JPH11507670A - シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターと5−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターと5−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.治療上有効量のシクロオキシゲナーゼ−2インヒビターおよび5−リポキシ ゲナーゼインヒビターからなる組合せ。 2.治療上有効量の5−リポキシゲナーゼインヒビターと、タイショウ(Taisho )NS−398、メロキシカム(meloxicam)、フロキュリド(floculide)、メ ルク(Merck)MK−966、メルク(Merck)L−752,860および式I (式中、Aは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり; R1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも1つの置換基であり、R1は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基で随時置換 されていてもよく; R2は、メチルまたはアミノであり;そして R3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N− アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアル キル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される基である)の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、シクロオキシゲナーゼ −2インヒビターからなる組合せ。 3.請求の範囲第2項に記載の組合せであって、5−リポキシゲナーゼインヒビ ターは、マソプロコール(masoprocol)、テニダップ(tenidap)、ジレウトン (zileuton)、アボット(Abbott)A−76745、N’−[[5−(4−フル オロフェノキシ)フラン−2−イル]−1−メチル−2−プロピニル]−N’− ヒドロキシ尿素(アボット(Abbott)A−78773)、(R)(+)N’−[ [5−(4−フルオロフェノキシ)フラン−2−イル]−1−メチル−2−プロ ピニル]−N−ヒドロキシ尿素(アボット(Abbott)A−79175)、アボッ ト(Abbott)ABT761、ダイニッポン(Dainippon)AL−3264、バイ エル(Bayer)Bay−x−1005、バイオフォー(Biofor)BF−389、 ブナプロラスト(bunaprolast)、チバ−ガイギー(Ciba-Geigy)CGS−25 997、サイトメド(Cytomed)CMI−392、サイトメド(Cytomed)CMI −568、アトランティックファーマシューチカル(Atlantic Pharmaceutical )CT3、タケダ(Takeda)CV−6504、エファモル(Efamol)EF−40 、エナザドレムホスフェート(enazadrem phosphate)、レオデンマーク(Leo D enmark)ETH−615、塩酸フレゼラスチン(flezelastine hydrochlori de)、フロブフェン(flobufen)、メルクフロッスト(Merck Frosst)L663 536、メルクル(Merckle)ML−3000、リナゾラスト(linazolast)、 ロナパレン(lonapalene)、メルシャン(Mercian)MER W8020、N− ヒドロキシ−N−[1−(2−フェニル−5−ベンゾフラニル)エチル]尿素( アール・ダブリュー・ジョンソン研究所(R.W.Johnson Research Institute) )、オンタゾラスト(ontazolast)、3Mファーマシューチカルズ(3M Pharmac euticals)R−840、リロピロックス(rilopirox)、ヘキストマリオンルセ ル(Hoechst Marion Roussel)RU54808、シェリングプラウ(Schering P lough)SCH40120、テポキサリン(tepoxalin)、タナベ(Tanabe)75 7、タナベ(Tanabe)799、テルモ(Terumo)TMK−688、グラクソウェ ルカム(Glaxo Wellcome)WILD20、ゼネカ(Zeneca)ZD−2138、ア ボット(Abbott)A−121798、アボット(Abbott)A72694、アボッ ト(Abbott)A−80263、バイオフォー(Biofor)BF−397、ブリスト ルマイヤーズスクイブ(Bristol-Myers Squibb)BU−4601A、カルバゾイ シン(carbazoycin)C、ラグナマイシン(lagunamycin)、ウェルカム(Wellco me)BW−70C、チバ−ガイギー(Ciba-Geigy)CGS−26529、ワーナ ーランバート(Warner-Lambert)CI1004、ワーナーランバート(Warner-L ambert)PD−136005、ワーナーランバート(Warner-Lambert)PD−1 45246、エイザイ(Eisai)E3040、フジレビオ(Fujirebio)F−13 22、フィソンズ(Fizons)FPL−64170、フジサワ(Fujisawa)FR1 10302、ニッポンヒポックス(Nippon Hypox)HX−0386、メルク(Me rck & Co.)L−699333、メルクフロッスト(Merck Frosst)L7390 10、リリー(Lilly)LY−269415、リリー(Lilly)LY178002 、メイジミルク(Meiji Milk)MM−7002、ヘキストルセル(Hoechst Rous sel)P8892、ヘキストルセル(Hoechst Roussel)P8977、ヘキストル セル(Hoechst Roussel)HP977、スミスクラインビーチャム(SmithKline Beecham)SB−202235、グリーンクロス(Green Cross)SS−81−O H、テルモケイオウ大学(Terumo Keio University)TMK685、アメリカン ホームプロダクツ(American Home Products)WAY−121520、 アメリカンホームプロダクツ(American Home Products)WAY−125007 、ゼネカ(Zeneca)ZD7717、ゼネカ(Zeneca)ZM−216800、ゼネ カ(Zeneca)ZM230487、1,2−ジヒドロ−n−(2−チアゾリル)− 1−オキソピロロ(3,2,1−kl)フェノチアジン−1−カルボキサミド、 アボット(Abbott)A−65260、アボット(Abbott)A−69412、アボ ット(Abbott)Abbott−63162、アメリカンホームプロダクツ(Amer ican Home Products)AHR−5333、バイエル(Bayer)Bay−q−15 31、ベーリンガーインゲルハイム(Boehringer Ingleheim)BI−L357、 ベーリンガーインゲルハイム(Boehringer Ingleheim)BI−L−93BS、ベ ーリンガーインゲルハイム(Boehringer Ingleheim)BIL226XX、ブリス トルマイヤーズスクイブ(Bristol-Myers Squibb)BMY−30094、カルバ ゾマイシン(carbazomycin)B、ウェルカム(Wellcome)BW4C、ウェルカム (Wellcome)BW−B218C、ウェルカム(Wellcome)BW−B70C、ショ ビン(Chauvin)CBS−1114、チバ−ガイギー(Ciba-Geigy)CGS−2 1595、チバ−ガイギー(Ciba-Geigy)CGS−22745、チバ−ガイギー (Ciba-Geigy)CGS−23885、チバ−ガイギー(Ciba-Geigy)CGS24 891、チバ−ガイギー(Ciba-Geigy)CGS−8515、チエシ(Chiesi)C HF−1909、ワーナーランバート(Warner-Lambert)CI986、ワーナー ランバート(Warner-Lambert)CI987、シルシリオール(cirsiliol)、ド セベノン(docebenone)、デュポンメルク(DuPont Merck)DuP−654、エ イザイ(Eisai)E5110、エイザイ(Eisai)E−6080、グリーンクロス (Green Cross)EN−105、エノフェラスト(enofelast)、エポカルバゾリ ン(epocarbazolin)−A、エプロバフェン(eprovafen)、エバンダミン(evan damine)、フォルシチアシド(forsythiaside)、フィソンズ(Fisons)FPL 62064、グラクソ(Glaxo)GR−80907、ゼネカ(Zeneca)ICI− 211965、イソフラバンス(isoflavans)、キョウワハッコウ(Kyowa Hakk o)KF−8940、メルク(Merck & Co.)L−651392、メルク(Merck & Co.)L−651896、メルク(Merck & Co.)L−652343、メルク (Merck & Co.)L−656224、メルク(Merck & Co.)L−67063 0、メルク(Merck & Co.)L−67636、メルク(Merck & Co.)L−69 1816、リリー(Lilly)LY−233569、リリー(Lilly)LY−280 810、メルク(Merck & Co.)MK−591、メルク(Merck & Co.)MK− 886、ニトロソキサシン(nitrosoxacin-A)−A、オノ(Ono)ONO−5 349、オノ(Ono)ONO−LP−219、オノ(Ono)ONO−LP− 269、ワーナーランバート(Warner-Lambert)PD−127443、ペルデュ ーフレデリック(Perdue Frederick)PF−5901、サンド(Sandoz)QA− 208−199、ジョンソンアンドジョンソン(Johnson & Johnson)R−68 151、ジョンソンアンドジョンソン(Johnson & Johnson)R−85355、 ローヌプーランローラー(Rhone-Poulenc Rorer)Rev−5367、ローヌプ ーランローラー(Rhone-Poulenc Rorer)RG−5901−A、ローヌプーラン ローラー(Rhone-Poulenc Rorer)RG−6866、ルセルウクラフ(Roussel-U claf)RU−46057、サール(Searle)SC−41661A、サール(Sear le)SC−45662、サンド(Sandoz)SDZ−210−610、スミスクラ インビーチャム(SmithKline Beecham)SK&F−104351、スミスクライ ンビーチャム(SmithKline Beecham)SK&F−104493、スミスクライン ビーチャム(SmithKline Beecham)SK&F−105809、シンテラボ(Synt helabo)SL−81−0433、テイジン(Teijin)TEI−8005、テルモ (Terumo)TMK−777、テルモ(Terumo)TMK−781、テルモ(Terumo )TMK−789、テルモ(Terumo)TMK−919、テルモ(Terumo)TMK −992、テイコクホルモン(Teikoku Hormone)TZI−2721、テイコク ホルモン(Teikoku Hormone)TZI41127、アメリカンホームプロダクツ (American Home Products)WAY−120739、アメリカンホームプロダク ツ(American Home Products)WY47288、アメリカンホームプロダクツ( American Home Products)Wy−48252、アメリカンホームプロダクツ(Am erican Home Products)Wy−50295、およびヨシトミ(Yoshitomi)Y− 19432から選択される、上記組合せ。 4.請求の範囲第3項に記載の組合せであって、5−リポキシゲナーゼインヒビ ターは、イブヂラスト(ibudilast)、マソプロコール(masoprocol)、テニダ ップ(tenidap)、ジレウトン(zileuton)、アボット(Abbott)A−1217 98、アボット(Abbott)A−76745、N’−[[5−(4−フルオロフェ ノキシ)フラン−2−イル]−1−メチル−2−プロピニル]−N’−ヒドロキ シ尿素(アボット(Abbott)A−78773)、(R)(+)N’−[[5−( 4−フルオロフェノキシ)フラン−2−イル]−1−メチル−2−プロピニル] −N−ヒドロキシ尿素(アボット(Abbott)A−79175)、アボット(Abbo tt)ABT761、ダイニッポン(Dainippon)AL−3264、バイエル(Bay er)Bay−x−1005、バイオフォー(Biofor)BF−389、ブナプロラ スト(bunaprolast)、サイトメド(Cytomed)CMI−392、サイトメド(Cy tomed)CMI−568、アトランティックファーマシューチカル(Atlantic Ph armaceutical)CT3、タケダ(Takeda)CV−6504、チバ−ガイギー(Ci ba-Geigy)CGS−26529、チバ−ガイギー(Ciba-Geigy)CGS−259 97、エナザドレムホスフェート(enazadrem phosphate)、エイザイ(Eizai) E3040、レオデンマーク(Leo Denmark)ETH−615、塩酸フレゼラス チン(flezelastine hydrochloride)、フロブフェン(flobufen)、フジレビオ (Fujirebio)F−1322、ヘキストルセル(Hoechst Roussel)HP977、 リナゾラスト(linazolast)、ロナパレン(lonapalene)、メルクフロッスト( Merck Frosst)L663536、メルクフロッスト(Merck Frosst)L6993 33、メルクル(Merckle)ML−3000、メルシャン(Mercian)MER W 8020、N−ヒドロキシ−N−[1−(2−フェニル−5−ベンゾフラニル) エチル]尿素(アール・ダブリュー・ジョンソン研究所(R.W.Johnson Resear ch Institute))、オンタゾラスト(ontazolast)、ヘキストルセル(Hoechst Roussel)P8892、ヘキストルセル(Hoechst Roussel)P8977、ワーナ ーランバート(Warner-Lambert)PD−145246、ペルデューフレデリック (Perdue Frederick)PF−5901、3Mファーマシューチカルズ(3M Pharm aceuticals)R−840、リロピロックス(rilopirox)、ヘキストマリオンル セル(Hoechst Marion Roussel)RU54808、シェリングプラウ(Schering Plough)SCH40120、タナベ(Tanabe)757、タナベ(Tanabe)79 9、テポキサリン(tepoxalin)、テルモ(Terumo)TMK−6 88、スコチアファーマシューチカルズ(Scotia Pharmaceuticals)EF−40 、グラクソウェルカム(Glaxo Wellcome)WILD20、ゼネカ(Zeneca)ZD −7717、およびゼネカ(Zeneca)ZD−2138から選択される、上記組合 せ。 5.請求の範囲第4項に記載の組合せであって、5−リポキシゲナーゼインヒビ ターは、イブヂラスト(ibudilast)、マソプロコール(masoprocol)、テニダ ップ(tenidap)、ジレウトン(zileuton)、アボット(Abbott)A−7674 5、N’−[[5−(4−フルオロフェノキシ)フラン−2−イル]−1−メチ ル−2−プロピニル]−N’−ヒドロキシ尿素(アボット(Abbott)A−787 73)、(R)(+)N’−[[5−(4−フルオロフェノキシ)フラン−2− イル]−1−メチル−2−プロピニル]−N−ヒドロキシ尿素(アボット(Abbo tt)A−79175)、アボット(Abbott)ABT761、バイエル(Bayer) Bay−x−1005、サイトメド(Cytomed)CMI−392、チバ−ガイギ ー(Ciba-Geigy)CGS−26529、バイオフォー(Biofor)BF−389、 サイトメド(Cytomed)CMI−392、エイザイ(Eizai)E3040、スコチ アファーマシューチカルズ(Scotia Pharmaceuticals)EF−40、レオデンマ ーク(Leo Denmark)ETH−615、フロブフェン(flobufen)、フジレビオ (Fujirebio)F−1322、リナゾラスト(linazolast)、ロナパレン(lonap alene)、メルクフロッスト(Merck Frosst)L699333、メルクル(Merck le)ML−3000、オンタゾラスト(ontazolast)、ペルデューフレデリック (Perdue Frederick)PF−5901、3Mファーマシューチカルズ(3M Pharm aceuticals)R−840、リロピロックス(rilopirox)、テルモ(Terumo)T MK−688、およびゼネカ(Zeneca)ZD−2138から選択される、上記組 合せ。 6.請求の範囲第2項に記載の組合せであって、Aは、5−または6−員の部分 的不飽和のヘテロシクリル、5−または6−員の不飽和のヘテロシクリル、9− または10−員の不飽和の縮合ヘテロシクリル、低級シクロアルケニルおよびフ ェニルから選択され;R1は、5−および6−員ヘテロシクリル、低級シクロア ルキル、低級シクロアルケニル、ならびにフェニル、ビフェニルおよびナフチル から選択されるアリールから選択され、R1は、低級アルキル、低級ハロアルキ ル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒ ドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニ ルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級ア ルコキシおよび低級アルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基で、置 換可能な位置で随時置換されえ;R2は、メチルまたはアミノであり;そしてR3 は、ヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低 級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、ハロ、低級アルキル、低級アルキ ルオキシ、低級シクロアルキル、フェニル、低級ハロアルキル、5−または6− 員のヘテロシクリル、低級ヒドロキシアルキル、低級アラルキル、アシル、フェ ニルカルボニル、低級アルコキシアルキル、5−または6−員のヘテロアリール オキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルアミ ノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、フェニルオキシ、およ び低級アラルコキシから選択される;またはその薬剤学的に許容される塩である 、上記組合せ。 7.請求の範囲第6項に記載の組合せであって、Aは、オキサゾリル、イソキサ ゾリル、チエニル、フリル、ジヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリ ル、フェニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフリル、シクロペンテニ ル、シクロペンタジエニル、およびピリジルから選択され;R1は、1つまたは それ以上のメチル基で置換可能な位置で随時置換されたピリジル、ならびにメチ ル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル 、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ 、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒ ドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N−メチルアミノ、N,N− ジメチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジプロピルアミノ、N−ブチルア ミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、フェニルアミノ、メトキシメチル、メチ ルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、n−ブトキシ、ペントキシ、およびメチルチオから選択される1つまたはそれ 以上の基で置換可能な位置で随時置換されたフェニルであり;R2は、メチルま たはアミノであり;およびR3は、ヒドリド、オキソ、シアノ、カルボキシル、 メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、カルボキシメ チル、カルボキシエチル、シアノメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、 エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ キシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ タフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、メトキシ、エト キシ、プロポキシ、n−ブトキシ、ペントキシ、シクロヘキシル、フェニル、ピ リジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ヒドロキ シメチル、ヒドロキシプロピル、ベンジル、ホルミル、フェニルカルボニル、メ トキシメチル、フリルメチルオキシ、アミノカルボニル、N−メチルアミノカル ボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノ、N−エ チルアミノ、N,N−ジピロピルアミノ、N−ブチルアミノ、N−メチル−N− エチルアミノ、アミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N−メチル−N −エチルアミノメチル、ベンジルオキシ、およびフェニルオキシから選択される ;またはその薬剤学的に許容される塩である、上記組合せ。 8.以下よりなる群の化合物、およびその薬剤学的に許容される塩から選択され る、請求の範囲第7項に記載の組合せ: 5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]− 3−(トリフルオロメチル)ピラゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]− 1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール; 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピ ラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド; 4−(3,5−ビス(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベ ンゼンスルホンアミド; 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イ ル)ベンゼンスルホンアミド; 4−(3,5−ビス(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル) ベンゼンスルホンアミド; 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルフェニル)−1H−ピラ ゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド; 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラ ゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド; 4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)−1H −ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド; 4−(4−クロロ−3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼ ンスルホンアミド; 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラ ゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イ ル)ベンゼンスルホンアミド; 4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピ ラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[5−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピ ラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾ ール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラ ゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル) −1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾ ール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル ]ベンゼンスルホンアミド; 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラ ゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[3−シアノ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イ ル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル )−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチ ル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[4−クロロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスル ホンアミド; 4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾ ール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[5−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−3−(トリフルオロ メチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ス ピロ[2.4]ヘプタ−5−エン; 4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−5−エン−5− イル]ベンゼンスルホンアミド; 6−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ス ピロ[3.4]オクタ−6−エン; 5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル) フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ−5−エン; 4−[6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−5 −エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド; 5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホ ニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ−5−エン; 5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル) フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ−5−エン; 4−[6−(3,4−ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−5−エン− 5−イル]ベンゼンスルホンアミド; 2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)− 5−(4−メチルスルホニルフェニル)チアゾール; 2−(2−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチ ルスルホニルフェニル)チアゾール; 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)2−メ チルチアゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)2−ト リフルオロメチルチアゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)2−( 2−チエニル)チアゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)2−( ベンジルアミノチアゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)2−( 1−プロピルアミノ)チアゾール; 2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェニル )−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール; 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)2−( トリフルオロメチルチアゾール; 1−メチルスルホニル−4−[1,1−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル )シクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼン; 4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルシクロペンタ−2,4 −ジエン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド; 5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ス ピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン; 4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン −5−イル]ベンゼンスルホンアミド; 6−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニル )フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル; 2−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル) フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル; 6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]− 2−フェニル−ピリジン−3−カルボニトリル; 4−[2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)− 1H−イミダール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)− 1H−イミダール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)− 1H−イミダール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル )−1H−イミダール−2−イル]ピリジン; 2−[1−(4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル )−1H−イミダール−2−イル]ピリジン; 2−メチル−4−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフ ルオロメチル)−1H−イミダール−2−イル]ピリジン; 2−メチル−6−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフ ルオロメチル)−1H−イミダール−2−イル]ピリジン; 4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)− 1H−イミダール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニ ル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール; 4−[2−(4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミ ダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4 −メチル−1H−イミダゾール; 2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4 −フェニル−1H−イミダゾール; 2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロスルホニル)−1−[4−( メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール; 2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル )フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−4−トリフルオロ メチル−1H−イミダゾール; 2−(4−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4 −トリフルオロメチル−1H−イミダゾール; 4−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル) −1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 2−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル )フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール; 4−[2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル )−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 2−(3−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4 −トリフルオロメチル−1H−イミダゾール; 4−[2−(3−メチルフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾ ール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4 −トリフルオロメチル−1H−イミダゾール; 4−[2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾ ール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル ]ベンゼンスルホンアミド; 4−[2−(4−メトキシ−3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル− 1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド; 1−アリル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル) フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 4−[1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル )−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド; N−フェニル−[4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニ ル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル] アセトアミド; [4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル] −5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル; 4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]− 1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]− 1−(2−フェニルエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール; 1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル) フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2− トリフルオロメチル−1H−ピラゾール; 4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(2−チオフェニル)−2− (トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール; 5−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−4−[4−(メチルスルホニル )フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン; 2−エトキシ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル )フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン; 5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]− 2−(2−プロピニルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン; 2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル) フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン; 4−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル]−4,5−ジフルオロフェニ ル]ベンゼンスルホンアミド; 1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ベ ンゼン; 5−ジフルオロメチル−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニル イソキサゾール; 4−[3−エチル−5−フェニルイソキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホン アミド; 4−[5−ジフルオロメチル−3−フェニルイソキサゾール−4−イル]ベンゼ ンスルホンアミド; 4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソキサゾール−4−イル]ベンゼ ンスルホンアミド; 4−[5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホ ンアミド; 1−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチ ルスルホニル)ベンゼン; 1−[2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロペンテン−1−イル] −4−(メチルスルホニル)ベンゼン; 1−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチル スルホニル)ベンゼン; 1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−( メチルスルホニル)ベンゼン; 1−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]− 4−(メチルスルホニル)ベンゼン; 1−[2−(4−メチルチオフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メ チルスルホニル)ベンゼン; 1−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1− イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン; 4−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1− イル]ベンゼンスルホンアミド; 1−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イ ル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン; 4−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イ ル]ベンゼンスルホンアミド; 4−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスル ホンアミド; 4−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホ ンアミド; 1−[2−(4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチ ルスルホニル)ベンゼン; 1−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4− (メチルスルホニル)ベンゼン; 4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル ]ベンゼンスルホンアミド; 1−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル] −4−(メチルスルホニル)ベンゼン; 4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル] ベンゼンスルホンアミド; 4−[2−(2−メチルピリジン−5−イル)シクロペンテン−1−イル]ベン ゼンスルホンアミド; 2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニ ル]オキサゾール−2−イル]−2−ベンジル−酢酸エチル; 2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニ ル]オキサゾール−2−イル]酢酸; 2−(tert−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチ ルスルホニル)フェニル]オキサゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]− 2−フェニルオキサゾール; 4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[4−(メチルスルホニル) フェニル]]オキサゾール;および 4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル −4−オキサゾリノル]ベンゼンスルホンアミド。 9.薬剤学的に許容される担体ならびに、治療上有効量の5−リポキシゲナーゼ インヒビターおよびシクロオキシゲナーゼ−2インヒビターからなる薬剤組成物 であって、シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターは、タイショウ(Taisho)N S−398、メロキシカム(meloxicam)、フロキュリド(floculide)、メルク (Merck)MK−966、メルク(Merck)L−752,860および式I (式中、Aは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり; R1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも1つの置換基であり、R1は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基で随時置換 されていてもよく; R2は、メチルまたはアミノであり;そして R3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N− アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアル キル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される基である)の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、上記組成物。 10.対象の炎症または炎症関連疾患の治療方法であって、炎症または炎症関連 疾患に罹っているかまたは罹りやすい対象に、治療上有効量の5−リポキシゲナ ーゼインヒビターと、タイショウ(Taisho)NS−398、メロキシカム(melo xicam)、フロキュリド(floculide)、メルク(Merck)MK−966、メルク (Merck)L−752,860および式I (式中、Aは、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽 和または不飽和炭素環から選択される置換基であり; R1は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリー ルから選択される少なくとも1つの置換基であり、R1は、置換可能な位置で、 アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア リールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、ア ルコキシおよびアルキルチオから選択される1つまたはそれ以上の基で随時置換 されていてもよく; R2は、メチルまたはアミノであり;そして R3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シア ノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、 アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル 、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、 アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキ ル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル 、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボ ニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ カルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミ ノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アル キルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N− アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアル キル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリ ールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキ ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アル キルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、 N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される基である)の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、シクロオキシゲナーゼ −2インヒビターを、同時投与することからなる上記方法。 11.5−リポキシゲナーゼインヒビターおよびシクロオキシゲナーゼ−2イン ヒビターは、連続的な方法で投与される、請求の範囲第10項に記載の方法。 12.5−リポキシゲナーゼインヒビターおよびシクロオキシゲナーゼ−2イン ヒビターは、実質的に同時の方法で投与される、請求の範囲第10項に記載の方 法。 13.5−リポキシゲナーゼインヒビターは請求の範囲第4項に記載の化合物か ら選択される、請求の範囲第10項に記載の方法。 14.5−リポキシゲナーゼインヒビターは請求の範囲第5項に記載の化合物か ら選択される、請求の範囲第13項に記載の方法。 15.シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターは請求の範囲第6項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第10項に 記載の方法。 16.シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターは請求の範囲第7項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第15項に 記載の方法。 17.シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターは請求の範囲第8項に記載の化合 物、またはその薬剤学的に許容される塩から選択される、請求の範囲第16項に 記載の方法。 18.症状は炎症である、請求の範囲第10項に記載の方法。 19.症状は炎症関連疾患である、請求の範囲第10項に記載の方法。 20.炎症関連疾患は関節炎である、請求の範囲第19項に記載の方法。 21.対象は炎症に罹りやすい、請求の範囲第10項に記載の方法。 22.対象は炎症関連疾患に罹りやすい、請求の範囲第10項に記載の方法。 23.対象は関節炎に罹りやすい、請求の範囲第22項に記載の方法。
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