MX2007006777A - Ibudilast para tratar dolor neuropatico y sindromes asociados. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de ibudilast para tratar dolor neuropatico.

Description

IBUDILAST PARA TRATAR DOLOR NEUROPATICO Y SÍNDROMES ASOCIADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general, a métodos para tratar dolor neuropático. En particular, la presente invención pertenece a métodos para tratar o prevenir el dolor neuropático y sus síntomas asociados, por administración de ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo [1, 5-a] piridina) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En años recientes, el manejo del dolor ha llegado a ser un área de enfoque incrementado en la profesión médica, parcialmente debido a la población que crece de edad avanzada, calidad de vida que rodea los tejidos y los números que crecen de pacientes que se reportan que padecen de dolor. El dolor es tanto una experiencia sensorial como emocional, y está en general, asociado con daño o inflamación al tejido. Tópicamente, el dolor está dividido en dos categorías generales -dolor agudo y dolor crónico. Ambos difieren en etiología, patofisiología, diagnosis y más importantemente, tratamiento. El dolor agudo es el término corto, y es típicamente de causas fácilmente identificables. Pacientes que sufren de dolor agudo, típicamente responden bien a medicaciones. Por el contrario, el dolor crónico, médicamente definido como dolor que dura por 3-6 meses o más, está a menudo asociado con lesiones obvias; sin embargo, pacientes que sufren de dolor por constricción que persiste por meses o años después del ataque inicial. Mientras el dolor agudo es en general, favorablemente tratado con medicaciones, el dolor crónico es a menudo mucho más difícil de tratar, en general, requiriendo cuidados por expertos. De manera ya reportada, de conformidad con la Asociación Americana del Dolor Crónico, más de 86 millones de Americanos sufren de dolor crónico y el manejo del dolor crónico ha sido ampliamente reconocido como una necesidad clínica no cubierta. La mayoría del dolor crónico es neuropático en naturaleza (también referido como neuralgia) . El dolor neuropático por ejemplo, se manifiesta el mismo como quemadura, perforación y sensaciones similares a choques. Desafortunadamente, el manejo del dolor neuropático es mejor inconsistente, y a menudo, algunas veces inefectivo. Esto es en parte debido a la naturaleza subjetiva del dolor, pero también debido a la escasa diagnosis, especialmente cuando el dolor crónico no está claramente asociado con una lesión nerviosa u otro ataque. Sin embargo, algunos, fármacos éticos si los hay, han sido prospectivamente desarrollados para el tratamiento de dolor crónico. Sin embargo, las medicaciones actuales usadas para tratar dolor crónico son "tomadas prestadas" de otras enfermedades, más comúnmente fármacos antiepilépticos y antidepresivos. Los tratamientos de primera línea actuales para dolor crónico, incluyen opioides, analgésicos tales como gabapentina y antidepresivos tricílicos . En el caso de opioides, cuando se administran sobre periodos prolongados, los efectos colaterales indeseables tales como tolerancia al fármaco, dependencia química y aún acción fisiológica, pueden ocurrir. De regimenes de tratamiento actualmente disponibles para dolor crónico, a lo sumo, aproximadamente 30% son efectivos en disminuir significantemente, el dolor, y pueden perder su eficacia con el tiempo. Aunque están disponibles numerosos agentes farmacológicos para el tratamiento de dolor neuropático, una terapia definitiva ha permanecido evasiva. En casos en los cuales el tratamiento con un agente único prueba ser no exitoso, la terapia de combinación es a menudo entonces explorada como una segunda línea de tratamiento. Por ejemplo, tal terapia de combinación puede emplear administración de un agente opioide con un analgésico adyuvante, aunque las dosis relativas de cada una son a menudo, sometidas a periodos de ensayo y error prolongados. Algunas veces, es necesaria terapia de fármaco triple. Tal terapia involucra en general, una combinación de antidepresivos tricílícos, anticonvulsionantes, y anestésico local sistémico. La conformidad del paciente cae significantemente, sin embargo, cuando el tratamiento requiere la administración de agentes farmacológicos múltiples. Recientemente, investigadores reportaron el uso de una combinación de morfina y gabapentina en un estudio aleatorizado para controlar dolor del nervio (Gilron, I. et al . , New Engl . J. of Medicine, Vol. 352: 1281-82, No. 13, Marzo 31 de 2005). Sin embargo, no es solamente importante considerar el alivio del dolor total, sino también el tipo de alivio de dolor. Por ejemplo, el dolor crónico es típicamente revisado como alodinia o hiperalgesia. La alodinia es la sensación de dolor a partir de un estímulo que no es normalmente doloroso. La alodinia es típicamente causada por un estímulo físico y además, es referida como una alodinia táctil o mecánica. La hiperalgesia es una sensación exagerada de un estímulo que es normalmente doloroso. La hiperalgesia puede ocurrir de una variedad de estímulos, pero comúnmente, se reporta una reacción del paciente al estímulo de caliente y frío. De manera importante, especialistas a menudo reportan que los fármacos actuales, son más efectivos para aliviar la hiperalgesia aunque la mayoría de pacientes se quejan de alodinia, particularmente alodinia mecánica. Además de la eficacia pobre y/o inconsistente, estas medicaciones tienen varias otras propiedades indeseables, tales como eventos adversos, duración de acción y dosificación complicada y regímenes de titulación. El efecto colateral más común de los fármacos no opiatos, es la sedación o somnolencia. Basados en datos de insertos de paquetes de estos fármacos, tanto como 20-30% de pacientes experimentan sedación. Como se mencionó anteriormente, la población más grande en riesgo de dolor crónico, son las personas mayores. Para las personas mayores, experimentar sedación significante y persistente posee otros riesgos, principalmente deterioro de la función locomotora. Tal deterioro de la función locomotora puede conducir a falla y la incapacidad para realizar muchas funciones diarias tales como, conducir. La duración de acción es también una limitación para la mayoría de las terapias conducentes. Esto es particularmente importante como dolor, especialmente dolor por la noche, puede conducir a depresión, insomnio y otros factores que impactan la calidad de vida completa del paciente. Un estudio reciente sugiere que pacientes con dolor crónico y depresión principal concurrente e insomnio, reporta los niveles más altos de deterioro relacionado con dolor. Este estudio también encontró que el insomnio en la ausencia de depresión principal, está también asociado con angustia y dolor incrementado. (Wilson et al., Clin J Pain 2002 Mar-Abril; 18 (2 ): 787-83) . Por lo tanto, lograr alivio de dolor con una duración suficiente para lograr alivio durante la noche, es un factor importante para fármacos para dolor neuropático. Los fármacos que alivian el dolor tales como gabapentina, son tomados una vez o más durante la noche para lograr alivio del dolor -de este modo, alterando el sueño y exacerbando la calidad de vida completa del paciente. Finalmente, la dosificación o titulación de fármacos conducentes, tales como gabapentina, puede ser complicada. Por ejemplo, la dosis de partida recomendada para gabapentina en adultos con neuralgia post-herpética, es una dosis única de 300 mg al Día 1, 600 mg/día al Día 2 (dividida BID) , y 900 mg/kg al Día 3 (dividida TID) . Si no se obtiene alivio a estas dosis, la dosis puede ser subsecuentemente titulada hasta como se necesite para alivio del dolor a una dosis diaria de 1900 mg (dividida TID) . En estudios clínicos, se demostró la eficacia sobre un intervalo de dosis a partir de 1800 mg/día hasta 3600 mg/día, con efectos comparables a través del intervalo de dosificación. (Neurotin® Completa Información de Prescripción Estadounidense) . Otros fármacos antiepilépticos y antidepresivos, tienen programas de dosificación similares, los cuales son similarmente complicados, desalientan la conformidad, e incrementan los cambios de dosificación incorrecta y aún sobredosificación. Además, descontinuar tales fármacos también puede ser un reto. Por ejemplo, como se declara en la Información de Prescripción Estadounidense Completa para Nuerotinin® "..[Un] a dosis que es reducida, discontinuada o sustituida con una medicación alternativa, esta se debe hacer gradualmente durante un mínimo de 1 semana". El dolor neuropático (DN) es en general pensado como una condición crónica desadaptada en la cual, el dolor se origina de nervios dañados, a menudo proporcionado dolor que está fuera de proporciones en la extensión de la lesión. El daño puede ocurrir de una lesión física tal como trauma o de lesión química tal como quimioterapéuticos (por ejemplo, paclitaxol). El dolor neuropático de este tipo, es un componente importante de un número de síndromes de etiologías variantes cuyas características comunes son el desarrollo de un estado de dolor profundo y prolongado. Entre estas condiciones, están la lesión de la médula espinal, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, dolor de extremo fantasma, dolor de muñón/neuroma, dolor post-isquémico (apoplejía), fibromialgia, distrofia simpatética de reflejo (RSD) , síndrome de dolor regional (CRPS) , dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos del cáncer, ruptura de disco vertebral, neuralgia trigeminal y otros. Recientemente, sin embargo, se ha reconocido que el dolor neuropático puede manifestarse el mismo, en la ausencia de una lesión del nervio identificable. Estas indicaciones incluyen, SIDA y dolor de imagen de espejo. La carencia de cualquier lesión del nervio pero dolor crónico inequívoco, ha conducido a un interés incrementado en el papel de las células gliales en el mantenimiento del estado de dolor neuropático. (Watkins and Maier (2004) Drug. Disc . Today: Ther. Strategies l(l):83-88). Más específicamente, investigación reciente ha demostrado que las gliales intensifican la liberación de neurotransmisores que liberan información de dolor en la médula espinal, y, aún más afectando, liberan sustancias que incrementan la excitabilidad de neuronas sensibles al dolor en la médula espinal. Estas sustancias, llamadas citocinas pro-inflamatorias, crean y mantienen respuestas de dolor patológico o exagerado. Bloquear la activación del glial, reduce las citocinas pro-inflamatorias e invierte el dolor patológico. A la fecha, no se han aprobado terapéuticos que tengan un mecanismo de atenuación de glial putativo para el tratamiento de dolor neuropático. Las moléculas las cuales son atenuadores gliales, pueden jugar un papel importante en el tratamiento de dolor neuropático. La molécula pequeña, ibudilast, (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo [ 1, 5-a] piridina) , es un inhibidor no selectivo de fosfodiesterasas de nucleótido cíclicas (PDE) (Fujimoto, T., et al . , J . of Neuro immunology, 95 (1999) 35-92). El ibudilast también actúa como un antagonista de LDT4, un anti-inflamatorio, un antagonista de PAF, y un agente vasodilatador (Thompson Current Drug Reports) . El ibudilast se piensa, ejerce un papel neuroprotector en el sistema nervioso central de mamíferos, presumiblemente vía supresión de la activación de células gliales (Mizuno et al . , (2004) Neuropharmacology 46: 404-411). El ibudilast ha sido ampliamente usado en Japón para aliviar los síntomas asociados con apoplejía isquémica o asma bronquial. Las indicaciones marcadas para ibudilast en Japón incluyen, su uso como un vasodilatador, para tratar alergias, regeneración de tejido ocular, enfermedad ocular, y tratamiento de enfermedades oftálmicas alérgicas (Thompson Current Drug Reports) . En recientes ensayos clínicos, se ha explorado su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (News .Medical .Net; Pharmaceutical News, 2 Agosto 2005). Mientras el uso de ibudilast para un número de indicaciones variantes ha sido reportado a la fecha, el mejor conocimiento del solicitante, es su uso en el tratamiento de dolor neuropático y condiciones asociadas con estos, que incluyen alodinia, han hasta ahora, permanecido ampliamente inexplorados . En vista de las desventajas anteriores en procedimientos actuales para tratar dolor crónico, existe una necesidad de composiciones mejoradas y métodos para tratar dolor, particularmente dolor neuropático y sus síntomas asociados, y más específicamente, dolor neuropático asociado con ciertas condiciones tales como, fibromialgia, entre otros. Tales procedimientos podrían idealmente, superar uno o más de los problemas asociados con los métodos existentes para tratar dolor crónico. La presente invención cubre estas necesidades.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para tratar dolor neuropático, y se basa en el descubrimiento sorprendente de que el dolor neuropático puede ser exitosamente tratado o prevenido por administración de ibudilast. Usando modelos de dolor neuropático estándar, los inventores han descubierto que la administración sistémica de ibudilast es efectiva en prevenir y atenuar, si no eliminar, el dolor neuropático crónico, tal como aquel asociado con varios síndromes. En algunos pacientes, la administración de ibudilast puede proporcionar un tratamiento efectivo para condiciones relacionadas con dolor neuropático que no son sensibles a terapias existentes. Además, el ibudilast se ha encontrado por ser efectivo en atenuar significantemente, la alodinia mecánica por una duración prolongada durante la noche -de este modo, ofreciendo una ventaja significante sobre los fármacos para dolor crónico existentes, tales como gabapentina. Tal eficacia durable no es común para la mayoría de los fármacos para el dolor neuropático. Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona un método para tratar un sujeto mamífero que sufre de dolor neuropático administrando al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de ibudilast. En una modalidad, el método incluye la etapa de seleccionar un sujeto mamífero que experimenta dolor neuropático, seguido por administración al sujeto, de una dosificación terapéutica inicial de ibudilast efectiva para lograr una concentración máxima de plasma de al menos, aproximadamente 100 hasta 125 ng/ml de ibudilast o superior, con ello, como un resultado de tal administración, el sujeto experimenta alivio (es decir, atenuación o reducción, eliminación o inversión) , del dolor neuropático. Los sujetos mamíferos adecuados para ser seleccionados para tratamiento incluyen, aquellos que sufren de neuralgia post-herpática, neuralgia trigeminal y dolor neuropático asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste de herpes, HIV, lesión traumática del nervio, apoplejía, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpatética de reflejo, síndrome de dolor regional complejo y dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos del cáncer. En una o más modalidades alternativas, una dosificación terapéutica inicial de ibudilast es una efectiva para lograr una concentración máxima de plasma de al menos aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275 ó 300 ng/ml de ibudilast. En aún otra modalidad del método, el ibudilast es administrado a una cantidad de dosificación diaria que varía desde aproximadamente 30 mg hasta 200 mg diariamente, o desde aproximadamente 30 mg hasta 100 mg diariamente. La cantidad de dosificación terapéutica se puede lograr por administración una vez diariamente (es decir, en una dosis única) , dos veces diariamente (es decir, en dos dosis separadas), tres veces al día, o puede ser administrada como dosis múltiples durante un curso de tiempo de varios días, semanas o aún meses. Tal administración es típicamente durante una duración de tiempo efectiva para resultar en una disminución e idealmente, eliminación o aún inversión del dolor neuropático. Duraciones ejemplares de tratamiento incluyen al menos, aproximadamente una semana, desde 1 semana a 1 mes, desde dos semanas a 2 meses, hasta aproximadamente 6 meses, hasta aproximadamente 12 meses o aún más tiempo. En una modalidad particular, el tratamiento dura desde aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 50 semanas. En una modalidad preferida del método de tratamiento, la administración es durante una duración de tiempo efectivo para resultar en la eliminación del dolor neuropático. La administración de ibudilast es efectiva, en aún otra modalidad, para disminuir una cantidad de dolor neuropático experimentado por el sujeto por hasta al menos, 16 horas posteriores a la administración. En aún otra modalidad del método, la administración de ibudilast no está acompañada por la administración de un agente anti-emético . En una modalidad adicional del método, el ibudilast es administrado en combinación con al menos, otro agente efectivo para tratar dolor. Tales agentes incluyen, gabapentina, memantina, pregabalina, morfina y opiatos relacionados, canabinoides, tramadol, lamotrigina, carbamazepina, duloxetina, milnacipran, y antidepresivos tricílicos, entre otros. En una modalidad preferida, el agente secundario para tratar dolor neuropático, es uno que tiene un mecanismo de acción diferente de aquel de ibudilast . En aún otra modalidad, el ibudilast, cuando se administra ya sea individualmente o como parte de una terapia de combinación, es administrado ya sea sistémicamente o centralmente (por ejemplo, por administración intratecal, es decir, en el fluido cerebroespinal que circunda la médula espinal). Tal administración de ibudilast proporciona un nuevo mecanismo para atenuar las condiciones patológicamente dolorosas, potencialmente vía supresión de la activación glial. De conformidad con aún una modalidad adicional, el ibudilast es administrado sistémicamente, por ejemplo, vía rutas intravenosa, subcutánea, oral, intranasal, sublingual u otras sistémicas, a un mamífero, por ejemplo, humano, sujeto para el tratamiento de dolor neuropático, por ejemplo, un síndrome de dolor neuropático. En otro aspecto, la invención proporciona una composición o combinación efectiva para tratar dolor neuropático. La composición comprende una combinación de: (i) ibudilast, y (ii) al menos un agente adicional efectivo para tratar dolor neuropático, en donde cada uno de los componentes es ya sea contenido en una composición único o forma de dosificación (tal como en una mezcla) , o está presente como una entidad discreta o separada (por ejemplo, en un kit) . Una composición de la invención puede opcionalmente, incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención abarca un kit que comprende, una combinación de medicamentos para el tratamiento de dolor neuropático o un síndrome retardado, que comprende (i) ibudilast, y (ii) al menos un agente adicional efectivo para tratar dolor neuropático, para uso simultáneo, secuencial o separado. Cada una de las características descritas en este documento, de la invención, significa aplicar igualmente a cualquiera y a cada modalidad como se describe en este documento, a menos que se indique de otro modo. Objetos adicionales y ventajas y nuevas características, llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica, después de leer lo siguiente, o pueden ser comprendidos por la práctica de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 presenta un curso de tiempo y respuesta de dosis para atenuación de alodinia mecánica por administración intraperitoneal (i.p.) de ibudilast, dos veces diariamente en un modelo de lesión de constricción crónica en rata (CCI) , de dolor neuropático como se describe en el Ejemplo 1. El dolor está indicado por 50% de umbral de retiro como se valora por las fibras von Frey. Los puntos de datos representan la media +/- error estándar. Simulado con PGE/salina al 35% 0~^~) ; CCI con PEG400/salina al 35% (""*""); CCI con 10 mg/kg de ibudilast C"^ ; CCI con 7.5 mg/kg de ibudilast ( " ); CCI con 2.5 mg/kg de ibudilast C ")• n=4/grupo en el simulado y >5/grupo para CCIs. *= p<0.05 del vehículo de control por prueba t-Students . La Figura 2 presenta un curso de tiempo y respuesta de dosis para atenuación de alodinia mecánica por administración oral de ibudilast, en un modelo de lesión de constricción crónica de rata de dolor neuropático, como se describe en el Ejemplo 1. El dolor está indicado por 50% de retiro de umbral como se valora por las fibras von Frey. Los puntos de datos representan la media +/- error estándar. Simulado con control de vehículo (HCO-60 al 10%, PEG-400 al 10%, salina) (círculo cerrado) ; control de vehículo CCI (triángulo abierto) ; CCI 50 mg/kg de ibudilast (triángulo cerrado). n>5/grupo. 0* p = <0.05 del vehículo de control por prueba t-Students. La Figura 3 representa un curso de tiempo para atenuación de alodinia mecánica después de la administración i.p. dos veces diariamente de ibudilast en el modelo Chung de rata de dolor neuropático, como se mide por 50% de umbral de retiro con fibras von Frey. Los detalles del experimento se proporcionan en el Ejemplo 2. Los puntos de datos incluyen barras de error que representan la media +/- error estándar. Simulado de PEG al 35%/salina (~°~); Simulado de 10 mg/kg de ibudilast ("*""); CCI 10 mg/kg de ibudilast (""""")• n>5/grupo. Las Figuras 4A y 4B, representan un curso de tiempo de alodinia mecánica en modelos de rata para dolor neuropático inducido por taxol, como se mide por 50% de umbral de retiro. Véase Ejemplo 3. El ibudilast se administra dos veces diariamente con medición de alodinia antes de la administración de ibudilast por la mañana. La Figura 4A representa la atenuación de alodinia después que la neuropatía inducida por taxol es completamente establecida. Los datos son el promedio de mediciones de alodinia en ambas patas posteriores. Los puntos de datos representan la media +/- error estándar: taxol + PEG al 35%/salina ( m ); taxol + 7.5 mg/kg de ibudilast (círculo completo) . n>5/ grupo para animales alodínicos y >2 para controles normales sin taxol. Los puntos de datos de valores medios para el grupo de ibudilast en los días 22, 24 y 25, son estadísticamente significantemente diferentes del control de vehículo por prueba t-Students. La Figura 4B es un estudio separado y representa la prevención del desarrollo de alodinia cuando la administración de ibudilast (como por la Figura 4A) , es iniciada cuando la neuropatía inducida por quimioterapia de cáncer esta justo comenzando a desarrollarse (12 días después de iniciar el tratamiento con taxol) . Los puntos de datos representan la media +/- error estándar de mediciones de alodinia en el miembro trasero. Tratados sin taxol pero tratados con vehículo de taxol, los controles son entonces tratados con vehículo de PEG/salina (triángulo) o ibudilast (rombo) contra ratas tratadas con taxol, entonces administradas con PEG/vehículo (cuadrado negro) o ibudilast 7.5 mg/kg i.p. BID (círculo) . Las Figuras 5A y 5B, presentan farmacocinética de plasma de ibudilast y distribución de tejido (5A) en la rata, después de la administración intraperitoneal (5A) o después de la sonda oral (5B) de dos estudios separados como se describe en el Ejemplo 4. Los puntos de datos representan concentraciones medias de ibudilast para cada punto de tiempo en cada tejido representativo. El plasma y tenidos son como se indican en el inserto de leyenda de figura. N = 3 ratas/punto de tiempo. PK parámetros por análisis WinNonlin como se describe. La Figura 6 representa inmunohistoquímica GFAP de secciones de la médula espinal a partir de ratas tratadas con control de vehículo CCI o ibudilast. Al día ocho después de la cirugía CCI, las ratas recibieron ibudilast (7.5 mg/kg) o vehículo de control (PEG400 al 35%/Salina) ip BID por 5 días. Las laminillas representadas son representativas de 4 animales analizados para cada grupo de tratamiento a amplificación 40X. Lado izquierdo = animal de vehículo de control por CCI; Lado derecho = tratado con ibudilast.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otro modo, métodos de química convencional, bioquímica y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. Tales técnicas son explicadas completamente en la literatura. Véase por ejemplo; A. L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., adición actual) ; Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., adición actual); J March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, adición actual) ; Remington .- The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20ava. Ed. ; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L.L. Limbird, A. Gilman, lOava. Edición. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en este documento, sean anteriormente o posteriormente, están por este medio, incorporadas por referencia en su totalidad.

Definiciones Antes de describir la presente invención en detalle, se entiende que esta invención no está limitada a modos de administración particulares, poblaciones de pacientes, y similares, como tales pueden variar, como será aparente a partir de la descripción y figuras acompañantes. Se debe notar que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones propuestas, las formas singulares "un", "uno", y "el", incluyen referentes plurales, a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo. De este modo, por ejemplo, referencia a un "fármaco" incluye un fármaco único así como también dos o más de los mismos o diferentes fármacos, referencia a "un excipiente opcional"; se refiere a un excipiente opcional único, así como también a dos o más de los mismos o diferentes excipientes opcionales, y similares. Describiendo y reivindicando la presente invención, se usará la siguiente terminología de conformidad con las definiciones descritas posteriormente. "Portador o excipiente farmacéuticamente aceptable", se refiere a un excipiente que puede ser opcionalmente incluido en las composiciones de la invención y que no causa efectos toxicológicos adversos significantes al paciente. "Sal farmacéuticamente aceptable", incluye pero no se limitan a, sales de aminoácido, sales preparadas con ácidos inorgánicos, tales como sales de cloruro, sulfato, fosfato, difosfato, bromuro y nitrato, o sales preparadas a partir de la forma de ácido inorgánico correspondiente de cualquiera de los precedentes, por ejemplo, clorhidrato, etc., o sales preparadas con un ácido orgánico, tal como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactacto, metansulfonato, benzoato, ascorbato, para-toluensulfonato, palmoato, salicilato y estearato, así como también, sales de gluceptato y lactobionato. De manera similar, las sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio (que incluye amonio sustituido) . "Molécula activa" o "agente activo" como se describe en este documento, incluye cualquier agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezcla la cual proporciona algún efecto farmacológico, a menudo benéfico, que puede ser demostrado in vivo o in vi tro . Estos incluyen alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, nutricéuticos, fármacos, vacunas, anticuerpos, vitaminas y otros agentes benéficos. Como se usa en este documento, los términos además, incluyen cualquier sustancia fisiológicamente o farmacológicamente activa, que produce un efecto localizado o sistémico en un paciente.

"Sustancialmente" o "esencialmente", significan medios casi totalmente o completamente por ejemplo, 95% o mayores de alguna cantidad dada. "Opcional" u "Opcionalmente", significan que las circunstancias subsecuentemente descritas, pueden o no pueden ocurrir, de manera que la descripción incluye casos en donde las circunstancias ocurren y en casos en donde lo ocurren. Por "dolor patológico", significa cualquier dolor que resulta de una patología, tal como de alteraciones funcionales y/o cambios patológicos, lesiones, quemaduras y similares. Una forma de dolor patológico, es "dolor neuoropático", en el cual, el dolor se piensa resulta inicialmente del daño al nervio, pero se extiende o exacerba por otros mecanismos que incluyen, activación de células gliales. Ejemplos de dolor patológico incluyen, pero no se limitan a, hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor diabético, dolor que se origina de síndrome de intestino irritable u otros trastornos de órganos internos, dolor por endometriosis, dolor de miembro fantasma, síndrome de dolor regional complejo, fibromialgia, dolor de espalda baja, dolor por cáncer, dolor que se origina de infección, inflamación o trauma a nervios periféricos o el sistema nervioso central, dolor por esclerosis múltiple, dolor de incitación y similares . "Hiperalgesia", significa una sensación de dolor anormalmente incrementado, tal como dolor que resulta de una sensibilidad o sensitividad excesiva. Ejemplos de hiperalgesia incluyen pero no se limitan a, hiperalgesia por calor o frío. "Hiperalgesia" (o "hipoalgesia") , significa la sensación de dolor disminuido. "Alodinia", significa dolor que resulta de estímulos normalmente no tóxicos a la piel o superficie corporal. Ejemplos de alodinia incluyen, pero no se limitan a, alodinia por calor o frío, alodinia táctil o mecánica y similares . "Nocicepción", es definido en este documento con sensación de dolor. "Nociceptor", en este documento se refiere a una estructura que media la nocicepción. La nocicepción puede ser el resultado de un estímulo físico, tal como, un estímulo mecánico, eléctrico, térmico o mecánico. Los nociceptores están presentes en virtualmente todos los tejidos del cuerpo. "Analgesia" es definido en este documento, como el alivio de dolor sin la pérdida de conciencia. Un "analgésico", es un agente o fármaco empleado para aliviar dolor, nuevamente, sin la pérdida de conciencia. El término "sistema nervioso central" o "SNC", incluye todas las células y tejidos del cerebro y médula espinal de un vertebrado. De este modo, el término incluye pero no se limita a, células neuronales, células gliales, astrocitos, fluido cerebroespinal (CSF) , espacios intersticiales y similares. "Células gliales", se refieren a varias células del SNC también conocidas como microglia, astrocitos y oligodendrocitos . Los términos "sujeto", "individuo" o "paciente", son usados intercambiablemente en este documento y se refieren a un vertebrado, preferiblemente un humano. Los mamíferos incluyen pero no se limitan a, murinos, roedores, simios, humanos, animales de granja, animales para deportes y mascotas. Los términos "cantidad farmacológicamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de una composición o agente, como se proporciona en este documento, se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de la composición o agente para proporcionar la respuesta deseada, tal como una reducción o inversión del dolor neuropático. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la severidad de la condición a ser tratada, el fármaco particular o fármacos empleados, modo de administración y similares. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual, puede ser determinada por uno de habilidad ordinaria en la técnica, usando experimentación de rutina, basados en la información proporcionada en este documento. El término "aproximado", particularmente con referencia a una cantidad dada, significa abarcar desviaciones de más o menos cinco por ciento. "Tratamiento" o "tratar dolor neuropático incluye: (1) prevenir el dolor, es decir, causar dolor sin desarrollo o que ocurra con menos intensidad en un sujeto que puede ser expuesto a, o predispuesto a dolor, pero no experimenta aún o exhibe dolor, (2) inhibir el dolor, es decir, detener el desarrollo o invertir el dolor, o (3) alivio de dolor, es decir, disminuir la cantidad de dolor experimentado por el sujeto. Por "tratar dolor existente", significa atenuar, aliviar o invertir el dolor neuropático en un sujeto que ha estado experimentando dolor pro al menos, 24 horas, tal como por 24-96 horas o más, tal como 25...30...35...40...45...48...50...55...65...72...80...90.. .96...100., etc., horas. El término también intenta tratar dolor que ha estado ocurriendo por tiempo prolongado, tal como por semanas, meses o aún años.

Métodos para Tratar Dolor Neuropático Como se describe previamente, los inventores han descubierto que el ibudilast es sorprendentemente efectivo en el tratamiento de dolor neuropático, por ejemplo, dolor neuropático asociado con ciertos síndromes tales como, neuralgias virales (por ejemplo, herpes, SIDA) , neuropatía diabética, dolor de miembro fantasma, dolor de muñón/neuroma, dolor post-isquémico (apoplejía), fibromialgia, distrofia simpatética de reflejo (RSD), síndrome de dolor regional complejo (CRPS) , dolor por cáncer, ruptura de disco vertebral, y neuralgia trigeminal, dolor neuropático inducido por quimioterapia por cáncer, entre otros. Basados en resultados usando modos de dolor estándar como se describe en este documento, los inventores han encontrado la administración de ibudilast, la cual puede ser administrada por varios medios y tan frecuentemente como una vez diariamente, es sorprendentemente efectiva en proporcionar una reducción medible en la severidad de dolor neuropático, y en particular, en proporcionar una reducción medible en la severidad sin o en la inversión de ciertos tipos de dolor neuropático, tal como alodinia mecánica. Características adicionales de la invención son descritas en este documento.

Ibudilast Los métodos de la invención para el tratamiento de dolor neuropático, se basan en la administración de la molécula, ibudilast. El ibudilast es un fármaco de molécula pequeña (peso molecular de 230.3), que tiene la estructura mostrada abajo.

El ibudilast también se encuentra bajo el ChemBank ID 3227, CAS# 50847-11-5, y Beilstein Handbook Referencia No. 5-24-03-00396. Su fórmula molecular corresponde a C?H?8N20. El ibudilast es también conocido por varios nombres químicos que incluyen, 2-metil-l- (2- (1-metiletil) pirazolo (1, 5-a) piridin-3-il) 1-propanona; 3-isobutiril-2-isopropilpirazolo (1, 5-a) piridina] ; y l-(2-isopropil-pirazolo[l,5-a]piridin-3-il) -2-metil-propan-l-ona . Otros sinónimos para ibudilast incluyen, ibudilastum (Latín), BRN 0656579, KC-404, MN-166. Su nombre comercial es Ketas®. El ibudilast, también referido en este documento, significa incluir cualquiera de todas las formas de sal del mismo farmacéuticamente aceptables, formas de profármacos (por ejemplo, el cetal correspondiente), solvatos y similares, como sean apropiados, para uso en su formulación propuesta para administración. El ibudilast es un inhibidor de fosfodiesterasa de nucleótido no selectivo (PDE) (más activo contra PDE-3 y PDE-4), y también ha sido reportado por tener actividades antagonísticas LTD4 y PAF. Su perfil parece efectivamente anti-inflamatorio y único, en comparación con otros agentes anti-inflamatorios e inhibidores de PDE. El PDE cataliza la hidrólisis del enlace fosfoéster basado en el 3' -carbono para proporcionar el monofosfato de 5' -nucleótido correspondiente. De este modo, regulan las concentraciones celulares de nucleótidos cíclicos. Puesto que los receptores extracelulares para muchas hormonas y neurotransmisores utilizan nucleótidos cíclicos como segundos mensajeros, el PDE también regula la respuesta celular a estas señales extracelulares. Existen al menos, ocho clases de PDE: PDE dependiente de calmodulina/C2+ (PEDÍ); PDE estimulado con cGMP (PDE2); PDE inhibido por cGMP (PDE3); PDE específico de cAMP (PDE4); PDE que se enlaza a cGMP (PDE5) ; PDE fotoreceptor; PDE específico de cAMP de alta afinidad (PDE7); y PDE específico de cGMP de alta afinidad (PDE9) . El ibudilast actúa para suprimir la inflamación vía acción en las células inflamatorias (por ejemplo, células gliales), que resultan en la supresión de tanto mediador pro-inflamatorio como liberador de mediador neuroactivo. Las referencias relacionadas con lo mencionado anteriormente incluyen las siguientes: Orbenolte, R., et al . , (1993) "The cDNA of a human lymphocyte cyclic-AMP phosphodiesterase (PDE IV) reveáis a multigene family" Gene 129: 239-247; Rile, G., et al . , (2001) "Potentiation of ibudilast inhibition of platelet aggregation in the presence of endothelial cells" Thromb . Res . 102: 239-246; Souness, J. E., et al . , (1994) "Possible role of cyclic AMP phosphodiesterases in the actions of ibudilast on eosinophil thromboxane generation and airways smooth muscle tone" Br . J. Pharmacol . 111:1081-1088; Suzumura, A., et al . , (1999) "Ibudilast suppresses TNFa production by glial cells functioning mainly as type III phosphodiesterase inhibitor in CNS" Brain Res . 837:203-212; Takuma, K. et al . , (2001) "Ibudilast attenuates astrocyte apoptosis via cyclic GMP signaling pathway in an in vi tro reperfusion model" Br . J. Pharmacol . 133:841-848. Como se declara previamente, una referencia a cualquiera o más de los fármacos descritos en este documento en particular, ibudilast, significa abarcar en donde sea aplicable, cualquiera de todos los enantiómeros, mezclas de enantiómeros que incluyen mezclas racémicas, profármacos, formas de sales farmacéuticamente aceptables, hidratos (por ejemplo, monohidratos, dihidratos, etc.), solvatos, formas físicas diferentes (por ejemplo, sólidos cristalinos, sólidos amorfos), metabolitos y similares.

Métodos de Administración Como se expone anteriormente, la presente invención se dirige a un método para tratar un sujeto mamífero que sufre de dolor neuropático administrando una dosificación terapéuticamente efectiva de ibudilast. Tal administración es efectiva para disminuir la cantidad de dolor neuropático experimentado por el sujeto, es decir, resulta en atenuación significante o aún, invierte el dolor neuropático, como se demuestra en los Ejemplos acompañantes. El ibudilast es preferiblemente administrado a un nivel de dosificación inicial efectiva para lograr una concentración máxima de plasta (Cmax) de al menos, aproximadamente 100 ng/ml, 125 ng/ml, 175 ng/ml, 200 ng/ml, 225 ng/ml, 250 ng/ml ó 300 ng/ml o mayor. En una modalidad preferida, el ibudilast es administrado a un nivel de dosificación efectivo para lograr un Cmax de al menos, aproximadamente 125 ng/ml. Aún más preferiblemente, una dosificación terapéutica inicial de ibudilast que se correlaciona con la eficacia detectable, es una asociada con un Cmax de al menos, aproximadamente 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700 ó 1800 ng/ml o mayor. El método de la invención puede, en ciertos casos, comprender una etapa de seleccionar un sujeto que experimenta dolor neuropático antes de administrar ibudilast a este. Tales sujetos son típicamente seleccionados de aquellos que sufren de neuralgia postherpática, neuralgia trigeminal, y dolor neuropático asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste de herpes, VIH, lesión traumática del nervio, apoplejía, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpatética de reflejo, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, dolor de miembro fantasma, esclerosis múltiple, ciática, y dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos de cáncer o cáncer. En ciertos casos, el sujeto con dolor neuropático seleccionado, es uno cuya producción de insulina nativa no está deteriorada (es decir, es un no diabético) . Como se puede ver de los Ejemplos acompañantes, el método de la invención es efectivo no solamente para atenuar significantemente el dolor neuropático, por ejemplo, alodinia mecánica, sino aún invertirlo. Tan pronto después de la dosificación inicial, la administración de niveles terapéuticamente efectivos de ibudilast, demuestra la eficacia sostenida -de manera tal que el alivio del dolor es de acción prolongada. De este modo, contrario a muchas otras medicaciones de dolor neuropático actualmente en el mercado, la administración de ibudilast es efectiva para resultar en atenuación sostenida de dolor neuropático por duración de una noche. Por ejemplo, una dosis terapéuticamente efectiva de ibudilast, es efectiva para tratar dolor neuropático por una duración de hasta al menos, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 16 horas, 18 horas o aún, 20 horas o más. Esta eficacia oral una vez diariamente, observada en animales, lo cual se espera se traslade a humanos, basada en las proyecciones farmacocinéticas de una forma de liberación sostenida de ibudilast, podría no esperarse dadas las frecuencias recomendadas (BID o TID) para ibudilast en las indicaciones clínicas existentes. El ibudilast puede también ser administrado en combinación con un agente adicional efectivo para tratar dolor neuropático. En una modalidad preferida, tal agente posee un mecanismo de acción diferente de ibudilast. Agentes ejemplares incluyen, gabapentina, memantina, pregabalina, morfina y opiatos relacionados, canabinoides, tramadol, lamotrigina, lidocaína, carbamazepina, duloxetina, milnacipran, y antidepresivos tricíclicos. COmo se nota en el Ejemplo 1, la administración de ibudilast en combinación con la medicación para dolor ejemplar, morfolina, no afecta adversamente la eficacia de dolor neuropático de opiatos de morfina, ni la co-administración de morfina afecta adversamente la eficacia de ibudilast. La terapia de combinación resulta en una eficacia terapéutica que es mayor que aquella demostrada por cualquier agente cuando se administra sola. El ibudilast también es efectivo en no solamente atenuar la neuropatía inducida por agente quimioterapéutico-cáncer, sino también para prevenir el desarrollo de tal neuropatía, como se muestra en el Ejemplo 3. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos por resultar en neuropatía del paciente, incluyen taxol, vinblastina, y vincristina. La administración de ibudilast es efectiva en atenuar o invertir el dolor neuropático asociado con la administración de tales agentes para el tratamiento de cáncer. Aún otra ventaja de la invención, es la administración de una dosificación terapéuticamente efectiva de ibudilast, para tratar dolor neuropático el cual, sorprendentemente, evita sustancialmente la emesis relacionada en el sujeto, como podría haberse esperado en base a las dosificaciones terapéuticas administradas. Por consiguiente, en una modalidad de la invención, la administración de ibudilast no está acompañada por administración de un agente anti-emético. Es decir, basados en los modelos animales, se espera que en ciertos casos, se observe eficacia con un régimen de dosificación en humanos que no resulta con emesis, o que ocasiona emesis inicialmente (es decir, los primeros cinco minutos que el ibudilast es administrado) , sin embargo, siguiendo tal periodo de dosificación inicial (que dura 1,2 ,3 4, ó 5 días), la emesis no llega a prolongarse en un tejido). El método de la invención ofrece una ventaja adicional sobre terapias existentes para dolor neuropático, puesto que las medicaciones existentes para dolor neuropático tienen sedación como un efecto colateral principal, mientras que el ibudilast no. Los métodos preferidos de suministro de formulaciones terapéuticas a base de ibudilast para el tratamiento de dolor neuropático incluyen, suministro localizado y sistémico, es decir, directamente en el sistema nervioso central. Tales rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, rutas oral, intra-arterial, intratecal, intraespinal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intranasal e inhalación. Más particularmente, una formulación a base de ibudilast de la presente invención, puede ser administrada para terapia por cualquier ruta adecuada, que incluye sin limitación, oral, rectal, nasal, tópica (que incluye transdérmica, aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), intratecal y pulmonar. La ruta preferida por su puesto, variará con la condición y edad del recipiente, el síndrome particular asociado a neuralgia a ser tratada, y la combinación específica de fármacos empleados . Un modo preferido de administración para suministro de ibudilast, es directamente al tejido neural tal como nervios periféricos, la retina, ganglios de raíz dorsal, unión neuromuscular, así como también el SNC, por ejemplo, células gliales de la médula espinal objetivo por inyección en, por ejemplo, la región ventricular, así como también al estriato (por ejemplo, núcleo caudato o putamen del estriato) , unión neuromuscular y de la médula espinal, con una aguja, catéter o dispositivo relacionado, usando técnicas neuroquirúrgicas conocidas en el arte, tales como por inyección estereotáctica (véase por ejemplo, Stein et al., J Virol 75:3424-3429, 1999; Davidson et al, PNAS 97:3428-3432, 2000; Davidson et al., Na t . Genet . 3:219-223, 1993; y Alisky and Davidson, Hum . Gene Ther. 77:2315-2329, 2000) . Un método particularmente preferido para dirigir las células gliales de la médula espinal, es por suministro intratecal, en lugar del tejido cordal mismo. Otro método preferido para administrar composiciones a base de ibudilast de la invención, es por suministro a las neuronas del ganglio de raíz dorsal (DRG) , por ejemplo, por inyección en el espacio epidural con difusión subsecuente a DRG. Por ejemplo, una composición a base de ibudilast puede ser suministrada vía canulación intratecal bajo condiciones en donde el ibudilast es difundido a DRG. Véase por ejemplo, Chiang et al., Acta Anaesthesiol . Sin . (2000) 38:31-36; Jain, K.K., Expert Opin . Investig. Drugs (2000) 9:2403-2410. Aún otro modo de administración al SNC, usa un sistema de suministro mejorado de convección (CED) . En esta forma, el ibudilast puede ser administrado a muchas células sobre grandes áreas del SNC. Cualquier dispositivo mejorado de convección, puede ser apropiado para suministrar ibudilast. En una modalidad preferida, el dispositivo es una bomba osmótica o una bomba de infusión. Tanto la bomba osmótica como la de infusión, son comercialmente disponibles de una variedad de proveedores por ejemplo, Alzet Corporation, Hamilton Corporation, Alza, Inc., Palo Alto, California. Típicamente, una composición a base de ibudilast de la invención, es suministrada vía dispositivos CED como sigue. Se inserta un catéter, cánula u otro dispositivo de inyección en el tejido del SNC en el sujeto elegido. Están disponibles dispositivos de posicionamiento y mapas estereotácticos, por ejemplo, de ASI Instruments, Warren, MI. El posicionamiento también puede ser conducido usando mapas anatómicos obtenidos por formación de imágenes por CT y/o MRl, para ayudar a guiar el dispositivo de inyección al objetivo elegido. Para una descripción detallada con respecto al suministro de CED, véase las Patentes Estadounidenses No. 6,309,634, incorporadas en este documento por referencia en su totalidad. Una composición de ibudilast de la invención, cuando se compara con más de un agente activo, puede ser administrada como una composición de combinación única, que comprende una combinación de ibudilast y al menos, un agente activo adicional efectivo en el tratamiento de dolor neuropático. En términos de confianza al paciente y facilidad de administración, tal procedimiento es preferido, puesto que pacientes son a menudo, adversos para tomar pildoras o formas de dosificación múltiples, a menudo, varias veces al día, durante la duración del tratamiento. Alternativamente, no obstante menos preferiblemente, la combinación de la invención es administrada como formas de dosificación separadas. En casos en los cuales los fármacos que comprenden la composición terapéutica de la invención son administrados como formas de dosificación separadas y se requiere coadministración, el ibudilast y cada uno de los agentes activos adicionales, puede ser administrado simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, o separadamente .

Dosi icaciones Las cantidades terapéuticas pueden ser determinadas empíricamente y variarán con la condición particular a ser tratada, el sujeto, y la eficacia y toxicidad de cada uno de los agentes activos contenidos en la composición. La dosis actual a ser administrada, variará dependiendo de la edad, peso y la condición general del sujeto, así como también, de la severidad de la condición a ser tratada, el juicio del profesional al cuidado de la salud y la condición particular a ser administrada. Las cantidades terapéuticamente efectivas pueden ser determinadas por aquellos expertos en la técnica, y se ajustarán a los requerimientos de cada caso particular. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva de ibudilast, variará desde una dosificación diaria total de aproximadamente 0.1 y 200 mg/kg, más preferiblemente en una cantidad entre 1-200 mg/día, 30-200 mg/día, 1-100 mg/día, 30-100 mg/día, 30-300 mg/día, 1-60 mg/día, 1-40 mg/día, ó 1-10 mg/día, administrados ya sea como una dosificación única o como dosificaciones múltiples. Las cantidades de dosificación preferidas incluyen, dosificaciones mayores de aproximadamente 10 mg de BID o TID. Es decir, una cantidad de dosificación preferida es mayor que aproximadamente 20 mg/día o mayor de 30 mg/día. Las cantidades de dosificación pueden ser seleccionadas de 30 mg/día, 40 mg/día, 50 mg/día, 60 mg/día, 70 mg/día, 80 mg/día, 90 mg/día o 100 mg/día o más. Dependiendo de la cantidad de dosificación y condición precisa a ser tratada, la administración puede ser una, dos o tres veces diariamente por un curso de tiempo de un día a varios días, semanas, meses y aún años, y aún pueden ser por toda la vida del paciente. Regímenes de dosificación ilustrativos durarán un periodo de al menos aproximadamente una semana, de aproximadamente 1-4 semanas, de 1-3 meses, de 1-6 meses, de 1-50 semanas, de 1-12 meses, o más . Hablando de manera práctica, una dosis unitaria de cualquier composición dada de la invención o agente activo, puede ser administrada en una variedad de programas de dosificación, dependiendo del juicio del especialista, necesidades del paciente y así sucesivamente. El programa de dosificación específica se conocerá por aquellos de habilidades ordinarias en la técnica o pueden ser determinados experimentalmente usando métodos de rutina. Los programas de dosificación ejemplares incluyen, sin limitación, administración cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada tercer día, tres veces semanalmente, dos veces semanalmente, una vez semanalmente, dos veces mensualmente, una vez mensualmente y así sucesivamente.

Procedimientos para el Tratamiento de Dolor Neuropático Las terapias de dolor actual se dirigen principalmente a neuronas que liberan señales de dolor. Estas neuronas son parte de una trayectoria evolucionariamente conservada y descrita ampliamente en vertebrados que transmiten señales a partir de la periferia a la corteza somatosensora . Un cuerpo en crecimiento de la literatura, sugiere que las neuronas no son entidades exclusivas en el desarrollo de estados dolorosos persistentes (Watkins and Maier (2003) Na t . Rev. Drug Discov. 2:973-85). Las células gliales (microglia y astrocitos), han sido establecidos como participaciones clave de dolor neuropático en modelos bien establecidos de animales (Wieseler-Frank et al. (2004) Neurochem . In t . 45:389-95), y han sido implicados en patogénesis humana también (Watkins and Maier (2002) Physiol . Rev. 82: 981-1011) . Varios glias activan pistas tales como cambios inmunes, infección y/o inflamación periférica, y sustancias liberadas durante la transmisión prolongada neurona a neurona (por ejemplo, neurotransmisores, sustancia P, fractalcina, etc.). La función glial es cambiada dramáticamente después de la activación, resultando en liberación elevada de sustancias neuroactivas . Haciendo esto, también se incrementa la ganancia de transmisión neurona, amplificando las señales aferentes y por lo tanto, exacerbando la sensación de dolor.

Evidencia experimental ha demostrado que la activación del glia y eventos subsecuentes, juegan un papel crítico en la facilitación del dolor en animales experimentales. Por ejemplo: (i) la administración de citocinas que activan el glial pro-inflamatorio tales como interleucina-lß (IL-lß) o factor OÍ de necrosis del tejido (TNFa) , exacerba las neuropatías fundamentales; (ii) el bloqueo farmacológico de la activación glial bloquea y/invierte la facilitación del dolor en cada modelo animal examinado; (iii) la facilitación del dolor puede ser bloqueada y/o invertida por el antagonismo de las sustancias neuroactivas liberadas por el glia activado; (vl) las respuestas de dolor en animales normales no son afectadas por ya sea el bloqueo de la activación glial o el antagonismo de sus productos pro-inflamatorios; y (v) células gliales también liberan otras sustancias neuroactivas que incluyen, citocinas proinflamatorias, aminoácidos excitatorios, y prostaglandinas, las cuales pueden amplificar el dolor neuropático. El ibudilast es un supresor potente de la activación glial (Mizuno et al. (2004) Neuropharmacology 46: 404-411). En una manera dependiente de la dosis, el ibudilast ha sido mostrado por suprimir la producción de óxido nítrico (NO), especies de oxígeno reactivas, interleucina (IL)-lß, IL-6 y factor necrosis del tumor (TNF) y mejorar la producción de la citocina inhibitoria, IL-10, junto con factores neurotróficos adicionales que incluyen, factor de crecimiento del nervio (NGF) , factor neurotrófico derivado del glia (GDNF), y neurotrofina (NT)-4 en el microglia activado. De este modo, la neuroprotección mediada por ibudilast, se encontró ser principalmente debida a la inhibición de los mediadores inflamatorios y la sobre regulación de factores neurotróficos . El ibudilast cruza la barrera hematoencefálica cuando se administra sistémicamente (Sugiyama et al . (1993) No To Shinkei 45 (2 ): 139-42; Figura 5), eliminando de este modo, la necesidad de más métodos invasivos de administración para accesar a sitios centrales de inflamación, involucrados en patogénesis de dolor neuropático. Otros compuestos conocidos capaces de atenuar la activación glial, incluyen fluorocitrato y minociclina, y han mostrado eficacia en modelos de roedores de dolor neuropático. Sin embargo, cada uno es inaceptable para terapia humana. El fluorocitrato es inadecuado para administración humana debido a que bloque la absorción glial de aminoácidos excitatorios (Berg-Johnsen et al . , (1993) Exp . Brain Res . 96 (2 ) : 241-6) , una función esencial del glia en el mantenimiento de la homeostasis normal del SNC. La minociclina, mientras se emplea potencialmente en prevenir la activación glial, no parece invertir la facilitación del dolor glial existente (Raghavendra et al . (2003) J. Pharmacol , and Exp . Therapeutics 306: 624-630) . Por lo tanto, este descubrimiento de la eficacia de ibudilast para dolor neuropático después de la administración sistémica con niveles de dosis bien toleradas, representa una terapia única. Tomados en conjunto, el glia y sus productos pro-inflamatorios, pueden presentar oportunidades para nuevas estrategias para control de dolor. De las sustancias liberadas por el glia activado, las citocinas pro-inflamatorias (especialmente IL-10 y TNF-a) , son críticas para este tipo de facilitación de dolor. De este modo, de conformidad con aún otra modalidad de la invención, la administración de ibudilast es efectiva para bloquear la liberación de citocinas pro-inflamatorias.

MODELOS DE DOLOR La capacidad del ibudilast para tratar dolor neuropático, se puede evaluar por cualquiera de los modelos de dolor estándares conocidos en la técnica. Ejemplos de tales modelos son como siguen.

Modelo de Hiperalgesia en Pata Inducida por Carragenano: La prueba de hiperalgesia de pata por carragenano, es un modelo de dolor inflamatorio. Se hace una inyección subcutánea de carragenano en la pata del extremo izquierdo de las ratas. Las ratas son tratadas con un agente seleccionado antes, por ejemplo, 30 minutos, de la inyección de carragenano o después, por ejemplo, dos horas después de la inyección de carragenano. La sensibilidad a la presión de la pata para cada animal es probada con un analgesímetro tres horas después de la inyección de carragenano. Véase, Randall et al., Arch . Int . Pharmacodyn . (1957) 111:409-419. Los efectos de los agentes seleccionados en el edema de pata inducido por carragenano, también se pueden examinar. Esta prueba (véase, Vinegar et al., J. Phama col . Exp . Ther . (1969) 166: 96-103) , permite una valoración de la capacidad de un compuesto para invertir o prevenir la formación de edema evocado por la inyección de carragenano en la pata. La prueba de edema en la pata se lleva a cabo usando un pletismómetro para mediciones de la pata. Después de la administración de un agente seleccionado, se inyecta una solución de carragenano subcutáneamente en la almohadilla del pie lateral en la superficie plantar de la pata del extremo izquierdo. A tres horas posteriores al tratamiento con carragenano, se mide el volumen de la pata tratada (izquierda) y la pata no tratada (derecha) , usando un pletismómetro.

Prueba de Filamento Von Frey: El efecto de los compuestos en alodinia mecánica, puede ser determinado por la prueba de filamento von Frey en ratas con una ligación hermética del nervio espinal L-5; un modelo de neuropatía periférica dolorosa. El procedimiento quirúrgico se realiza como se describe por Kim et al., Pain (1992) 50:355-363. Una serie calibrada de filamentos von Frey se usa para valorar alodinia mecánica (Chaplan et al., J Neurosci . Methods (1994) 53:55-63). Los filamentos de fineza incrementada, son aplicados perpendicularmente a la superficie plantar media en la distribución del nervio ciático de la pata del extremo izquierdo. Los filamentos son lentamente oprimidos hasta que ocurre sangrado y se mantienen entonces por 4-6 segundos. El orden de aplicación del filamento y el número de ensayos, se determinan por el método ascendente-descendente de Dixon (Chaplan et al., supra ) . El estremecimiento y lamedura de la pata y el retiro de la pata en el lado ligado, son respuestas positivas consideradas.

Lesión por Constricción Crónica: Las respuestas de alodinia al calor y frío, así como también sensaciones de alodinia mecánica, pueden ser evaluadas como se describe posteriormente, en ratas que tienen una lesión por constricción crónica (CCI). Se produce una mononeuropatía unilateral en ratas usando el modelo de lesión por constricción crónica descrito en Bennett et al., Pain (1988) 33:87-107. El CCI es producido en ratas anestesiadas como sigue. El aspecto lateral de cada extremidad posterior de rata es afeitado y frotado con Nolvasan. Usando técnicas asépticas, se hace una incisión en el aspecto lateral de la extremidad posterior al nivel de la contracción media. Los bíceps femoris son disectados bruscamente para exponer el nervio ciático. En la extremidad posterior derecha de cada rada, se hacen cuatro ligaduras flojamente amarradas (por ejemplo, Chromic gut 4.0; Eticon, Johnson and Johnson, Someville, NJ) , alrededor del nervio ciático, aproximadamente 1-2 mm aparte. En el lado izquierdo de cada rata, se realiza una disección idéntica excepto que el nervio ciático no se liga (simulado) . El músculo se cierra con un patrón de sutura continuo con por ejemplo, 4-0 de Vicryl (Johnson and Johnson, Somerville, NJ) y la piel subyacente es cerrada con sujetadores de heridas. Las ratas son etiquetadas en la oreja para propósitos de identificación y regresadas al alojamiento animal.

Modelo Chung de Dolor Neuropático en Rata: Se puede evaluar respuestas de alodinia al calor y frío, así como sensaciones de alodinia mecánica como se describe más abajo, en ratas después de lesión del nervio espinal (por ejemplo, ligación, transacción) Los detalles son como inicialmente se describen en SH Kim y JM Chung, Pain (1992) 50:355-363.

La Prueba de Hargreaves: La prueba de Hargreaves (Heargreaves et al., Pain (1988) 32:77-88) también es un modelo de calor radiante para dolor. Las ratas CCI son probadas para hiperplasia térmica al menos 10 días después.

El aparato de prueba consiste de una plataforma de vidrio calentada elevada 26.70-27.80°C (80-82°F). Ocho ratas al mismo tiempo, que representan todos los grupos de prueba, se confinaron individualmente en cajas de plástico invertidas en el piso de vidrio de la plataforma al menos 15 minutos antes de la prueba. Una fuente de calor radiante se coloca debajo del vidrio en la pata trasera plantar de cada rata. La aplicación de calor se continúa hasta que la pata se retira (latencia de retiro) o el tiempo transcurrido es de 20 segundos) . Este ensayo también se aplica a la pierna operada simulada. Se condujeron dos a cuatro ensayos en cada pata, alternativamente, con al menos 5 minutos de intervalo entre ensayo. El promedio de estos valores representa la latencia de retiro.

Modelo Alodinia por Frío: Los aparatos y métodos de prueba de la prueba de conducta se describe en Gogas et al., Analgesia (1997) 3:111-118. Los aparatos para alodinia por frío de prueba en ratas neuropáticas (CCI) consisten de una cámara Plexiglass con una placa de metal de 6 cm del fondo de la cámara. La cámara se llena con hielo y agua a una profundidad de 2.5 cm por debajo de la placa de metal, con la temperatura del baño mantenida a 0-4°C a través de la prueba. Cada rata se colocó en la cámara individualmente un tiempo automático de inicio, y se midió la respuesta de latencia del animal a lo más cerca de una décima de segundo. Una "respuesta" se identificó como un retiro rápido de la pata trasera derecha estimulada completamente del agua cuando el animal está estacionario y no gira. No se registró como una respuesta una cojera exagerada mientras el animal caminaba. Los registros de la línea base del animal para retiro de la pata estimulada del agua, típicamente varían de 7-13 segundos. El tiempo de inmersión máximo es 20 segundos con un ensayo entre intervalos 20 minutos de. La información adicional con respecto a modelos de dolor neuropático está disponible en las siguientes publicaciones: Bennett GJ, Xie YK (1988) "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man" Pain 33: 87-107; Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL (1994) "Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw" J. Neurosci . Meth . 53: 55-63; Fox A, Gentry C, Patel S, Kesingland A, Bevan S (2003) "Comparative activity of the anti-convulsants oxcarbazepine, carbamazepine, lamotrigin and gabapentin in a model of neuropathic pain in the rat and guinea-pig" Pain 105: 355-362; Milligan ED, Mehmert KK, Hinde JL, Harvey LOJ, Martin D, Tracey KJ, Maier SF, Watkins LR (2000) "Thermal hyperalgesia and mechanical allodynia produced by intrathecal administration of the Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-I) envelope glycoprotein, gpl20" Brain Res . 861: 105-116; De Vry J, Kuhl E, Franken- Kunkel P, Eckel G (2004) "Pharmacological characterization of the chronic constriction injury model of neuropathic pain" Eur. J. Pharmacol . 491:137-148. Polomano RC, Mannes AJ, Clark US, Bennett GJ (2001) "A painful peripheral neuropathy in the rat produced by the chemotherapeutic drug, paclitaxel" Pain 94:293-304.

FORMULACIONES DE LA INVENCIÓN Además de comprender ibudilast, una formulación terapéutica puede opcionalmente contener uno o más componentes adicionales como se describe abajo.

Excipientes/Portadores Además de ibudilast, las composiciones de la invención para tratar dolor neuropático, pueden además, comprender uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Los excipientes ejemplares incluyen, sin limitación, polietilenglicol (PEG) , aceite de ricino hidrogenado (HCO) , cremóforos, carbohidratos, almidones (por ejemplo, almidón de maíz), sales inorgánicas, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes/rellenadores, tensoactivos, lubricantes (por ejemplo, estearato de calcio o magnesio), deslizantes tales como talco, desintegrantes, diluyentes, amortiguadores, ácidos, bases, revestimientos de películas, combinaciones de los mismos y similares. Una composición de la invención puede incluir uno o más carbohidratos, tales como azúcar, un azúcar derivatizado tal como un alditol, ácido aldónico, un azúcar esterificada, y/o un polímero de azúcar. Los excipientes de carbohidratos específicos incluyen, por ejemplo: monosacáridos, tales como fructuosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol) , piranosil sorbitol, mioinositol y similares. También adecuadas para uso en las composiciones de la invención están almidones a base de almidón y papa, tales como glicolato almidón sódico y almidón modificado directamente comprimible. Excipientes representativos adicionales incluyen, sales inorgánicas o amortiguadores tales como ácido cítrico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, nitrato de potasio, fosfato monobásico sódico, fosfato dibásico sódico y combinaciones de los mismos. Una composición que comprende ibudilast de la invención, puede también incluir un agente antimicrobiano, por ejemplo, para prevenir o derretir el crecimiento microbiano. Ejemplos no limitantes de agentes antimicrobianos adecuados por la presente invención incluyen, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, timersol y combinaciones de los mismos. Una composición de la invención puede también contener uno o más antioxidantes. Los antioxidantes son usaos para prevenir la oxidación, con ello, previniendo el deterioro del fármaco (s) u otros componentes de la preparación. Los antioxidantes adecuados para uso en la presente invención incluyen, por ejemplo, ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propilgalato, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito de sodio y combinaciones de los mismos. Excipientes adicionales incluyen tensoactivos tales como, polisorbatos, por ejemplo,, "Tween 20" y "Tween 80", y plurónicos tales como F58 y F88 (ambos los cuales están disponibles de BASF, Mount Olive, New Jersey) , esteres de sorbitán, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, y fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y esteres grasos, esteroides tales como colesterol y agentes quelantes, tales como EDTA, zinc y otros cationes adecuados. Además, una composición de la invención puede incluir opcionalmente, uno o más ácidos o bases. Ejemplos no limitantes de ácidos que pueden ser usados incluyen aquellos ácidos seleccionados del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de bases adecuadas incluyen, sin limitación, bases seleccionadas del grupo que consiste de hidróxido de sodio, acetato de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, acetato de amonio, acetato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, citrato de sodio, formiato de sodio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, fumarato de potasio y combinaciones de los mismos. La cantidad de cualquier excipiente individual en la composición, variará dependiendo de la función del excipiente, los requerimientos de dosificación de los componentes de agente activo y las necesidades particulares de la composición. Típicamente, la cantidad óptima de cualquier excipiente individual es determinada a través de la experimentación de rutina, es decir, preparando composiciones que contienen cantidades variantes del excipiente (que varían desde baja a alta), examinando la estabilidad y otros parámetros, y después, determinando el intervalo en el cual se logra el funcionamiento óptimo sin efectos adversos significantes. En general, sin embargo, el excipiente estará presente en la composición en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99% en peso, preferiblemente, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 98% en peso, más preferiblemente, desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 95% en peso del excipiente. En general, la cantidad de excipiente presente en una composición de ibudilast de la invención, se selecciona de los siguientes: al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, o aún 95% en peso. Estos excipientes farmacéuticos mencionados anteriormente, junto con otros excipientes, son descritos en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19th ed., Williams & Williams, (1995), the "Physician' s Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), y Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D. C, 2000.

Otros Activos Una formulación (o kit) de conformidad con la invención, puede contener, además de ibudilast, uno o más agentes activos adicionales efectivos en el tratamiento de dolor neuropático. Preferiblemente, el agente activo es uno que posee un mecanismo de acción diferente de aquel del ibudilast. Tales activos incluyen gabapentina, memantina, pregabalina, morfolina, y opiatos relacionados, canabinoides, tramadol, lamotrigina, carbamazepina, duloxetina, milnacipran, y antidepresivos tricíclicos. La gabapentina, también conocida como Neurotin®, está estructuralmente relacionada con el GABA neurotransmisor. Aunque estructuralmente relacionado con GABA, la gabapentina no interactúa con receptores GABA, ni es convertida metabólicamente en GABA o un agonista GABA, y no es un inhibidor de la absorción o degradación de GABA. La gabapentina no tiene actividad en los receptores GABAA o GABAB de portadores de la absorción GABA del cerebro, pero en su lugar, interactúa con un sitio de enlace de alta afinidad en las membranas cerebrales (una subunidad auxiliar de los canales de C2+ sensibles al voltaje) . El mecanismo exacto de acción es desconocido, solamente que su sitio fisiológico de acción es el cerebro. La estructura de gabapentina permite pasar libremente a través de la barrera hematoencefálica . In vitro, la gabapentina tiene muchas acciones farmacológicas que incluyen, modular la acción de la enzima sintética GABA, incrementar las respuestas GABA no sinápticas a partir de tejido neural, y reducción de la liberación de varios neurotransmisores de monoamina. Las dosificaciones diarias de gabapentina, típicamente varían desde aproximadamente 600 hasta 2400 mg/día, más preferiblemente, desde aproximadamente 900 hasta 1800 mg/día, y son administradas en dosis divididas, por ejemplo, tres veces por día. Las formas de dosificación unitaria convencionales son 300 ó 400 mg de cápsulas ó 600 u 800 mg de tabletas. El agente activo, memantina, es un antagonista del receptor. La memantina se cree, funciona como un antagonista del receptor NMDA no competitivo de afinidad moderada (canal abierto) , el cual se enlaza a los canales de catión operados por el receptor NMDA. Las cantidades de dosificaciones diariamente recomendadas varían típicamente desde aproximadamente 5 mg hasta 20 mg. El opiato, morfolina, provoca sus efectos activando los receptores opiato que son ampliamente distribuidos a través del cerebro y el cuerpo. Una vez que los opiatos alcanzan el cerebro, activan rápidamente los receptores de opiato encontrados en muchas regiones cerebrales y producen un efecto que se correlaciona con el área del cerebro involucrada. Existen varios tipos de receptores opiatos, que incluyen los receptores delta, mu y kapa . Los opiatos y endorfinas funcionan para bloquear las señales de dolor enlazándose al sitio del receptor mu. Los canabinoides, por ejemplo, tetrahidrocanabinol, se enlazan al receptor canabionoide referido como CBi. Los receptores CBi se encuentran en el tejido periférico y cerebral; los receptores CBi están presentes en altas cantidades en el sistema nervioso central, excediendo los niveles de casi todos los receptores de neurotransmisores. Un subtipo de receptor canabinoide adicional llamado "CB2", también ha sido identificado. Véase por ejemplo, Martin, B.R., et al , The Journal of Supportive Oncology, Vol. 2, Número 4, Julio/Agosto 2004. Aunque este mecanismo de acción no se ha elucidado aún completamente, el opioide, tramadol, se cree funcional a través de la modulación de los sistemas serotonérgicos y noradrenérgicos, GABAérgicos. El tramadol y su metabolito, conocido como Ml, se ha encontrado, que se enlazan a receptores µ-opioides (de este modo, ejerciendo su efecto en la transmisión GABAérgica) , e inhiben la reabsorción de 5-HT y noradrenalina. El segundo mecanismo se cree contribuye, puesto que los efectos analgésicos del tramadol no son completamente antagonizados por la naloxona antagonista del receptor µ-opioide. Las dosificaciones diarias típicas varían desde aproximadamente 50 hasta 100 miligramos cada 4 a 6 horas, con una dosificación diaria total que no excede 400 miligramos. La lamotrigina es una feniltriazina que estabiliza las membranas neuronales bloqueando los canales de sodio sensibles al voltaje, los cuales inhiben la liberación de glutamato y aspartato (neurotransmisores de aminoácido excitatorio) . La dosificación diaria de lamotrigina, típicamente varía desde 25 miligramos por día hasta 500 mg por día. Las cantidades de dosificación diarias típicas incluyen, 50 mg por día, 100 mg por día, 150 mg por día, 200 mg por día, 300 mg por día, y 500 mg por día, sin exceder 700 mg por día. La carbamazepina actúa bloqueando los canales de sodio sensibles al voltaje. Las cantidades de dosificación para adulto típicas, varían desde 100-200 miligramos una o dos veces diariamente, a una dosificación incrementada de 800-1200 miligramos diariamente administrados en general, en 2-3 dosis divididas. La duloxetina es un inhibidor potente de la absorción neuronal de la serotonina y norepinefrina y un inhibidor débil de la reabsorción de dopamina. Las cantidades de dosificación diarias típicas varían desde aproximadamente 40 hasta 60 miligramos una vez diariamente, o 20 a 30 miligramos dos veces diariamente. El milnacipran actúa como un inhibidor de la reabsorción de serotonina y norepinefrina. Las cantidades de dosificación diarias típicamente varían desde aproximadamente 50 hasta 100 miligramos una vez o dos veces diariamente . Las cantidades de dosificación proporcionadas anteriormente, significan ser meramente líneas guías; la cantidad precisa de un agente activo secundario a ser administrado durante la terapia de combinación con ibudilast, por su puesto, se ajustará por consiguiente y dependerá de factores tales como población de paciente propuesta, el síntoma o condición del dolor neuropático particular a ser tratado, sinergias potenciales entre los agentes activos administrados, y similares, y será fácilmente determinada por uno de habilidad en la técnica, basado en las guías proporcionadas en este documento.

Formulaciones de Liberación Sostenida Preferiblemente, las composiciones son formuladas para mejorar la estabilidad y extender la vida media del ibudilast. Por ejemplo, el ibudilast puede ser suministrado en una formulación de liberación sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida o controlada, son preparadas incorporando ibudilast en un portador o vehículo, tal como liposomas, polímeros impermeables no resorbables, tales como copolímeros de etilenvinilacetato y copolímeros Hytrel®, polímeros expandibles tales como hidrogeles, o polímeros resorbables tales como colágeno y ciertos poliácidos o poliésteres, tales como aquellos usados para elaborar suturas resorbables. Adicionalmente, el ibudilast puede ser encapsulado, absorbido o asociado con, portadores particulados. Ejemplos de portadores particulados incluyen, aquellos derivados de polímeros de polimetilmetacrilato, así como también micropartículas derivadas de poli (láctidos) y poli (láctido-co-glicólidos) , conocidos como PLG. Véase por ejemplo, Jeffery et al., Pharm . Res . (1993) 10:362-368; y McGee et al., J Microencap. (1996).

FORMAS DE SUMINISTRO Las composiciones de ibudilast descritas en este documento, abarcan todos los tipos de formulaciones, y en particular, aquellas que son adecuadas para administración sistémica o intratecal. Las formas de dosificación oral incluyen, tabletas, grageas, cápsulas, jarabes, suspensiones orales, emulsiones, granulos y pelotillas. Las formulaciones alternativas incluyen, aerosoles, parches transdérmicos, geles, cremas, ungüentos, supositorios, polvos o liofilizados que pueden ser reconstituidos, así como también líquidos. Ejemplos de diluyentes adecuados para reconstituir composiciones sólidas por ejemplo, antes de la inyección, incluyen agua bacteriostática para inyección, dextrosa al 5% en agua, salina amortiguada de fosfato, solución Ringer, salina, agua estéril, agua desionizada y combinaciones de los mismos. Con respecto a composiciones farmacéuticas líquidas, están contempladas soluciones y suspensiones. Preferiblemente, una composición de ibudilast de la invención, es una adecuada para administración oral. Cambiando ahora a formulaciones de suministro oral, las tabletas pueden ser elaboradas por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o aditivos accesorios. Las tabletas comprimidas son preparadas por ejemplo, comprimiendo en un máquina tableteadora adecuada, los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa) , lubricante, diluyente inerte, preservativo, desintegrante (por ejemplo, glicolato almidón sódico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada) y/o agente tensoactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se elaboran por ejemplo, moldeando en una máquina tableteadora adecuada, una mezcla de compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente, ser revestidas o grabadas, y pueden ser formuladas para proporcionar liberación controlada o lenta de los ingredientes activos, usando por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variantes, para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas pueden ser opcionalmente proporcionadas con un revestimiento, tal como una película delgada, revestimiento de azúcar, o un revestimiento entérico para proporcionar liberación en partes del intestino distintas del estómago. Los procesos, equipos y fabricantes de maquilas para elaboración de tabletas y cápsulas, son bien conocidos en la técnica. Formulaciones para administración tópica en la boca incluyen, grageas que comprenden los ingredientes activos, en general, en una base saborizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto y pastillas que comprenden los ingredientes activos en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Una composición farmacéutica para administración tópica, puede también ser formulada como un ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, rocío, aerosol o aceite. Alternativamente, la formulación puede estar en la forma de un parche (por ejemplo, un parche transdérmico) , o un vendaje, tal como un vendaje o plastificador adhesivo impregnado con los ingredientes activos y opcionalmente, uno o más excipientes o diluyentes. Las formulaciones tópicas pueden adicionalmente, incluir un compuesto que mejora la absorción o penetración de los ingredientes a través de la piel u otras áreas afectadas, tales como dimetilsulfoxidem bisabolol, ácido oleico, isopropil miristato, y D-limoneno, por nombrar algunos. Por emulsiones, la fase aceitosa es constituida de ingredientes conocidos en una manera conocida. Mientras esta fase puede comprender meramente un emulsificador (de otro modo conocido como un emulgente) , es deseable que comprenda una mezcla de al menos, un emulsificador con una grasa y/o un aceite. Preferiblemente, un emulsificador hidrofílico está incluido junto con un emulsificador lipofílico que actúa como un estabilizador. En conjunto, el (los) emulsificador (es) con o sin estabilizador (es) , hacen la así llamada cera emulsificante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa, hacen la así llamada base de ungüento emulsificante, la cual forma la fase aceitosa dispersa de formulaciones de cremas. Los estabilizadores de emulsión y emulgentes ilustrativos incluyen, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristirílico, monoestearato de glicerol y lauril sulfato de sodio. Las formulaciones para administración rectal están típicamente en la forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal en general, toman la forma de un supositorio, tampón, crema, gel, pasta, espuma o rocío. Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 500 micrones. Tal formulación es típicamente administrada por inhalación rápida a través del pasaje nasal, por ejemplo, de un recipiente del polvo mantenido en proximidad a la nariz. Alternativamente, una formulación para suministro nasal puede estar en la forma de un líquido, por ejemplo, un rocío nasal o gotas nasales. Las formulaciones aerosolizables para inhalación, pueden estar en la forma de polvo seco (por ejemplo, adecuada para administración por un inhalador de polvo seco) , o alternativamente, puede estar en la forma de líquido, por ejemplo, para uso en un nebulizador. Los nebulizadores para suministrar una solución aerosolizada incluyen, el AERx™ (Aradigm) , el Ultrevent® (Mallinkrodt ) y el Arcon II® (Marquest Medical Products) . Una composición de la invención puede también ser suministrada usando un inhalador de dosis medida, presurizado (MDI) , por ejemplo, el inhalador de dosis medida Ventolín®, que contiene una solución o suspensión de una combinación de fármacos como se describe en este documento en un propulsor líquido farmacéuticamente inerte, por ejemplo, un clorofluorocarburo o fluorocarburo. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, incluyen soluciones estériles isotónicas acuosas y no acuosas, adecuadas para inyección, así como también suspensiones estériles acuosas y no acuosas. Las formulaciones parenterales de la invención, están opcionalmente contenidas en recipientes sellados de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y viales, y pueden ser almacenadas en una condición de secado por congelamiento (liofilizada) , que requiere solamente la adición del portador líquido estéril por ejemplo, agua para inyecciones inmediatamente antes de usar. Soluciones de inyección extemporáneas y suspensiones, pueden ser preparadas de polvos estériles, granulos y tabletas de los tipos previamente descritos. Una formulación de la invención puede también ser una formulación de liberación sostenida, de manera tal que cada uno de los componentes del fármaco es liberado o absorbido lentamente con el tiempo, cuando se compara con una formulación de liberación no sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida pueden emplear formas de pro-fármacos del agente activo, sistemas de suministro de fármaco de liberación retardada tales como liposomas o matrices poliméricas, hidrogeles o uniones covalentes de un polímero tal como polietilenglicol al agente activo. Además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la invención pueden opcionalmente, incluir otros agentes convencionales en las técnicas farmacéuticas y el tipo particular de formulación a ser empleada, por ejemplo, para formas de administración oral, la composición para administración oral puede también incluir agentes adicionales tales como agentes endulzantes, espesantes o saborizantes. Las composiciones de la presente invención pueden también ser preparadas en una forma adecuada para aplicaciones veterinarias.

KITS También se proporciona en este documento, un kit que contiene al menos, una composición de combinación de la invención, acompañada por instrucciones para uso. Por ejemplo, en casos en los cuales cada uno de los fármacos mismos son administrados como formas de dosificación individuales, o separadas, el kit comprende ibudilast además de cada uno de los fármacos que hacen la composición de la invención, junto con instrucciones para uso. Los componentes del fármaco pueden ser envasados en cualquier manera adecuada para administración, tan pronto como se envasan, cuando se consideran junto con las instrucciones para administración, indican claramente la manera en la cual cada uno de los componentes del fármaco es administrado. Por ejemplo, para un kit ilustrativo que comprende ibudilast y gabapentina, el kit puede ser organizado por cualquier periodo de tiempo apropiado, tal como por día. Como un ejemplo, para el Día 1, un kit representativo puede comprender dosificaciones unitarias de cada uno de ibudilast y gabapentina. Si cada uno de los fármacos es administrado dos veces diariamente, entonces el kit puede contener, correspondiente al Día 1, dos filas de formas de dosificación unitaria de cada uno de ibudilast y gabapentina, junto con instrucciones para sincronizar la administración. Alternativamente, si uno o más de los fármacos difieren en la sincronización o cantidad de forma de dosificación unitaria a ser administrada en comparación con los otros elementos de fármacos de la combinación, entonces esto podría ser reflejado en el envasado e instrucciones. Varias modalidades de conformidad con lo anterior, pueden ser fácilmente contempladas y podrán por su puesto, depender de la combinación particular de fármacos, además del ibudilast, empleados para el tratamiento, sus formas de dosificación correspondientes, dosificaciones recomendadas, población de pacientes propuesta y similares. El envasado puede estar en cualquier forma comúnmente empleada para el envasado de farmacéuticos, y puede utilizar cualquiera de un número de características tales como colores diferentes, envolturas, envasado resistente a la manipulación, paquetes en ampollas, desecantes, y similares. Se entiende que mientras la invención ha sido descrita en conjunto con las modalidades específicas, la descripción anterior así como también los ejemplos siguientes, están propuestos para ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a la cual pertenece la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 EFECTO DE IBUDILAST EN ALODINIA MECÁNICA EN UN MODELO DE CCI DE RATA DE DOLOR NEUROPÁTICO El efecto de ibudilast en alodinia mecánica se valoró en un modelo de lesión por constricción crónica (CCI) en rata de dolor neuropático.

MÉTODOS Agen tes de Prueba : Se obtuvo ibudilast como un polvo puro de Sigma (St. Louis, MO) o Haorui Pharma (Edison, NJ) . Se preparó diariamente como una solución para administración intraperotoneal (i.p). Se disolvió una cantidad apropiada de ibudilast en polietilen glicol al 100% (PEG) 400 (Sigma) y después se diluyó a una concentración final de PEG400 al 35% en salina estéril (0.9% para inyección). Administración de Artículo de Prueba : Se administró ibudilast a 2.5 mg/kg (0.9 ml/kg de 2.8 mg/ml en PEG/salina al 35%), 7.5 mg/kg (2.7 ml/kg de 2.8 mg/ml en PEG/salina al 35%) o 10 mg/kg dos veces diariamente, (3.7 ml/kg de 2.7 mg/ml en PEG/salina al 2.7 ml) cada noche (típicamente 8 am) y pm (típicamente 3 pm) . Para estudios de eficacia oral, se administró ibudilast a 50 mg/kg formulado en una solución de HCO-60 al 10%, PEG 400 al 10%, salina, o podría ser administrado a 21-25.5 mg/kg (7-8.5 ml/kg de 3 mg/ml en PEG/salina al 35%) en donde también se observó la atenuación de alodinia mecánica en rata CCI. Durante la estabilidad y concentración se validaron por CLAR/EM/EM. Animales : Se usaron ratas macho Sprague-Dawley adultas libres de patógenos (280-350 g; Halran Labs) en todos los experimentos. Las ratas se colocaron en cuartos con temperatura (23 +/- 3°C) y luz (12:12 luz : oscuridad; luz a 0700 hr) controlados con comida para roedor estándar y agua disponible a albedrío. Se realizó la prueba de comportamiento durante el ciclo de luz . Lesión por constricción crónica (CCI) : La CCI se creó al nivel de la mitad del muslo de la pata trasera derecha. Se amarraron holgadamente cuatro suturas de hilo crónico quirúrgico absorbibles, estériles (hilo crómico, cuticular 4-0, 27'', cortados FS-2; Ethicon, Somerville, NJ) alrededor del nervio ciático suavemente aislado bajo anestesia de isofluorano (Phoenix Pharm, St. Joseph, MO) . Los nervios ciáticos de ratas operadas falsamente se expusieron pero no se ligaron. La colocación de sutura es típicamente verificada al sacrificio por inspección visual. La aleatorización para varios grupos de tratamiento e iniciación de dosificación ocurrió 7-8 días después de la cirugía . Prueba von Frey para Medición del Comportamiento : Se realizó la prueba von Frey dentro del área inervación safenosa o ciática de las patas traseras. Brevemente, se aplicó una serie de logaritmos de monofilamentes Semmes-Weinstein calibrados a 10 (pelos von Frey; Wood Dale, IL) aleatoriamente a las patas traseras derechas para determinar el estimulo de intensidad de umbral de rigidez requerida para provocar una respuesta de retiro de la pata. Se determinó el Log de rigidez de los pelos por logio (miligramos x 10) . El estimulo 10 tiene los siguientes valores log-rigidez (valores en miligramos se dan en paréntesis): 3.61 (407 mg) ; 3.84 (692 mg) ; 4.08 (1,202 mg) 4.17 (1,479 mg), 4.31 (2,042 mg) , 4.56 (3,630 mg) , 4.74 (5,495 mg), 4.93 (8,511 mg) , 5.07 (11,749 mg) , y 5.18 (5,136 mg) . El intervalo de monofilamentos usados en estos experimentos (0.407-15.136 gm) produce un traslape logarítmicamente clasificado. Los datos de umbral de respuesta al 50% interpolada se expresan como intensidad de estímulo en logio (miligramos x 10) o como fuerza de fibras en gramos. La valoración se hizo antes de (línea base), y en tiempo específico después de la administración del fármaco intraperitoneal. Los probadores de comportamiento se cargaron a grupos de tratamiento. Se usaron respuestas para calcular el umbral de retiro de pata al 50% (umbral absoluto) , ajustando una función psiquiométrica integral Gaussian usando un método de ajustado de probabilidad máxima y este método de fijado permite análisis estadístico paramétrico .

ESTUDIOS Y RESULTADOS Estudio de Selección de Dosis : Se diseñaron estudios preliminares para valorar la tolerabilidad en ratas para administraciones intraperitoneales múltiples y únicas de ibudilast. El ibudilast i.p, a dosis >20 mg/kg formuladas en PEG/salina al 35% administradas a un volumen </= 5 ml/kg, produce efectos de comportamiento adversos en las ratas que dura hasta 1 hora en duración. Esto incluye cabeza extendida, velocidad respiratoria incrementada, comportamiento de dar vueltas ocasionales y vocalización, y letargo. Las ratas tratadas con solo vehículo en las mismas dosis de volumen no exhiben algún efecto adverso. Por el contrario, las dosis </= 15 mg/kg de ip, son generalmente bien toleradas . Estudio de Eficacia Aguda : Inicialmente, una serie pequeña de animales (n = 3-4/grupo; grupos = controles simulados, vehículos CCI, ibudilast CCI) se probaron para una reducción aguda en alodinia, después de una administración i.p. única de 10-15 mg/kg del agente de prueba. Se midió la alodinia mecánica en línea base (justo antes de la dosificación) y 1, 2, 4 y 16 horas después de la administración. Con relación a los animales de vehículo CCI, las ratas tratadas con ibudilast muestran una reducción en alodinia. La alodinia se define como una respuesta de retiro al dolor a un estímulo normalmente inocuo. Esto es aparente a +1 hora, máximo a +2 horas, y después regresado a la línea base a 16 horas (datos no mostrados, pero véase también la FIG. 1) . De manera importante, no hay cambios en el umbral de retiro de la pata en animales simulados con ibudilast, que indica que la eficacia de dolor neuropático en las ratas CCI no es debido a la anestesia manifestada. Estudio de Dia Múl tiple para determinar Eficacia de Dolor Neuropá tico . Se dan los resultados del estudio agudo preliminar que indica una eficacia transitoria, se inició un estudio de 1 semana en donde los animales (n = 4/grupo simulado y 5-8/grupos para CCIs) se administraron 2.5, 7.5, o 10 mg/kg de ibudilast o vehículo PEG/salina 35% dos veces diariamente, i.p. y se monitoreó alodinia mecánica a varios intervalos de tiempo después de la dosificación. Se obtuvieron los puntos de tiempo +1 hora y +2 horas después de la dosis de am. Se condujo una prueba de pre-dosis cada día ~16 horas después de la dosis de pm en el día previo para valorar la eficacia de durabilidad. Como se muestra en la FIG 1, el tratamiento de ibudilast disminuye la magnitud de alodinia en las ratas CCI. Notablemente, la inversión es biológicamente y estadísticamente significante y consistentemente manifestada a 2+ horas después de la administración. Sin embargo, dentro de dos días de este régimen ofrecido, el efecto llegó a ser más sostenido para las dosis de >2.5 mg/kg, de forma tal que la inversión del dolor neuropático es evidente tan pronto como 16 horas después del tratamiento de ibudilast. Tal eficacia durable no es común para la mayoría de los fármacos para dolor neuropático, y no podría necesariamente, predecirse a partir del perfil farmacocinético . Estudios de Atenuación de Activación de Células Gliales en Ra tas con CCI tra tadas con Ibudilast . Al final del estudio en el día 5, se anestesiaron animales (4/grupo) del control vehículo CCI o grupo con ibudilast CCI y se aisló el tejido del la espina dorsal para activación de astrocito con una Proteína Acídica Fibrilari Glial contra el anticuerpo reactivo (GFAP) como se describe en BA Winkelstein y JA DeLeo, Brain Research (2002) 956:294-301. La FIG. 6 describe un perfil de teñido típico de animales tratados con el vehículo CCI. Son visibles astrocitos expandidos (activados), típicamente observados en sujetos con dolor neuropático (ratas CCI en este caso) , en el grupo CCI . Por el contrario, se presenta una imagen representativa de una rata tratada con ibudilast, la cual demuestra buena disminución de alodinia. Se observó la activación celular glial reducida como se midió por teñido GFAP en los animales tratados con ibudilast. Es tudio de Eficacia Oral : Se empezó el estudio al día 5, en donde los animales (n = 8/grupo) se administraron con 21 mg/kg de ibudilast o vehículo PEG/salina al 35% dos veces al día, p.o., por 2 días y después se incrementó a 25.5 mg/kg de ibudilast por 3 días adicionales. Se condujo la prueba de alodinia pre- y post-mecánica a varios intervalos de tiempo en los días 1, 3 y 5. Se obtuvieron los puntos de tiempo +1 hora y +2 horas después de la dosis am. También se condujo una prueba de pre-dosis en este día, para valorar la durabilidad de eficacia. Se observó la disminución de alodinia en animales tratados con ibudilast tan pronto como 4 horas después de la primera dosis y llega a ser durable (lapso de dosificación de pm hasta el siguiente día de prueba de dosificación pre-am) , después de 2 días de tratamiento (datos no mostrados) : La eficacia en un estudio de 1 semana en donde se administra ibudilast a ratas (n > 6/grupo) por sonda gástrica oral, se valoró también solamente diariamente (aproximadamente 9 am) . La formulación del vehículo fue 10% de HCO-60, PEG-400 al 10% en salina. Como se muestra en la Figura 2, la administración oral de ibudilast atenúa significantemente la magnitud de alodinia en las ratas con CCI después de 2 días de dosificación, prontamente después de la dosis de la mañana y la eficacia durable, que se prolonga durante la noche, se observa dentro de 7 días de dosificación. Farmacocinética . Concentraciones de Ibudilas t en Plasma que se Correla ciona con la Eficacia : Los estudios de farmacocinética dedicados en ratas normales, se realizaron con dosificaciones i.p. o p.p de ibudilast para correlacionar los niveles de plasma en el fármaco, con cambios en alodinia mecánica (es decir, eficacia de dolor neuropático) . Después de la dosificación (tiempo t =0), se obtuvo sangrado serial de n=3 ratas/punto de tiempo y 6 puntos de tiempo esparcidos entre 5 minutos y 6 horas, se aisló el plasma y se determinaron las concentraciones de ibudilast por el método de CLAR y espectrometría de masas de dos dimensiones (CL/EM/EM) (descrito en el Ejemplo 4), sensible a <1 ng/ml. Las concentraciones de plasma máximas (Cmax) que se correlacionan con las primeras indicaciones de eficacia de alodinia después del tratamiento i.p con ibudilast en ratas con CCI -es decir, 2.5 mg/kg-, proporcionan concentraciones máximas de plasma promediando 125 ng/ml. Se observó eficacia significante en dolor neuropático a 7.5 mg/kg i.p. y se correlaciona con las concentraciones máximas promedio de plasma de 1714 ng/ml.

Cuando se administran oralmente a 21 mg/kg en PEG400/salina o 50 mg/kg en HCO-60 al 10%/PEG400 al 10%/salina, en donde se observa eficacia claramente identificable y estadísticamente significante, las concentraciones máximas promedio de plasma son 325 ng/ml (Figura 5B) ó 387 ng/ml, respectivamente. Sin embargo, análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos que involucran parámetros de PK, incluyen Cmax, área bajo la curva (AUC) , y eliminación de vida media (t?/2) , indicando que el Cmax es un parámetro importante en el establecimiento de la eficacia. Beneficio de Terapia de Combinación con Morfina : Se realizó un estudio de eficacia de CCI de rata, en donde 7.5 mg/kg de ibudilast en PEG al 33%/salina administrada ofrecida ip, se realizo solo o en combinación con 1 mg/kg de morfina administrada s.c. durante varios días de tratamiento. La inversión de alodinia en comparación con el vehículo de control por morfina, fue mayor que aquella por el ibudilast y la combinación de morfina + ibudilast fue mejor que cualquier agente solo. (Datos no mostrados) . Por lo tanto, el tratamiento de ibudilast en combinación, no interfiere con la eficacia de dolor neuropático por opiatos, y viceversa, y la eficacia de la terapia combinada, es mejorada con relación a ya sea el agente solo. Se esperan resultados similares con otros fármacos para dolor neuropático que incluyen, gabapentina, cimbalta, etc.

CONCLUSIONES En un modelo validado, clásico (CCI de rata) de dolor neuropático, en donde el punto final de eficacia primaria es alodinia mecánica, la administración de ibudilast sistémicamente (i.p o p.p) a frecuencia diaria por una vez o dos veces diariamente, atenúa marcadamente la alodinia. Adicionalmente, se ha determinado que el ibudilast puede ser combinado con otras terapias para dolor neuropático, tales como morfina, en donde la eficacia de dolor neuropático resultante observada para la combinación, es mayor que aquella observada para ya sea agente solo. Las concentraciones de plasma de ibudilast sistémicamente administrado, las cuales se correlacionan con la eficacia de dolor neuropático, correlacionadas con las concentraciones máximas de plasma (Cmax) > 125 ng/ml, las cuales están arriba de las concentraciones de plasma típicamente observadas en pacientes con asma o postapoplejía, se trataron con ibudilast. Los regimenes de dosificación recomendados y más practicados de ibudilast en humanos, son 10 mg de BID o TID, los cuales proporcionan dosis únicas Cmax de 25 ng/ml (Inserto de Paquete Ketas®) o estado de estudio de dosis múltiple Cmax de 45 ng/ml (Z Cai-Li et al., (2003) Acta Pharmacol Sin 4:342-343. Basados en los datos proporcionados en este documento, se espera que los niveles de dosis actuales óptimos para dolor neuropático empleados en humanos, requerirán niveles de dosificación de ibudilast (dispensado como Ketas® y otras formas genéricas comerciales) arriba de 10 mg de BID o TID. Mediante teñido por inmunoreactividad de GFAP en tejido de la médula espinal de ratas que experimentan dolor neuropático (procedimiento de CCI), se muestra que la activación de astrocitos típicamente observados después de la lesión del nervio, se reduce después de la administración sistémica (i.p.) de ibudilast. Sin embargo, tal reducción de inmunoreactividad GFAP se correlaciona con la eficacia de ibudilast para reducir la alodinia mecánica .

EJEMPLO 2 EFECTO DE IBUDILAST EN ALODINIA MECÁNICA EN UN MODELO CHUNG DE RATA DE DOLOR NEUROPÁTICO Se valoró el efecto de ibudilast en alodinia mecánica en un modelo Chung de rata de dolor neuropático.

MÉTODOS Agentes de Prueba : Se formuló ibudilast de Haorui y Sigma, como se describe anteriormente. El ibudilast se administró a 10 mg/kg dos veces diariamente (3.7 mg/kg de 2.7 mg/ml en PEG al 35%/salina) , i.p. cada mañana (típicamente 8 am) y pm (típicamente 3 pm) . Animales : Se usaron ratas macho Wistar adultas libres de patógenos (150-200 g; Elevage Janvier) en todos los experimentos. Las ratas se alojaron en cuartos controlados en temperatura (23 +/- 3°C) y luz (12:12 luz : oscuridad; luz a 0700 hr) , con comida para roedor estándar y agua disponible a albedrío. Se realizó la prueba de comportamiento durante el ciclo de luz. Lesión Chung: Las ratas se anestesiaron bajo isoflurano (4-5% de inducción y 2-3% de mantenimiento en oxígeno al 100%) y se realizó una incisión a los niveles de L4-S2 para exponer los nervios espinales L5 y L6. Una ligadura fue ligada herméticamente alrededor de cada nervio. La herida fue entonces suturada. Las ratas recibieron una inyección de clamoxil y se dejaron recuperar. Se sometieron controles simulados al mismo procedimiento quirúrgico excepto que los nervios no se ligaron . Prueba von Frey para Medición del Comportamiento : Se realizó la prueba von Frey como se describe anteriormente para el modelo de CCI .

ESTUDIOS Y RESULTADOS Estudio de Día Múl tiple para determinar Eficacia de Dolor Neuropá tico . Se emprendió un estudio de eficacia de 3 días en donde los animales (n = 3-4/grupo simulado y 8/grupo para animales de Chung) fueron administrados con 10 mg/kg de ibudilast o vehículo PEG/salina 35% dos veces diariamente, y se monitoreó alodinia mecánica a varios intervalos de tiempo después de la dosificación. Se obtuvieron los puntos de tiempo +1 hora, +2 horas, y +4 horas, después de la dosis de am. Se adquirió una lectura de pre-dosis cada día para valorar la durabilidad de la eficacia . Como se muestra en la Figura 3, el tratamiento con ibudilast atenúa la magnitud de alodinia en las ratas Chung. Notablemente, se manifestó atenuación a +2 horas posteriores a la administración iniciando al segundo día de dosificación b.i.d. Sin embargo, es claro que dentro de los dos días de este régimen b.i.d, el efecto llegó a ser ya más sostenido, de manera tal que la inversión del dolor neuropático fue también evidente tan pronto como 16 horas (lectura de pre-dosis), después del tratamiento con ibudilast .

CONCLUSIONES Los resultados de los estudios descritos en este documento, que usan otro modelo clásico de dolor neuropático, indican que la administración sistémica de ibudilast a ratas Chung, atenúan la alodinia mecánica. De manera importante, alguna naturaleza temporal de la atenuación de alodinia se observa después que una administración única llega a ser prolongada por el segundo día de un régimen ofrecido.

EJEMPLO 3 EFECTO DE IBUDILAST EN ALODINIA MECÁNICA EN UN MODELO DE RATA DE DOLOR NEUROPÁTICO INDUCIDO POR TAXOL Se valoró el efecto de ibudilast en alodinia mecánica en un modelo de rata de dolor neuropático inducido por taxol, como se describe posteriormente.

MÉTODOS Agen tes de Prueba : Se formuló ibudilast como se describe anteriormente. Se administró ibudilast a 7.5 mg/kg (2.7 ml/kg de 2.8 mg/ml en PEG al 35%/salina i.p. cada mañana (típicamente 8 am) y pm (típicamente 3 pm) . Animales : Se usaron en todos los experimentos, ratas Sprague-Dawley macho adultas libres de patógeno (280-350 g; Harían Labs) . Las ratas se alojaron en cuartos controlados en temperatura (23 +/-3°C) y luz (12:12 luz :oscuridad; luces en 0700 hrs), con alimento estándar para roedor y agua disponible a albedrío. Se realizaron pruebas de comportamiento durante el ciclo de luz.

Modelo de Taxol : Se indujo dolor neuropático por administración de 4 inyecciones i.p en días alternos (Día 0, 2, 4, y 6) de 1 mg/kg de taxol (Paclitaxel®, dosis cumulativa 4 mg/kg) . El comienzo del dolor neuropático fue máximo aproximadamente al día 19 posterior a la administración de taxol (Día 0) . El tratamiento de ibudilast o vehículo de control inició ya sea al día 19 (paradigma de tratamiento) o al día 12 (paradigma de prevención) . Los resultados de alodinia fueron determinados antes de la administración por la mañana del vehículo o ibudilast . Prueba von Frey para Medición del Comportamiento : Se realizó la prueba von Frey dentro del área de innervación safenosa o ciática de las patas posteriores, como se describe previamente anteriormente para el modelo de CCI . Todas las pruebas se condujeron en la am antes de la dosis por la mañana de ibudilast para tal día.

ESTUDIOS Y RESULTADOS Estudio de Día Múltiple para Eficacia de Dolor Neuropático: 7.5 mg/kg de ibudilast se administraron dos veces diariamente por 7 días partiendo de 20 días después de la primera dosis de taxol (Día 0) . Se valoró alodinia mecánica an tes de la primera dosis de ibudilast cada día. Como se muestra en la Figura 4, la administración del tratamiento de ibudilast atenúa la magnitud de alodinia en ratas administradas con taxol. El régimen de b.i.d. de atenuación sostenida de alodinia a través del periodo de dosificación como se demuestra por los umbrales incrementados de retiro de pata antes de la dosificación diaria. La discontinuación de la administración de ibudilast resultó en el regreso de las ratas a un estado alodínico dentro de 1 día. Prevención de Neuropa tía Inducida por Taxol : Se realizó un segundo estudio idéntico en naturaleza al estudio de días múltiples descritos anteriormente, excepto que se iniciaron administraciones de ibudilast o control de vehículo al día 12, solo conforme la alodinia llegó a ser claramente evidente. La terapia de ibudilast previene el desarrollo de neuropatía adicional y atenúa el nivel inferior de alodinia a un nivel no significantemente diferente de animales de control sin quimioterapia.

CONCLUSIONES Los resultados de los estudios descritos en este documento usando un modelo de dolor neuropático, indican que la administración sistémica de ibudilast a ratas administradas con taxol, atenúa la alodinia mecánica. La atenuación de alodinia es sostenida (es decir, el periodo de prueba aparente de la noche a la mañana) , durante la administración b.i.d. con ratas que regresan al estado alodínico después de descontinuar con la administración de ibudilast. De manera importante, también se muestra en la Figura 4B, que el tratamiento con ibudilast podría prevenir el desarrollo de neuropatía inducida por quimioterapia de cáncer (taxol) (alodinia en este ejemplo) . Tales observaciones con el modelo de taxol de dolor neuropático inducido por quimioterapia, se espera se extiendan a otros quimioterapéuticos para cáncer conocidos por resultar en neuropatías en pacientes. La alodinia mecánica es una complicación común y devastante de dolor neuropático en modelos animales y en humanos con dolor neuropático crónico. Por lo tanto, los resultados descritos en este documento, representan la primera descripción conocida de uso terapéutico de ibudilast para el tratamiento de varios tipos de síndromes de dolor neuropático en mamíferos, particularmente, aquellos síndromes en los cuales la alodinia mecánica es un síntoma común.

EJEMPLO 4 DISTRIBUCIÓN DE TEJIDO Y PK EN PLASMA DE IBUDILAST EN RATA Se valoró como sigue las farmacocinéticas y distribución de ibudilast en plasma, músculo, cerebro y médula espinal.

MÉTODOS Agentes de Prueba : Se preparó ibudilast en etanol al 15%/salina. Se validaron la estabilidad del fármaco y concentración por CLAR/EM/EM. Animales : Se usaron en todos los experimentos, ratas Sprague-Dawley adultas libres de patógenos (280-350 g; Harían Labs) . Las ratas se alojaron en cuartos controlados con temperatura (23 +/-3°C) y luz (12:12 luz: oscuridad; luces a 0700 hr) , con alimento estándar para roedor y agua disponible a libre albedrío. Se realizaron pruebas de comportamiento durante el ciclo de luz. Análisis de PK: Se administraron ratas (n=3/grupos) con 5 mg/kg de ibudilast; i.p y se colectó plasma, músculo, cerebro y médula espinal a 5, 15, 60, 180 y 420 minutos posteriores a la administración. Análisis de Concentración de Tejido : Se usó una solución de ibudilast (Haorui) a 0.5 mg/ml en DMSO, se usó como la solución base de trabajo. Se preparó una solución de ibudilast a 0.5 mg/ml en DMSO, usando el ibudilast en polvo proporcionado con las muestras de estudio y se usó como la solución base de trabajo. Los estándares de calibración en plasma se prepararon diluyendo cada uno 0.5 mg/ml de solución base en plasma de ratas de 100 a 5000 ng/ml (5 µl + 495 µl) , después se diluyeron además, a 2.29 ng/ml, por dilución en serie de 3 veces con plasma. Se usaron estándares 3, 5, 7 como muestras QC bajas, medias y altas, respectivamente. Se prepararon estándares de calibración, muestras de estudio de plasma y QC, por inyección por CLAR precipitando 25 µl de plasma con 3x de volúmenes (75 µl) de acetonitrilo enfriado en hielo que contiene 50 ng/ml de difenilhidramina y 100 ng/ml de dextrometorfano como los estándares integrales. Se prepararon muestras de estudio de tejido por inyección de CLAR agregando 1 µl de agua por mg de tejido más 3x de volúmenes (relativos al agua) de acetonitrilo enfriado en agua que contiene 50 ng/ml de difenilhidramina y 100 ng/ml de dextrometorfano como los estándares iniciales, después se homogenizaron con un homogenizador eléctrico. Después de la centrifugación a 6100 g por 30 minutos, se diluyeron 40 µl de cada sobrenadante con 200 µl de ácido fórmico al 0.2% en agua y se analizaron por las siguientes condiciones de CL/EM/EM: CLAR: Sistema Shimadzy VP Fase Móvil: 0.2% de ácido fórmico en agua (A) en metanol (B) Columna: Cartucho guard C?8 2 x 10 mm Peeke Scientific DuraGel Volumen de Inyección: 100 µl Gradiente: 5-95% de B en 2 minutos después de un lavado de 0.75 minutos Velocidad de flujo: 400 µl/min Espectrómetro de masas: Applied Biosystems/MDS SCIEX API 3000 Interfaz: TurboIonSpray (ESI) a 400°C Modo de Ionización: Ion positivo Iones Q1/Q3: 231.2/161.2 para ibudilast.

ESTUDIOS Y RESULTADOS La administración intraperitoneal de ibudilast proporciona buenas concentraciones de plasma, las cuales declinan a partir del Cmax en una manera bifásica. El ibudilast está bien distribuido a los tejidos periférico (por ejemplo, músculo) y central (por ejemplo, cerebro y médula espinal. (Figura 5A) . La concentración máxima (Cmax) en plasma y tejidos del SNC fue de ~1 µg/ml, después de la administración i.p. de ~5 mg/kg de ibudilast formulado como se describe. La eliminación de la vida media varía de 100-130 minutos en todos los compartimientos de tejidos.

CONCLUSIONES Basados en lo anterior, se puede observar que el ibudilast está bien distribuido periféricamente y centralmente con cinéticas del tejido, después de una administración única similar a aquella del compartimiento con plasma. Un estudio de PK formulado en PEG400 al 35%/salina y administrado a 21 mg/kg oralmente a ratas, se representa en la Figura 5B. La formulación dosis y ruta, se seleccionaron basados en resultados previos que demuestran atenuación de alodinia en ratas con CCI bajo tales condiciones. Los parámetros de farmacocinética derivados de la concentración de plasma contra el perfil de tiempo están indicados en la tabla después de la figura. Tales parámetros por lo tanto, que representan la farmacocinética, se correlacionan con la eficacia de dolor neuropático.

EJEMPLO 5 UN ENSAYO HUMANO CONTROLADO POR PLACEBO, ALEATORIZADO, DE DOBLE CIEGO, PROSPECTIVO DE IBUDILAST EN EL TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPÁTICO El propósito del estudio es comparar el final del tratamiento de registros de Escala Análoga Visual de índice de Dolor (VASPI) con líneas base y comparar los cambios de registro BASPI entre los grupos de tratamiento. También se valoraron la seguridad, tolerabilidad y farmacocinéticas.

MÉTODO Este es un estudio de doble ciego. Los primeros 7 días de estudio consisten de un periodo de corrida en placebo de doble ciego. Al día 2 del estudio, se asignaron secuencialmente, para recibir una dosis única de ya sea 10 mg, 20 mg, 30 mg ó 40 mg de ibudilast. Se obtuvieron muestras farmacocinéticas en el Estudio al Día 2. Se colectaron diariamente registros VASPI . Al día 8 del estudio, sujetos quienes tienen una respuesta favorable durante el periodo de corrida como se define como un cambio del 30% de la línea base en registros VASPI, son asignados a terapia con placebo por los siguientes 14 días. Los sujetos quienes no responden durante el periodo de corrida, son aleatorizados para recibir ya sea terapia con BID o TIV con ibudilast. Tres grupos de dosis que usan 20 mg, 30 mg y 40 mg, se usaron con 20 sujetos enrolados en cada grupo. Los grupos son llenados en orden secuencial con el primer grupo de sujetos asignados a 20 mg de BID o TID, el 2do. grupo se asignó a 30 mg de BID o TID y el tercer grupo de sujetos, se asignó a 40 mg de BID o TID. Las escalaciones de dosis a grupos superiores, son contingentes en seguridad y tolerabilidad aceptables observadas en los grupos de dosis inferiores. Se reportan eventos adversos, resultados de laboratorio clínicos y valoraciones que usan la Escala Graduada de Toxicidad NIH (o equivalente EU) . Para mantener el blindaje de la medicación de estudio, todos los sujetos recibieron dosificación TID que inicia al Día 8 hasta el Día 21. Los sujetos están en alojamiento en los días que se obtienen los parámetros farmacocinéticos (Días 1, 2, 8, 9, 21 y 22) . Población de estudio: Sujetos macho o hembra con neuropatía diabética o síndrome de dolor regional complejo. El criterio de inclusión incluye: sujetos quienes proporcionan información escrita consentida, de sujetos macho o hembra de 18 a 70 años de edad, diagnosis de neuropatía diabética o síndrome de dolor regional complejo de al menos 6 meses de duración, registro VASPI de 4 o superior por al menos, 2 semanas antes del estudio. Sujetos femeninos de potencial para embarazo, han sido ya sea quirúrgicamente estériles o usan un método efectivo de anticoncepción. Sujetos femeninos de potencial para embarazo deben haber tenido una prueba de embarazo negativo al Día de Estudio 1. El criterio de exclusión incluye sujetos con una hipersensibilidad conocida a ibudilast o sus componentes, sujetos con una historia de una condición la cual podría afectar la absorción, metabolismo o excreción del fármaco, sujetos con una historia de enfermedad mental, adicción a fármacos, abuso de fármacos o alcoholismo, sujetos quienes donaron sangre en los últimos 90 días, o han experimentado dificultad en la donación de sangre, sujetos quienes tienen hepatitis B, VIH o pruebas de selección de fármacos positiva, sujetos femeninos quienes están embarazadas o lactando, y sujetos quienes han recibido un fármaco de investigación en los últimos 90 días . Las evaluaciones incluyen seguridad, por ejemplo, eventos adversos, evaluaciones clínicas de laboratorio, signos vitales, y ECG 12-lead, y farmacocinéticas . Se colectaron muestras de sangre (1.5 ml) para el ensayo de ibudilast para la evaluación de los niveles de plasma. Las muestras son congeladas a aproximadamente (-20 ó 70°C) antes del análisis.

Tabla. Programa de Dosificación y Evaluación de sujetos *Días 1-7 dosis únicas @ 8:00. Días 8-20 dosificación BID @ 8:00 y 20:00, dosificación TID @ 8:00, 14:00 y 20:00) Las extracciones sanguíneas ocurren antes de la dosificación. Se dan alimentos @ 9:00, 13:00 y 18:00.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un sujeto mamífero que sufre de dolor neuropático, caracterizado porque dicho método comprende: seleccionar un sujeto mamífero que experimenta dolor neuropático, y administrar a dicho sujeto, una dosificación terapéutica inicial de ibudilast, efectiva para lograr una concentración máxima de plasma de al menos, aproximadamente 125 g/ml de ibudilast, con ello como un resultado de dicha administración, el sujeto experimenta alivio de dicho dolor neuropático .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de administración es efectiva para lograr una concentración máxima de plasma de al menos 200 ng/ml de ibudilast.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de selección comprende seleccionar un sujeto mamífero que sufre de neuralgia postherpática, neuralgia trigeminal y dolor neuropático, asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste de herpes, VIH, lesión traumática del nervio, apoplejía, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpatética de reflejo, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, ciática, dolor del miembro fantasma, esclerosis múltiple y dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos del cáncer.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de administración comprende administrar sistemáticamente ibudilast.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque dicho ibudilast es administrado por una ruta seleccionada de la oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal y sublingual.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de administración comprende administrar centralmente ibudilast, por una ruta seleccionada de intratecal, intraespinal e intranasal.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de administración comprende administrar una dosificación diaria de ibudilast, seleccionada del grupo que consiste desde aproximadamente: 30-300 mg, 30-200 mg y aproximadamente 30-100 mg de ibudilast diariamente.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque dicha etapa de administración comprende administrar de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 100 mg de ibudilast diariamente.

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque dicha administración comprende dosificar una vez diariamente.

10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque dicha administración comprende dosificar dos o tres veces diariamente.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha administración es sobre un curso de tiempo de al menos, aproximadamente una semana.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha administración es sobre un curso de tiempo que varía desde aproximadamente una semana hasta aproximadamente 50 semanas.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de administración no es acompañada por administración de un anti-emético .

14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho sujeto está experimentando alodinia, y dicha administración es efectiva para aliviar la alodinia experimentada por dicho sujeto.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha administración es efectiva para atenuar el dolor neuropático experimentado por dicho sujeto por hasta al menos, 16 horas posteriores a la administración de ibudilast.

16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha etapa de administración comprende administrar ibudilast en combinación con un agente adicional efectivo para tratar dolor neuropático.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dicho agente adicional posee un mecanismo de adición diferente de ibudilast .

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque dicho agente adicional se selecciona del grupo que consiste de gabapentina, memantina, pregabalina, morfina y opiatos relacionados, canabinoides, tramadol, lamotrigina, lidocaína, carbamazepina, duloxetina, milnacipran, y antidepresivos tricílicos.

19. Un método para tratar un sujeto mamífero que sufre de dolor neuropático, caracterizado porque dicho método comprende: administrar a dicho sujeto, una combinación de ibudilast y un agente adicional efectivo para tratar dolor neuropático, con ello, como un resultado de dicha administración, el dolor neuropático experimentado por dicho sujeto es atenuado por una cantidad mayor que aquella lograda administrando ya sea un agente solo.

20. El uso de ibudilast, para la preparación de un medicamento para tratar dolor neuropático, en donde dicho medicamento es administrado a un sujeto mamífero a una dosis inicial efectiva para lograr una concentración máxima de plasma de al menos 125 ng/ml de ibudilast.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde dicha etapa de administración comprende administrar dicho medicamento a un sujeto mamífero que experimenta neuralgia postherpática, neuralgia trigeminal y dolor neuropático, asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste de herpes, VIH, lesión traumática del nervio, apoplejía, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpatética de reflejo, síndrome de dolor regional complejo, lesión de la médula espinal, dolor del miembro fantasma, esclerosis múltiple, ciática y dolor neuropático inducido por quimioterapéuticos del cáncer.

22. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde dicha etapa de administración del medicamento comprende la administración sistémica.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde dicha etapa de administración del medicamento es por administración oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o sublingual.

24. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde dicha etapa de administración del medicamento comprende la administración central.

25. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la etapa de administración del medicamento no es acompañada por administración de un anti-emético.

26. El uso de conformidad con la reivindicación 20, para la preparación de un medicamento para tratar alodinia, en donde la etapa de administrar el medicamento es efectiva para atenuar alodinia experimentada por dicho sujeto.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la etapa de administración del medicamento es efectiva para disminuir la cantidad de dolor neuropático experimentado por dicho sujeto por hasta al menos 16 horas posteriores a la administración de ibudilast.

28. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la etapa de administración del medicamento comprende administración de ibudilast en combinación con un agente efectivo adicional para tratar dolor neuropático.