La inclusión de sujetos más temprano en el proceso de la enfermedad puede mejorar el potencial para observar una respuesta a tratamientos que son supuestamente neuroprotectores.
Los diseños de los métodos incluyen varias características para promover la retención del sujeto y disminuir la carga del sujeto y del cuidador. La retención de los participantes del estudio es importante porque la interrupción temprana crea un dilema de datos faltantes, que puede debilitar los resultados positivos en los ensayos clínicos. En la ALS, la progresión de la enfermedad subyacente puede contribuir a las tasas de abandono, ya que los sujetos enfrentan desafíos físicos para cumplir con los requisitos de participación en el estudio. El método ofrece alojamiento/planificación para sujetos que están confinados en casa o bajo cuidados paliativos. Una vez aprobada por el investigador, la participación continua solo requiere pruebas de laboratorio clínico, informes de eventos adversos (AE), y evaluaciones ALSFRS-R. Toda la información requerida puede recopilarse mediante entrevista telefónica o visita domiciliaria. La tasa de interrupción en el método es mucho menor que la observada en la mayoría de los ensayos clínicos anteriores en ALS.
El método es uno de los ensayos clínicos intervencionistas en etapa tardía más grandes en ALS hasta la fecha y que utiliza un criterio de valoración novedoso (Evaluación combinada de función y supervivencia) que explica los efectos del tratamiento tanto en la supervivencia como en la función. El método se diseña para proporcionar evidencia sobre la eficacia del dexpramipexol en sujetos con ALS.
Por primera vez en los estudios clínicos de ALS, la función y la supervivencia se analizaron en una evaluación combinada como criterio de valoración primario. El análisis de la Evaluación Combinada de la Función y Supervivencia (CAFS) considera la muerte al definir adecuadamente la muerte como un resultado peor que la supervivencia con cualquier grado de deterioro funcional y los sujetos que mueren al principio del estudio se definen como un resultado peor que los que mueren más tarde en el estudio. Este método innovador se usó para abordar el desafío, observado en ensayos de otros tratamientos potenciales para la ALS, de cómo tener en cuenta la mortalidad cuando se analiza una medida de resultado funcional.
Otro método para tratar la ALS en un sujeto comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y continuar administrando una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este al sujeto si existe
una mejora en la puntuación ALSFRS-R del sujeto de una puntuación ALSFRS-R anterior del sujeto. El método puede comprender además determinar una puntuación inicial de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) para el sujeto. El método puede comprender además la recopilación de datos de los resultados del sujeto. Además, el método puede comprender además analizar los datos de los resultados como criterio de valoración primario en una prueba estadística de clasificación conjunta ajustada para la mortalidad y ajustada por un cambio desde los valores iniciales mediante el uso de las puntuaciones de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) de una pluralidad de personas para indicaciones de eficacia o no eficacia. La mejora en la puntuación ALSFRS-R del sujeto puede ser estadísticamente significativa. La mejora en la puntuación ALSFRS-R del sujeto puede ser estadísticamente significativa según se define en el ensayo clínico de fase III EMPOWER. Y la mejora en la puntuación ALSFRS-R del sujeto puede ser estadísticamente significativa en comparación con el cambio en las puntuaciones iniciales ALSFRS-R mediante el uso de datos de seguimiento durante 12 meses en una población de sujetos con ALS que reciben una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente pura o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Otro método para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en un sujeto comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o sal farmacéuticamente aceptable de este; y continuar administrando una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este al sujeto si existe una mejora en la clasificación CAFS del sujeto a partir de una clasificación CAFS anterior del sujeto.
Todavía otro método para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en un sujeto con posible ALS comprende administrar al sujeto con posible ALS una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino- 4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y continuar administrando una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente puro o sal farmacéuticamente aceptable de este al sujeto si existe una mejora en los síntomas de ALS del sujeto. El método puede comprender además determinar una puntuación inicial de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) para el sujeto. Otros métodos pueden comprender además la recopilación de datos de los resultados del sujeto. El método puede comprender además analizar los datos de los resultados como criterio de valoración primario en una prueba estadística de clasificación conjunta ajustada para la mortalidad y ajustada para un cambio desde los valores iniciales mediante el uso de las puntuaciones de
Escala de calificación funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) de una pluralidad de personas para indicaciones de eficacia o no eficacia. En algunos otros métodos, la mejora en la puntuación ALSFRS-R del sujeto puede ser estadísticamente significativa. Aún en otros métodos, la mejora en la puntuación ALSFRS-R del sujeto puede ser estadísticamente significativa según se define en el ensayo clínico de fase III EMPOWER. Todavía en otros métodos, la mejora en la puntuación ALSFRS-R del sujeto puede ser estadísticamente significativa en comparación con el cambio en las puntuaciones iniciales ALSFRS-R mediante el uso de datos de seguimiento durante 12 meses en una población de sujetos con ALS que reciben una cantidad eficaz de aproximadamente (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol quiralmente pura o una sal farmacéuticamente aceptable de este
La presente solicitud describe métodos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) en un sujeto, el método que comprende determinar una puntuación inicial de la Escala de Calificación Funcional Revisada (ALSFRS-S) para el sujeto, administrar al sujeto, una o más dosis unitarias, cada dosis unitaria que comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol enriquecido quiralmente en un 99 % o más o una sal farmacéuticamente aceptable de este, proporcionar al sujeto, una dosis diaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este durante un período de tiempo de tratamiento, recopilar datos de los resultados del sujeto durante el período de tiempo de tratamiento, determinar una puntuación del resultado ALSFRS-R para el sujeto al final del período de tiempo de tratamiento, y aumentar la cantidad de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este en cada dosis unitaria si el resultado del sujeto en la puntuación ALSFRS-R es menor que la puntuación inicial ALSFRS-R, o mantener la cantidad de (6R)-2-amino-4.5.6.7- tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este en cada dosis unitaria si el resultado de la puntuación ALSFRS-R del sujeto es una mejora con respecto a la puntuación inicial ALSFRS-R del sujeto, en donde el sujeto se diagnostica con esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o está predispuesto a la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y no exhibe ningún síntoma.
La presente solicitud describe un método para identificar a un paciente que responderá al tratamiento con (6R)-2-amino-4.5.6.7- tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este que comprende: diagnosticar un paciente con ALS por EEC definitivo; medir los niveles de creatinina en suero del paciente; e identificar al paciente como un respondedor si los niveles de creatinina en suero son más de aproximadamente 72 pmol/L.
Algunos casos de cada uno de los métodos mencionados anteriormente se dirigen generalmente a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad eficaz de dexpramipexol y métodos para usar tales composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neurológicas tales como, por ejemplo, ALS. Particularmente, los casos de los diversos métodos se dirigen a métodos para tratar enfermedades neurológicas que incluyen la etapa de administrar al menos aproximadamente 150 miligramos de dexpramipexol por día a un sujeto que necesita tratamiento, y en otras modalidades, al menos aproximadamente 300 miligramos de dexpramipexol puede administrarse a un sujeto que necesite tratamiento por día. Tal administración puede llevarse a cabo como una dosis única una vez al día, o en ciertas modalidades, pueden administrarse dos o más dosis de dexpramipexol dos o más veces al día. Por lo tanto, los casos de los diversos métodos también se refieren a composiciones farmacéuticas que incluyen al menos 50 miligramos de dexpramipexol y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y en algunas modalidades, tales composiciones farmacéuticas pueden incluir al menos 75 miligramos, 100 miligramos, 125 miligramos, 150 miligramos, 300 miligramos, 400 miligramos, 500 miligramos, o 600 miligramos de dexpramipexol y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden administrarse como se describió anteriormente. La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) puede ser ALS de inicio en las extremidades o ALS de inicio bulbar.
Algunos casos de los métodos anteriores se dirigen a métodos para tratar ALS en una pluralidad de sujetos. Particularmente, las puntuaciones de la Escala de Calificación Funcional de ALS, Revisada (ALSFRS-R) pueden determinarse para que los sujetos determinen una pluralidad de números iniciales. El método puede proporcionar la administración a la pluralidad de sujetos de una cantidad eficaz de aproximadamente dexpramipexol quiralmente puro o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El método puede comprender además la recopilación de datos de los resultados de los sujetos. El método comprende analizar los datos de los resultados como un criterio de valoración primario en una prueba estadística de clasificación conjunta ajustada por mortalidad y ajustada por un cambio a partir de los valores iniciales en la puntuación ALSFRS-R. El análisis puede proporcionar un ajuste negativo mayor para una muerte de un sujeto que para la supervivencia con deterioro funcional, si un rango más alto es un mejor resultado clínico global. El análisis puede proporcionar un ajuste negativo mayor para una muerte temprana de un sujeto que para la muerte posterior de un sujeto, si un rango más alto es un mejor resultado clínico global. Los datos de los resultados pueden recopilarse mediante entrevista telefónica, visita domiciliaria, o sus combinaciones. Los datos de los resultados pueden recopilarse en parte mediante entrevistas telefónicas o visitas domiciliarias o sus combinaciones. Los datos de resultado pueden seleccionarse de pruebas de laboratorio, puntuación ALSFRS-R, notificación de eventos adversos, o
una de sus combinaciones. El método puede tener el cambio a partir de los valores iniciales determinados a lo largo de doce meses de seguimiento. El método puede comprender además determinar los datos de un criterio de valoración secundario de la evaluación del tiempo hasta la muerte o insuficiencia respiratoria, deterioro respiratorio, fuerza muscular, calidad de vida, PK de población, y seguridad. La calidad de vida puede evaluarse mediante el uso de un cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y una encuesta sobre cambios en la salud.
En diversos casos de los métodos anteriores, el dexpramipexol se administra o incorpora en las composiciones farmacéuticas puede ser enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido hasta tal punto que los efectos de cualquier actividad agonista dopaminérgica asociada con (6S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol (pramipexol) residual, está ausente o es suficientemente pequeño para permitir la administración de dosis altas de dexpramipexol con relación a pramipexol enantioméricamente puro o enriquecido enantioméricamente. Puede encontrarse una descripción de los métodos para producir dexpramipexol de alta pureza en laSolicitud de patente de Estados Unidos Núm. 12/049,235. El tratamiento con dexpramipexol puede incluir administrar dosis diarias de aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más sin efectos secundarios adversos asociados con el agonismo dopaminérgico. Por ejemplo, pueden administrarse dosis diarias de dexpramipexol de aproximadamente 150 miligramos o más o aproximadamente 300 miligramos o más sin un impacto aparente en la frecuencia cardíaca, presión arterial u otra actividad cardíaca que pueda medirse mediante el uso de, por ejemplo, ECG o presión arterial que de cualquier otra forma serían indicativos de tratamiento con un agonista de dopamina. Las administraciones de aproximadamente de 100 miligramos o más, aproximadamente de 125 miligramos o más, aproximadamente de 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más por día de dexpramipexol no han demostrado causar cualquiera de estos efectos secundarios.
Además, debido a que el dexpramipexol se tolera bien, el tratamiento que incluye la administración de dosis diarias de aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 550 miligramos o más de dexpramipexol pueden llevarse a cabo durante períodos prolongados de tiempo tal como, por ejemplo, doce semanas o más, seis meses o más, un año o más y, en ciertas modalidades, durante dos, tres, cinco o diez años o más, y en otras modalidades, para un
período de tiempo indefinido. Por consiguiente, los métodos para tratar la ALS pueden incluir administrar dexpramipexol durante un período de tiempo extendido, prolongado o indefinido. El período de tiempo extendido puede ser aproximadamente doce semanas o más, aproximadamente seis meses o más, aproximadamente un año o más, y en otros casos, un método para tratar ALS comprende administrar dexpramipexol en un régimen de dosificación de mantenimiento. En tales casos, el régimen de dosificación de mantenimiento puede incluir la administración de aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 550 miligramos o más de dexpramipexol por día sin titulación (o un régimen de dosificación inicial menos de la dosis de mantenimiento). Así, diversos casos se dirigen a la terapia de mantenimiento en la cual se mantiene un programa de dosificación de dexpramipexol durante un período de tiempo extendido sin titulación o sin cambiar de cualquier otra forma el programa de dosificación. En tales casos, el período de tiempo extendido puede ser de aproximadamente 12 semanas o más, aproximadamente 6 meses o más, aproximadamente un año o más, dos, tres, cuatro, cinco o diez años o más, y en ciertos casos, un período de tiempo indefinido. En otros casos, la dosificación de mantenimiento puede incluir administrar menos de la dosis diaria inicial, tal como menos de aproximadamente 150 miligramos o menos de aproximadamente 300 miligramos de dexpramipexol por día. Además, sin deseos de estar limitado por la teoría, los efectos adversos asociados con el tratamiento con agonistas de dopamina tales como los descritos anteriormente, pueden no desarrollarse después de que el tratamiento con dexpramipexol se haya llevado a cabo durante un período de tiempo de al menos doce semanas o más, y en algunos casos modalidades al menos seis meses o uno, dos, tres, cinco o diez años o más.
Puede proporcionarse un régimen de dosificación inicial. En ciertas modalidades, el régimen de dosificación inicial puede incluir la administración de una dosis más alta de dexpramipexol que el régimen de dosificación de mantenimiento como una sola administración o administrando una dosis aumentada durante un período de tiempo limitado antes de comenzar un régimen de dosificación de mantenimiento. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el régimen de dosificación inicial puede ser de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 500 miligramos o más de dexpramipexol por día. Este régimen de dosificación inicial puede continuar durante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, o siete días, hasta cuatro semanas, hasta ocho semanas o hasta doce semanas. Después del régimen de dosificación inicial, al sujeto puede administrarse un régimen de dosificación de mantenimiento de, por ejemplo, aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, 500 miligramos. o más, o 550 miligramos o más de dexpramipexol durante un período de tiempo indefinido tal como, por ejemplo, al menos doce semanas o más, o al menos seis meses, o uno, dos, tres, cinco o diez años o más. En algunas modalidades, a los sujetos que se someten a mantenimiento puede administrarse uno o más tratamientos de dosis más altas en uno o más momentos durante el régimen de dosis de mantenimiento.
El dexpramipexol puede administrarse a cualquier individuo que exhibe los síntomas de una enfermedad neurodegenerativa o a individuos predispuestos a una enfermedad neurodegenerativa. Ejemplos no limitantes de enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse mediante el uso de dexpramipexol incluyen Corea de Huntington, daño neurológico inducido metabólicamente, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunción cognitiva asociada a la edad, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia con cuerpos de Lewy, demencia neurodegenerativa, trastorno neurodegenerativo del movimiento, ataxia, ataxia de Friedreich, esclerosis múltiple, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral primaria, trastornos convulsivos, trastorno o enfermedad de las neuronas motoras, trastorno desmielinizante inflamatorio, enfermedad de Parkinson, ALS, encefalopatía hepática, y encefalitis crónica, o cualquiera de sus combinaciones. Así, las composiciones y los métodos de los diversos métodos pueden usarse para tratar casi cualquier individuo que presente síntomas de una enfermedad neurológica o que sea susceptible a tales enfermedades.
El dexpramipexol puede usarse para tratar la ALS. Por ejemplo, las personas diagnosticadas con ALS en dos años o menos pueden ser tratadas con dexpramipexol para reducir, eliminar, o retrasar el avance de la ALS o los síntomas asociados con la ALS como, por ejemplo, pérdida de la función motora fina, pérdida de la función motora gruesa, pérdida de función bulbar, y pérdida de la función respiratoria. Puede administrarse el dexpramipexol para reducir o retrasar el avance de los síntomas, que incluyen, pero no se limitan a, temblores, pérdida del control muscular, pérdida de la capacidad para escribir, pérdida de la capacidad para moverse o darse la vuelta, pérdida del habla, incapacidad de deglutir, dificultad respiración, etc. Las personas con síntomas avanzados o las personas que se diagnosticaron con ALS más de dos años antes de comenzar el tratamiento pueden tratarse con dexpramipexol, y tales individuos pueden responder al tratamiento exhibiendo una reducción o eliminación de uno o más síntomas relacionados con la ALS, o en ciertos casos descrito en la presente descripción, la tasa de aparición o avance de los síntomas puede reducirse, por ejemplo; la tasa de pérdida de la función motora, la tasa de pérdida del habla, y/o la dificultad para deglutir pueden disminuir y/o reducirse.
En modalidades adicionales, una respuesta dependiente de la dosis puede asociarse con el tratamiento con dexpramipexol y, en ciertas modalidades, puede potenciase una respuesta dependiente de la dosis cuando el tratamiento se lleva a cabo durante periodos de tiempo más prolongados. Por ejemplo, un sujeto virgen al que se le administra una dosis diaria de, por ejemplo, aproximadamente 300 miligramos de dexpramipexol o más, aproximadamente 500 miligramos o más, o aproximadamente 600 miligramos o más, puede exhibir una mayor mejora en uno o más síntomas de una enfermedad neurológica que un sujeto virgen en situación similar a quien se le administra una dosis diaria de dexpramipexol menos de 300 miligramos, menos de 500 miligramos o menos de 600 miligramos. En tales modalidades, la mejora resultante de la administración de dosis más altas puede ser evidente después de un único tratamiento. Además, en algunas modalidades, puede observarse una mejora mejorada en uno o más síntomas como resultado de la administración de dosis diarias más altas de dexpramipexol hasta seis meses o más después de comenzar dicho tratamiento. Así, en modalidades particulares, el tratamiento con dosis más altas de dexpramipexol puede llevarse a cabo durante períodos de tiempo prolongados, y la mejora asociada con dicho tratamiento con dexpramipexol puede realizarse después de que el tratamiento se haya llevado a cabo durante un período de tiempo de, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete días, hasta uno, dos, cuatro, seis, ocho, doce, veinticuatro o cuarenta y ocho semanas, hasta cinco, diez, quince o veinte años, o cualquier período de tiempo entre los valores enumerados. En modalidades adicionales, el tratamiento con dosis más altas de dexpramipexol puede llevarse a cabo como terapia de mantenimiento, en donde al sujeto se le administran tales dosis de dexpramipexol al inicio del tratamiento y, posteriormente, continúan tales dosis de dexpramipexol a lo largo del tiempo. En cada uno de los métodos descritos en la presente descripción, cualquiera de las dosis de dexpramipexol y/o cualquiera de los regímenes de dosificación de dexpramipexol descritos en la presente descripción puede usarse en tales métodos y la administración continuada de las dosis puede continuarse durante cualquiera de los períodos de tiempo descritos.
La mejora observada en uno o más síntomas puede aumentar a medida que avanza el tratamiento, de manera que después de observar una mejora en uno o más síntomas, pueden hacerse evidentes mejoras adicionales en uno o más síntomas con el tratamiento continuado. Sin deseos de estar limitado por la teoría, un retraso entre el inicio del tratamiento y la primera observación de mejora puede deberse a un período en el cual la concentración de dexpramipexol en uno o más de los tejidos del sujeto aumenta hasta un nivel umbral en donde se observa una mejora de los síntomas. Cualquier retraso antes de la observación de la mejora puede variar entre los sujetos y puede variar en dependencia de, por ejemplo, los datos demográficos o características del sujeto como, por ejemplo, la edad, progresión de la enfermedad y/o el tiempo entre el inicio de los síntomas de la enfermedad y el inicio del tratamiento, o cualquier combinación de los datos demográficos o características de estos.
En casos adicionales de los diversos métodos, puede administrarse dexpramipexol a sujetos que necesiten tratamiento para una pérdida de peso excesiva asociada con ALS. Sin deseos de estar limitado por la teoría, la pérdida de peso precipitada que es un síntoma cardinal de la ALS puede estar asociada con un mayor gasto de energía, hipermetabolismo del músculo esquelético y el desgaste sistemático del tejido muscular conocido como caquexia. En diversas modalidades, la dosis diaria total de dexpramipexol administrada puede ser, por ejemplo, menos de 150 miligramos a 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más. Cualquiera de las dosis de dexpramipexol y/o cualquiera de los regímenes de dosificación de dexpramipexol descritos en la presente descripción pueden usarse en los métodos y la administración continuada de las dosis puede continuarse durante cualquiera de los períodos de tiempo descritos.
El dexpramipexol puede administrarse por titulación cuando una o más dosis iniciales son menos de 150 miligramos, menos de 300 miligramos, menos de 400 miligramos, menos de 500 miligramos, menos de 600 miligramos, etc. cuando se administra a sujetos sin experiencia. El tratamiento con dexpramipexol puede comprender además la titulación porque el pramipexol tiene un impacto adverso significativo en sujetos vírgenes, y la titulación durante el transcurso de semanas en las que el régimen de dosificación se aumenta periódicamente para alcanzar dosis más altas limita supuestamente estos efectos adversos. En diversos casos, de los diversos métodos, no se requiere titulación de dexpramipexol. Así, si una dosis diaria eficaz de dexpramipexol es, por ejemplo, 150 miligramos o 300 miligramos, la dosis inicial de dexpramipexol puede ser de 150 miligramos o 300 miligramos de dexpramipexol, y cada dosis diaria en lo sucesivo puede ser de 150 miligramos o 300 miligramos. Por consiguiente, la dosis diaria puede considerarse una "dosis diaria estable." Por ejemplo, el tratamiento con dexpramipexol puede iniciarse a niveles elevados sin necesidad de titulación. Por lo tanto, un sujeto virgen que requiera una dosis mayor de aproximadamente 150 miligramos o más, o aproximadamente 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, o aproximadamente 500 miligramos o más, o aproximadamente 600 miligramos o más de dexpramipexol para el tratamiento, puede administrarse aproximadamente 100 miligramos o más, alrededor de 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más de dexpramipexol durante el primer tratamiento sin desencadenar el inicio de efectos adversos, como sería
esperado si se administra pramipexol en su nivel terminal durante un tratamiento inicial. Por consiguiente, las descripciones en la presente descripción se dirigen a un método para tratar a un sujeto con ALS que incluye administrar una cantidad eficaz de dexpramipexol sin titulación. La cantidad eficaz puede ser aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 400 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más al día, y en algunas modalidades, la cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 300 miligramos o más al día. En casos particulares, la cantidad eficaz puede administrarse en dosis iguales separadas dos veces al día. En cada uno de los métodos descritos en la presente descripción, cualquiera de las dosis de dexpramipexol y/o cualquiera de los regímenes de dosificación de dexpramipexol descritos en la presente descripción puede usarse en tales métodos y la administración continuada de tales dosis puede continuarse durante cualquiera de los períodos de tiempo descritos.
Los ejemplos de los diversos métodos también se dirigen a un régimen de dosificación para administrar dexpramipexol. Por ejemplo, el régimen de dosificación puede incluir una dosis inicial de dexpramipexol en una o más dosis unitarias, después una pluralidad de dosis diarias que tienen una cantidad igual de dexpramipexol que la dosis inicial en una o más dosis unitarias. Tales modalidades no están limitadas por la cantidad de la dosis inicial y las dosis diarias. Por ejemplo, en modalidades particulares, la dosis inicial y cada una de la pluralidad de dosis diarias puede ser de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 300 miligramos, o aproximadamente 400 miligramos, o aproximadamente 500 miligramos, o aproximadamente 600 miligramos de dexpramipexol. En otras modalidades, la dosis inicial y cada una de la pluralidad de dosis diarias puede ser de aproximadamente 100 miligramos o más a aproximadamente 300 miligramos, o aproximadamente 400 miligramos, o aproximadamente 500 miligramos, o aproximadamente 600 miligramos de dexpramipexol, y aún en otras modalidades, la dosis inicial y cada una de la pluralidad de dosis diarias puede ser de aproximadamente 300 miligramos o más, aproximadamente 400 miligramos o más, aproximadamente 500 miligramos o más, o aproximadamente 600 miligramos o más de dexpramipexol. En algunas modalidades, la una o más dosis unitarias del régimen de dosificación pueden ser de una a cinco dosis unitarias, y en tales modalidades, cada una de las una o más dosis unitarias puede ser esencialmente igual. En otras modalidades, cada dosis unitaria del régimen de dosificación puede ser una dosis unitaria sólida. En cada uno de los métodos descritos en la presente descripción, cualquiera de los regímenes de dosificación de dexpramipexol descritos en la presente descripción puede usarse en cualquiera de los métodos, y los regímenes de dosificación pueden llevarse a cabo mediante el uso de cualquiera de las composiciones o cualquiera de sus combinaciones descritas en la presente descripción.
En casos particulares de los diversos métodos, puede administrarse dexpramipexol a sujetos con ALS, y en tales modalidades, las mejoras observadas en sujetos con ALS tratados con dexpramipexol pueden ser significativamente mejores que los tratamientos convencionales tales como, por ejemplo, tratamientos con riluzol. La mejora puede representarse por un aumento más de 20 % en la puntuación ALSFRS-R, en comparación con las puntuaciones iniciales tomadas antes del tratamiento, y en otros casos, esta mejora puede manifestarse en un aumento más de 30 % en la puntuación ALSFRS-R. La mejora en la puntuación ALSFRS-R puede hacerse evidente en menos de 9 meses y, en algunas modalidades, en menos de seis, tres o un mes. El riluzol, el único tratamiento aprobado para la ALS, no ha demostrado ningún efecto sobre la puntuación ALSFRS - R incluso después de un tratamiento prolongado. La mayoría de los médicos e investigadores clínicos creen que una terapia que resulta en un cambio del 20 % o más en la pendiente de la puntuación ALSFRS-R es clínicamente significativa. Por lo tanto, la tasa de mejora observada durante el tratamiento con dexpramipexol es considerable y sorprendentemente mejor que la de otros tratamientos de ALS o ningún tratamiento basado en la puntuación ALSFRS-R.
El dexpramipexol puede administrarse para el tratamiento de la ALS sin incurrir en eventos adversos asociados, por ejemplo, con riluzol, y el estándar actual de intervención farmacológica para la ALS. Por ejemplo, las velocidades generales de eventos adversos pueden ser más altas entre los sujetos que reciben riluzol concomitantemente con dexpramipexol o junto con placebo. Los dolores de cabeza, por ejemplo, se reportaron por cuatro veces más sujetos que recibieron riluzol que aquellos que no recibieron riluzol.
El dexpramipexol puede administrarse para mejorar la salud general de los individuos que tienen una enfermedad neurológica y, en otras modalidades, el dexpramipexol puede administrarse para aliviar uno o más síntomas específicos. Por ejemplo, puede administrarse dexpramipexol a sujetos con ALS para mejorar los síntomas asociados con, por ejemplo, pérdida de la motora fina, pérdida del habla, y dificultad para deglutir o una de sus combinaciones. Sin deseos de estar limitado por la teoría, en tales casos, las mejoras en la motora fina y los síntomas relacionados con el habla y la deglución pueden hacerse evidentes en un período de tiempo más corto después del inicio del tratamiento con dexpramipexol que, por ejemplo, las mejoras en la función motora grande y síntomas relacionados con el pulmón. Así, aunque pueden observarse mejoras en la función motora grande y síntomas relacionados con los pulmones después del tratamiento con dexpramipexol,
puede administrarse dexpramipexol para aliviar los síntomas relacionados con la motora fina y el habla y la deglución más inmediatamente que otros síntomas de ALS. Los sujetos con ALS tratados con dexpramipexol pueden tener un mayor tiempo antes de que se deba emplear una sonda de alimentación porque tales sujetos pueden conservar la capacidad de masticar y deglutir alimentos por sus propios medios.
Puede administrarse dexpramipexol para ralentizar la tasa de disminución de un sujeto que presenta síntomas de una enfermedad neurológica y/o para reducir la mortalidad en tales sujetos. Las poblaciones de sujetos diagnosticados con una enfermedad neurológica tales como, por ejemplo, ALS, pueden exhibir un mayor tiempo hasta la muerte, una mayor tasa de supervivencia y/o una menor frecuencia de muerte como un resultado del tratamiento con dexpramipexol. Además, incluso en sujetos que sucumben a ALS u otra enfermedad neurológica tratados con dexpramipexol, el tratamiento con dexpramipexol puede mejorar la calidad de vida de tales sujetos hasta la muerte.
Los métodos anteriores pueden comprender la administración de dexpramipexol en un régimen de dosificación para lograr un AUC en estado estable dependiente de la dosis0-12 (h x ng/mL) que van desde 836 ± 234 a 2803 ± 1635 a 6004 ± 2700 en dosis diarias de 50 miligramos, 150 miligramos, y 300 miligramos, respectivamente, cuando se administran en dos dosis iguales dos veces al día.
En otros casos de los diversos métodos, el tratamiento con dexpramipexol puede llevarse a cabo en combinación con otras formas de tratamiento. En algunas modalidades, tal terapia de combinación puede producir efectos sinérgicos, de manera que el efecto del dexpramipexol aumenta en donde uno o más síntomas muestran una mejora espectacular sobre los niveles previos al tratamiento. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el tratamiento con dexpramipexol puede llevarse a cabo en combinación con (de manera simultánea o concurrentemente) con riluzol sin efectos adversos ni alivio reducido de los síntomas. En otras modalidades, el dexpramipexol puede administrarse en combinación con (de manera simultánea o concurrentemente) una forma adicional de tratamiento que incluye, pero no se limita, a los establecidos en Solicitud de patente de Estados Unidos Núm. 13/059,713 presentada el 19 de abril de 2011.
La composición farmacéutica de dexpramipexol puede lograr los efectos descritos anteriormente provocando efectos neuroprotectores, antioxidantes, antiapoptóticos, u otros efectos celulares beneficiosos o una combinación de efectos sin los efectos secundarios asociados con los agonistas dopaminérgicos comúnmente usados para tratar enfermedades neurodegenerativas. Sin deseos de estar limitado por la teoría, la capacidad de suministrar
las dosis clínicamente eficaces de dexpramipexol sin efectos secundarios limitantes de la dosis pueden ser posibles gracias a: (i) la síntesis de dexpramipexol que es puro dentro de los límites de detección; y (ii) que el dexpramipexol posee una afinidad esencialmente menor por los receptores de dopamina que su enantiómero, pramipexol. Pueden encontrarse más detalles sobre la base molecular del dexpramipexol neuroprotector, antioxidante, antiapoptótico, u otros efectos celulares beneficiosos o una combinación de efectos, que incluye una comparación de la actividad del dexpramipexol versus pramipexol en la Solicitud de Estados Unidos Núm. 11/957,157.
Diversos casos descritos en la presente descripción incluyen métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol tal como, por ejemplo, aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más o aproximadamente 300 miligramos o más. De acuerdo con tales casos, el dexpramipexol puede formular como una composición farmacéutica o terapéutica combinándolo con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones farmacéuticas o terapéuticas pueden formularse en forma de tableta o cápsula para su uso en vías de administración oral. Las composiciones y cantidades de ingredientes no activos en tal formulación pueden depender de la cantidad de ingrediente activo y del tamaño y forma de la tableta o cápsula. Tales parámetros pueden ser fácilmente apreciados y comprendidos por un experto en la técnica.
La cantidad de pramipexol, (6S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol, que queda en el dexpramipexol quiralmente puro puede ser una cantidad que no exceda aproximadamente 1,0 miligramo, y en algunas modalidades, la cantidad de pramipexol puede ser una cantidad que no exceda aproximadamente 0,75 miligramos, aproximadamente 0,5 miligramos, aproximadamente 0,25 miligramos, o aproximadamente 0,125 miligramos. En modalidades particulares, la cantidad de pramipexol en dexpramipexol quiralmente puro puede ser menos de aproximadamente 0,125 miligramos. Por lo tanto, la cantidad de pramipexol que puede administrarse en composiciones farmacéuticas que contienen el dexpramipexol quiralmente puro de diversas modalidades puede ser menos de 1,0 miligramos por día, menos de 0,5 miligramos por día y, en ciertas modalidades, menos de 0,125 miligramos por día. Sin deseos de estar limitado por la teoría, la cantidad de pramipexol en dexpramipexol quiralmente puro puede ser una dosis no eficaz de manera que cualquier pramipexol en tales composiciones no provoque un efecto notable en sujetos a los que se administran las composiciones farmacéuticas de los diversos métodos. Por ejemplo, una dosis de 300 miligramos por día de dexpramipexol administrada a un sujeto como una dosis unitaria única de aproximadamente 99,8 % de dexpramipexol quiralmente puro puede contener una cantidad de dosis no eficaz de pramipexol menos de 1,0 miligramos por día, una dosis de 300 miligramos por día de aproximadamente 99,9 % de dexpramipexol quiralmente puro puede contener una dosis no eficaz de pramipexol de menos de 0,5 miligramos por día, y una dosis de 300 miligramos por día de aproximadamente 99,98 % de dexpramipexol puede contener una dosis no eficaz de pramipexol de menos de 0,125 mg/día.
El dexpramipexol quiralmente puro puede prepararse o convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de dexpramipexol. Por ejemplo, en algunas modalidades, el dexpramipexol puede formularse como diclorhidrato de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol, que es una sal farmacéuticamente aceptable y puede mejorar la solubilidad del dexpramipexol en agua. La conversión de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol en una sal farmacéuticamente aceptable puede lograrse mediante cualquier método fácilmente apreciado y comprendido por un experto en la técnica. Por ejemplo, el diclorhidrato de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol puede prepararse mediante un método de una etapa en el cual (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o sal de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol se hace reaccionar con HCl concentrado en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, un alcohol, en un intervalo de temperatura reducido de, por ejemplo, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. A continuación, puede añadirse después un disolvente orgánico, tal como metil terc-butil éter, y la reacción puede agitarse durante aproximadamente una hora. El diclorhidrato de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol producido puede recuperarse de la mezcla de reacción mediante filtración, lavado con un alcohol, y secado al vacío.
La cantidad de dexpramipexol en tales composiciones farmacéuticamente aceptables adecuadas para la administración oral puede variar. Por ejemplo, en algunas modalidades, la cantidad de dexpramipexol en tales composiciones puede variar de aproximadamente 25 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de aproximadamente 50 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de aproximadamente 125 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de aproximadamente 150 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de aproximadamente 300 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de aproximadamente 500 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, de aproximadamente 600 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, y en ciertas modalidades, la cantidad de dexpramipexol puede ser de aproximadamente 60 miligramos a aproximadamente 300 miligramos. Cada una de las composiciones incorporadas en la presente descripción puede usarse en cualquiera de los métodos o régimen de dosificación descritos en la presente descripción.
La dosis diaria de dexpramipexol puede administrarse como una dosis diaria única, o puede dividirse en dos o más dosis de cantidades iguales o desiguales administradas a lo largo de todo el día. Por ejemplo, en algunas modalidades, el dexpramipexol puede administrarse en dosis de aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más. El dexpramipexol puede administrarse en una a cinco dosis, cada una de las cuales que contiene una cantidad igual de dexpramipexol, y en otras modalidades, el dexpramipexol puede administrarse en dos o tres dosis durante el día en dosis de aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más. Aún en otras modalidades, el dexpramipexol puede administrarse en dos o tres dosis a lo largo del día en dosis de aproximadamente 100 miligramos o más, aproximadamente 125 miligramos o más, aproximadamente 150 miligramos o más, 300 miligramos o más, 500 miligramos o más, o 600 miligramos o más, en donde una dosis contiene una concentración más alta de dexpramipexol. Por ejemplo, una dosis de un régimen de dexpramipexol de 300 mg puede contener 100 miligramos de dexpramipexol y una segunda dosis administrada en un momento diferente durante el día puede contener 200 miligramos de dexpramipexol. Las dosis diarias pueden usarse en cualquiera de los métodos o regímenes de dosificación descritos en la presente descripción.
Las composiciones farmacéuticas o terapéuticas de los diversos métodos pueden prepararse, empaquetarse, venderse a granel, como una sola dosis unitaria, o como múltiples dosis unitarias, y pueden administrarse de manera convencional por cualquier vía en donde sean activas. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por vía oral, oftálmica, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intravesicular, intranasal, enteral, tópica, sublingual, rectal, por inhalación, mediante inyecciones de depósitos, o mediante implantes o mediante el uso de cremas vaginales, supositorios, pesarios, anillos vaginales, supositorios rectales, dispositivos intrauterinos, y formas transdérmicas tales como parches y cremas. Los modos de administración específicos dependerán de la indicación. La selección de la vía de administración específica y el régimen de dosis puede ajustarse o titularse por el médico de acuerdo con métodos conocidos para obtener la respuesta clínica óptima. Todos los métodos descritos en la presente descripción pueden llevarse a cabo administrando dexpramipexol por cualquier vía de administración descrita en la presente descripción. Además, el dexpramipexol puede suministrarse mediante el uso de cualquier vía de administración para todo el régimen de dosificación descrito en la presente descripción.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen dexpramipexol en una dosificación sólida pueden incluir, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, sellos, bolitas, píldoras, polvos y gránulos; formas de dosificación tópica que incluyen, pero no se limitan a, soluciones, polvos, emulsiones fluidas, suspensiones fluidas, semisólidos, ungüentos, pastas, cremas, geles yjaleas y espumas; y formas de dosificación parenteral que incluyen, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, emulsiones, y polvo seco; que comprende una cantidad eficaz de un polímero o copolímero. También se conoce en la técnica que los ingredientes activos pueden estar contenidos en tales formulaciones con diluyentes, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, vehículos hidrófobos, vehículos solubles en agua, emulsionantes, tampones, humectantes, hidratantes, solubilizantes, conservantes farmacéuticamente aceptables y similares. Los medios y métodos de administración se conocen en la técnica y un experto puede consultar diversas referencias farmacológicas como guía. Por ejemplo, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); y Goodman & Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6ta edición, MacMillan Publishing Co., Nueva York (1980)) se puede consultar.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente mediante la combinación de estos compuestos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de los diversos métodos se formulen como tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, semilíquidos, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un sujeto a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden obtenerse al añadir un excipiente sólido, opcionalmente triturar la mezcla resultante, y procesar la mezcla de gránulos, después añadir los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener los núcleos de las tabletas o grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, rellenos tales como azúcares, que incluyen, pero no se limitan a lactosa, sacarosa, manitol, y sorbitol; preparaciones de celulosa que incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de estos tal como alginato de sodio.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para la administración oral tal como, por ejemplo, una forma de dosificación oral sólida o una cápsula, y en ciertas modalidades, la composición puede ser una tableta. Tales tabletas pueden incluir cualquier número de agentes adicionales tales como, por ejemplo, uno o más aglutinantes, uno o más lubricantes, uno o más diluyentes, uno o más lubricantes, uno o más agentes tensioactivos,
uno o más agentes dispersantes, uno o más colorantes, y similares. Tales tabletas pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada los ingredientes de la composición en una forma fluida libre tal como un polvo o gránulos, y las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, de algunas modalidades, pueden estar sin recubrir y, en otras modalidades, pueden recubrirse mediante técnicas conocidas.
En otras modalidades preparadas para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en núcleos de gragea con recubrimientos adecuados. En tales modalidades, los núcleos de grageas pueden prepararse mediante el uso de soluciones concentradas de azúcar, que además pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. En algunas modalidades, los tintes o pigmentos pueden añadirse a las tabletas o a los recubrimientos de las grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Todavía en otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad eficaz de dexpramipexol preparada para la administración oral pueden incluir, pero no se limitan a, cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con relleno tal como, por ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como por ejemplo, almidones, y/o lubricantes tales como por ejemplo, talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden adicionarse los estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben ser en dosis adecuadas para dicha administración.
En modalidades, en las que las tabletas y núcleos de grageas se recubren, los recubrimientos pueden retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionan una acción sostenida durante un período más largo. Además, tales recubrimientos pueden adaptarse para liberar dexpramipexol en un patrón predeterminado, por ejemplo, para lograr una formulación de liberación controlada, o pueden adaptarse para no liberar el compuesto activo hasta después del paso del estómago, que incluye, por ejemplo, un recubrimiento entérico. Los recubrimientos adecuados abarcados por tales modalidades pueden incluir, pero no se limitan a, recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, tal como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa,
copolímeros de acrilato, polietilenglicoles y/o polivinilpirrolidona, o un recubrimiento entérico, tal como, por ejemplo, copolímero de ácido metacrílico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de polivinil etilcelulosa ftalato, laca y/o etilcelulosa. Además, puede incorporarse un material de retraso temporal tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo en los recubrimientos de algunas modalidades. Aún en otras modalidades, las composiciones de tabletas sólidos pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos no deseados, por ejemplo, para reducir la degradación química antes de la liberación de la sustancia farmacéutica activa.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden incluir una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol y una cantidad de dosis no eficaz de pramipexol y pueden incluir además uno o más diluyentes, uno o más desintegrantes, uno o más lubricantes, uno o más pigmentos o colorantes, uno o más gelatinas, uno o más plastificantes y similares. Por ejemplo, en algunas modalidades, una tableta puede incluir una cantidad eficaz de dexpramipexol, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % en peso de diluyente en una cantidad, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % en peso de un segundo diluyente, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % en peso de un desintegrante, y de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % en peso de un lubricante, y en modalidades particulares, tales tabletas pueden incluir una cantidad eficaz de dexpramipexol, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 50 % en peso de celulosa microcristalina, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % en peso de manitol, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 6 % de crospovidona o croscarmelosa, y de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % en peso de estearato de magnesio. En modalidades adicionales, la composición farmacéutica puede incluir cualquier cantidad o combinación de celulosa microcristalina, manitol, sodio, crospovidona, estearato de magnesio croscarmelosa, o cualquiera de sus combinaciones.
En tales modalidades, la composición farmacéutica adecuada para la administración oral puede incluir al menos aproximadamente 50 miligramos de dexpramipexol, y en algunas modalidades, tales composiciones farmacéuticas pueden incluir al menos aproximadamente 75 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 100 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 150 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 200 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 250 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 300 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 500 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 600 miligramos de dexpramipexol, al menos aproximadamente 750 miligramos de dexpramipexol de dexpramipexol, o al menos aproximadamente 1000 miligramos de dexpramipexol. En ciertas modalidades, tales composiciones
farmacéuticas adecuadas para la administración oral preparadas en cualquier dosis descrita anteriormente pueden incluir una cantidad de dosis no eficaz de pramipexol de menos de aproximadamente 0,125 miligramos.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol pueden prepararse como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos adecuados para inyección. En tales modalidades, tales formulaciones líquidas pueden incluir además agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes formulados para la administración parenteral. Tales formulaciones inyectables pueden administrarse por cualquier vía, que incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial, en bolo o infusión continua, y en modalidades en las que las formulaciones inyectables se administran mediante infusión continua, tal infusión puede realizarse durante un período de aproximadamente quince minutos a aproximadamente veinticuatro horas. En ciertas modalidades, las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido.
En otras modalidades, el dexpramipexol puede formularse como una preparación de depósito, y tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular o por inyección intramuscular). Las inyecciones de depósito pueden administrarse a intervalos de aproximadamente uno a aproximadamente seis meses o más. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados, por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable, o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles limitados (por ejemplo, como una sal soluble limitada).
Aún en otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol pueden formularse para administración bucal o sublingual. En tales modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse como tabletas masticables, masas fundidas instantáneas, o pastillas formuladas de cualquier manera convencional conocida en la técnica.
Todavía en otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol pueden formularse para su administración por inhalación. En tales modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden suministrarse en forma de una presentación de atomizador en aerosol desde paquetes presurizados o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un paquete de aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usar en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
En modalidades adicionales, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol puede formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol pueden formularse para administración transdérmica. Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse, por ejemplo, para ser aplicadas a un emplasto o aplicadas mediante sistemas terapéuticos, transdérmicos que se suministran al sujeto. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas y terapéuticas que incluyen dexpramipexol para administración transdérmica pueden incluir portadores o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados tales como, pero no limitado a, carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como, por ejemplo, polietilenglicoles.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol pueden administrarse solas como un único agente terapéutico. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas que incluyen dexpramipexol pueden administraren combinación con uno o más de otros ingredientes activos, tales como, por ejemplo, adyuvantes, inhibidores de proteasa, u otros fármacos o compuestos compatibles donde tal combinación se considera deseable o ventajosa para lograr los efectos deseados de los métodos descritos en la presente descripción.
A diferencia de muchos otros estudios, en ciertos casos descritos en la presente descripción, los diversos métodos incluyen sujetos con "posible ALS". Históricamente, la inclusión de sujetos en ensayos clínicos en ALS se ha limitado a aquellos que cumplen con ALS probable, probable, o definitiva confirmada por laboratorio, ya sea familiar o esporádica, de acuerdo con los criterios revisados de El Escorial. Cuando se aplicaron estos criterios a los datos obtenidos del registro irlandés de ALS, el 43 % de los sujetos con ALS no habrían sido elegibles para los estudios clínicos en el momento del diagnóstico y el 10 % de los sujetos permanecieron no elegibles al morir. En estos sujetos, la mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la elegibilidad para participar en el ensayo fue de trece meses. Expandir los criterios de inclusión de sujetos impacta la inscripción. Además, incluir sujetos más temprano en el proceso de la enfermedad puede mejorar el potencial de observar una respuesta a los tratamientos que son
putativamente neuroprotectores. Esta es una forma válida de capturar a los sujetos más temprano en la progresión de su enfermedad.
Los estudios clínicos son fundamentales para establecer la seguridad y eficacia de los tratamientos potenciales, ya que los estudios de Fase II son generalmente más pequeños y se diseñan para proporcionar datos que confirman la seguridad y tolerabilidad de un compuesto. Un estudio no controlado de un compuesto sin resultados de estudios de fase III, particularmente en una enfermedad grave tal como la ALS, tiene el potencial de causar efectos adversos en los sujetos. Además, la interpretación de estudios más pequeños, tales como los estudios de Fase II, y su uso para determinar si se deben realizar o no estudios más grandes, debe considerarse cuidadosamente en cualquier área de la enfermedad. Por lo tanto, los estudios son críticos para confirmar cualquier eficacia potencial observada en estudios más pequeños y para evaluar la seguridad a largo plazo.
Algunos compuestos que inicialmente se pensaba que eran efectivos en la ALS se usaron por personas con ALS fuera de los estudios debido a la escasez de terapias efectivas. No se confirmaron los primeros informes de un efecto beneficioso del litio de un pequeño estudio exploratorio. De hecho, en un estudio, más sujetos que recibieron litio en combinación con riluzol experimentaron un evento de "fracaso del tratamiento" definido operativamente (ya sea una disminución de > 6 puntos en la escala de calificación ALSFRS-R o muerte) que los sujetos que recibieron placebo/riluzol. Un pequeño estudio de fase II de talampanel tampoco indicó diferencias estadísticamente significativas con el placebo, aunque se observaron tendencias en la disminución de la ALSFRS-R y la fuerza muscular (Pascuzzi RM y otros, 2010); talampanel posteriormente no mostró ningún efecto del tratamiento en un estudio de fase III más grande en ALS. En un estudio clínico de fase III de minociclina para la ALS, la tasa de disminución en la puntuación ALSFRS-R fue más rápida para los sujetos tratados con minociclina que para los sujetos tratados con placebo (-1,3 versus -1,04 unidades/mes, [CI 95 % -0,44, -0,81], p=0,11) a pesar de los estudios positivos que demuestran los efectos beneficiosos de la minociclina en animales de laboratorio. El uso no autorizado de los compuestos disponibles puede haber expuesto a los sujetos con ALS a posibles efectos perjudiciales. El uso no autorizado también tiene el potencial de afectar el desarrollo clínico y la realización de ensayos clínicos.
Los casos para estados de enfermedad, tipo de sujeto, virgen versus no virgen, cantidades de dosis diarias, cantidades de dosis de nivel de efecto adverso no observable, cantidades de dosis no efectivas y purezas quirales para los métodos de los diversos métodos, que se describen en la presente descripción por separado para en aras de la brevedad, puedan unirse en cualquier combinación o combinaciones adecuadas. Algunas descripciones en la presente descripción incluyen métodos para identificar un sujeto que probablemente responderá a los tratamientos descritos en la presente descripción. El sujeto puede exhibir uno o más de las
características siguientes: ALS definitiva según la definición de los criterios de diagnóstico de El Escorial, duración del inicio de los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, esclerosis lateral amiotrófica de inicio en las extremidades, administración concomitante de riluzol, una puntuación de ALSFRS-R más de 36,0, una tasa de progresión del reestudio más de o igual a 0,8 puntos por mes, un porcentaje previsto de capacidad vital relajada (lenta) (SVC) de menos de o igual a 102,0, una puntuación ALSFRS-R en el dominio motor fino de más de 10,0 puntos, puntuación ALSFRS-R del dominio bulbar o más de 9,0 puntos, una puntuación ALSFRS-R del dominio motor grueso de más de 8,0 puntos, un examen neurológico anormal de la lengua, un examen neurológico anormal de la faringe, laringe y deglución, un examen neurológico anormal del extremidades inferiores, un examen neurológico anormal de las extremidades superiores, un examen neurológico anormal del tríceps, un examen neurológico anormal de la musculatura y masa muscular, un examen neurológico anormal del bíceps, un examen neurológico anormal, una frecuencia del pulso de más de 81,0 latidos por minuto, una presión arterial diastólica de más de 82,0 mmHg, una presión arterial sistólica de menos de o igual a 117,0 mmHg, un valor de creatinina más de 72,0 pmol/L, un valor de fósforo menos de o igual a 1,090 pmol/L, un conteo de plaquetas de menos de o igual a 248,0 x109 células/L, un valor de colesterol de menos de o igual a 5,3 mmol/L, un valor de lactato deshidrogenasa de menos de o igual a 161,0 U/L, un valor de creatinfosfoquinasa de menos de o igual a 184,0 U/L, un valor de bicarbonato menos de o igual a 21,6 mmol/L, un nivel de triglicéridos de menos de o igual a 1,4 mmol/L, un nivel de ácido úrico más de 320,0 pmol/L, un nivel de gamma-glutamiltransferasa (GGT) más de 37,0 U/L, un nivel de bilirrubina total de menos de o igual a 6,0 pmol/L, un pH urinario de menos de o igual que 5,5, o cualquiera de sus combinaciones. El sujeto puede tener al menos una de las características anteriores. El sujeto puede tener más de una de las características anteriores. El método puede comprender además monitorear a dicho sujeto para detectar cualquier característica clínica asociada con la esclerosis lateral amiotrófica. La terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede iniciarse tras el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede exhibir síntomas de esclerosis lateral amiotrófica. El sujeto puede tener esclerosis lateral amiotrófica definitiva, esclerosis lateral amiotrófica probable, esclerosis lateral amiotrófica posible o esclerosis lateral amiotrófica sospechosa.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a la creatinina como un biomarcador, indicativo de un tratamiento eficaz. Las descripciones en la presente descripción se dirigen a un método para determinar la eficacia de un tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto, que comprende medir los niveles de creatinina en suero en dicho sujeto, en donde una reducción en la disminución de la creatinina en suero en dicho sujeto es indicativa de un tratamiento eficaz de la enfermedad amiotrófica. esclerosis lateral. El tratamiento puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El tratamiento puede comprender para el sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este y para el sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable de este. El tratamiento puede comprender administrar una composición farmacéutica como se describe en la presente descripción.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a un método para monitorear la progresión de la enfermedad en un sujeto que comprende medir un nivel de creatinina en suero inicial en el sujeto, medir un nivel de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado y comparar el nivel de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado con el nivel de creatinina en suero inicial del sujeto. Una disminución de los niveles de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado puede compararse con el nivel de creatinina en suero inicial lo que es indicativo de progresión de la enfermedad. Un aumento en los niveles de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado puede compararse con el nivel de creatinina en suero inicial lo que es indicativo de la ausencia de progresión de la enfermedad. El período de tiempo predeterminado puede ser de aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 mes, o aproximadamente 1 año. Un nivel de creatinina en suero puede medirse después de un período de tiempo predeterminado después de que la medición de un nivel de creatinina en suero inicial puede usarse como inicial intermedio para otra medición de nivel de creatinina en suero después de otro período de tiempo predeterminado. El sujeto puede ser un sujeto con ALS definitiva. El sujeto puede ser un sujeto con ALS definitiva, duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, administración concomitante de riluzol, un valor de creatinina de más de 72,0 pmol/L o cualquiera de sus combinaciones. La ALS definitiva puede definirse por los criterios de diagnóstico de El Escorial. El sujeto puede ser un sujeto al que se le administra (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Las descripciones en la presente descripción se dirigen a un método para monitorear la respuesta al tratamiento en un sujeto que comprende medir un nivel de creatinina en suero inicial en el sujeto, medir un nivel de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado y comparar el nivel de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado con el nivel de creatinina en suero inicial del sujeto. Una disminución de los niveles de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado en comparación con el nivel de creatinina en suero inicial puede ser indicativo de la respuesta al tratamiento. Un aumento de los niveles de creatinina en suero después de un período de tiempo predeterminado en comparación con el nivel de creatinina en suero inicial puede ser indicativo de la ausencia de una respuesta al tratamiento. El período de tiempo predeterminado puede ser de aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 mes, o aproximadamente 1 año. Un nivel de creatinina en suero medido después de un período de tiempo predeterminado después de la medición de un nivel de creatinina en suero inicial puede usarse como un inicial intermedio para otra medición del nivel de creatinina en suero después de otro período de tiempo predeterminado. El sujeto puede ser un sujeto con ALS definitiva. El sujeto puede ser un sujeto con ALS definitiva, duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, administración concomitante de riluzol, un valor de creatinina de más de 72,0 pmol/L o cualquiera de sus combinaciones. La ALS definitiva puede definirse por los criterios de diagnóstico de El Escorial. El sujeto puede ser un sujeto al que se le administra (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Ejemplo 1: análisis de EMPOWER post hoc
El diseño de un estudio abordó la evaluación tanto de la función como de la supervivencia como resultado primario.
Se proporciona un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo para determinar la eficacia y seguridad del dexpramipexol. Los sujetos elegibles tenían entre 18-80 años de edad con un diagnóstico clínico de ALS posible, probable, probable o definitiva confirmada por laboratorio, ya sea familiar o esporádica, de acuerdo con los criterios revisados de El Escorial. Se requirió que los sujetos tuvieran la aparición de los primeros síntomas de ALS < 24 meses antes del Día 1 y una capacidad vital erguida de > 65 % del valor previsto para la edad, la altura y el sexo en el momento de la selección. Se permitió la participación en el estudio a sujetos que no usaron riluzol durante > 30 días o aquellos que tomaron una dosis estable durante > 60 días antes del Día 1. Los sujetos vírgenes para riluzol también fueron elegibles, lo que permitió comparaciones exploratorias de la eficacia de
dexpramipexol solo versus dexpramipexol con tratamiento concomitante con riluzol. Los sujetos tenían que poder deglutir medicamentos orales el día 1 (Figura 1). Los resultados de la selección en 175 fracasos redujeron el número antes de la selección de 1118 sujetos a 943 sujetos (Figuras 1 y 2).
Fueron elegibles los sujetos que no recibieron riluzol o los que tomaron riluzol en una dosis estable durante > 60 días antes del inicio del estudio. Los sujetos en una relación aleatoria de 1:1 recibieron 150 mg de dexpramipexol oral o placebo dos veces al día durante 12 a 18 meses. El uso de placebo fue ético porque la seguridad y eficacia del dexpramipexol en la ALS aún no se ha demostrado de manera concluyente y el tratamiento concomitante con riluzol se permite si el sujeto lo desea y si se inicia antes de la inscripción en el estudio.
Los criterios de exclusión clave en la modalidad fueron: 1) presencia de deterioro cognitivo significativo, demencia clínica, o enfermedad psiquiátrica; otras enfermedades neurodegenerativas, tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer; 2) un historial clínicamente significativo de enfermedad cardíaca, oncológica, hepática, o renal grave/inestable u otra enfermedad de importancia médica; 3) trastorno pulmonar preexistente no atribuido a ALS; 4) un conteo de neutrófilos < 1,96 x 103/pl en la selección o un historial documentado de neutropenia; 5) niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)> 3,0 x límite superior de lo normal; 6) aclaramiento de creatinina < 50 ml/min; 7) exposición previa a dexpramipexol u otro agente experimental (uso no indicado en la etiqueta o en investigación) < 30 días antes del Día 1; 8) uso actual de pramipexol u otros agonistas de la dopamina.
El análisis de eficacia principal fue una Evaluación Combinada de Función y Supervivencia (CAFS), basada en cambios desde el inicio en la Puntuación de Calificación Funcional de ALS-Revisada (ALSFRS-R) o tiempo hasta la muerte mediante el uso datos de seguimiento durante 12 meses. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron el tiempo transcurrido hasta la muerte o la insuficiencia respiratoria, como el criterio de valoración combinado: el tiempo transcurrido hasta la traqueostomía o el uso de ventilación no invasiva durante más de o igual a 22 horas por día durante más de o igual a diez días consecutivos, o la muerte), tiempo hasta la muerte, deterioro respiratorio (tiempo para alcanzar menos o igual al 50 % de la capacidad vital lenta en posición vertical prevista o la muerte), cambios en la fuerza muscular cuantificados mediante dinamometría manual y cambios en la calidad de vida relacionada con la ALS medido por el Cuestionario de evaluación de ALS (ALSAQ-5). Los datos de eficacia se evaluaron mediante pruebas bilaterales mediante el uso de a = 0,05 para los criterios de valoración primarios y secundarios. Los eventos adversos y otros índices de seguridad se monitorearon durante todo el estudio.
El tratamiento con doble enmascaramiento continuó hasta 18 meses o hasta que el último sujeto completó 12 meses, lo que ocurriera primero. Esto permitió recopilar la máxima información sobre el efecto del dexpramipexol en la supervivencia y seguridad. La realización operativa del estudio incluyó un proceso de contratación gestionado, un plan de comunicación sólido con los sitios de estudio, y un equipo de estudio que participó activamente y que supervisó de cerca los sitios de estudio.
Se inscribieron novecientos cuarenta y tres (943) sujetos. La puntuación media de valores iniciales ALSFRS-R fue de 38,2 ± 5,5 y la duración media de los síntomas fue de 15,3 ± 5,4 meses; la mayoría de los sujetos, aproximadamente el 75 %, ingresaron al estudio recibiendo riluzol concomitante.
Evaluaciones de eficacia
El criterio de valoración principal del método del Ejemplo 1 fue la Evaluación Combinada de la Función y Supervivencia (CAFS), una prueba de clasificación conjunta que es un enfoque estadístico válido para analizar los resultados funcionales ajustados por mortalidad. La CAFS clasifica los resultados de los sujetos basándose tanto en el tiempo hasta la muerte como en el cambio de valores iniciales en la puntuación ALSFRS-R mediante el uso de datos de seguimiento a lo largo de 12 meses. La CAFS se basa en la comparación de los resultados de cada sujeto con todos los demás sujetos del estudio. Se asigna una clasificación más alta a los sujetos que sobreviven versus los que mueren, y el cambio del valor inicial en la ALSFRS-R se usa para clasificar a cada superviviente. Una clasificación CAFS más alta indica un mejor resultado clínico global. Al final del ensayo, se usó la puntuación CAFS de cada sujeto para calcular las puntuaciones medias de cada grupo de tratamiento con el fin de evaluar el efecto del dexpramipexol versus al placebo tanto en la función como en la supervivencia.
Los criterios de valoración secundarios y terciarios incluyeron la evaluación del tiempo transcurrido hasta la muerte o la insuficiencia respiratoria (criterio de valoración combinado: tiempo hasta la traqueostomía o el uso de ventilación no invasiva durante >22 horas al día durante >10 días consecutivos, o muerte), tiempo hasta la muerte, declive respiratorio (tiempo para alcanzar <50 % de la capacidad vital lenta en posición vertical prevista o muerte), fuerza muscular, calidad de vida, farmacocinética de la población, y seguridad (Tabla 2). La calidad de vida se evaluó mediante el Cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica (formulario de 5 ítems) (ALSAQ-5) y el cambio en la puntuación total del Formulario Corto 36 (SF-36). El cambio en la puntuación total del Inventario de carga del cuidador (CBI) se usa para evaluar el impacto potencial sobre la carga del cuidador. Las evaluaciones de seguridad incluyeron exámenes físicos, evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales y monitoreo de eventos adversos graves/adversos. Debido a que se observó una pequeña cantidad de casos de neutropenia reversible en un estudio anterior, se obtuvieron extracciones de sangre mensuales (en la clínica alternando con visitas domiciliarias) que incluyeron recuentos absolutos de neutrófilos para todos los sujetos.
Tabla 2: Criterios de valoración del estudio EMPOWER
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Análisis estadístico.
El estudio puede evaluar de forma independiente un beneficio potencial del dexpramipexol versus al placebo en las puntuaciones ALSFRS-R, supervivencia y clasificación CAFS. El análisis del criterio de valoración principal se basó en la población de eficacia, definida como todos los sujetos aleatorizados que recibieron >1 dosis del fármaco de estudio y con >1 evaluación de eficacia posterior a la dosificación o que murieron durante el estudio. El análisis de los criterios de valoración secundarios y terciarios se realizó mediante la
población con intención de tratar (ITT), definida como todos los sujetos aleatorizados que recibieron >1 dosis del fármaco de estudio. Todas las comparaciones de eficacia serán pruebas estadísticas bilaterales con a = 0,05 para el criterio de valoración principal, la clasificación CAFS y los criterios de valoración secundarios.
Para el análisis de supervivencia, el estudio fue potenciado de tal manera que tendría un 80 % de probabilidad para detectar una diferencia del 37 % entre el dexpramipexol y el placebo, basado en un tamaño de muestra de 402 sujetos por grupo de tratamiento. Una reducción del cociente de riesgo de aproximadamente el 37 % representa un beneficio de supervivencia clínicamente significativo. Para aproximadamente un 90 % de potencia para detectar una diferencia media entre grupos de aproximadamente 2,13 en la puntuación ALSFRS-R a los 12 meses, se estimó que se requiere un tamaño de muestra de aproximadamente 402 sujetos por grupo de tratamiento, con aproximadamente un 20 % de tasa de abandono. Esta tasa de abandono se derivó de una evaluación de las tasas de abandono de varios ensayos ALS grandes realizados desde 1996 que indicaron que la tasa de abandono del placebo era inferior al 20 % anual. Las tasas de interrupción del tratamiento en los ensayos fundamentales han sido históricamente altas para el tratamiento de ALS. Ver por ejemplo la Figura 1 de Aggarwal y otros, "ALS Drug Development: Reflections from the Past and a Way Forward", 5 NEUROTHERAPEUTICS, 516-527 (2008).
El cálculo de la potencia del estudio utilizó una prueba de Wilcoxon bilateral con a = 0,05 y una desviación estándar (a) de aproximadamente 8,1. La desviación estándar (a) se basó en los resultados de un estudio a partir del documento de la solicitud de patente de EE. UU. núm. 12/819,990 y estudios publicados de minociclina y acetato de glatiramer, que se eligen más que los estudios anteriores como mayor reflejo de la atención actual de los sujetos con ALS y sus tasas de progresión de la enfermedad asociada. Dado que el número de sujetos (943) inscritos supera el tamaño de muestra planificado (804) para un 90 % de potencia, el estudio evaluará adecuadamente los criterios de valoración a priori.
Para comprender los factores que impulsan el efecto en las clasificaciones de CAFS, se realizarán evaluaciones de las puntuaciones de ALSFRS-R y el tiempo hasta la muerte como análisis de componentes para las clasificaciones de CAFS. El modelo de medidas repetidas de efectos mixtos se realizó sobre el cambio desde los valores iniciales en las puntuaciones funcionales de ALSFRS-R mediante el uso de datos a lo largo de 12 meses. El modelo de pendiente de efectos mixtos no es el método de análisis principal, ya que el modelo de pendiente de efectos mixtos asume la linealidad en la disminución de la función a lo largo del tiempo, que puede o se puede observar en un estudio de 12 a 18 meses, y además, asume que todas las interrupciones son aleatorias y no informativas, lo que no ocurre con las muertes. Sin embargo, el modelo de pendiente de efectos mixtos se usará para evaluar la pendiente de disminución al determinar las puntuaciones ALSFRS-R como análisis de sensibilidad.
El estado clínico se evaluó mediante la administración de (1) el ALSFRS-R para evaluar el estado funcional; (2) la capacidad vital (CV) para evaluar la función pulmonar; y (3) la escala de un solo elemento de McGill (SIS) para evaluar la calidad de vida general. Se recolectaron muestras de plasma y CSF para evaluar los posibles cambios relacionados con el fármaco en los marcadores potenciales sustitutos del estrés y el daño de las neuronas motoras, como los niveles de cistatina C.
Resultados
El análisis inicial de los resultados de EMPOWER se muestran en la Figura 6 y la Figura 7. Se muestran en las Figuras 8 y 9 una comparación de la distribución de covariables entre los estudios de fase 2 CL201 y fase 3 EMPOWER. El efecto de los patrones de inscripción de EMPOWER en los sujetos definidos El Escorial se establece en la Figura 10 y el impacto en el resultado de la clasificación CAFS se muestra en la Figura 11. En la Figura 12 se muestra un análisis post-hoc del impacto de la covariable en los resultados de CL201 y, en particular, el impacto de la puntuación CAFS en sujetos definidos con ALS en la Figura 13. La Figura 14 muestra la diferencia en el valor de CAFS, las puntuaciones de ALSFRS-R y la mortalidad en los sujetos con ALS definida y sin ALS definida en EMPOWER. La Figura 15 resume las diferencias significativas en las poblaciones de pacientes y los efectos sobre el tratamiento de la ALS entre los estudios CL201 y EMPOWER no identificados previamente. Las Figuras 16- 23 muestran los resultados del tratamiento con dexpramipexol en determinadas subpoblaciones de pacientes estudiados en EMPOWER. En particular, la Figura 16 muestra la mejora de la clasificación CAFS en los sujetos definidos con ALS (según definidos por los criterios El Escorial). La Figura 17 muestra la mejora de la clasificación CAFS en los sujetos definidos con ALS (según definidos por los criterios El Escorial) con síntomas de duración de menos de 18 meses. La Figura 18 muestra la mejora de la clasificación CAFS en los sujetos definidos con ALS (según definidos por los criterios El Escorial) con la administración concomitante de riluzol. La Figura 19 muestra la mejora de la clasificación CAFS en los sujetos definidos con ALS (según definidos por los criterios El Escorial) con síntomas de duración de menos de 18 meses y la administración concomitante de riluzol. La Figura 20 muestra el porcentaje de mejora del dexpramipexol en comparación con el placebo en la reducción de la pendiente de disminución en la puntuación ALSFRS-R en pacientes con ALS definida, pacientes con ALS definida con duración de los síntomas de menos de 18 meses, pacientes con ALS definida con administración concomitante de riluzol y pacientes con ALS definida con una duración de los síntomas de menos de 18 meses, así como la administración concomitante de riluzol. La Figura 21 muestra el porcentaje de mejora del dexpramipexol en comparación con el placebo en la reducción de la pendiente de disminución en la puntuación ALSFRS-R (mediante el uso del modelo de medidas repetidas de efectos mixtos) en pacientes con ALS definida, pacientes con ALS definida con duración de los síntomas de menos de 18 meses, pacientes definidos con ALS con administración concomitante de riluzol y pacientes con ALS definida con duración de los síntomas de menos de 18 meses, así como la administración concomitante de riluzol. Además, la Figura 22 muestra la reducción del cociente de riesgo del dexpramipexol en comparación con el placebo en la reducción de la pendiente de disminución en la puntuación de ALSFRS-R en pacientes con ALS definida, pacientes con ALS definida con duración de los síntomas de menos de 18 meses, pacientes con ALS definida con administración concomitante de riluzol y pacientes con ALS definida con una duración de los síntomas de menos de 18 meses, así como la administración concomitante de riluzol.
Se realizó un análisis de Monte Carlo (Immunetrics, Inc., Pittsburgh, PA) para identificar las características de los sujetos en los estudios de fase 3 EMPOWER que eran predictivos de mejores resultados. Entre las características iniciales más predictivas de los resultados se encontraba un nivel de creatinina sérica superior a aproximadamente 72 pmol/L. El análisis identificó 369 pacientes que cumplían con este criterio, de los cuales 174 se asignaron al azar al grupo de placebo y 195 al grupo de tratamiento.
Un análisis estadístico posterior (Macrostat Inc., Wilmington, DE) se dirigió a los efectos del tratamiento del dexpramipexol en el grupo de pacientes con alto contenido de creatinina identificado anteriormente. En una evaluación combinada de función y supervivencia (CAFS), el grupo con alto contenido de creatinina demostró una mejora estadísticamente significativa del 19 % en las medias de mínimos cuadrados entre el tratamiento y el placebo (184,86 versus a 165,13, respectivamente; p=0,0366). Ver la Figura 55. En un análisis separado de la pendiente de disminución en la Escala de calificación funcional de ALS (revisada), el grupo con alto contenido de creatinina demostró una mejora estadísticamente significativa del 18 % en las medias de mínimos cuadrados entre el tratamiento y el placebo (-0,925 versus a -1,108; p=0,0345). Ver la Figura 54. En un análisis de mortalidad de Kaplan-Meier, el grupo con alto contenido de creatinina demostró una tendencia hacia una mejor supervivencia, como lo demuestra una tasa de mortalidad del 10,3 % en el grupo de tratamiento a los 12 meses versus a una tasa de mortalidad del 16,1 % en el grupo placebo en 12 meses (p=0,1207). Ver las Figuras 50-53.
Los efectos del dexpramipexol en la preservación simultánea de los niveles de creatinina sérica y el establecimiento de mejores resultados para los sujetos con ALS se confirmaron en un análisis de los valores de laboratorio y los resultados en un estudio clínico de fase 2 por separado. Se ha informado que este estudio ha mostrado beneficios dependientes de la dosis de la administración de dexpramipexol dos veces al día en las dos partes del estudio, en los que 102 sujetos se asignaron al azar en la Parte Uno para placebo o dosis diarias totales de 50 mg, 150 mg, o 300 mg de dexpramipexol, después de lo cual, luego de un mes de lavado con placebo para todos los pacientes, los sujetos se distribuyeron aleatoriamente en la Parte Dos a dosis diarias totales de 50 mg o 300 mg de dexpramipexol.
El tratamiento con dexpramipexol en los estudios de Fase 2 y Fase 3 se asoció con una reducción en la disminución de los niveles de creatinina sérica, así como una reducción en la progresión de la enfermedad.
Sin deseos de estar unidos a la teoría, el uso de creatinina sérica como biomarcador para predecir los efectos del tratamiento del dexpramipexol en pacientes con ALS puede estar relacionado con uno o ambos de al menos dos mecanismos. En primer lugar, el biomarcador puede basarse en la creatinina como marcador de la pérdida muscular, ya que se sabe que los niveles de creatinina sérica están asociados con la pérdida de la masa muscular en seres humanos. En segundo lugar, el biomarcador también puede ser un marcador de los efectos mecanicistas del dexpramipexol en sus sitios moleculares de acción, que incluyen las mitocondrias de las células nerviosas, las células musculares o ambas.
Un análisis de los resultados del estudio EMPOWER incluye las estimaciones de Kaplan-Meier y el cociente de riesgo para el tiempo hasta la muerte durante doce meses para sujetos con una creatinina inicial de más de 72 pmol/L en las tablas de las Figuras 50-53. Las estimaciones del modelo de efectos mixtos lineales para la pendiente de la puntuación total de ALSFRS-R durante doce meses para sujetos con un valor inicial de creatinina de más de aproximadamente 72 pmol/L se establecen en una tabla en la Figura 54. En una tabla de la Figura 55 se expone un resumen de la clasificación conjunta (CAFS) durante doce meses para sujetos con un valor inicial de creatinina de más de aproximadamente 72 pmol/L. El cambio con respecto al valor inicial en los resultados de la creatinina sérica por grupo de tratamiento se muestra en las tablas de las Figuras 56-67.
El análisis de Monte Carlo busca además identificar subgrupos de pacientes que exhiben una fuerte "respuesta" al tratamiento, como lo demuestra la comparación de estadísticas de miembros tratados y no tratados de estos subgrupos. La respuesta se define según dos criterios:
1. reducción de la progresión de los síntomas de la enfermedad en los pacientes tratados en comparación con los pacientes tratados con placebo en el mismo subgrupo;
2. reducción de la mortalidad al final del estudio en los pacientes tratados en comparación con los pacientes tratados con placebo en el mismo subgrupo.
Este análisis examinó las definiciones de subgrupos basadas en criterios de atributo único y dual, y evaluó el desempeño de cada subgrupo con respecto a los dos criterios anteriores. Para facilitar la clasificación de subgrupos, una métrica de puntuación agregó estas puntuaciones bidimensionales en un escalado único denominado "puntuación." Las puntuaciones más altas son mejores: las puntuaciones aumentan cuando las tasas de mortalidad disminuyen y cuando los cambios de ALSFRS-R con respecto al valor inicial se vuelven más positivos (es decir, se reducen las disminuciones de puntuaciones). Este esquema de puntuación sirve para guiar nuestro proceso de maximización y proporcionar clasificaciones convenientes de la calidad de los subgrupos.
4. Se impusieron filtros de tamaño mínimo de subgrupo en los resultados para excluir las señales prometedoras debido a los artefactos de muestreo o las que podrían ser demasiado estrechas para su consideración en estudios futuros. Los análisis se realizaron para tamaños de grupo mínimos de 50 pacientes (datos no mostrados) y 100 pacientes (es decir, para un valor de corte de N, se requiere al menos N pacientes en ese subgrupo para los grupos tratados y no tratados).
Resultados
El análisis de Monte Carlo identificó numerosos subgrupos que muestran efectos de tratamiento muy importantes con respecto a ambos criterios de respuesta.
Los subgrupos identificados con respuestas positivas al tratamiento en el análisis de Monte Cario de criterio único incluyeron grupos con cualquiera de los siguientes valores de referencia: una frecuencia de pulso superior a 81 latidos por minuto, un valor de creatinina superior a 72,0 |jmol/L, un valor de fósforo menor o igual a 1,090 |jmol/L, un valor de colesterol menor o igual a 5,3 mmol/L, un valor de lactato deshidrogenasa menor o igual a 161,0 U/L, un valor de creatinina fosfoquinasa menor o igual a 184,0 U/L, un valor de bicarbonato menor o igual a 21,6 mmol/L, un nivel de ácido úrico superior a 37,0 U/L.
Ejemplo 2 - Identificación de resultados clínicos y efecto de ahorro de la creatinina por el dexpramipexol basado en interestudios con diferencias significativas en los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 (EMPOWER) en ALS
El dexpramipexol a 300 mg/día fue bien tolerado (Figura 68) pero el dexpramipexol 300 mg/día no mostró eficacia en ningún criterio de valoración preespecificado y no tuvo un efecto significativo sobre el placebo en el estudio EMPOWER (Figuras 69 y 70). Un análisis post hoc de los subgrupos de EMPOWER reveló que existen diferencias significativas interestudios a pesar de los criterios de inscripción casi idénticos (Figura 71) y que la cinética de inscripción condujo a la gravedad de la enfermedad EMPOWER más leve (Figura 72). El estudio reveló que los sujetos con placebo EMPOWER definitivo El Escorial disminuyeron rápidamente (Figura 73) y que el beneficio aparente del riluzol aumentó en la población con dexpramipexol versus a la población con placebo (Figura 74). El efecto del dexpramipexol aumentó sobre el valor de referencia del riluzol y con una duración de los síntomas más corta (Figura 75) y que el efecto aumentado sobre el del riluzol y con una duración de los síntomas más corta (Figura 76). Se observó un hallazgo similar con el efecto del dexpramipexol sobre el riesgo de mortalidad en la EEC definida versus a la población de eficacia en la que el efecto aumentó sobre el valor de referencia del riluzol y con una duración de los síntomas más corta (Figura 77).
Los datos del estudio EMPOWER demuestran que se observan niveles reducidos de creatinina en pacientes con ELA más avanzada (con mayor pérdida de la función), como se puede ver en el gráfico de dispersión (Figura 78 - valores iniciales: creatinina versus a la puntuación total de ALSFRS-R en la seguridad población). Estos datos son consistentes con los hallazgos previos y apoyan el concepto de la creatinina como un biomarcador candidato.
Entre los sujetos con ALS definida de EEC, el tratamiento con dexpramipexol redujo significativamente la pérdida de creatinina durante el transcurso del estudio. La Figura 79 es un análisis post hoc de los efectos del dexpramipexol sobre el cambio en la diferencia promedio del tiempo en la creatinina realizado mediante el uso de un método de diferencia de tiempo promediado tiempo para la diferencia en el cambio de los valores iniciales en la creatinina en los dos grupos desde el principio hasta el fin. Ningún agente terapéutico utilizado para la ALS ha mostrado un efecto ahorrador de creatinina antes de este hallazgo y, en este subgrupo, se correlaciona con un mejor resultado clínico. El efecto observado de la creatinina puede no ser simplemente un reflejo de la preservación de la masa muscular porque la pérdida de peso (grasa o muscular, visceral o subcutánea) es mayor en los sujetos tratados con dexpramipexol en comparación con el placebo. Además, el dexpramipexol puede mejorar los resultados clínicos en sujetos con ALS al preservar la creatinina en relación con el placebo a través de un mecanismo que aún no se ha determinado pero que es independiente de la pérdida de peso por sí mismo.
La pérdida de creatinina tiene una correlación más baja con la reducción en la puntuación ALSFRS-R (es decir, pérdida de función) en pacientes tratados con dexpramipexol en comparación con el placebo. Esto es consistente con los hallazgos de la Figura 79 y el tratamiento con dexpramipexol parece "desvincular" parcialmente la pérdida de creatinina con la progresión de la enfermedad en la ALS. Sin embargo, la enfermedad puede progresar a pesar de la relativa conservación de la creatinina después del tratamiento con dexpramipexol, lo que sugiere que los efectos del dex sobre la creatinina al menos en una dosis de 300 mg/día solo modifican parcialmente la progresión de la enfermedad. La Figura 80 muestra los gráficos de dispersión del cambio desde los valores iniciales hasta el mes 6 (puntuación total de creatinina versus ALSFRS-R; población de seguridad) y representa el efecto del dexpramipexol sobre la correlación del cambio en la creatinina con el cambio en la puntuación de ALSFRS-R en sujetos con placebo y sujetos que recibieron 150 mg BID de la población ITT.
Mediante el uso del método de diferencia de tiempo promediado (DAT) (versus un método de pendientes para estimar el cambio de creatinina al final del estudio desde los valores iniciales donde el efecto no fue significativo), el dexpramipexol tiene un efecto significativo en la conservación de la creatinina en el EMPOWER total
(intención de tratar). Dado que no hubo un efecto clínico significativo del dexpramipexol en el grupo ITT, este hallazgo podría sugerir que las implicaciones de las Figuras 79 y 80 son falsas, ya que el método TAD es demasiado sensible y, por lo tanto, es un predictor falso positivo del beneficio clínico del dex, o que la preservación de la creatinina TAD por dexpramipexol es un indicador principal de beneficio clínico potencial ya que cuando TAD aumenta en magnitud (como en la Figura 79) hay un beneficio significativo por el método de pendientes para el cambio de creatinina al final del estudio que se correlaciona con un beneficio clínicamente significativo. Además, hubo un beneficio clínico direccional (pero no significativo) del dexpramipexol en la población ITT. La Figura 81 muestra los efectos del dexpramipexol que ahorran la creatinina observados en la población ITT completa y la magnitud del efecto es menor que en el subgrupo EEC definitivo, pero aún significativa. Además, la Figura 82 demuestra que los efectos de ahorro de la creatinina del dexpramipexol no son un marcador pasivo de conservación del peso.
El riluzol produce un ahorro de creatinina direccional pero no significativo (Figura 83). En presencia de dex, este beneficio es aditivo. Dado que el riluzol produce un beneficio clínico en ausencia de un efecto de creatinina, y dado que los efectos de ahorro de creatinina del dexpramipexol parecen ser aditivos y muy significativos con el tratamiento concomitante con el riluzol, y dado que este es el subgrupo (dexpramipexol riluzol) con el mayor beneficio clínico en algunos pacientes, esto sugiere el potencial del uso combinado de dexpramipexol más riluzol a través de un mecanismo bioquímico aditivo (o potencialmente, pero menos probable, sinérgico). También apoya el estudio continuo de la combinación de fármacos en sujetos con ALS para mejorar los resultados clínicos. La Figura 82 muestra los efectos de ahorro de la creatinina del dexpramipexol, que no es un marcador pasivo de la conservación del peso, y el efecto se ajusta al peso tomando la relación entre creatinina y peso por visita.
El dexpramipexol puede aumentar la síntesis de ATP (Figura 84). Se sabe que el dexpramipexol aumenta la síntesis de ATP, y una consecuencia potencial podría ser impulsar la reacción de equilibrio de la síntesis de la creatina (Cr) a fosfocreatina (PCr) hacia la derecha, como se puede ver en la Figura 85. Si aumenta la proporción de PCr/Cr en la mezcla de creatina corporal total, los niveles de creatinina también deberían aumentar, ya que la PCr se degrada espontánea y no enzimáticamente a creatinina a una tasa 2,6 veces más rápida que la degradación de Cr a creatinina. Esto podría explicar el efecto de ahorro de la creatinina del dexpramipexol en sujetos con ALS. Además, existen deficiencias energéticas conocidas en sujetos con ALS que incluyen una deficiencia en el metabolismo de Cr/PCr que puede contribuir al fenotipo y progresión de la enfermedad. Este mecanismo también podría explicar potencialmente el beneficio clínico del dexpramipexol.
Ejemplo 3 - Los sujetos de EMPOWER con ALS definitiva por El Escorial mostraron diferencias significativas en los valores iniciales independientemente de la duración de la enfermedad y experimentaron resultados significativamente peores
Introducción
La heterogeneidad de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) presenta desafíos tanto para el manejo clínico como para la investigación clínica. Se investiga si el sistema de clasificación de los Criterios de El Escorial (EEC) presenta una oportunidad para discriminar los fenotipos de subpoblaciones de ALS. Un diagnóstico inicial de ALS definitiva por ECC, que involucra la detección de la enfermedad clínica en 3 o 4 de las 4 regiones posibles, se ha asociado repetidamente con los peores resultados. Sin embargo, sigue siendo incierto en qué proporción EEC-ALS definitiva representa el efecto del tiempo sobre la progresión de la enfermedad o un sustituto de un subtipo de enfermedad asociado con presentación difusa.
Buscamos caracterizar a los pacientes con ALS definitiva con EEC en el momento de la presentación y las horas extras mediante el análisis retrospectivo de conjuntos de datos del ensayo clínico más grande jamás realizado en ALS, el ensayo de fase 3 de dexpramipexol en ALS (EMPOWER, n=943). Probamos la hipótesis de que los sujetos definidos con e Ec presentaban características distintas de la enfermedad, incluyendo los parámetros metabólicos, independientemente de la duración de la enfermedad. Procedimientos
Los sujetos de EMPOWER con una clasificación inicial de ALS definitiva por ECC (n=303) se compararon con un grupo que comprometía sujetos con ALS posible, probable y ALS probable confirmada en laboratorio (ALS no definitiva con EEC, n=639). Se compararon los datos demográficos iniciales, el historial de ALS, los valores de laboratorio clínico y los signos vitales mediante una prueba t de dos muestras para las variables continuas y una prueba de chi cuadrado para las variables categóricas.
Para evaluar las diferencias grupales en la progresión de la enfermedad y eliminar cualquier posible función del tratamiento en investigación con dexpramipexol, los sujetos tratados con placebo (n=468) se agruparon según la clasificación inicial de ALS-EEC definitiva (n=156) o EEC-no definitiva (n=312). La diferencia de mortalidad a lo largo de 18 meses se evaluó mediante el cociente de riesgo del modelo de riesgos proporcionales de Cox, con estimaciones de la tasa de mortalidad de Kaplan-Meier presentadas a los 12 meses. Para otros resultados clínicos, la pendiente de la disminución a lo largo de 12 meses se estimó mediante el uso de un modelo lineal de pendientes de efectos mixtos. Para las pruebas de laboratorio y los signos vitales, los cambios desde el inicio hasta el mes 12 se estimaron mediante un modelo de medidas repetidas de efectos mixtos.
Resultados
Diferencias significativas en numerosos parámetros caracterizaron a los sujetos con EEC definitivo que ingresaron al estudio EMPOWER (Tabla 5). Los sujetos con EEC definitivo eran significativamente más jóvenes y más femeninos que los sujetos clasificados como EEC no definitivo. La tasa de progresión media previo al estudio, medida por ALSFRS-R, fue significativamente mayor para los sujetos con EEC definitivo, al igual que la gravedad de la enfermedad medida por los valores iniciales de ALSFRS-R, ALSAQ-5 y la función pulmonar. Los cuatro dominios ALSFRS-R eran más bajos en el grupo EEC definitivo, con la respuesta motora fina muy disminuida. Sin embargo, la duración de los síntomas fue casi idéntica entre los grupos. No existieron diferencias significativas en el uso de riluzol o la frecuencia de aparición de la enfermedad bulbar (datos no mostrados).
Tabla 5 - Diferencias notables en los valores iniciales, grupos de EEC definitivo versus a EEC no definitivo
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Tres parámetros de laboratorio clínico previamente asociados con los resultados de la enfermedad (creatinina, colesterol y bicarbonato) también difirieron entre los grupos, aunque solo la creatinina, una medida del cambio en la masa muscular y de la actividad metabólica, fue significativamente diferente. Se observó una diferencia intrigante en ciertos signos vitales iniciales, es decir, frecuencia del pulso y BP diastólica significativamente elevadas y una tendencia hacia una BP sistólica más alta en el grupo de EEC definitivo. Se ha informado previamente de hipertensión moderada en la ALS, incluso en las primeras etapas de la enfermedad, con especulaciones sobre el desequilibrio autónomo e hipoxia asociados. Hasta donde se conoce, estos parámetros cardíacos, que también pueden estar asociados con el hipermetabolismo observado en la ALS, no se han asociado previamente con la gravedad de la enfermedad según la medición por EEC.
Dentro del grupo de placebo EMPOWER, los pacientes con ALS-EEC definitiva tuvieron resultados significativamente peores a los 12 meses (Tabla 6). La diferencia en una evaluación combinada de la función y la supervivencia fue muy significativa numérica y estadísticamente, con la diferencia impulsada más por el deterioro funcional que por la mortalidad. La progresión de la enfermedad fue más pronunciada cuando se midió con ALSAQ-5 que con ALSFRS-R.
La creatinina y el bicarbonato mostraron disminuciones significativamente mayores con respecto al valor inicial en sujetos con EEC definitiva. Los signos vitales cardíacos con diferencias significativas al inicio del estudio mostraron solo diferencias en la tendencia durante 12 meses, lo que sugiere que algún efecto en la discriminación de la ALS por EEC definitivo ocurre en las primeras etapas de la enfermedad.
Tabla 6 - Diferencias en los resultados de estudio seleccionados, grupos de EEC definitivo versus EEC no definitivo
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Conclusiones
En el ensayo clínico de ALS más grande jamás realizado, la ALS por EEC definitivo se discriminó de la ALS no definitiva por la edad, el sexo, las medidas de gravedad de la enfermedad y ciertos parámetros de laboratorio relacionados con la función metabólica, pero no discriminados por la duración de la enfermedad. Esto sugiere que un diagnóstico de ALS por EEC definitivo no es único ni principalmente una función de la progresión en el tiempo. Además, el valor inicial de ALS por EEC definitivo fue altamente predictivo de una progresión más rápida en múltiples medidas de resultado y de una mayor pérdida de creatinina. Con su presentación difusa, la ALS por EEC definitivo puede representar un fenotipo de ALS especialmente agresivo. Este análisis refuerza la relevancia de los Criterios de El Escorial tanto en el manejo clínico como en la investigación clínica, que incluye el potencial de enriquecimiento poblacional en una enfermedad cuya heterogeneidad continúa confundiendo los ensayos clínicos.
Ejemplo 4 - seguridad del dexpramipexol para el tratamiento de la ALS: resultados del estudio EMPOWER aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con placebo
Introducción
En un estudio de fase 2 de dos partes, el dexpramipexol (25-150 mg dos veces al día) se toleró bien durante < 9 meses, con tendencias dependientes de la dosis para ralentizar la tasa de deterioro funcional y reducir la mortalidad en la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). El EMPOWER fue un ensayo de fase 3 internacional, prospectivo, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo del dexpramipexol en la ALS familiar o esporádica.
Para evaluar la seguridad del dexpramipexol en el estudio de fase 3 de EMPOWER de pacientes con ALS y determinar si se presentaron toxicidades limitantes por la dosis.
Procedimientos
El EMPOWER sometió aleatoriamente a 942 sujetos con ALS familiar o esporádica al tratamiento con dexpramipexol o placebo. Se incluyeron pacientes (18-80 años) con inicio de los síntomas <24 meses antes de la aleatorización, capacidad vital lenta >65 % de lo previsto y sin antecedentes ni neutropenia reciente. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para dexpramipexol 150 mg o placebo dos veces al día durante 12 a 18 meses. Pacientes con una dosis estable de riluzol durante > 60 días
antes del inicio del estudio y los que no tomaron riluzol eran elegibles. La seguridad se evaluó mediante el seguimiento de los eventos adversos y las evaluaciones de laboratorio durante todo el estudio.
Resultados
La seguridad de dexpramipexol observada en EMPOWER fue similar a estudios anteriores. Como se muestra en la Tabla 7, la mayoría de los sujetos en los grupos tratados con dexpramipexol y placebo notificaron un AE (97 % dexpramipexol, 96 % placebo). Se observaron incidencias similares de AE para ambos grupos de tratamiento con respecto a los AE considerados moderados o graves (81 % dexpramipexol, 80 % placebo), AE considerados graves (39 % dexpramipexol, 40 % placebo), eventos adversos graves (SAE) (47 % dexpramipexol, 50 % placebo), sujetos que interrumpieron el tratamiento del estudio debido a un AE (11 % dexpramipexol, 8 % placebo) y sujetos que se retiraron del estudio debido a un AE (13 % dexpramipexol, 13 % placebo). Los sujetos tratados con dexpramipexol experimentaron AE relacionados con el tratamiento del estudio (46 %) más que los que se trataron con placebo (32 %).
Tabla 7 - Análisis de eventos adversos emergentes al tratamiento
(continuación)
Figure imgf000051_0001
Como se muestra en la Tabla 8, los eventos adversos más comunes (al menos 5 % de incidencia y 2 % más que el placebo) fueron estreñimiento, náuseas, disminución de peso; insomnio, debilidad muscular, tos, mareos, sequedad de boca, neutropenia, infección del tracto respiratorio superior y dolor de cuello.
Tabla 8 - Incidencia de los eventos adversos más comunes
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De acuerdo con informes anteriores, la incidencia de neutropenia fue mayor en los participantes tratados con dexpramipexol (8 %) en comparación con los que recibieron placebo (2 %), como se muestra en la Tabla 9.
Tabla 9 - Incidencia de neutropenia definida mediante el valor de laboratorio
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___________________________________
La incidencia de muertes en los grupos de tratamiento fue similar: 19 % de los sujetos en el grupo de dexpramipexol y 22 % de los sujetos en el grupo de placebo.
Conclusiones
El dexpramipexol fue bien tolerado en EMPOWER con incidencias generales comparables de SAE, interrupciones debido a AE y retiros debido a AE entre los grupos de dexpramipexol y placebo. No surgieron problemas de seguridad no identificados previamente en comparación con el estudio de fase 2 temprana del dexpramipexol. No se observaron señales de seguridad que limiten la dosis.
Ejemplo 5 - creatinina como biomarcador del subtipo de enfermedad, progresión de la enfermedad y respuesta al fármaco en pacientes con ALS en el estudio de EMPOWER de fase 3
Introducción
La ALS es una enfermedad heterogénea con un curso clínico muy variable, que incluye una supervivencia que varía desde unos pocos meses hasta 10 años o más. Se necesitan biomarcadores de ALS validados para ayudar al diagnóstico, medir y predecir la progresión de la enfermedad y servir como marcadores sustitutos de la respuesta a los medicamentos.
Los cambios en los niveles de creatinina se han correlacionado previamente con la progresión de la enfermedad, lo que sugiere que la creatinina es un biomarcador candidato para la progresión de la ALS. La creatinina es una medida tanto de la degradación muscular como de la función metabólica. El dexpramipexol ha demostrado propiedades neuroprotectoras a través de un mecanismo que se cree que está asociado con una mayor eficiencia bioenergética.
Se analiza retrospectivamente los conjuntos de datos del ensayo de fase 3 EMPOWER de dexpramipexol, el ensayo clínico más grande jamás realizado en ALS (n=943), para evaluar las posibles correlaciones de los niveles de creatinina con la progresión de la enfermedad, los efectos del tratamiento y los resultados de los subgrupos que responden al tratamiento.
Procedimientos
Los valores basales de laboratorio clínico para la creatinina se correlacionaron con las características clínicas basales, que incluyen la puntuación ALSFRS-R y la clasificación de ALS definitiva según los criterios de El Escorial (EEC). Los cambios desde el inicio en los niveles de creatinina se correlacionaron con los resultados clínicos por grupos de tratamiento. Los sujetos con valores iniciales de creatinina > 221 pmol/L se censuraron en todos los análisis.
Los efectos de dexpramipexol y riluzol sobre la creatinina se estimaron mediante el uso de un modelo de medidas repetidas de efectos mixtos para comparar los efectos promedios en el tiempo hasta el mes 12. El modelo incluía términos para tratamiento, visita y tratamiento por interacción de visita, valor inicial de laboratorio y valor inicial de laboratorio por interacción de visita. El coeficiente para
el efecto principal del tratamiento representó la media del cambio en la creatinina promediada durante cada visita (pérdida promedio de creatinina en el tiempo). La diferencia en los coeficientes de los tratamientos (placebo menos dexpramipexol) representó la diferencia promediada en el tiempo (TAD) de la pérdida de creatinina. La pérdida de creatinina desde el inicio hasta el mes 12 para los participantes por EEC definitivo en comparación con los participantes por EEC no definitivo se analizó mediante el uso del mismo modelo de medidas repetidas descrito anteriormente.
Resultados
En el EMPOWER, existió una fuerte correlación entre los niveles de creatinina al inicio y ALSFRS-R inicial, con niveles más altos de creatinina asociados con ALSFRS-R más altos en la aleatorización (ver Figura 78). (Coeficiente de correlación de Pearson = 0,3049, p < 0,0001). Además, la creatina basal disminuida se correlacionó significativamente con un diagnóstico basal de ALS definitiva según los criterios de El Escorial (datos no mostrados).
Existía una correlación significativa entre la reducción de creatinina y la disminución de ALSFRS-R en el mes 6 (Figura 80, panel izquierdo). Esta correlación se redujo significativamente con el tratamiento con dexpramipexol (Figura 80, panel derecho, p = 0,0447). La pérdida de creatinina desde el inicio hasta el mes 12 (datos no mostrados) también fue mayor para los participantes de placebo que para los participantes de dexpramipexol (-6,0 pm/l versus -4,8 pm/l, p = 0,0359). Este hallazgo es consistente con el estudio de fase 2 de dexpramipexol en ALS (datos no mostrados), en donde los participantes que recibieron 300 mg al día de dexpramipexol presentaron una pérdida de creatinina disminuida al mes 3 en comparación con los participantes de placebo (0,0 pm/l versus -5,3 pm/l, p=0,011).
La pérdida de creatinina fue mayor para los sujetos placebo de EMPOWER que no recibieron riluzol (-6,5 pm/l, IC 95 %: -8,1, -5,0), seguido de los sujetos tratados con dexpramipexol que no recibieron riluzol (-5,8 pm/l, IC 95 %: -7,4, -4,3) y participantes de placebo con riluzol (-5,8 pm/l, IC 95 %: - 6,7, -4,9) (Figura 86). La conservación de creatinina fue máxima para los sujetos tratados con dexpramipexol que recibieron riluzol (-4,5 pm/l, IC 95 % -5,4, -3,6). Esto sugiere un beneficio adicional de riluzol y dexpramipexol sobre la conservación de creatinina, consistente con los beneficios del resultado observado en los sujetos que recibieron dexpramipexol más riluzol en el análisis de eficacia posthoc de EMPOWER.
Efectos de ahorro de creatinina del dexpramipexol por subgrupos respondedores al tratamiento, medidos por la diferencia de mínimos cuadrados entre el tratamiento con dexpramipexol y placebo: La conservación de creatinina en la población ITT (1,2 |jm/l; CI 95 % 0,1,2,2) aumentó en el subgrupo EEC definitivo (2,1 |jm/l; CI 95% 0,1,4,0), aumentó aún más en el subgrupo EEC definitivo riluzol (2,8 jm/l; CI 95 % 0,7,5,0), y fue mayor para los sujetos EEC definitivo que recibieron riluzol y que ingresaron al estudio en la mediana más baja (<15,3 meses) de
duración de los síntomas (4,8 jm/l; CI 95 % 1,6,8,0) Este efecto ahorrador de creatinina por subpoblación es consistente con los beneficios del resultado observado con el análisis de eficiencia post hoc de EMPOWER.
Conclusiones
En EMPOWER, los niveles de creatinina se correlacionaron significativamente con la gravedad de la enfermedad al inicio y durante los 12 meses de estudio. Los efectos de ahorro de creatinina se asociaron con el tratamiento con dexpramipexol y riluzol, y la combinación de fármacos atenuó significativamente la pérdida de creatinina. La preservación de la creatinina fue más significativa en la subpoblación de respondedores al dexpramipexol definidos por la clasificación EEC definitiva, el uso concomitante de riluzol y la mediana más baja de duración de los síntomas al inicio del estudio.
Estos análisis refuerzan la hipótesis de que la creatinina es un biomarcador de la progresión de la ALS y potencialmente tiene un efecto positivo del tratamiento. Ambas hipótesis requieren confirmación prospectiva en estudios clínicos bien controlados. También se necesitan más investigaciones para fortalecer la asociación mecánica entre la pérdida de creatinina y la progresión de la enfermedad.
Ejemplo 6 - Aprendizaje del EMPOWER: creatinina y otros marcadores metabólicos en ALS
Creatinina de referencia: la creatinina es el producto de degradación no enzimático, espontáneo e irreversible de la creatina y la fosfocreatina. La tasa de producción diaria de Crn es -1,7 % de Cr corporal total (1,1 % de Cr 2,6 % de PCr). El Cr es dietético o sintetizado y transportado a los tejidos. Aproximadamente el 90 % de Cr/PCr está en el músculo. El músculo esquelético tipo 1 en reposo tiene -16 mM de pCr y ~7 mM de Cr.
¿Es la creatinina más que un marcador pasivo de masa muscular en la ALS? Los niveles de creatinina estaban por debajo del intervalo normal para el 5,9 % de los pacientes. Para estos pacientes, este valor bajo fue un fuerte predictor de muerte. Este número es mucho menos que el número de pacientes con atrofia en las extremidades, lo que sugiere que no existe una relación clara entre estas dos variables y que esta disminución probablemente sea independiente de la atrofia muscular. No tenemos una explicación clara de la relación entre una disminución de los niveles de creatinina y una supervivencia pobre. La creatinina es un producto de degradación no enzimático del fosfato de creatina y, por tanto, sus niveles son un reflejo directo de la reserva de creatina que desempeña un papel importante en el metabolismo muscular.
Los niveles iniciales de creatinina se correlacionaron significativamente con ALSFRS-R en EMPOWER (Ver Figura 78). Sin embargo, el peso de los valores iniciales no se correlacionó significativamente con los valores iniciales de ALSFRS-R (Ver Figura 88). La Figura 89 muestra datos que confirman una correlación entre la pérdida de creatinina y la deficiencia de energía en la ALS. Como puede verse en la Figura 80 (Panel izquierdo), la pérdida de creatinina se correlacionó significativamente con la disminución de ALSFRS-R en EMPOWER. Como se puede ver en la Figura 76, el efecto en el subgrupo EEC definitivo aumentó en el valor de referencia de riluzol y con una duración de los síntomas más corta en un análisis de post hoc de los efectos del dexpramipexol sobre la función en los subgrupos de EMPOWER. La Figura 90 muestra que la pérdida de creatinina se redujo significativamente en los subgrupos con EEC definitivo tratados con dexpramipexol en un análisis post hoc de los efectos del dexpramipexol sobre el cambio de diferencia promedio en el tiempo de la creatinina. La Figura 91 muestra los efectos aditivos sobre lo que restringe la creatinina observados con el riluzol y el dexpramipexol. Los efectos de ahorro de creatinina del dexpramipexol no son un marcador pasivo de la conservación del peso, como se puede ver en la Figura 92, que muestra el efecto de ahorro de la creatinina del dexpramipexol ajustado al peso tomando la relación de la creatinina para el peso por visita basada en el modelo de medidas repetidas de efectos mixtos que incluye el tratamiento, la visita y el valor inicial como efectos fijos. Los efectos del dexpramipexol en el aumento de la síntesis de ATP confirmados en tres laboratorios independientes (ver Figura 84) y el aumento de la síntesis de ATP con un aumento correspondiente en la fosfocreatina podrían explicar el ahorro de creatinina (ver Figura 85). La Figura 93 muestra un resumen del análisis post hoc del uso de creatina EMPOWER y plantea la pregunta de si el dexpramipexol facilita la conversión efectiva de creatina en fosfocreatina. La Figura 94 muestra que se observó una menor pérdida de peso en los sujetos con tratamiento de dexpramipexol sobre la creatina y plantea la pregunta de si el dexpramipexol atenúa el hipermetabolismo en la ALS.
Los datos de EMPOWER apoyan la exploración de la creatinina como un biomarcador del estado de la enfermedad y la progresión de la ALS. Datos son consistentes con la tesis de que la creatinina es más que un simple sustituto de la atrofia muscular. La creatinina puede ser un marcador del déficit energético de la ALS que refleja una producción disminuida de la fosfocreatina. La creatinina puede ser útil para definir los fenotipos de ALS. El beneficio clínico post hoc del dexpramipexol en los subgrupos EEC definitivo se refleja en el efecto de reducción de la creatinina. El dexpramipexol puede promover la eficiencia energética en la ALS al mejorar la producción de fosfocreatina y esta hipótesis podría probarse en paradigmas de la medicina experimental.
Ejemplo 7 - un análisis post-hoc del ensayo clínico de fase 3 (EMPOWER) del dexpramipexol en ALS: subgrupos de respondedores potenciales y creatinina como biomarcador de la gravedad de la enfermedad y el efecto del fármaco Sumario
Antecedentes: El fracaso del dexpramipexol para demostrar eficacia en la fase 3 del ensayo EMPOWER subraya el desafío de replicar los resultados positivos de la fase 2 en la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Comparamos las poblaciones del estudio en fase 2 y fase 3 del dexpramipexol para determinar si las diferencias entre las poblaciones de estudio podrían explicar los resultados contradictorios y para identificar los posibles subgrupos de respuesta y los biomarcadores del efecto del fármaco.
Procedimientos: Se comparan las características iniciales de los participantes en los ensayos fase 2 y EMPOWER y se usan factores interestudios que difieren significativamente para identificar los subgrupos para las pruebas en un análisis post-hoc de los resultados de eficacia de EMPOWER. También correlacionamos los cambios desde el inicio en las pruebas de laboratorio clínico con los resultados de EMPOWER y analizamos el efecto del dexpramipexol sobre estos parámetros.
Hallazgos: Encontramos diferencias iniciales significativas en la proporción de participantes con ALS definitiva por Criterios El Escorial (EEC) de fase 2 y fase 3 (46 % versus 32 %, p=0,005), uso de riluzol (61 % versus 75 %, p=0,002), y duración media de los síntomas (14,0 meses versus 15,2 meses, p=0,037). El nivel de creatinina inicial se correlacionó en gran medida con la puntuación inicial de ALSFRS-R (p <0,001) en EMPOWER y la pérdida de creatinina se correlacionó en gran medida con la disminución de ALSFRS-R (p<0,001). En el subgrupo EMPOWER definido por el uso de riluzol, ALS por EEC definitivo y <mediana de duración de los síntomas (15,3 meses), los participantes que recibieron dexpramipexol (n=54) versus placebo (n=56) tuvieron menos pendientes de ALSFRS-R (0,49, CI 95 % 0,10, 0,87), mortalidad disminuida (H.R. 0,37, CI 95 % 0,17,0,80), y la pérdida de la creatinina disminuida (4,8 pm/l; CI 95 % 1,6,8,0).
Interpretación: Hubo diferencias significativas en las características iniciales de los participantes en los ensayos de fase 2 y EMPOWER de dexpramipexol en ALS. En un análisis post-hoc de los subgrupos EMPOWER seleccionados por estas diferencias, se identificaron los beneficios clínicos potenciales del efecto del dexpramipexol en el subgrupo de participantes de corta duración de síntomas tratados con riluzol con ALS definitiva. La pérdida de creatinina se correlacionó con la progresión de la enfermedad y se redujo en los participantes tratados con dexpramipexol, lo que sugiere que es un biomarcador candidato.
Introducción
Cada fármaco probado en la investigación en un ensayo clínico de fase 3 en esclerosis lateral amiotrófica (ALS) durante los últimos 15 años falló en demostrar su eficacia. El más reciente de estos ensayos de fase 3, conocido como EMPOWER, evaluó el tratamiento en investigación del dexpramipexol en el ensayo clínico más completo jamás realizado en ALS. El dexpramipexol no cumplió con ningún criterio de valoración preespecificado en este estudio de 943 participantes con ALS , a pesar de un estudio anterior de fase 2 parte 2 en 102 participantes que demostró tendencias dependientes de la dosis en la reducción de la tasa de deterioro funcional durante 12 semanas (Parte 1) y una diferencia significativa (p=0,046) entre grupos de tratamiento de dosis alta y dosis baja en una prueba de clasificación conjunta de mortalidad y función durante 24 semanas (Parte 2). El dexpramipexol en dosis diarias totales de hasta 300 mg fue bien tolerado tanto en los estudios de fase 2 como en los de fase 3 sin toxicidades limitantes de la dosis.
Por consiguiente, se comparan los ensayos de fase 2 y fase 3 de dexpramipexol para determinar si las diferencias entre las poblaciones de estudios pueden haber contribuido a los resultados divergentes. Los objetivos de los análisis fueron determinar si existían diferencias significativas entre los estudios, si tales diferencias podrían sugerir subgrupos EMPOWER sensibles al tratamiento y biomarcadores del efecto del fármaco, y si tales hallazgos podrían informar el diseño futuro de ensayo para ALS.
El estudio EMPOWER se diseñó para replicar el estudio de fase 2 en todos los aspectos posibles excepto en el tamaño. El estudio de fase 2 inscribió a 102 participantes en 20 centros de EE. UU. en un estudio primario de seguridad y tolerabilidad. Los criterios de valoración finales de eficacia preespecificados fueron la pendiente ALSFRS-R probada por el modelo de pendientes lineales de efectos mixtos y la mortalidad probada por el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. El estudio de fase 3 inscribió a 943 participantes en 11 países y probó la eficacia en el criterio de valoración primario, la evaluación combinada de función y supervivencia (CAFS), y en pruebas separadas de los componentes de CAFS: deterioro funcional, medido por el cambio ALSFRS-R, y la mortalidad. Ambos estudios incluyeron el uso de riluzol, el único fármaco aprobado para la ALS y que extiende la supervivencia aproximadamente de dos a tres meses.
La edad inicial, el sitio de inicio, la puntuación ALSFRS-R y la duración de los síntomas son covariables importantes para predecir las tasas de progresión de la enfermedad y supervivencia en los ensayos de ALS. También se informa que el género afecta el curso de la enfermedad, aunque no de manera consistente, y la clasificación definitiva de ALS según los criterios de El Escorial (EEC) está emergiendo como un factor pronóstico. Se evalúa el impacto de estos factores y el uso de riluzol en los resultados clínicos en la población de placebo EMPOWER para mantener la coherencia con informes anteriores.
La necesidad de biomarcadores para monitorear y predecir la progresión de la enfermedad e informar mejor la selección de pacientes en los ensayos clínicos de ALS es ampliamente reconocida. Aunque no es un diagnóstico, los cambios en ciertos parámetros bioquímicos, incluyendo la creatinina, se han correlacionado con los resultados de la enfermedad. Se correlacionan los cambios desde el inicio en las pruebas de laboratorio clínico con los resultados de EMPOWER y analizamos el efecto del dexpramipexol en los parámetros seleccionados.
Procedimientos
Diseños del estudio - Los diseños del estudio, los participantes, los criterios de valoración y los análisis estadísticos para los ensayos de fase 2 y EMPOWER de dexpramipexol se informaron en detalle anteriormente.
Análisis estadísticos post-hoc - Las diferencias en las características iniciales de los participantes entre los estudios de fase 2 y EMPOWER, entre los grupos de tratamiento EMPOWER y entre las categorías definitivas y no definitivas de El Escorial se probaron mediante la prueba de chi-cuadrado para las variables categóricas y mediante la prueba t para variables continuas. Se usaron características que difirieron significativamente entre la fase 2 y la fase 3 para seleccionar subgrupos para las pruebas de eficacia. El orden de las pruebas de subgrupos (EEC definido, uso de riluzol, mediana de la duración de los síntomas) se basó en 1) la representación inesperada y significativamente disminuida en el EMPOWER de un fenotipo de enfermedad agresiva (ALS definitiva), y 2) la magnitud de las diferencias relativas entre las características iniciales de la fase 2 y EMPOWER de mayor a menor. La asociación predictiva entre las variables iniciales y el CAFS se determinó mediante regresión múltiple. Las pruebas de laboratorio clínicas iniciales se correlacionaron con las características clínicas iniciales y los cambios desde el inicio en las pruebas de laboratorio clínicas se correlacionaron con los resultados clínicos por grupos de tratamiento. Los efectos de dexpramipexol y riluzol sobre la creatinina se estimaron mediante el uso de un modelo de medidas repetidas de efectos mixtos para comparar los efectos promedios desde el inicio hasta el mes 12. El modelo incluía términos para tratamiento, visita y tratamiento por interacción de visita, valor inicial de laboratorio, y valor inicial de laboratorio por interacción de visita. El coeficiente para el efecto principal del tratamiento representa la media del cambio en la creatinina promediada durante cada visita (pérdida promedio de creatinina en el tiempo). La diferencia en los coeficientes de los tratamientos (placebo menos dexpramipexol) representa la diferencia promediada en el tiempo en la pérdida de creatinina. La pérdida de creatinina desde el inicio hasta el mes 12 para los participantes por EEC definitivo en comparación con los participantes no definitivo se analizó mediante el uso del modelo de medidas repetidas descrito anteriormente.
Las pruebas de los efectos del tratamiento sobre el criterio de valoración primario de la eficacia en subgrupos seleccionados por diferencias significativas interestudios usaron los métodos especificados previamente en el plan de análisis estadístico EMPOWER. El CAFS es una prueba de clasificación conjunta de resultados funcionales ajustados por la mortalidad al clasificar el tiempo de los participantes hasta la muerte o el cambio desde el inicio en las puntuaciones ALSFRS-R, mediante el uso de datos de seguimiento hasta el final del período de evaluación primaria de 12 meses. Los rangos de CAFS se analizaron mediante el uso de un modelo ANCOVA con el tratamiento como un efecto fijo, ajustado por la ALSFRS-R, duración desde el inicio de los síntomas hasta la primera dosis del tratamiento del estudio, sitio de inicio y uso concomitante del riluzol como covariables iniciales. El cambio funcional se midió mediante las pendientes ALSFRS-R hasta el mes 12 analizadas mediante un modelo lineal de efectos mixtos y el tiempo hasta la muerte hasta el mes 18 se determinó mediante el uso del modelo de riesgos proporcionales de Cox; ambos modelos se ajustaron para las mismas covariables utilizadas en el CAFS ANCOVA. La población por intención de tratar (ITT) (es decir, los participantes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio, n=942) se usó para el análisis de supervivencia. La población de eficacia (es decir, los participantes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y una evaluación de eficacia en el estudio, n=941) se usó para todos los demás análisis de criterios de valoración. No se realizaron ajustes para pruebas múltiples.
Resultados
Las poblaciones del estudio de dexpramipexol fase 2 y EMPOWER fueron similares en la edad inicial (57,0 años versus 57,1 años), sexo (64 % hombres versus 64 % hombres), ALSFRS-R (38,0 versus 38,2) y ALS de aparición bulbar (18 % versus 23 %). (Figura 71) En contraste, hubo diferencias iniciales significativas entre la fase 2 y los participantes EMPOWER con ALS por EEC definitivo (46 % versus 32 %, p=0,005), el uso de riluzol (61 % versus 75 %, p=0,002) y la duración de los síntomas (14,0 meses versus 15,2 meses, p=0,037).
De acuerdo con los informes anteriores, 6 participantes EMPOWER EEC definitivo en el grupo de placebo (n=156) tuvieron los peores resultados en CAFS (398,4 versus a 502,1; p<0,001), pendientes ALSFRS-R (-1,37 versus -1,06; p<0,001), y mortalidad (HR 1,39; p=0,093) en comparación con participantes no definitivos (n=312). La pérdida de creatinina desde el inicio hasta el mes 12 también fue significativamente mayor para los participantes EEC definitivo en comparación con los participantes no definitivos (-16,5 pm/l versus -12,5 pm/l, p=0,007). Los participantes EMPOWER EEC definitivo eran significativamente más jóvenes (55,8 años versus 57,7 años, p=0,018) y más mujeres (40,9 % versus 33,3 %, p=0,024) que los participantes no definitivos. (Figura 95) También tuvieron velocidades de progresión de ALSFRS-R previas al estudio significativamente más rápidas (-0,80 versus -0,71, p=0,016) y puntuaciones de ALSFRS-R iniciales más bajas (36,7 versus 38,9, p<0,001), capacidad vital lenta prevista (85,6 % versus 90,4 %, p<0,001) y creatinina plasmática (68,4 pm/l versus 71,3 pm/l, p=0,010). No hubo diferencias significativas en el uso de riluzol (76,2 % versus 74,8 %, p=0,686), aparición bulbar (25,7 % versus 22,1 %, p=0,216) y duración de los síntomas al inicio (15,3 meses versus 15,2 meses, p=0,625).
Los efectos del riluzol sobre la mortalidad en EMPOWER también fueron consistentes con informes anteriores. Entre los participantes de EMPOWER en el grupo de placebo (n=468), el riesgo de mortalidad fue de 0,72 (IC 95 % 0,48,1,09; p=0,123) para los participantes que recibieron riluzol (n=350) versus sin tratamiento con riluzol (n=118). En los participantes que recibieron dexpramipexol (n=474), el riesgo de mortalidad fue 0,59 (IC 95 %: 0,38,0,91; p=0,018) para los participantes que recibieron riluzol (n=359) versus sin tratamiento con riluzol (n=115).
Como se muestra en la Figura 75, los participantes que recibieron dexpramipexol en los subgrupos EMPOWER seleccionados por diferencias significativas interestudios (EEC definido; EEC definido con riluzol; EEC definido con riluzol con duración de los síntomas <15,3 meses) mejoraron los resultados de CAFS en comparación con los participantes tratados con placebo. A diferencia de la población de eficacia general, en donde no se observó ningún beneficio de CAFS en los participantes tratados con dexpramipexol (n=473) en comparación con el placebo (n=468) (diferencia de mínimos cuadrados (l.s.d.) 2,8; IC 95 % -28,9,34,4), el resultado CAFS mejoró para los participantes tratados con dexpramipexol (n=147) en el subgrupo de EEC definitivo (n=303) en comparación con el placebo (n=156) (l.s.d. 28,5; IC 95 % -25,3,82,4). El CAFS mejoró aún más para los participantes tratados con dexpramipexol (n=113) en el subgrupo EEC definitivo con riluzol concomitante (n=231) en comparación con el placebo (n=118) (l.s.d. 51,4; IC 95 % -8,4,111,1), y para los participantes tratados con dexpramipexol (n=54) en el subgrupo de ALS por EEC definitivo, uso de riluzol y corta duración de los síntomas (<15,3 meses) (n=110) en comparación con el placebo (n=56) (l.s.d. 72,1; IC 95 % -6,8, 150,9).
Se observaron los beneficios correspondientes del dexpramipexol en la función de estos subgrupos, definidos por una disminución de las pendientes ALSFRS-R disminuida y una disminución del riesgo de mortalidad, como se muestra en la Figura 76 y la Figura 77. En comparación con la población de eficacia, en donde no hubo diferencia en la pendiente ALSFRS-R mensual entre los sujetos tratados con dexpramipexol y el placebo (0,02; IC 95 % -0,09,0,13), la disminución de las pendientes ALSFRS-R mensuales mejoró para los participantes que recibieron dexpramipexol versus placebo en el subgrupo EEC definitivo (0,12; IC 95 % -0,08,0,32), el subgrupo EEC definitivo con riluzol concomitante (0,24; IC 95 % 0,02,0,46), y el subgrupo de EEC definido con riluzol concomitante y síntomas de corta duración (0,49; IC 95 % 0,10,0,87). De manera similar, en comparación con el riesgo de mortalidad en la población ITT (HR 0,98; IC 95 % 0,75,1,30), el riesgo de mortalidad para los participantes tratados con dexpramipexol se redujo en el subgrupo EEC definitivo (HR 0,76; IC 95 % 0,48,1,23), el subgrupo EEC definitivo de riluzol concomitante (HR 0,63; IC 95 % 0,36,1,10), y el subgrupo EEC definitivo de riluzol concomitante y de corta duración de los síntomas (HR 0,37, IC 95 % 0,17,0,80).
Los niveles de creatinina son significativamente más bajos en los sujetos con ALS en comparación con los controles sanos y el bajo contenido de creatinina plasmática se ha correlacionado con los peores resultados de ALS. En EMPOWER, hubo una correlación significativa entre la creatinina inicial y la ALSFRS-R inicial (coeficiente de correlación de Pearson=0,305, p<0,001). También hubo una correlación significativa entre la reducción de creatinina y la disminución de ALSFRS-R en el mes 6 que fue mayor para el placebo (coeficiente de correlación de Pearson=0,380, p<0.001) que para el tratamiento con dexpramipexol (coeficiente de correlación de Pearson=0,217, p<0,001).
La pérdida de creatinina desde el inicio hasta el mes 12 fue mayor para los participantes de placebo que para los participantes de dexpramipexol en la población ITT EMPOWER (-6,0 pm/l vs -4,8 pm/l, p=0,0359). Este hallazgo es consistente con el estudio de fase 2, en el que los participantes que recibieron 300 mg al día de dexpramipexol presentaron una pérdida de creatinina disminuida al mes 3 en comparación con los participantes de placebo (0,0 pm/l versus -5,3 pm/l, p=0,011). Como se muestra en la Figura 91, la pérdida de creatinina fue mayor para los participantes con tratamiento placebo que no recibieron riluzol (-6,5 pm/l, IC 95 % -8,1, -5,0), seguida de los participantes con dexpramipexol que no recibieron riluzol (-5,8 pm/l, IC 95 % -7,4, -4,3), participantes que recibieron placebo con riluzol (-5,8 pm/l, IC 95 % -6,7, -4,9) y participantes de dexpramipexol que recibieron riluzol (-4,5 pm/l, IC 95 % -5,4, -3,6). De acuerdo con los resultados clínicos en los subgrupos EMPOWER, el ahorro de creatinina en los sujetos tratados con dexpramipexol fue mayor entre los participantes que recibieron dexpramipexol versus placebo en el subgrupo de EEC definitivo con riluzol concomitante y duración media de los síntomas (4,8 pm/l; IC 95 % 1,6,8,0), seguido del subgrupo EEC definitivo con riluzol concomitante (2,8 pm/l; IC 95 % 0,7,5,0), el subgrupo EEC definitivo (2,1 pm/l; IC 95 % 0,1,4,0) y la población ITT (1,2 pm/l; 95 % Cl 0,1,2,2) (Figura 90).
Discusión
A pesar de los avances significativos en la comprensión de la base genética de la ALS, en la caracterización de su patogénesis molecular y en el desarrollo de mejores medidas de los resultados de ensayos clínicos y consorcios de ensayos clínicos efectivos, no se ha aprobado ningún fármaco nuevo para el tratamiento de la ALS desde el riluzol en 1995. Particularmente irritante ha sido el fracaso de los fármacos en los ensayos de fase 3 que se mostraron prometedores en la fase 2 o, en el caso del IGF, no lograron replicar un ensayo de fase 3 positivo. Las razones de estos fracasos incluyen la ausencia de biomarcadores, la heterogeneidad de la enfermedad, la limitación del diseño del ensayo, la inconsistencia en la selección de los participantes y, por supuesto, los tratamientos ineficaces.
El resultado de EMPOWER solo ha aumentado el debate sobre las estrategias en el desarrollo de fármacos para la ALS. En algunas opiniones, los medicamentos ineficaces están avanzando a los ensayos de fase 3 porque los ensayos de fase 2 son demasiado pequeños para descartar un error falso positivo. En otros puntos de vista, los fármacos en investigación prometedores están fallando en la fase 3 porque esos ensayos son demasiado grandes y no selectivos para detectar una señal de tratamiento dentro de una población heterogénea.
Estas preocupaciones en la investigación clínica de la ALS son consistentes con la política regulatoria emergente con respecto al desarrollo de medicamentos en enfermedades complejas. Un borrador actual de la guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) alienta la incorporación de estrategias de enriquecimiento en los ensayos clínicos, que la FDA define como "el uso prospectivo de cualquier característica del participante para seleccionar una población de estudio en donde la detección de un efecto de un medicamento (si está de hecho
presente) es más probable de lo que sería en una población no seleccionada." Por supuesto, la condición clave en esta definición es que el efecto de un fármaco está "de hecho presente."
En la fase 2, el dexpramipexol demostró diversos criterios importantes para avanzar a un candidato a fármaco en una prueba en etapa tardía: (1) evidencia de un efecto del tratamiento dependiente de la dosis, (2) replicación del efecto del tratamiento en las cohortes reasignadas al azar, (3) exposiciones a fármacos consistentes con efectos farmacodinámicos preclínicos, y (4) consistencia entre los criterios de valoración. A pesar de estos resultados prometedores, el dexpramipexol no cumplió con ninguno de los criterios de valoración de eficacia especificados previamente en EMPOWER.
En el estudio de fase 2 de dexpramipexol se destacó una población de placebo con una enfermedad de progresión más rápida (estimación de pendiente ALSFRS-R mensual de -1,28) que la informada para los grupos de placebo en los ensayos recientes de fase 3 de ALS de litio, TCH346 y minociclina (pendientes A lSFRS-R de -0,78, -0,94 y -1,04, respectivamente) u observadas en EMPOWER. Al igual que la ceftriaxona, que se mostró prometedora en un ensayo de fase 2 de ALS contra un grupo de placebo que progresaba rápidamente, pero no mostró beneficios en la fase 3, las señales de eficacia pueden detectarse más fácilmente en cohortes con enfermedad agresiva simplemente porque exhiben un mayor rango dinámico. La ALS más agresiva también puede representar un fenotipo más sensible a intervenciones específicas (por ejemplo, modulación de la expresión del gen EEAT2 o bioenergética mitocondrial).
Se realiza un análisis post hoc de los ensayos de fase 2 y EMPOWER del dexpramipexol para determinar si existían diferencias significativas entre las poblaciones de estudio y si tales diferencias podrían explicar los resultados inconsistentes del ensayo. En comparación con el estudio de fase 2, el uso de riluzol aumentó significativamente, la duración de los síntomas fue significativamente más prolongada y la proporción de participantes con ALS por EEC definitivo fue significativamente menor en EMPOWER. La duración de los síntomas y el diagnóstico de EEC fueron predictores significativos de los resultados de CAFS, y las diferencias de covariables entre los estudios pueden haber contribuido a la reducción de la tasa de progresión de la enfermedad en EMPOWER versus fase 2. En particular, la marcada disminución en la proporción de participantes EEC definitivos tuvo el efecto de diluir el número de participantes con un fenotipo de enfermedad más agresivo.
Además de ser clínicamente distintos al inicio del estudio y en el estudio, los participantes EEC definitivos tenían niveles de creatinina iniciales significativamente más bajos y una mayor pérdida de creatinina en el estudio que los participantes no definitivos. Más importante aún, la creatinina surgió como un biomarcador potencial de los efectos clínicos del dexpramipexol en esta población. Se observó un mayor ahorro de creatinina en los subgrupos de EMPOWER con mejores resultados clínicos, un efecto también observado en el ensayo de fase 2.
Una posible limitación del uso de CAFS como criterio de valoración primario en los ensayos clínicos de ALS surgió del análisis post hoc de EMPOWER. En la mayoría de las circunstancias, la sensibilidad del CAFs para detectar una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento es concordante con la sensibilidad de las pruebas que lo componen. Sin embargo, en el análisis de subgrupos de participantes EEC definitivo en riluzol con duración de síntomas <15,3 meses, el CAFS demostró ser menos poderoso que cualquiera de las pruebas de componentes, el modelo de efectos mixtos para las pendientes ALSFRS-R o el modelo de riesgos proporcionales de Cox. El CAFS es una prueba de clasificación no paramétrica y, en este caso, la clasificación de la diferencia de resultado conjunta de la función ajustada para la mortalidad comprimió significativamente la estimación del efecto del tratamiento en comparación con cualquiera de las pruebas paramétricas separadas de función o mortalidad.
El efecto del uso de riluzol en el grupo de placebo EMPOWER podría considerarse una validación interna de la solidez de su diseño y ejecución. De acuerdo con la literatura, el riluzol produjo una reducción en el riesgo de mortalidad entre los participantes de placebo que tendió hacia la significación estadística. Curiosamente, la magnitud del efecto clínico aumentó y alcanzó significación estadística en el grupo tratado con dexpramipexol, lo que sugiere el potencial de un beneficio aditivo de los fármacos, en contraste con los ensayos clínicos previos que no mostraron ningún beneficio del riluzol en combinación con el fármaco en investigación o sugirió una interacción negativa. Esta observación clínica fue consistente con los aparentes efectos aditivos de los fármacos en la reducción de la pérdida de creatinina. El riluzol no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética ni se conocen interacciones farmacodinámicas con el dexpramipexol. Ambos, sin embargo, son benzotiazoles, una clase de moléculas que poseen una amplia actividad biológica, incluidas propiedades neuroprotectoras en modelos de neurodegeneración aguda y crónica, y tienen estructuras químicas similares.
Los análisis de subgrupos, tanto preespecificados como post hoc, son una herramienta importante en el análisis de ensayos clínicos de fármacos en investigación y tratamientos establecidos. En ensayos de agentes modificadores de la enfermedad de trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, se han informado ampliamente el análisis post-hoc para evaluar la heterogeneidad de los efectos del tratamiento y comparar la eficacia de los tratamientos para la esclerosis múltiple. Los análisis de subgrupos pueden informar las pautas de tratamiento, mejorar los diseños de los ensayos, mejorar la selección de participantes y generar hipótesis clínicas para pruebas futuras. Sin embargo, estos análisis deben considerarse con cautela, ya que pueden sobreinterpretarse y deben considerarse en relación tanto con la metodología utilizada en los análisis como con el conjunto total de pruebas para el nuevo fármaco en investigación o el tratamiento establecido que se está evaluando.
Los análisis de subgrupos, especialmente el análisis post-hoc, están sujetos por definición a sesgos. Sin embargo, se pueden tomar algunas medidas para reducir el sesgo. Estos incluyen realizar análisis exploratorios sobre la base de hipótesis previas, tener en cuenta los desequilibrios en la distribución de las características iniciales de pronóstico dentro de los subgrupos, informar las reducciones de riesgo absoluto y relativo con intervalos de confianza del 95 % y ajustar mediante las comparaciones múltiples. Planteamos la hipótesis de que las diferencias significativas en las poblaciones interestudios podrían haber explicado los resultados divergentes del dexpramipexol en las fases 2 y 3 y se analizaron los subgrupos de posibles respondedores en EMPOWER basándose en la identificación de esas diferencias. También utilizamos el criterio de valoración principal y las técnicas de análisis preespecificadas en el protocolo EMPOWER.
No obstante, existen limitaciones importantes en los análisis de subgrupos de EMPOWER que se realizaron. EMPOWER no fue diseñado ni potenciado para probar las diferencias de tratamiento dentro de los subgrupos o la heterogeneidad entre los subgrupos. Además, se hicieron ajustes para comparaciones múltiples. Por lo tanto, los posibles efectos beneficiosos del dexpramipexol observados en el subgrupo EMPOWER definido por el uso de riluzol, la ALS por EEC definitivo y la corta duración de los síntomas deben considerarse como generación de hipótesis y que requieren más investigación. Las pruebas de significación no establecen la validez de los análisis de subgrupos; sólo lo hace la replicación.
La ALS sigue siendo una enfermedad sin tratamiento. De hecho, existe una discusión considerable sobre si la ALS es una enfermedad única o un espectro de trastornos que manifiestan un fenotipo común. Sin embargo, está surgiendo un consenso, luego de fracasos como EMPOWER, de que se necesitan ensayos de fase 3 más pequeños y específicos para reducir la heterogeneidad de los participantes y enriquecer las poblaciones de estudio para detectar de manera más efectiva las respuestas a los medicamentos. EMPOWEr intentó replicar el estudio de fase 2 con dexpramipexol, pero al escalar casi un factor de 10, surgieron diferencias significativas en la población que pueden haber explicado los resultados divergentes. Los estudios futuros de dexpramipexol deben realizarse sobre la base del uso de riluzol, enriquecerse para los participantes con ALS de progresión rápida de EEC definitivo, e incorporar la creatinina como un biomarcador.
Investigación en contexto
Revisión sistemática - Se buscó en PubMed estudios aleatorizados controlados con placebo de dexpramipexol en la esclerosis lateral amiotrófica publicados en inglés antes del 10 de noviembre de 2013, con los términos de búsqueda "dexpramipexol" y "esclerosis lateral amiotrófica." Las dos publicaciones de dexpramipexol recuperadas fueron los estudios de fase 2 y EMPOWER. También se identifican otros análisis post-hoc publicados recientemente de estudios aleatorizados de fármacos que
se han desarrollado en esclerosis múltiple, así como publicaciones que revisan la función y el método para realizar el análisis post-hoc de ensayos clínicos.
Interpretación - En este análisis post-hoc, se compararon las características iniciales de los participantes asignados al azar a los estudios clínicos de fase 2 y fase 3 de dexpramipexol para determinar si las diferencias de población interestudios podrían proporcionar una explicación de los resultados contradictorios del estudio. Se encontraron que la duración de los síntomas fue significativamente mayor y la proporción de participantes con ALS por EEC definitivo fue significativamente menor en EMPOWER en comparación con la fase 2, factores que contribuyeron a reducir la gravedad de la enfermedad entre los participantes de la fase 3, y el uso de riluzol aumentó significativamente. El aumento de la gravedad de la enfermedad de los participantes con ALS por EEC definitivo en relación con los participantes no definitivos, un factor de riesgo cada vez más citado para la progresión de la enfermedad y la supervivencia, se confirmó en el grupo de placebo EMPOWER tanto por parámetros clínicos y de laboratorio como durante el estudio. Los resultados significativamente diferentes entre estos grupos subrayan la heterogeneidad de la ALS, el desafío de replicar las poblaciones de la fase 2 del estudio en la fase 3 y el imperativo de desarrollar criterios clínicos y de laboratorio que aumenten la uniformidad de los participantes del ensayo y mejoren la detección de señales de las terapias en desarrollo.
Este análisis post-hoc también mostró que el efecto del riluzol sobre la mortalidad entre los participantes de placebo EMPOWER es consistente con su etiqueta y con informes de literatura anteriores. Es de destacar que el efecto clínico del riluzol pareció aumentar con la adición de dexpramipexol, y este efecto también fue consistente con el aparente beneficio aditivo de los dos fármacos en combinación para reducir la pérdida de creatinina. Estos hallazgos plantean la pregunta de si los benzotiazoles pueden ser un quimiotipo útil para desarrollar tratamientos de ALS y, dado que tanto el riluzol como el dexpramipexol son compuestos de potencia relativamente baja con evidencia de efectos dependientes de la dosis, si la dosis de los dos agentes podría optimizarse aún más en ensayos futuros de ALS.
Es importante destacar que los niveles de creatinina al inicio y la pérdida de creatinina a lo largo del tiempo se correlacionaron fuertemente con la gravedad de la enfermedad en el análisis post-hoc de EMPOWER, que fortalece esencialmente las observaciones previas de la pérdida de creatinina como un biomarcador potencial de la progresión de la enfermedad. La creatinina también surgió como un biomarcador potencial del efecto del fármaco entre los participantes que recibieron dexpramipexol y puede resultar útil en cualquier estudio clínico futuro del fármaco.
Ejemplo 8 - efectos del dexpramipexol sobre los glóbulos blancos en un estudio de toxicología de minicerdos y de dos ensayos clínicos en pacientes con ALS
Introducción
Antecedentes - El dexpramipexol es una molécula pequeña biodisponible por vía oral con propiedades citoprotectoras demostradas en estudios preclínicos in vitro e in vivo. El fármaco está en desarrollo para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
Objetivos - En los estudios preclínicos, de fase 2 y de fase 3 del dexpramipexol como posible tratamiento para la ALS, se controló el estado de los glóbulos blancos como un componente de las evaluaciones de laboratorio clínico de rutina y para evaluar la neutropenia.
Procedimientos
Se realizó un estudio de toxicología de 39 semanas en minicerdos. El estudio de fase 2 asignó al azar a 102 sujetos y el estudio de fase 3 asignó al azar a 943 sujetos en ensayos con doble enmascaramiento controlados con placebo para evaluar la seguridad y eficacia del dexpramipexol en la ALS, respectivamente. Los sujetos se trataron al azar con 25 mg, 75 mg o 150 mg de dexpramipexol dos veces al día o placebo durante un máximo de 9 meses (fase 2) o 150 mg de dexpramipexol dos veces al día o placebo durante un máximo de 18 meses (fase 3). Los CBC se obtuvieron mensualmente en ambos estudios clínicos y a las 13, 26 y 39 semanas en el estudio de toxicología preclínica.
Resultados
En el estudio de toxicología crónica en minicerdos, se observó una disminución de eosinófilos dependiente del tiempo y la dosis. (Figura 98). La reducción de eosinófilos se observó en minicerdos en estudios de toxicidad crónica (n=3-5 por grupo).
En la parte 1 del estudio de fase 2 de dos partes, se observó una disminución dependiente de la dosis en el conteo de eosinófilos después de 12 semanas de tratamiento con dexpramipexol en dosis de 25 mg, 50 mg y 150 mg dos veces al día versus placebo (Figura 97). Después de un lavado de fármaco con enmascaramiento simple de 4 semanas, los sujetos realeatorizados en la parte 2 con 150 mg dos veces al día tuvieron una mayor disminución de eosinófilos que los sujetos realeatorizados a 25 mg dos veces al día (datos no mostrados). La disminución de la parte 1 en el conteo de eosinófilos se revirtió parcialmente al final del período de lavado de 4 semanas (Figura 97). Se observó una reducción de eosinófilos durante 3 meses en la Fase 2 (n=22-25 por grupo). W representa el lavado en la semana 4 después de la Parte 1 y el inicio de la línea de base de la Parte 2.
En la fase 3, se observó una profunda disminución en el conteo de eosinófilos en sangre después de 8-12 semanas de tratamiento con dexpramipexol que persistió durante la duración del ensayo (Fig. 98). En el grupo de dexpramipexol, n=474 al inicio del estudio y n=328 a los 12 meses. En el grupo de placebo, n=467 al inicio del estudio y n=340 en el grupo de placebo. Los recuentos se redujeron en aproximadamente un 70 % en el grupo tratado, mientras que hubo una tendencia hacia un aumento del conteo de eosinófilos en los pacientes que recibieron placebo. El efecto del tratamiento sobre los eosinófilos se observó en la mayoría de los pacientes, y tres cuartas partes de los sujetos tratados con dexpramipexol experimentaron una disminución del 50 % o más en el conteo de eosinófilos después de 6 meses de tratamiento (datos no mostrados).
La ALS no se asocia típicamente con una respuesta inflamatoria sistémica, y los recuentos de eosinófilos iniciales en los grupos tratados y placebo fueron comparables a 0,129 y 0,127 x 109/L, respectivamente. Sin embargo, el efecto reductor de eosinófilos del dexpramipexol no disminuyó en pacientes (n=42) con recuentos de eosinófilos más altos (es decir, > 0,25 x 109/L), en quienes se observó una disminución del 75 % después de 6 meses de tratamiento (datos no mostrados).
Los basófilos también se redujeron significativamente (Figura 99). En el grupo de dexpramipexol, n=474 al inicio del estudio y n=328 a los 12 meses. En el grupo de placebo, n=467 al inicio del estudio y n=340 en el grupo de placebo. No hubo cambios clínicamente significativos en los monocitos y linfocitos, aunque estas reducciones fueron estadísticamente significativas. Se observó neutropenia (es decir, ANC < 1,5 x 109/L) en 29 pacientes tratados con dexpramipexol (6,1 %) y 8 (1,7 %) de los pacientes que recibieron placebo, y fue reversible al suspender el tratamiento. El dexpramipexol no tuvo efecto sobre el conteo de glóbulos rojos o los niveles de plaquetas en EMPOWER (datos no mostrados).
Conclusiones
El tratamiento con dexpramipexol a 300 mg/día produce un grado variable de leucopenia según el tipo de célula, observándose la mayor magnitud en los eosinófilos. En pacientes con ALS, se observan efectos estadísticamente significativos sobre los eosinófilos en el mes 1, mientras que el efecto es máximo a los 4 meses. La reducción de eosinófilos se produce de forma generalizada: la mayoría de los pacientes muestran una disminución del 50 % o más en el mes 6. Se observa una reducción de eosinófilos cuando los recuentos iniciales están elevados. Se observan efectos similares en los basófilos. La neutropenia esporádica y reversible ocurre en el ~ 6 % de los pacientes. Los recuentos de linfocitos y monocitos muestran reducciones estadísticamente significativas pero no clínicamente significativas.
Ejemplo 9 - los efectos moduladores de eosinófilos del dexpramipexol en estudios clínicos
Resumen
La dependencia y la insuficiencia de la terapia crónica con corticosteroides no autorizada para las enfermedades asociadas a los eosinófilos (EAD) subraya la necesidad de tratamientos no esteroideos dirigidos. El dexpramipexol, una molécula pequeña disponible por vía oral en desarrollo en la esclerosis lateral amiotrófica, se ha observado durante la monitorización hematológica de rutina para demostrar una actividad reductora de eosinófilos significativa, dependiente de la dosis y del tiempo, con reducciones menos pronunciadas en otros recuentos de leucocitos. El análisis de los valores hematológicos en los ensayos clínicos de fase 2 y 3 que abarcaron más de 1.000 sujetos demostró que el dexpramipexol redujo de forma consistente y notable los eosinófilos en sangre periférica. Este efecto se desarrolló después de 1 mes de tratamiento, requirió de 3-4 meses para alcanzar su máximo, permaneció constante durante todo el tratamiento y se revirtió parcialmente al retirar el fármaco. Todas las dosis probadas fueron bien toleradas, sin un aumento en la tasa de infección asociado con efectos reductores de eosinófilos. Otros estudios determinarán si el efecto reductor de eosinófilos del dexpramipexol en sangre periférica puede traducirse en beneficios para los pacientes con actividad patológica sistémica u orgánica específica de eosinófilos.
Introducción
Los eosinófilos son glóbulos blancos de linaje mieloide con múltiples funciones, incluida la respuesta innata a la infección parasitaria, la modulación de las respuestas inmunitarias adaptativas y el mantenimiento de la homeostasis tisular. En una variedad de condiciones, los eosinófilos se diferencian y proliferan en la médula ósea, ingresan al torrente sanguíneo, migran a través de los tejidos endoteliales e infiltran órganos objetivo, secretando proteínas inflamatorias que pueden causar daño tisular grave, potencialmente irreversible. El síndrome hipereosinofílico (HES) se define como una elevación persistente de eosinófilos en sangre por encima de 1,5 X 109/L y puede ser de naturaleza reactiva (incluyendo el asma alérgica y esofagitis eosinofílica), primaria (incluyendo las neoplasias hematopoyéticas) o idiopática (incluyendo el síndrome hipereosinofílico).
Si bien la introducción de imantinib ha mejorado el tratamiento para un subconjunto de pacientes con HES con el gen de fusión FIP1L1/PDGFRA, la mayoría de las formas de HES permanecen tratadas con la administración crónica de corticosteroides o, en pacientes refractarios, con un agente citotóxico como la hidroxiurea. Estos tratamientos crónicos tienen perfiles de efectos secundarios bien establecidos. Los anticuerpos monoclonales que se dirigen a las citocinas activadoras de eosinófilos son prometedores en la EAD, pero aún no se ha aprobado ninguno. En general, las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas y persiste la necesidad de fármacos inductores de eosinopenia más eficaces y menos tóxicos.
El dexpramipexol es un benzotiazol sintético excretado por vía renal con alta biodisponibilidad oral, farmacocinética lineal y un perfil de seguridad establecido. Su efecto reductor de eosinófilos observado inicialmente en los estudios de fase 2 se confirmó recientemente en un ensayo fase 3 grande
(n=942) en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ALS), una población con un estado hematológico generalmente normal. Un agente que reduce de forma segura, significativa y persistente los eosinófilos circulantes merece ser investigado por su potencial para normalizar la hipereosinofilia característica de muchos EAD.
Procedimientos
Se revisaron retrospectivamente conjuntos de datos de un estudio de toxicología crónica de dexpramipexol en minicerdos de Gottingen y de dos ensayos clínicos aleatorizados, con doble enmascaramiento, controlados con placebo en ALS. Los valores hematológicos iniciales se compararon con los intervalos de referencia preespecificados para cada estudio. Los niveles séricos de eosinófilos se resumieron en todos los puntos de tiempo disponibles (hasta un máximo de 12 meses en el caso del estudio de fase 3) y se analizaron mediante ANOVA probando el efecto del tratamiento versus placebo sobre los cambios medios en los recuentos de eosinófilos séricos desde el inicio. Los sujetos humanos con valores iniciales de eosinófilos de 0 a 0,02x103/|jL (que constituyen menos del 2 % de todos los sujetos analizados) fueron censurados del análisis principal debido a la limitación inherente de observar una disminución desde los valores iniciales. En el estudio de fase 3, también se evaluaron los cambios desde el valor inicial para todas las demás células sanguíneas periféricas para evaluar los efectos hematológicos más amplios del fármaco. Los eventos adversos se revisaron por término preferido y clase de órgano y sus incidencias se compararon entre los grupos de tratamiento y placebo para evaluar el riesgo potencial de efectos secundarios inmunológicos asociados con el dexpramipexol.
Resultados y discusión
El ensayo clínico de fase 2 fue un estudio con doble enmascaramiento de dos partes que evaluó la seguridad, la tolerabilidad y los efectos clínicos del dexpramipexol en pacientes con ALS. En la Parte 1, los sujetos se asignaron al azar a placebo (n=27), 50 mg/día (n=23), 150 mg/día (n=26) o 300 mg/día de dexpramipexol (n=26) durante 12 semanas. Desde el inicio hasta la semana 12, la media de eosinófilos séricos aumentó en un 29,2 % en el grupo de placebo y disminuyó en un 18,2 % (p=0,0370), 69,9 % (p<0,0001) y 42,9 % (p=0,0008) en el grupo de 50 mg, grupos de 150 mg y 300 mg, respectivamente (Figura 97). Durante un período de lavado de un mes después de la semana 12, los eosinófilos medios en la semana 16 se recuperaron al 47 % y al 73 % de los niveles iniciales en los grupos de 150 y 300 mg/día, respectivamente.
El dexpramipexol fue bien tolerado en el estudio de fase 2, sin toxicidades limitantes de la dosis y con tasas de eventos adversos similares en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, dos sujetos del grupo de dosis de 300 mg experimentaron neutropenia de grado 2 (conteo de neutrófilos entre 1000/jl y 1500/jl), que se revirtió durante el período de lavado con placebo; no se observó neutropenia a dosis diarias inferiores a 300 mg.
El estudio de fase 3 fue un ensayo con doble enmascaramiento de dexpramipexol en pacientes con ALS asignados al azar 1:1 para placebo o tratamiento diario de dexpramipexol de 300 mg. Como en estudios anteriores, el efecto reductor de eosinófilos se desarrolló lentamente, alcanzó la meseta en el mes 4 y persistió hasta el mes 12 (Figura 98). La Figura 100 muestra los efectos reductores de eosinófilos dependientes del tiempo y la dosis del dexpramipexol en ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3. (A) En el estudio de fase 2 (n=102), un estudio de intervalo de dosis de 12 semanas en sujetos con ALS, los eosinófilos séricos medios aumentaron en un 29,2 % en el grupo de placebo y disminuyeron en un 18,2 % (p=0,0370), 69,9 %, (p<0,0001) y 42,9 % (p=0,0008) en los grupos de 50 mg, 150 mg y 300 mg desde el inicio hasta la semana 12, respectivamente. (B) En la Fase 3 (n=928 después de censurar sujetos con un conteo de eosinófilos inicial de 0 a 0,02x109/L), se observó una disminución profunda en el conteo de eosinófilos en sangre periférica después de 8-12 semanas de tratamiento con dexpramipexol que persistió durante la duración del ensayo. Los recuentos de eosinófilos se redujeron con respecto a los niveles iniciales en aproximadamente un 70 % en el grupo tratado con dexpramipexol, mientras que hubo un ligero aumento en el conteo de eosinófilos en los pacientes que recibieron placebo.
En el mes 12, el cambio desde el valor inicial en los recuentos de eosinófilos séricos fue -2 % en el grupo de placebo y -70 % en el grupo tratado con dexpramipexol (p<0,0001). El efecto del dexpramipexol en la reducción del conteo de eosinófilos se observó en la mayoría de los pacientes, y el 76 % de los sujetos tratados con dexpramipexol experimentaron una disminución del 50 % o más en el conteo de eosinófilos después de 6 meses de tratamiento.
El dexpramipexol fue bien tolerado en el estudio de fase 3, sin toxicidades limitantes de la dosis y tasas de eventos adversos similares entre los grupos de tratamiento. El número de eventos adversos emergentes del tratamiento clasificados como infecciones fue similar en el grupo de placebo (57 %) en comparación con el grupo tratado con dexpramipexol (56 %). La neutropenia (ANC <1500/|j L) ocurrió con más frecuencia entre los sujetos tratados con dexpramipexol (8 %) que entre los sujetos con placebo (2 %). La neutropenia se resolvió tras la interrupción del tratamiento del estudio en todos los casos excepto en uno (para el cual no se dispuso de seguimiento). Quince sujetos tratados con dexpramipexol con neutropenia reanudaron el tratamiento del estudio después de la resolución, entre los cuales ocho reaparecieron la neutropenia.
El efecto hematológico del dexpramipexol no se limitó a los eosinófilos. En el mes 6 en el estudio de fase 3, todos los tipos de células linfoides y mieloides medidos, excepto los neutrófilos, mostraron reducciones medias estadísticamente significativas desde el valor inicial, aunque la magnitud del efecto fue mayor para los eosinófilos y basófilos (Tabla 10). En el ensayo de fase 3 (n=942, no se aplicaron reglas de censura), el tratamiento con dexpramipexol redujo significativamente los recuentos de células circulantes para todos los leucocitos medidos en el mes 6. Estos cambios se mantuvieron
hasta el mes 12 (datos no mostrados). En particular, entre los parámetros hematológicos, ni los glóbulos rojos ni las plaquetas mostraron cambios clínica o estadísticamente significativos en el grupo de tratamiento. Por el contrario, no se observaron cambios en los recuentos de glóbulos rojos o plaquetas entre los grupos de tratamiento.
Tabla 10 - Efectos del tratamiento con dexpramipexol sobre los leucocitos circulantes en un ensayo de Fase 3.
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(continuación)
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En un estudio de toxicología de 39 semanas en minicerdos de Gottingen, también se observó un efecto reductor de eosinófilos dependiente de la dosis y del tiempo sin hallazgos patológicos macroscópicos o microscópicos asociados (datos no mostrados).
En los tres estudios, el efecto de agotamiento celular sistémico del dexpramipexol tardó en desarrollarse, por lo general requirió de 3 a 4 meses para alcanzar el efecto máximo, y persistió durante la duración del tratamiento. Esto sugiere que el dexpramipexol puede modular la hematopoyesis de líneas celulares mieloides específicas durante la diferenciación o promover la apoptosis, o quizás ambas, aunque el mecanismo del efecto permanece bajo investigación.
Estas observaciones empíricas en múltiples estudios demuestran un efecto consistente y robusto del dexpramipexol sobre la disminución de eosinófilos en sangre periférica de pacientes con recuentos de eosinófilos normales y, en menor medida, otros recuentos de leucocitos, a dosis bien
toleradas clínicamente. La investigación futura abordará el efecto del fármaco sobre los niveles de eosinófilos en la médula ósea y los tejidos objetivo, su efecto sobre las células activadas y si los efectos observados en estados hematológicos normales pueden ser relevantes en condiciones patológicas, especialmente en HES, donde los niveles altos de eosinófilos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.
Ejemplo 10 - un estudio multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con placebo de la eficacia y seguridad del dexpramipexol (kns-760704) en sujetos con esclerosis lateral amiotrófica
Justificación del estudio
Actualmente, solo 1 medicamento, Rilutek® (riluzol, Sanofi Aventis, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos [EE. UU.] en 1995 y la Agencia Europea de Medicamentos en 1996), está disponible para el tratamiento de la ALS. Teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad, la falta de una eficacia sólida del riluzol y las opciones limitadas de tratamiento adicional, sigue existiendo una necesidad médica urgente no satisfecha de tratamientos eficaces y seguros para la ALS.
En un estudio de fase 2 de 2 partes realizado por Knopp Neurosciences Inc. (KNS-760704-CL201 [CL201]), el dexpramipexol pareció ser bien tolerado en dosis que se encuentran en el intervalo entre 25 mg y 150 mg dos veces al día. Los resultados del estudio también mostraron una tendencia dependiente de la dosis en la desaceleración de la tasa del deterioro funcional, según lo medido por el cambio en la Escala de Calificación Funcional ALS-Revisada (ALSFRS-R), y una tendencia hacia la reducción en la mortalidad del grupo de 150 mg dos veces al día comparado al grupo de 25 mg dos veces al día.
En un estudio de fase 3 realizado por Biogen Idec Inc., el dexpramipexol no logró alcanzar el criterio de valoración primario (CAFS) o los criterios de valoración secundarios claves. En ese estudio, el dexpramipexol no mostró ningún beneficio clínico en comparación con el placebo cuando se administró durante 12 meses.
A pesar de los criterios de ingreso casi idénticos entre los estudios de Fase 2 y Fase 3, un análisis de las diferencias interestudios identificó diferencias significativas entre las poblaciones de estudio de Fase 2 y Fase 3. En particular, hubo diferencias estadísticamente significativas en la duración de los síntomas (p=0,038), el uso de riluzol (p=0,002) y las poblaciones definitivas de El Escorial (p=0,005), cada una a favor de una población que progresa generalmente más lento en el estudio de Fase 3 en comparación con el estudio de Fase 2. Se ha demostrado que cada una de estas características iniciales significativas influye en el resultado de la ALS, un hecho que se validó en la población de placebo del estudio de fase 3.
Diseño del Estudio
Estudio multicéntrico, multinacional, aleatorio, con doble enmascaramiento, controlado con placebo estratificado por sitio de investigación, sitio de aparición (aparición bulbar u otros) y uso de riluzol.
Justificación de la selección de dosis y esquemas
La dosis y el régimen de dexpramipexol serán tanto de 300 mg por día (150 mg administrados dos veces al día) como de 600 mg por día (300 mg administrados diariamente). La selección de la dosis y el régimen se basa en los resultados de los estudios de fase 2 y fase 3; en donde el tratamiento oral del estudio se administró cada 12 horas. En el único estudio realizado hasta la fecha con un elemento de intervalo de dosis para el diseño del estudio, los sujetos de la Parte 1 del Estudio CL201 se trataron con placebo, 50 mg (25 mg dos veces al día), 150 mg (75 mg dos veces al día) o 300 mg (150 mg dos veces al día) durante 12 semanas. En la Parte 2 del Estudio CL201, los sujetos se trataron con 50 mg (25 mg dos veces al día) o 300 mg (150 mg dos veces al día) durante 24 semanas. El mayor beneficio aparente del dexpramipexol se observó con 150 mg dos veces al día, medido por la ALSFRS-R en la Parte 1 y CAF, la ALSFRS-R y la mortalidad en la Parte 2.
La dosis seleccionada para el estudio en el primer estudio de fase 3 de dexpramipexol en ALS (223AS302) realizado por Biogen Idec fue de 300 mg dos veces al día. El uso de placebo, 150 mg dos veces al día y 300 mg dos veces al día permitirá una comparación directa de los resultados de este estudio con el estudio Biogen Idec y ayudará a determinar si los resultados observados en el análisis post-hoc del estudio 233AS302 se pueden confirmar o enriquecer en pacientes con ALS con enfermedad difusa, con un tiempo breve desde el inicio de los síntomas.
Objetivos y criterios de valoración del estudio
Objetivos
Primario:
El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia de la administración oral de dexpramipexol 150 mg y 300 mg dos veces al día en comparación con placebo durante 18 meses en sujetos con ALS.
Secundario:
Los objetivos secundarios del estudio son evaluar la seguridad y los perfiles farmacocinéticos (PK) de la administración oral de 150 mg dos veces al día de dexpramipexol.
Criterios de valoración
Primario: Tiempo hasta la muerte mediante el uso de todos los datos disponibles hasta 18 meses
Secundario:
Eficacia (clasificada en orden; se evaluará, a menos que se especifique de cualquier otra forma):
Una clasificación conjunta de resultados funcionales ajustados por mortalidad. El análisis de clasificación conjunta se basa en el cambio desde el inicio en la puntuación ALSFRS-R y el tiempo hasta la muerte mediante el uso de los datos de seguimiento durante 12 meses.
Disminución respiratoria: tiempo para alcanzar el <50 % de la capacidad vital lenta (SVC) en posición vertical prevista o la muerte mediante el uso de todos los datos disponibles hasta los 18 meses.
Tiempo hasta la muerte o insuficiencia respiratoria (DRI) La insuficiencia respiratoria se define como la recepción de una traqueotomía o el uso de ventilación no invasiva (VNI) durante >22 horas al día durante >10 días consecutivos. Si la NVI se utiliza para cumplir los criterios de insuficiencia respiratoria, ninguna capacidad vital lenta (SVC) medida en ninguna evaluación posterior puede ser > 50 %.
Farmacodinámica:
Los parámetros finales dependerán del modelo PD poblacional.
Relación entre los cambios desde el inicio en los criterios de valoración de eficacia (por ejemplo, ALSFRS-R) y los parámetros de PD de la población
Seguridad:
Incidencia de eventos adversos (AE) (incluidos eventos adversos graves [SAE]), signos vitales, evaluaciones de laboratorio clínico, examen físico, pruebas de electrocardiograma (ECG) y peso corporal.
Ubicación del estudio
Multinacional; aproximadamente 50 centros de estudio
Número de sujetos planificados
Se inscribirán aproximadamente 450 sujetos.
Estudio de población
Este estudio se llevará a cabo en sujetos con diagnóstico clínico de ALS familiar o esporádica que cumplan los criterios definidos para un diagnóstico de ALS según los criterios de la Federación Mundial de Neurología El Escorial (revisados de acuerdo con el Airlie House Conference 1998.
En la selección, los sujetos elegibles deben tener entre 18 y 80 años (inclusive), deben tener una SVC vertical >65 % de la capacidad prevista para la edad, la altura y el sexo, y el inicio de los primeros síntomas de ALS debe ser <18 meses antes del Día 1.
Los sujetos deben estar en una dosis estable (> 60 días) de riluzol de concentración recetada en el momento de la aleatorización.
Los hombres y mujeres en edad fértil en el momento de la selección son elegibles para la inclusión siempre que cumplan con los requisitos específicos del protocolo.
Grupos de tratamiento
Los sujetos serán asignados al azar en una proporción de 1:1:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento: dexpramipexol oral 150 mg dos veces al día, dexpramipexol oral 300 mg dos veces al día o placebo equivalente dos veces al día.
Duración del tratamiento y seguimiento
Los sujetos permanecerán en tratamiento aleatorizado, controlado con placebo y con doble enmascaramiento hasta la visita del mes 18. Cuando se interrumpe prematuramente el tratamiento de un sujeto en el estudio, se seguirá realizando un seguimiento mensual del sujeto para evaluar su estado de vida, recopilar las puntuaciones de ALSFRS-R y controlar los eventos adversos (AE) durante 18 meses o hasta que se complete el estudio, lo que ocurra primero.
Criterios de evaluación
Eficacia: Estado de vida; ALSFRS-R; SVC, documentación del uso de intervenciones médicas importantes (recomendación para la colocación de la sonda de alimentación y uso de NIV).
Seguridad
Examen físico, signos vitales (presión arterial sistémica sistólica y diastólica, frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca y temperatura), peso corporal, ECG de 12 derivaciones, evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química sanguínea y análisis de orina), pruebas de embarazo, AE/SAE, y seguimiento de la medicación concomitante durante todo el estudio.
Métodos Estadísticos
Consideraciones generales
Los datos se resumirán mediante el uso de estadística descriptiva (número de sujetos [N], media, desviación estándar [SD], mediana, mínimo y máximo) para las variables continuas y frecuencia y porcentaje para las variables discretas. Las pruebas estadísticas serán bilaterales, con un nivel de significancia de a = 0,05.
Análisis del criterio de valoración primario
Las diferencias de tratamiento se evaluarán mediante el uso de un modelo de riesgo proporcional de Cox y estimaciones de Kaplan-Meier para el tiempo de muerte hasta 18 meses.
Análisis del criterio de valoración secundario
Los análisis de los criterios de valoración secundarios se basarán en un procedimiento de prueba secuencialmente cerrado, clasificado en el orden de los criterios de valoración secundarios.
Se usará un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) como análisis para analizar la puntuación clasificada mediante el uso del tratamiento como un efecto fijo y ajustando las siguientes covariables: ALSFRS-R inicial, duración desde el inicio de los síntomas hasta la aleatorización, sitio de
aparición (bulbar u otros) y uso concomitante de riluzol. Las diferencias entre los grupos de tratamiento (dexpramipexol versus placebo) en el intervalo de la articulación se compararán mediante el uso de la prueba generalizada de Gehan-Wilcoxon (GGW) como análisis secundario.
Las diferencias de tratamiento se evaluarán mediante el uso de un modelo de riesgo proporcional de Cox para la disminución respiratoria.
Análisis de los criterios de valoración de seguridad
Los criterios de valoración de seguridad se resumirán por grupo de tratamiento.
Determinación del tamaño de muestra
Un tamaño de muestra de 450 sujetos por grupo de tratamiento tendrá aproximadamente un 80 % de poder para detectar una diferencia media real para detectar una reducción del 37 % en el cociente de riesgo (dexpramipexol versus placebo) y se basa en un tamaño de muestra de 225 sujetos por grupo de tratamiento.
El criterio de valoración secundario (CAFS) tendrá aproximadamente un 90 % de poder para detectar una diferencia media real de 2,7 en la puntuación ALSFRS-R en el mes 18 entre los 2 grupos de tratamiento. Este cálculo de potencia se basa en una prueba de Wilcoxon bilateral con un nivel de significación final de 0,05 y una SD de 7,4. La estimación de la SD se basa en los datos de ALSFRS-R del estudio CL201, así como en los datos de 2 estudios (Gordon y otros, 6 Lancet Neurol. 1045-53 (2007) y Meininger, 10 AMYOTROPH LATERAL SCLER. 378-83 (2009)). El poder de la puntuación ALSFRS-R se calcula en base a un tamaño de muestra de 250 sujetos por grupo de tratamiento con una tasa de abandono de 20 %.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto,
en donde el sujeto es un sujeto con ALS definitiva, duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, un valor de creatinina superior a 72,0 pmol/L y administración concomitante de riluzol; y
en donde se trata la esclerosis lateral amiotrófica.
2. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ALS definitiva se define por los criterios de diagnóstico de El Escorial.
3. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto es un sujeto con una frecuencia de pulso superior a 8 l,0 latidos por minuto, un valor de colesterol menor o igual que 5,3 mmol/L, un valor de creatinfosfoquinasa menor o igual que 184,0 U/L, un valor de bicarbonato menor o igual que 21,6 mmol/L, o cualquiera de sus combinaciones.
4. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos a 3000 miligramos por día.
5. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de 150 miligramos dos veces al día.
6. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este es una composición farmacéutica quiralmente pura para (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
7. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el éxito del tratamiento se selecciona además a partir de una puntuación ALSFRS-R mejorada, una clasificación CAFS mejorada, una mortalidad disminuida, una esperanza de vida aumentada y sus combinaciones.
8. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica en un sujeto identificado como un respondedor;
en donde el respondedor es ALS definitivo por El Escorial y tiene un nivel de creatinina en suero mayor de 72 pmol/L.
9. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de ALS definitiva por El Escorial en un sujeto identificado como respondedor de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el respondedor es un respondedor que tiene la presencia de una duración del inicio de los síntomas de esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses, la administración concomitante de riluzol, una frecuencia del pulso de más de 81,0 latidos por minuto, un valor de colesterol menor o igual que 5,3 mmol/L, un valor de creatinfosfoquinasa menor o igual que 184,0 U/L, un valor de bicarbonato menor o igual que 21,6 mmol/L, o cualquiera de sus combinaciones.
10. Una cantidad terapéuticamente eficaz de (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la ALS definitiva por El Escorial en un sujeto identificado como respondedor de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el respondedor tiene la presencia de una duración del inicio de los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica de menos de aproximadamente 18 meses y la administración concomitante del riluzol.
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