ES2891306T3

ES2891306T3 - Combinación de ibudilast y riluzol y métodos de utilización de los mismos

Info

Publication number: ES2891306T3
Application number: ES15863670T
Authority: ES
Inventors: Kazuko Matsuda; Yuichi Iwaki
Original assignee: Medicinova Inc
Current assignee: Medicinova Inc
Priority date: 2014-11-26
Filing date: 2015-11-24
Publication date: 2022-01-27
Anticipated expiration: 2035-11-24
Also published as: US20170360762A1; BR112017010700A2; EP3223815A4; JP2017535569A; US11278531B2; CN107205986A; US20210000804A1; KR20170086058A; US20200030301A1; EP3223815A1; EP3223815B1; CA2967826C; CA2967826A1; KR102462638B1; WO2016085998A1; US10258611B2; JP6827924B2

Abstract

Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano que padece esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde el tratamiento da como resultado la estabilización del estado esclerótico del paciente.

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de ibudilast y riluzol y métodos de utilización de los mismos

REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA

[0001] Esta aplicación reivindica el beneficio de la fecha de prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. n° 62/084,879, presentada el 26 de noviembre de 2014.

CAMPO DE LA DIVULGACIÓN

[0002] La presente descripción se refiere generalmente a métodos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, mediante la administración de una combinación de ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina) y riluzol (2-amino-6-(trifluorometoxi) benzotiazol).

ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN

Ibudilast

[0003] El ibudilast es un fármaco de molécula pequeña (peso molecular de 230,3) que tiene la estructura mostrada a continuación:

[0004] El ibudilast también se encuentra en ChemBank ID 3227, CAS # 50847-11-5, y la referencia del Manual de Beilstein n° 5-24-03-00396. Su fórmula molecular corresponde a C14H18N2O. El ibudilast también se conoce por varios nombres químicos que incluyen 2-metil-1-(2-(1-metiletil)pirazolo(1,5-a)piridin-3-il)1 -propanona; 3-isobutiril-2-isopropilpirazolo (1,5 -a)piridina]; y 1-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]pyridin-3-il)-2-metil-propan-1-ona. Otros sinónimos de ibudilast incluyen Ibudilastum (latín), BRN 0656579; KC-404 y Mⁿ-166. Su marca es KetasRTM. El ibudilast, como se denomina en este caso, pretende incluir todas y cada una de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, formas de profármaco (por ejemplo, el cetal correspondiente), solvatos y similares, según sea apropiado para su uso en su formulación destinada para la administración.

[0005] El ibudilast se ha utilizado ampliamente en Japón para aliviar los síntomas asociados con el ictus isquémico o el asma bronquial. Las indicaciones comercializadas para ibudilast en Japón incluyen su uso como vasodilatador, para el tratamiento de alergias, la regeneración del tejido ocular, enfermedades oculares y el tratamiento de enfermedades oftálmicas alérgicas (Thompson Current Drug Reports). La publicación de solicitud de patente de EE. UU. n° 2009/0062330 divulga el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas mediante la administración de ibudilast. Esta publicación divulga generalmente que el ibudilast se puede administrar en un tratamiento de combinación junto con un agente adicional eficaz para tratar enfermedades neurodegenerativas progresivas, pero no proporciona ninguna orientación sobre la elección del agente adicional. Riluzol

[0006] El riluzol tiene la fórmula:

y está indicado para el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Químicamente, el riluzol es 2-amino-6-(trifluorometoxi) benzotiazol.

[0007] Se incluyó una propuesta para un ensayo clínico que investiga una combinación de ibudilast y riluzol para su uso en pacientes que padecen esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en la base de datos de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov) con el número de identificación del estudio n° NCT02238626.

[0008] La US 2014/171463 se refiere al uso de ibudilast solo en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas, como la ELA.

[0009] Los comprimidos que contienen riluzol han sido aprobados para su uso en el tratamiento de la ELA con el nombre comercial "Rilutek", como se puede ver en la base de datos medlibrary.org.

[0010] En la base de datos de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov) se incluyó una propuesta para un ensayo clínico que investiga ibudilast para su uso en pacientes que padecen esclerosis múltiple progresiva con el número de identificación del estudio n° NCT01982942.

[0011] LEE, J-Y ET AL (Inflammatory Activity, Protects against Ischemic Brain Injury in Rats. BRAIN RESEARCH., vol. 1431,2012) divulga el uso de ibudilast en la protección contra la lesión cerebral isquémica.

[0012] La WO 2005/084377 A2 divulga una terapia de combinación para ELA que usa acetato de glatiramer y riluzol.

[0013] La WO 2004/105756 A2 divulga una terapia de combinación para ELA que usa acetato de glatiramer y riluzol.

[0014] Anuradha Ratnaparkhi ET AL: "A Drosophila Model of ALS: Human ALS Associated Mutation in VAP33A Suggests a Dominant Negative Mechanism". PLoS ONE, vol. 3, n° 6, 4 de junio de 2008 (2008-06-04), página e2334) analizaron Drosophila como modelo para la ELA humana.

RESUMEN DE LA DIVULGACIÓN

[0015] La presente descripción se refiere a un enfoque novedoso para tratar una enfermedad o un trastorno neurodegenerativo, que incluye formas progresivas, y se basa en la administración de una combinación de ibudilast y riluzol. Más en particular, se proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano que padece esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde el tratamiento da como resultado la estabilización del estado de esclerosis del paciente.

[0016] En una forma de realización, el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se administran por vía oral.

[0017] En una forma de realización, el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en formas de dosificación separadas. En otra forma de realización, el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en la misma forma de dosificación. Además, el ibudilast y el riluzol, si están presentes en formas de dosificación separadas, se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes momentos.

[0018] En una forma de realización, el ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 100 a aproximadamente 4.000 mg/día, dividido en una, dos o tres porciones. En otra forma de realización, el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg del paciente, dividido en una, dos o tres porciones. En una forma de realización particular, el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis total de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 500 mg al día. En otra forma de realización, el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día en una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. En otra forma de realización, el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra dos veces al día en una dosis total de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 500 mg al día.

[0019] En una forma de realización, la composición comprende:

(a) ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(b) riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(c) opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

[0020] En una forma de realización, la composición comprende de aproximadamente 100 a aproximadamente 4,000 mg de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0021] En una forma de realización, la composición es un comprimido o una cápsula oral. En otra forma de realización, la composición es una forma de dosificación líquida oral.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0022] La figura 1 ilustra gráficamente la vida útil comparativa en mutantes Sod1 (Sod1) y peso (Sod1+). La vida útil máxima de los mutantes es de 25-30 días en comparación con 70-80 días de los controles; la recuperación en la curva de vida útil puede indicar una actividad positiva del compuesto.

[0023] La figura 2 ilustra gráficamente la alta sensibilidad (% de viabilidad) de adultos sin SOD1 en comparación con una población salvaje después de la exposición de moscas adultas a 2 mmol de paraquat. La resistencia al tratamiento con paraquat puede indicar una actividad positiva del compuesto probado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0024] La práctica de la presente descripción empleará, a menos que se indique lo contrario, métodos convencionales de química, bioquímica y farmacología, dentro del conocimiento de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía. Véanse, por ejemplo; A. L. Lehninger, Bioquímica (Worth Publishers, Inc., edición actual); Morrison y Boyd, Química Orgánica (Allyn y Bacon, Inc., edición actual); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, edición actual); Remington: La ciencia y la práctica de la farmacia, A. Gennaro, Ed., 20a Ed.; Libro naranja de la FDA, Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 11a Ed., 2005; El Manual Merck, 18a edición, 2007; y El Manual Merck de Información Médica 2003.

Definiciones

[0025] Debería tenerse en cuenta que, como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones previstas, las formas singulares "un", "una" "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un fármaco" incluye un único fármaco, así como dos o más fármacos iguales o diferentes, la referencia a "un excipiente opcional" se refiere a un único excipiente opcional, así como a dos o más excipientes opcionales iguales o diferentes, y similares.

[0026] "Administrar" o la "administración de" un fármaco a un paciente (y los equivalentes gramaticales de esta frase) incluye tanto la administración directa, incluida la autoadministración, como la administración indirecta, incluido el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, como se utiliza en este caso, un médico que instruye a un paciente para que se autoadministre un fármaco y/o le proporciona a un paciente una receta para un fármaco está administrando el fármaco al paciente.

[0027] "Que comprende" significará que los métodos y las composiciones incluyen los elementos enumerados, pero no excluyen otros. "Que consiste esencialmente en", cuando se usa para definir métodos y composiciones, significará excluir otros elementos de cualquier significado esencial para la combinación para el propósito establecido. Por lo tanto, una composición que consiste esencialmente en los elementos, tal y como se define aquí, no excluiría trazas de contaminantes del método de aislamiento y purificación y portadores farmacéuticamente aceptables, tales como solución salina tamponada con fosfato, conservantes y similares. "Que consiste en" significará excluir más que oligoelementos de otros ingredientes y pasos sustanciales del método para administrar las composiciones de esta divulgación o pasos del proceso para producir una composición o lograr un resultado deseado. Las formas de realización definidas por cada uno de estos términos y estas frases de transición están dentro del alcance de esta divulgación.

[0028] La "cantidad eficaz" de un compuesto utilizado aquí es una cantidad que, cuando se administra a un paciente tratado como aquí, tendrá el efecto terapéutico pretendido, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de la afección médica en el paciente. El efecto terapéutico completo no ocurre necesariamente mediante la administración de una dosis (o dosificación), y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, se puede administrar una cantidad eficaz en una o más administraciones.

[0029] "Farmacéuticamente aceptable" se refiere a no tóxico y adecuado para la administración a un paciente, incluido un paciente humano.

[0030] Las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales que son no tóxicas y son adecuadas para la administración a pacientes. La sal farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no se limita a, sales de aminoácidos, sales preparadas con ácidos inorgánicos, tales como sales de cloruro, sulfato, fosfato, difosfato, bromuro y nitrato, o sales preparadas a partir de la forma de ácido inorgánico correspondiente de cualquier del anterior, por ejemplo, clorhidrato, etc., o sales preparadas con un ácido orgánico, como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, ptoluenosulfonato, palmoato, salicilato y estearato, así como sales de estolato, gluceptato y lactobionato. De forma similar, las sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero de forma no limitativa, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio (incluido el amonio sustituido).

[0031] "Tratar" una afección médica o a un paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Para los propósitos de los diversos aspectos y las diversas formas de realización de la presente descripción, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero de forma no limitativa, reducción, alivio, o mejora de una o más manifestaciones o efectos negativos de ELA, ELP o ELA familiar, mejora en uno o más resultados clínicos, disminución del grado de esclerosis, retraso o ralentización de la progresión de la esclerosis, mejora, paliación o estabilización del estado de esclerosis y otros resultados beneficiosos descritos en este documento.

[0032] Por "enfermedad neurodegenerativa" se entiende cualquier enfermedad neurodegenerativa que provoque la pérdida de estructura o función de las neuronas en el sistema nervioso de un individuo, incluida la muerte de neuronas. La enfermedad neurodegenerativa incluye enfermedades neurodegenerativas progresivas, donde los síntomas empeoran a lo largo del tiempo. En determinados casos, los síntomas empeoran a un ritmo gradual. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas progresivas incluyen la enfermedad de Alzheimer, el parkinsonismo y la esclerosis lateral amiotrófica. Un ejemplo de enfermedad neurodegenerativa es una forma remitente y recurrente de la esclerosis múltiple (EM). La EM también muestra formas progresivas.

[0033] El término "sistema nervioso central" o "SNC" incluye todas las células y los tejidos del cerebro y la médula espinal de un vertebrado. Por lo tanto, el término incluye, pero no se limita a, células neuronales, células gliales, astrocitos, líquido cefalorraquídeo (LCR), espacios intersticiales y similares.

[0034] Los términos "sujeto" "individuo" o "paciente" se usan de forma intercambiable aquí y se refieren a un vertebrado, preferiblemente un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero de forma no limitativa, murinos, roedores, simios, seres humanos, animales de granja, animales deportivos y animales domésticos.

[0035] Los términos "cantidad farmacológicamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición o un agente, como se proporciona aquí, se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente de la composición o del agente para proporcionar la respuesta deseada, como reducción, alivio o reversión de los síntomas de enfermedades neurodegenerativas. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad del estado que se está tratando, el fármaco o los fármacos particulares empleados, el modo de administración y similares. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica usando experimentación rutinaria en base a la información proporcionada aquí.

[0036] El término "aproximadamente", en particular en referencia a una cantidad dada, pretende abarcar desviaciones de más o menos cinco por ciento.

[0037] Como se indicó previamente, una referencia a uno o más de los fármacos descritos en este caso, en particular ibudilast, pretende abarcar, cuando sea aplicable, todos y cada uno de los enantiómeros, las mezclas de enantiómeros que incluyen mezclas racémicas, los profármacos, las formas de sal farmacéuticamente aceptables, los hidratos (por ejemplo, monohidratos, dihidratos, etc.), los solvatos, las diferentes formas físicas (por ejemplo, sólidos cristalinos, sólidos amorfos), los metabolitos y similares.

Métodos de administración

[0038] En algunas formas de realización, la presente descripción comprende administrar ibudilast y riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sistémica o centralmente (por ejemplo, por administración intratecal, es decir, en el líquido cefalorraquídeo que rodea el hilo espinal). En otra forma de realización, la presente descripción comprende administrar ibudilast y riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sistémicamente, por ejemplo, vía parenteral, enteral, oral, intravenosa, intranasal, sublingual u otras vías sistémicas, a un humano o sujeto para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas.

[0039] En una forma de realización particular, la presente descripción comprende administrar ibudilast y riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por vía oral.

[0040] En una forma de realización, la divulgación comprende administrar ibudilast y riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como una composición de combinación única. En términos de cumplimiento por parte del paciente y facilidad de administración, se prefiere dicho enfoque, ya que los pacientes a menudo son adversos a tomar múltiples píldoras o formas de dosificación, a menudo varias veces al día, durante la duración del tratamiento. Alternativamente, en otra forma de realización, el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran como formas de dosificación separadas. En formas de realización en las que el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran como formas de dosificación separadas, el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, o por separado.

Dosis y formas de dosificación

[0041] En una forma de realización, la composición comprende:

(a) ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(b) riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(c) opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

[0042] En una forma de realización, la composición comprende:

(a) de aproximadamente 100 a aproximadamente 4.000 mg/día de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(b) de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 4.000 mg de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(c) opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

[0043] En otras formas de realización, la composición comprende:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (c) opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable,

donde la composición es eficaz para aliviar los efectos negativos de una enfermedad o un trastorno neurodegenerativo en un paciente humano que lo padece.

[0044] Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden ser determinadas por los expertos en la técnica y se ajustarán a los requisitos de cada caso particular. Los niveles de dosificación eficaces de ibudilast pueden variar de aproximadamente 100 a aproximadamente 4000 mg al día. En una forma de realización, el rango de dosificación diaria es de 250 a 2.000 mg, administrados en una, dos o tres porciones. En una forma de realización, el rango de dosificación diario de ibudilast es de 100 a 500 mg, como 100, 200, 300, 400 o 500 mg administrados en una, dos o tres porciones. En una forma de realización, el rango de dosificación diario de ibudilast es de aproximadamente 250 a aproximadamente 2.000 mg, como 250, 500, 750, 1.000, 1.250, 1.500, 1.750 o 2.000 mg administrados en una, dos o tres porciones. En una forma de realización, el rango de dosificación diario de ibudilast es de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 4.000 mg, como aproximadamente 1.000, aproximadamente 2.000, aproximadamente 3.000, o aproximadamente 4.000 mg, administrados en una, dos o tres porciones. En otra forma de realización, la dosificación es de aproximadamente 1.000 mg dos veces al día. En otras formas de realización, las dosificaciones adecuadas de ibudilast incluyen aproximadamente 1.000 mg cuatro veces al día, aproximadamente 1.000 mg dos veces al día y aproximadamente 750 mg tres veces al día.

[0045] Una dosis eficaz de riluzol en una composición de la presente descripción es de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 4.000 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 25 mg por kg/día. En otras formas de realización, la cantidad eficaz de riluzol es de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día administrados en una, dos o tres porciones. En algunas otras formas de realización, la cantidad eficaz de riluzol es de aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 20 mg/kg/día a aproximadamente 90 mg/kg/día, de aproximadamente 30 mg/kg/día a aproximadamente 80 mg/kg/día, de aproximadamente 40 mg/kg/día a aproximadamente 70 mg/kg/día, o de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 60 mg/kg/día. En algunas otras formas de realización más, la dosis de riluzol es de aproximadamente 100 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En formas de realización particulares, la dosis total de riluzol es de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 500 mg/día. En algunas formas de realización, la dosis diaria de riluzol se administra en una, dos o tres porciones.

[0046] Las cantidades reales dependerán de las circunstancias del paciente que se va a tratar. Como reconocen los expertos en la técnica, el médico tratante tendrá en cuenta muchos factores que modifican la acción de la sustancia activa, como la edad, el peso corporal, el sexo, la dieta y el estado del paciente, el momento de la administración, la velocidad y la vía de administración. Los expertos en la técnica pueden determinar las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de condiciones usando pruebas de determinación de dosificaciones convencionales.

[0047] Los compuestos utilizados aquí se pueden formular en cualquier forma farmacéuticamente aceptable, que incluyen líquidos, polvos, cremas, emulsiones, píldoras, pastillas, supositorios, suspensiones, soluciones y similares. Las composiciones según la presente descripción se formularán ordinariamente con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables conforme a la práctica conocida y establecida. En general, los comprimidos se forman utilizando un portador, como almidón modificado, solo o en combinación con carboximetilcelulosa (Avicel), por ejemplo, aproximadamente al 10 % en peso. Las formulaciones se comprimen a una presión de entre 1.000 y 3.000 libras en el proceso de formación de comprimidos. Los comprimidos muestran preferiblemente una dureza media de aproximadamente 1,5 a 8,0 kp/cm2, preferiblemente de 5,0 a 7,5 kp/cm2. El tiempo de desintegración varía desde aproximadamente 30 segundos hasta aproximadamente 15 o 20 minutos.

[0048] Las composiciones para uso oral se pueden proporcionar como cápsulas de gelatina dura donde los compuestos terapéuticamente activos utilizados aquí se mezclan con un diluyente sólido inerte, como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los compuestos se mezclan con un medio oleaginoso, por ejemplo, parafina líquida o aceite de oliva. Los portadores adecuados incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.

[0049] Las composiciones de la presente descripción se pueden formular como suspensiones acuosas mezcladas con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, que incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes, tales como fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido alcalino con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, monoleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monoleato de polioxietilensorbitán. Dichas suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etil- o n-propil-p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol, sacarosa, sacarina o ciclamato de sodio o calcio.

[0050] Las composiciones adecuadas de la presente descripción también incluyen formas de dosificación de liberación sostenida, tales como las descritos en las patentes de EE. UU. n°. 4,788,055, 4,816,264, 4,828,836, 4,834,965, 4,834,985, 4,996,047, 5,071,646; y, 5,133,974.

[0051] Otras composiciones de la presente descripción adecuadas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse poco antes de su uso en preparaciones en forma líquida. Las emulsiones se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, como lecitina, monooleato de sorbitan o acacia. Las soluciones acuosas se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados. Las preparaciones en forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

[0052] Las composiciones de la presente descripción se pueden formular para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y se pueden presentar en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar dichas formas, como suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores aceitosos o acuosos, por ejemplo, como soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de portadores aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución para su reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.

[0053] Las composiciones de la presente descripción se pueden formular para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un espray. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma de dosis única o multidosis. El paciente puede administrar un volumen apropiado predeterminado de la solución o suspensión mediante un cuentagotas o una pipeta. Se puede administrar una pulverización, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización atomizadora dosificadora.

[0054] Las composiciones de la presente descripción se pueden formular para la administración en aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyen la administración intranasal. El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete presurizado con un propulsor adecuado, como un clorofluorocarbono (CFC), (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano), dióxido de carbono u otros gases adecuados. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo, como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar mediante una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidina. El portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo gelatina o blísteres desde los que se puede administrar el polvo mediante un inhalador.

[0055] Las composiciones de la presente descripción se pueden formular para la administración tópica a la epidermis, como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que incluyen agentes activos en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que incluyen el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que incluyen el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

[0056] Las composiciones de la presente descripción se pueden formular para su administración como supositorios. En dicha formulación, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.

[0057] Las composiciones de la presente descripción se pueden formular para su administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o espráis que contienen, además del ingrediente activo, dichos portadores que se conocen en la técnica son apropiados.

Composiciones orales

[0058] Las composiciones orales de la presente descripción pueden comprender, además, uno o más excipientes o soportes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes ejemplares incluyen, sin limitación, polietilenglicol (PEG), aceite de ricino hidrogenado (HCO), cremóforos, carbohidratos, almidones (por ejemplo, almidón de maíz), sales inorgánicas, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes/sustancias de relleno, tensioactivos, lubricantes (por ejemplo, estearato de calcio o magnesio), deslizantes, tales como talco, desintegrantes, diluyentes, tampones, ácidos, bases, revestimientos de película, combinaciones de los mismos y similares.

[0059] Una composición de la divulgación puede incluir uno o más carbohidratos, tales como un azúcar, un azúcar derivado, como un alditol, un ácido aldónico, un azúcar esterificado y/o un polímero de azúcar. Los excipientes de carbohidratos específicos incluyen, por ejemplo: monosacáridos, tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos, tales como rafinosa, melecitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitolo, xilitol, sorbitol (glucitol), sorbitol de piranosil, mioinositol y similares.

[0060] También son adecuados para su uso en las composiciones de la divulgación los almidones a base de patata y maíz, tales como almidón, glicolato de sodio y almidón modificado directamente comprimible.

[0061] Los excipientes representativos adicionales incluyen sal o tampones inorgánicos, tales como ácido cítrico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, nitrato de potasio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico y combinaciones de los mismos.

[0062] Una composición de la divulgación también puede incluir un agente antimicrobiano, por ejemplo, para prevenir o disuadir el crecimiento microbiano. Los ejemplos no limitantes de agentes antimicrobianos adecuados para la presente descripción incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol benzílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, timersol y combinaciones de los mismos.

[0063] Una composición de la divulgación también puede contener uno o más antioxidantes. Los antioxidantes se utilizan para prevenir la oxidación, por lo que se evita el deterioro del(los) fármaco(s) u otros componentes de la preparación. Los antioxidantes adecuados para su uso en la presente descripción incluyen, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, guayacol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio y combinaciones de los mismos.

[0064] Los excipientes adicionales incluyen tensioactivos, tales como polisorbatos, por ejemplo, "Tween 20" y "Tween 80, " y pluronics como F68 y F88 (ambos disposibles en BASF, Mount Olive, N.J.), ésteres de sorbitán, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos, tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas y fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides, tales como colesterol y agentes quelantes, tales como EDTA, zinc y otros cationes adecuados de este tipo.

[0065] Además, una composición de la divulgación puede incluir opcionalmente uno o más ácidos o bases. Los ejemplos no limitantes de ácidos que se pueden usar incluyen aquellos ácidos seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen, sin limitación, bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de sodio, acetato de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, acetato de amonio, acetato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio, formiato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fumarato de potasio y combinaciones de los mismos.

[0066] La cantidad de cualquier excipiente individual en la composición variará dependiendo del papel del excipiente, los requisitos de dosificación de los componentes del agente activo y las necesidades particulares de la composición. Típicamente, la cantidad óptima de cualquier excipiente individual se determina mediante experimentación de rutina, es decir, preparando composiciones que contienen cantidades variables del excipiente (que varían de bajas a altas), examinando la estabilidad y otros parámetros, y luego determinando el rango en el que el rendimiento óptimo se logra sin efectos adversos significativos.

[0067] Generalmente, sin embargo, el excipiente estará presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 5 % a aproximadamente 98 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 95 % en peso del excipiente. En general, la cantidad de excipiente presente en una composición de la divulgación se selecciona de lo siguiente: al menos de aproximadamente 2 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, o incluso 95 % en peso.

Composiciones de liberación modificada

[0068] Cuando se desee, las composiciones de la presente descripción se pueden preparar con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Un tipo común de formulación de liberación controlada que se puede usar para los propósitos de la presente descripción comprende un núcleo inerte, como una esfera de azúcar, una primera capa, recubierta con una segunda capa interna que contiene fármacos, y una membrana externa o tercera capa que controla la liberación de fármaco desde la capa interna.

[0069] Los núcleos son preferiblemente de un material hidrosoluble o hinchable, y pueden ser cualquier material que se use de forma convencional como núcleos o cualquier otro material hidrosoluble o hinchable en agua farmacéuticamente aceptable convertido en microesferas o gránulos. Los núcleos pueden ser esferas de materiales, tales como sacarosa/almidón (esferas de azúcar NF), cristales de sacarosa o esferas extruidas y secas compuestas que comprenden típicamente excipientes, tales como celulosa microcristalina y lactosa.

[0070] El material sustancialmente no hidrosoluble en la primera capa es generalmente un polímero formador de película "insoluble en GI" o "parcialmente insoluble en GI" (disperso o disuelto en un disolvente). Como ejemplos se pueden mencionar etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, polimetacrilatos, tales como copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE-30-D) y copolímero de metacrilato de amonio tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D) y elastómeros de silicona. Normalmente se usa un plastificante con el polímero. Los plastificantes ejemplares incluyen: sebacato de dibutilo, propilenglicol, trietilcitrato, tributilcitrato, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, trietilcitrato de acetilo, butilcitrato de acetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media).

[0071] La segunda capa que contiene el ingrediente activo puede estar comprendida por el ingrediente activo (fármaco) con o sin un polímero como aglutinante. El aglutinante, cuando se usa, es normalmente hidrófilo, pero puede ser hidrosoluble o no hidrosoluble. Los polímeros ejemplares para su uso en la segunda capa que contiene el fármaco activo son polímeros hidrófilos, tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicol, como polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y derivados de los mismos, derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilhidroxietilcelulosa, polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos, o cualquier otro polímero farmacéuticamente aceptable. La proporción de fármaco a polímero hidrófilo en la segunda capa está normalmente en el rango de 1:100 a 100:1 (p/p).

[0072] Los polímeros adecuados para su uso en la tercera capa, o membrana, para controlar la liberación del fármaco se pueden seleccionar de polímeros no hidrosolubles o polímeros con solubilidad dependiente de pH, tales como, por ejemplo, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos o mezclas de los mismos, opcionalmente combinados con plastificantes, tales como los mencionados anteriormente.

[0073] Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otra(s) sustancia(s) con diferentes características de solubilidad, para ajustar la permeabilidad y, por lo tanto, la velocidad de liberación, de la capa de liberación controlada. Los polímeros ejemplares que se pueden usar como modificador junto con, por ejemplo, etilcelulosa incluyen: HPMC, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH, como copolímero de acetato ftalato de celulosa o metacrilato de amonio y copolímero de ácido metacrílico, o mezclas de los mismos. También se pueden incluir en la capa de liberación controlada aditivos, tales como sacarosa, lactosa y tensioactivos de calidad farmacéutica, si se desea.

[0074] También se proporcionan aquí formas de dosificación unitaria de las composiciones. En dichas formas, la composición de la presente descripción se subdivide en dosificaciones unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo (por ejemplo, y sin limitación, un compuesto de Fórmula (I) o un éster del mismo, o una sal de cada uno de ellos). La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, donde el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas empaquetados y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, una gragea, o pastilla en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empaquetada.

[0075] Otros portadores de fármacos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martín, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pa. Otros activos

[0076] Una formulación (o kit) de acuerdo con la divulgación puede contener, además de ibudilast y riluzol, uno o más agentes activos adicionales eficaces en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas progresivas. Preferiblemente, el agente activo es uno que posee un mecanismo de acción diferente al del ibudilast y el riluzol. Dichos activos incluyen las combinaciones para el dolor enumeradas en la solicitud de EE. UU. n° 20060160843, así como los ingredientes activos reconocidos para el tratamiento de las enfermedades diana. Dichos ingredientes activos se pueden encontrar enumerados en el Libro naranja de la FDA; Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 11a Ed., 2005, El Manual Merck, 18a edición, 2007, y El Manual Merck de Información Médica 2003.

Modelos animales

[0077] La capacidad de las composiciones de la presente divulgación para tratar enfermedades o trastornos neurodegenerativos se puede evaluar mediante cualquiera de los modelos estándar de enfermedad neuropática progresiva conocidos en la técnica. Se describen ejemplos de dichos modelos en Animal Models of Neurological Disease: Neurodegenerative Diseases (Neuromethods) por Alan A. Boulton, Glen B. Baker y Roger F. Butterworth (1992); Handbook of Laboratory Animal Science, Segunda edición: volúmenes I-III (Handbook of Laboratory Animal Science) por Ann Hau (Editor), Jr., Gerald L. Van Hoosier (Editor) (2004); Animal Models of Movement Disorders por Mark LeDoux (Editor), (2005); y Animal Models of Cognitive Impairment (Frontiers in Neuroscience) (2006) por Edward D. Levin (Editor), Jerry J. Buccafusco (Editor).

Kits

[0078] También se proporciona aquí un kit que contiene al menos una composición de combinación de la divulgación, acompañada de instrucciones de uso.

[0079] Por ejemplo, en los casos en los que cada uno de los fármacos en sí se administran como formas de dosificación individuales o separadas, el kit comprende ibudilast y riluzol, junto con las instrucciones de uso. El ibudilast y el riluzol se pueden empaquetar de cualquiera manera adecuada para su administración, siempre y cuando el paquete, cuando se considere junto con las instrucciones para la administración, indique claramente la manera en que se administrará cada uno de los componentes farmacológicos.

[0080] Por ejemplo, en un kit ilustrativo que comprende ibudilast y riluzol, el kit se puede organizar por cualquier período de tiempo apropiado, como por día. Como ejemplo, para el día 1, un kit representativo puede comprender dosificaciones unitarias de cada uno de ibudilast y riluzol. Si cada uno de los fármacos se va a administrar dos veces al día, entonces el kit puede contener, correspondiente al día 1, dos filas de formas de dosificación unitarias de cada uno de ibudilast y riluzol, junto con instrucciones para el momento de la administración. Alternativamente, si ibudilast y riluzol difieren en el momento o la cantidad de la administración, entonces esto se reflejaría en el empaquetado y las instrucciones. Se pueden imaginar fácilmente varias formas de realización según lo anterior y, por supuesto, dependerían de la combinación particular de fármacos, además de ibudilast y riluzol, empleados para el tratamiento, sus correspondientes formas de dosificación, dosificaciones recomendadas, población de pacientes prevista y similares. El empaquetado puede estar en cualquiera forma empleada de forma común para el empaquetado de productos farmacéuticos, y puede utilizar cualquiera de una serie de características, tales como diferentes colores, envoltorios, embalajes a prueba de manipulaciones, paquetes de tipo blíster, desecantes y similares.

[0081] Debe entenderse que, mientras que la divulgación se ha descrito junto con formas de realización específicas preferidas, la descripción anterior, así como los ejemplos que siguen, pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la divulgación. Otros aspectos, otras ventajas y modificaciones dentro del alcance de la divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica a la que pertenece la divulgación.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Ensayo de vida útil de Drosophila como modelo de tratamiento de ELA

[0082] Se recolectarán machos de Drosophila. Las moscas se transferirán a alimentos frescos (con compuestos activos) cada 2-3 días. Diariamente se analiza el número de moscas vivas. El experimento se realiza en condiciones de temperatura controlada (25 °C) y usa control negativo (solo disolvente), y controles positivos (población en peso, cualquier compuesto antioxidante proporcionado como capaz de aumentar la vida útil en este modelo de mosca). Para comparar la actividad de los compuestos de prueba con el riluzol por sí mismo (un fármaco aprobado por la FDA para la ELA), este fármaco se añadirá al ensayo.

[0083] El experimento incluye el análisis de diferentes concentraciones de compuestos de ibudilast y riluzol, cada uno en diferentes concentraciones y evaluará 240 moscas para cada concentración. La recuperación de la curva de vida útil puede indicar una actividad positiva del compuesto. Véase la figura 1.

[0084] Tiempo: 5 meses (1-2 meses para ampliar la población de moscas y 3 meses para la ejecución del ensayo y la interpretación de los resultados).

Ejemplo 2: Ensayo de sensibilidad al paraquat de Drosophila como modelo de tratamiento de ELA

[0085] Se recolectarán machos de Drosophila y se mantendrán como alimento para moscas durante 24 h. Luego, las moscas se transferirán a viales que contienen discos de filtro de papel de 3 mm saturados con 250 |_il de sacarosa al 1 % que contiene 2 mM de paraquat o sacarosa al 1 %, 2 mM de paraquat y los compuestos probados. Los viales se almacenarán a 25 °C en la oscuridad y las moscas se enumerarán después de 24 h.

[0086] Se realizarán tres replicas de cada concentración en el mismo día y se realizarán tres replicas del ensayo en días diferentes. Se añadirán al ensayo un control negativo (solo disolvente) y controles positivos (población en peso, cualquier compuesto antioxidante reportado como capaz de aumentar la vida útil en este modelo de mosca) y riluzol.

[0087] El experimento probará diferentes compuestos de combinaciones de ibudilast-riluzol y evaluará 360 moscas para cada concentración. La resistencia al tratamiento con paraquat será indicativa de actividad positiva de las combinaciones probadas. Véase la figura 2.

[0088] Tiempo: 10 semanas (1-2 meses para expandir la población de moscas, dos semanas para la ejecución del ensayo y la interpretación de los resultados)

Ejemplo 3: evaluación de la actividad contra la ELA en los mutantes de Drosophila VAP-33A

[0089] A partir de otras cepas mutantes disponibles y que involucran otros genes ligados a la ELA, la pérdida de función del gen Vap-33-1 (escisión de la secuencia transcrita y pérdida de la función de la proteína) muestra fenotipos de mosca válidos para la evaluación de la actividad de los compuestos. Indistintamente, las poblaciones Vap-33AA448 o Vap-33ÜA2° muestran defectos de neurofisiología relacionados con un fenotipo letal durante el desarrollo de las larvas.

Ensayo de viabilidad

[0090] Los mutantes Vctp-33AÜ son letales para las larvas con adultos raros que escapan (~1%)7. Los embriones o las larvas en la fase 1 se sembrarán en el alimento para moscas con diferentes concentraciones de compuestos de combinaciones de ibudilast-riluzol. Se realizaron tres réplicas para cada combinación en el mismo día. Se realizarán tres replicas del ensayo en diferentes días. El número de adultos que escapan se cuantificará después de 14 días de tratamiento con compuesto. Se añadirán al ensayo un control negativo (solo disolvente) y controles positivos (población en peso, cualquier compuesto antioxidante reportado como capaz de aumentar la vida útil en este modelo de mosca) y riluzol.

[0091] El experimento incluye el análisis de cuatro combinaciones de compuestos y evaluará 180 moscas para cada concentración (4 réplicas x 3 días con 15 moscas cada una).

Tiempo: 3 meses (2 meses para expandir la población de moscas, 1 mes para la ejecución del ensayo y la interpretación de los resultados).

Ejemplo 4: Evaluación de la combinación de ibudilast-riluzol en un modelo de rata con la enfermedad de Alzheimer

[0092] Se administra ibudilast y riluzol a un modelo animal de rata para la enfermedad de Alzheimer y se logra un aumento de la masa cerebral para el grupo de animales a los que se administra ibudilast y riluzol, lo que indica que este modelo puede ser eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en humanos.

Ejemplo 5: Evaluación de la combinación de ibudilast-riluzol en un modelo de rata con ELA

[0093] Se administra ibudilast y riluzol a un modelo animal de ELA y se logra un aumento de la masa cerebral para este grupo, lo que indica que este modelo puede ser eficaz para el tratamiento de la ELA.

Ejemplo 6: Evaluación de la combinación de ibudilast-riluzol en un modelo de rata con la enfermedad de Parkinson

[0094] Se administra ibudilast y riluzol a un modelo animal para la enfermedad de Parkinson y se logra un aumento de la masa cerebral para este grupo, lo que indica que este modelo puede ser eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Ejemplo 7: Ensayo clínico de la combinación ibudilast-riluzol para evaluar su eficacia en la enfermedad de Alzheimer

[0095] Se administra una combinación de ibudilast y riluzol a pacientes que presentan los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, diagnosticados por su médico y confirmados por un neurólogo certificado por la junta independiente. Antes del ensayo clínico, los pacientes se someten a pruebas psiconeurológicas apropiadas, como el Mini Examen del estado mental (MMSE), la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS), el Test de denominación de Boston (BNT) y el Test Token (TT). Las pruebas neuropsicológicas se repiten en los puntos apropiados durante el ensayo clínico. Las pruebas son realizadas por neuropsicólogos que no conocen el régimen de tratamiento de los pacientes.

[0096] En este estudio ciego doble, los pacientes se asignan de forma aleatoria al grupo de prueba o al grupo de placebo al comienzo del estudio. El ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el placebo se administran por vía oral a intervalos preestablecidos. Los pacientes de prueba se evalúan durante un periodo de tiempo especificado para determinar la eficacia del tratamiento que usa la composición en comparación con los individuos del grupo de control que recibieron un placebo. Las puntuaciones se comparan estadísticamente entre la composición de la prueba y el placebo para cada uno de los tres periodos de observación. Sin tratamiento, el curso natural de la enfermedad de Alzheimer da como resultado un deterioro significativo de las puntuaciones de las pruebas del paciente durante el transcurso del ensayo clínico. Un paciente tratado con la combinación de la divulgación se considera mejorado si las puntuaciones del paciente permanecen iguales o mejoran en comparación con el placebo durante el transcurso del ensayo clínico.

Ejemplo 8: Ensayo clínico de la combinación ibudilast-riluzol para evaluar su eficacia en la ELA

[0097] Se administra una combinación de ibudilast y riluzol a pacientes que presentan los síntomas de ELA. En un estudio ciego doble, el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y el placebo, se administran por vía oral a intervalos preestablecidos a un grupo de pacientes y un grupo de placebo, respectivamente. Los pacientes de prueba se evalúan durante un periodo de tiempo específico para determinar la eficacia del tratamiento usando la combinación en comparación con los individuos del grupo de control que recibieron un placebo. El examen neuromuscular cuantitativo TUFTS (TQNE) es una prueba bien estandarizada, fiable y validada para medir la fuerza y la función en la ELA. La prueba implica la medición de la contracción isométrica voluntaria máxima (MVIC) de 8 grupos musculares en los brazos usando un tensiómetro de galgas extensométricas. Esta medición es un estándar para pruebas clínicas en ELA. La escala de valoración funcional de la esclerosis lateral amiotrófica (ALSFRS) es una escala de calificación que se utiliza para determinar la evaluación de los pacientes de su capacidad e independencia en 10 actividades funcionales. La validez se ha establecido correlacionando las puntuaciones de la ALSFRS con los cambios en la fuerza a lo largo del tiempo. La ALSFRS es generalmente una medida de resultado secundaria en los ensayos clínicos. Un paciente tratado con la composición se considera mejor si las puntuaciones del paciente permanecen iguales o mejoran en comparación con el placebo durante el transcurso del ensayo clínico.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano que padece esclerosis lateral amiotrófica (ELA), donde el tratamiento da como resultado la estabilización del estado esclerótico del paciente.

2. Combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ibudilast o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el riluzol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo están destinados a administrarse en formas de dosificación separadas.

3. Combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ibudilast o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el riluzol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo están destinados a administrarse en la misma forma de dosificación.

4. Combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ibudilast o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el riluzol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo están destinados a administrarse por vía oral.

5. Combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están destinados a en un comprimido, una cápsula, o una forma de dosificación líquida.

6. Combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a administrarse en una cantidad de 100 mg/día a 4.000 mg/día, dividido en una, dos o tres porciones.

7. Combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el riluzol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a administrarse en una cantidad de 1 mg/kg/día a 1.000 mg/kg/día del paciente, dividido en una, dos o tres porciones.

8. Combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están destinados a administrarse simultáneamente.

9. Una combinación para su uso según la reivindicación 1, donde el ibudilast y el riluzol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están destinados a administrarse consecutivamente.