JP2006524259A - Ｃｏｘ−２インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの治療的併用薬 - Google Patents

Ｃｏｘ−２インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの治療的併用薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの併用薬を使用して、哺乳動物における新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症を治療、予防又は阻害するための組成物及び方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、COX-2選択的インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの併用薬を用いて、哺乳動物における新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症を治療、予防、又は阻害するための組成物及び方法に関する。
発明の背景
現在、米国内の2番目に高い死因は癌であり、米国内の8,000,000人が癌と診断されている。1995年には、癌は米国内の全ての死のうちの23.3%を占めた(U.S. Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, Health United States 1996-97 及びInjury Cahrtbook 177(1997)参照)。
癌は分子レベルでは、完全に理解されているわけではない。発癌性物質、例えば特定のウィルス、特定の化学物質、又は放射線に対する細胞の暴露が、「抑制」遺伝子を不活性化し、又は「癌遺伝子」を活性化するDNA変化をもたらすことが知られている。抑制遺伝子は、成長調節遺伝子である。成長調節遺伝子は、突然変異時に細胞成長をもはや制御することができない。癌遺伝子は最初は正常遺伝子(癌原遺伝子と呼ばれる)であり、突然変異又は変化した発現状況によってトランスフォーミング遺伝子になる。トランスフォーミング遺伝子の生成物は、不適切な細胞成長を引き起こす。20種よりも多くの種々異なる正常細胞遺伝子が、遺伝子変化によって癌遺伝子となり得る。トランスフォームされた細胞は、細胞形態学的特性、細胞間相互作用、膜含量、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現率及び死亡率(トランスフォームされた細胞は無期限に成長することができる)を含む多くの意味において正常細胞とは異なる。
新生組織形成又は腫瘍は、細胞の異常で不規則な、そして無秩序な増殖であり、一般には癌と呼ばれる。新生組織形成はこれが破壊的な成長、侵襲性及び転移の特性を有するならば、悪性又は癌性である。侵襲性は、周囲組織の浸潤又は破壊による新生組織形成の局所的広がりを意味し、典型的には組織の境界を画定する基底膜を突破し、これによりしばしば身体の循環系に入る。転移は典型的には、小リンパ管又は血管による散在を意味する。転移はまた、漿膜腔、又はくも膜下又はその他の空間を通した直接的な拡張による腫瘍細胞の移動を意味する。転移プロセスを通して、身体の他の部位への腫瘍細胞の移動が、最初の出現部位から離れた部位における新生組織形成を確立する。
癌は現在主として、3つのタイプの治療法：すなわち手術、放射線照射及び化学療法のうちの1つ、又はこれらの組合わせによって治療される。手術は病変組織のバルク除去を伴う。手術は特定部位、例えば乳房、結腸及び皮膚に位置する腫瘍を除去する上で効果的なことがあるが、他の部位、例えば背骨に位置する腫瘍の治療にも、また散在性新生組織形成状態、例えば白血病の治療にも手術を用いることはできない。放射線治療は、生きている組織を電離放射線に暴露し、暴露された細胞を死滅又は損傷させることを伴う。放射線治療から、急性で一時的に生じる副作用があるが、不可逆的な副作用もある。化学療法は、細胞の複製又は代謝の途絶に関与する。化学療法は、乳房、肺及び睾丸癌の治療に最も頻繁に用いられる。
新生組織形成性疾患の治療に用いられる全身性化学療法の副作用は、癌治療を受けている患者によって最も恐れられている。これらの副作用のうち、吐き気及び嘔吐は最も一般的な深刻な副作用である。その他の副作用は、骨髄救助又は放射線治療を伴う高投与量の化学療法を受けている患者における血球減少、感染症、悪液質、粘膜炎；脱毛(抜け毛)；皮膚合併症(M.D. Abeloff他、Apopecia and Cutaneous Complications, 第755-56頁(化学療法薬剤に対する皮膚反応に関しては、M.D. Abeloff, Armitage, J.O., Lichter, A.S.及びNiederhuber, J.E.編、Clinical Oncology, Churchill Livingston, New York (1992)における、M.D. Abeloff他、Alopecia and Cutaneous Complicationsを参照のこと)、例えば掻痒症、じんましん、及び血管浮腫；神経系の合併症；放射線照射又は化学療法を受けている患者における肺及び心臓の合併症；及び生殖及び内分泌腺の合併症を含む。化学療法によって誘発される副作用は、患者の生活の質に著しく影響を及ぼし、治療に対する患者のコンプライアンスに劇的に影響を与えかねない。
加えて、化学療法薬剤と関連する副作用は一般に、これらの薬剤の投与における主要容量規定毒性(DLT)である。例えば、粘膜炎は、代謝拮抗物質細胞毒性薬5-FU、メトトレキサート、及び抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシンを含むいくつかの抗ガン剤の主要容量規定毒性である。化学療法によって誘発されるこれらの副作用の多くは、これらが重症の場合には入院につながり、或いは、疼痛治療のための鎮痛剤による治療を必要とする場合がある。
プロスタグランジンは、事実上全ての哺乳動物組織において生成され、また種々の生物学的能力を有するアラキドン酸代謝体である。これらの生物学的能力は、血管収縮、血管拡張、血小板凝集の刺激又は阻害、及び免疫調節、主に免疫抑制を含む。プロスタグランジンは、悪性腫瘍の発生及び成長の促進に関与する(Honn他、Prostaglandins, 21, 833-64 (1981)；Furuta他、Cancer Res., 48, 3003-7(1988); Taketo, J. Natl. Cancer Inst., 90, 1609-20(1998))。プロスタグランジンは、細胞毒性物質、例えば電離放射線に対する腫瘍及び正常組織の応答にも関与する(Milas and Hanson, Eur. J. Cancer, 31A, 1580-5(1995))。プロスタグランジン生成は、2種のシクロオキシゲナーゼ酵素、COX-1及びCOX-2によって媒介される。シクロオキシゲナーゼ1(COX-1)は構成的に発現され、遍在性である。シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)は種々の炎症刺激によって誘発される(Isakson他、Adv. Pros. Throm. Leuk. Res., 23, 49-54(1995))。
伝統的な非ステロイド性非炎症薬(NSAID)は、両シクロオキシゲナーゼ酵素を非選択的に阻害し、そしてその結果、プロスタグランジンの作用を予防、阻害又は根絶することができる。増大しつつある証拠が示すところによると、NSAIDは、実験動物及びヒトにおける癌の発生を阻害することができ、確立された腫瘍のサイズを低減することができ、そして細胞毒性癌化学療法薬剤の効力を増大させることができる。
研究が実証したところによれば、インドメタシンは腫瘍成長の遅延を長くし、放射線治療後のマウスにおける腫瘍治癒率を高める(Milas他、Cancer Res., 50, 4473-7, 1990)。子宮頚癌に対するオキシフェニルブタゾン及び放射線治療の影響が研究されている(Weppelmann及びMonkemeier, Gyn. Onc., 17(2), 196-9(1984))。しかし、NSAIDによる治療は、COX-1の阻害とされる、正常組織に対する毒性、特に胃腸管内の潰瘍形成及び出血により制限される。最近開発された選択的COX-2インヒビターは、潜在的な抗炎症活性を発揮し、しかも副作用が少ない。
COX-2は全ての発癌期に連関している(S. Gately, Cancer Metastasis Rev., 19(1/2), 19-27(2000))。最近の研究が示したところによれば、COX-1に対してCOX-2を優先的に阻害する化合物は、アポトーシスを修復し、そして癌細胞増殖を阻害する(E. Fosslien, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 37(5), 431-502(2000))。COX-2インヒビター、例えばセレコキシブは、結腸癌を治療及び予防する見込みのあることを示し(R. A. Gupta他、Ann. N. Y. Acad. Sci., 910, 196-206(2000))、また、動物モデルにおいて、乳癌を治療及び予防する見込みのあることを示した(L. R. Howe他、Endocr. -Relat. Cancer, 8(2), 97-114(2001))。
1896年に、Cecil Beatsonは、卵巣摘除が更年期前の乳癌患者における腫瘍の退縮をもたらすことを実証した。続いて、エストロゲンが卵巣依存性のメディエーターとして同定された。エストロゲンの生物学的作用は、核エストロゲン受容体(ER)の刺激によって媒介されることが判った。この受容体は、ホルモン活性化型転写因子群に属する。これらの転写因子は、特異的ホルモン応答要素を含有する遺伝子の転写を開始又は促進することができる。さらに、エストロゲンに対する乳癌の感受性は、ER陽性の腫瘍を増大させることが判った。過去20年間にわたって、エストロゲン作用を低減することができる製剤を開発しようといういくつかのアプローチが試みられている。
2つの下記薬理学的アプローチ1)及び2)が現時点で利用可能である：1)抗エストロゲン(ERレベルにおけるエストロゲン作用に拮抗する)；2)アロマターゼ(エストロゲン・シンテターゼ)インヒビター(エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンからエストロンへ、また基質テストステロンからエストラジオールへの変換を阻害する)。プロトタイプ・抗エストロゲンであるタモキシフェンが、限局性乳癌のアジュバント全身性治療(すなわち、実証された転移の不存在において一次局所治療時点で施される全身性治療)、及び進行(転移)乳癌の治療に現在幅広く使用されている。しかし、1)タモキシフェンの内在的エストロゲン作用(すなわち部分エストロゲン・アゴニズム)；2)タモキシフェンのエストロゲン代謝体の形成；3)突然変異型ERの、タモキシフェン及びその代謝体による刺激；4)エストロゲンとは独立した腫瘍細胞の成長、により、タモキシフェン耐性が生じる。加えて、子宮内膜癌のリスク増大に起因して、初期疾患においてタモキシフェンを使用する際には、いくつかの問題が現在懸念されている。従って、タモキシフェン又はその他の類似の化合物の不都合な作用を生じさせない新しいホルモン治療が、広い範囲にわたって評価されている。
アロマターゼ・インヒビターは、乳癌のこのような新しい1抗ホルモン治療を代表する(V.C.O. Njar他、Drugs, 58(2), 233-255(1999))。更年期前の女性の場合、卵巣アロマターゼは、主な循環エストロゲン源である。更年期後の女性の場合、脂肪組織はエストロゲン合成の主部位であると考えられる。加えて、アロマターゼ活性が、腫瘍自体を含む乳房組織において示された。従って、循環エストロゲンと比較して腫瘍内エストロゲンのレベルが極めて高いことは、アロマターゼ酵素を介した局所的エストロゲン合成に起因する。ステロイド性誘導体エキセメスタン及びフォルメスタン、並びに非ステロイド性誘導体、アミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びYM-511を含む、アロマターゼ・インヒビターとして種々のステロイド性化合物及び非ステロイド性化合物が記載されている(Kudoh, M.他、J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., 58, 189-194(1996))。更年期後の進行乳癌の女性におけるエキセメスタンの使用に関する概要が記載されている(D. Clemett他、Drug, 59(6), 1279-1296(200))。多くの臨床試験が示すところによれば、これらの化合物は、タモキシフェンでは効果がない転移乳癌の効果的な第二世代の治療薬の代表である。加えて、これらの化合物は、単独で又はタモキシフェンとの組合わせで、そして転移疾患の第一世代の治療薬として、アジュバント環境において臨床的に評価されつつある。アロマターゼ阻害を介したエストロゲン遮断が完全に行われれば行われるほど、上述のタモキシフェンのエストロゲン・アゴニスト作用が弱い又は部分的であることに起因して、タモキシフェンを用いる場合よりも腫瘍応答は大きくなると予期される。
乳癌は、細胞毒性薬剤を伴う化学療法で治療されることになる第1の充実性腫瘍の1つであり、そして多化学療法で治療されることになる第1の腫瘍の1つである。更年期状態及びER状態は、早期又は転移乳癌における療法を選択する上で、重要な役割を演じる。化学療法は、ER陰性の腫瘍を有している確率の高い閉経前の女性において、より共通に用いられる。進行疾患の場合、化学療法は、ER陰性の腫瘍に対して、またホルモン治療失敗後のER陽性腫瘍に対して推奨される。いくつかの無作為化試験の場合、多化学療法が、アジュバント環境又は転移環境において単一化学療法よりも優れていることが確証されている。乳癌の多化学療法において一般に用いられるか、又は臨床評価段階にある細胞毒性化合物は、種々のクラスに属する。これらのクラスは：1)トポイソメラーゼIIインヒビター、例えばアントラサイクリン(ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン)、アントラキノン(ミトキサントロン及びロソキサントロン)、及びポドフィロトキシン(エトピシド及テニポシド)；2)抗微小管薬剤、例えばタキサン(パクリタキセル及びドセタクセル)、及びビンカ・アルカロイド(ビンブラスチン及びビノレルビン)；3)アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミド及びメルファラン、及びアルキサイクリン誘導体PNU-159548(C. Geroni他、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 39, 223(1998));4)抗腫瘍性代謝拮抗剤、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサート；5)トポイソメラーゼIインヒビター、例えばトポテカン、イリノテカン、9-ニトロカンプトセシン及びマクロ分子カンプトセシン複合体PNU-166148(国際公開第99/17804号パンフレットに記載の化合物A1)を含む。
予防及び早期診断を目指して集中的に取組んではいるものの、乳癌は依然として、女性の病的状態及び死亡の主な原因の1つである。早期疾患は現在では、外科的介入及びアジュバント・ホルモン及び/又は化学治療によってしばしば治されるが、進行疾患又は転移疾患を患う女性の予後は依然としてよくない。事実、過去20年間にわたって報告されている平均生存期間は、新規の薬剤の導入にもかかわらず、一貫して2〜3年でしかない。従って、進行乳癌患者の場合、依然として症状の緩和が治療の主要目的の1つであり、妥当な生活の質を維持することが最重要である。ホルモン療法がしばしばこのような患者における選択肢である。しかし、受容体状態に基づいて選択されるのではない患者における乳癌の現行のホルモン治療は、最大応答率30〜35 %しか提供しない。平均応答期間は1〜2年であり、疾患部位によって影響される。患者の癌がホルモン療法に応答するがしかし後で進行する場合、癌は第2のホルモン療法に再び応答することができるものの、応答率は減少し、応答期間も短くなる。最終的には、ほとんど全ての乳癌はホルモン操作では効果がなく、患者は細胞毒性化学療法の候補となる。化学療法は、ホルモン療法よりも毒性が高く、従って、ホルモン治療では効果がない患者、広域の内臓の障害がある患者、又は腫瘍の成長が速い患者に確保されている。併用化学療法は、単独薬剤治療よりも一般に効果的である。しかし完全緩解する患者は15%しかおらず、応答期間は制限され、腫瘍全てが化学療法に対して耐性となり、患者は死亡する。従って乳癌治療における主な目標は、新しい治療様式を開発して、腫瘍応答率及び生存率を増大させることである。
従って、現在用いられている治療様式を凌ぐように作用が改善された薬物併用様式を有することが望ましい。理想的には、このような併用は、例えば乳癌腫瘍成長のよりよい制御と、より長い作用期間とを提供することにより、高められた効力を有することになる。このような方法はまた結果として毒性副作用を少なくし、ひいては、より低い投与レベルの化学療法薬剤を投与するのを可能にする。抗癌剤療法によって誘発された副作用は、癌又は新生組織形成性疾患に対する治療を受けている癌患者の臨床管理にとって主に重要になってきている。
最近の研究は、ヒト乳癌試験片中のアロマターゼとシクロオキシゲナーゼ遺伝子との間に強い線形相関があることを示している(R.W. Brueggemeier他、Cancer Letters 140, 27-35(1999))。
国際公開第98/16227号パンフレットには、新生組織形成の治療又は予防においてCOX-2インヒビターが使用されることが記載されている。
国際公開第98/41511号パンフレットには、癌を治療するために使用される5-(4-スルホニルフェニル)-ピリダジノンCOX-2インヒビターが記載されている。
国際公開第98/41516号パンフレットには、癌の治療に使用することができる(メチルスルホニル)フェニル-2-(5H)フラノンCOX-2インヒビターが記載されている。
国際公開第98/47890号パンフレットには、単独で、又は新生組織形成の治療のためのその他の活性原理と組合わせて使用することができる置換型ベンゾピラン誘導体が記載されている。
国際公開第96/41645号パンフレットには、COX-2インヒビターとロイコトリエンAヒドロラーゼ・インヒビターとを含む組合わせが記載されている。
国際公開第97/11701号パンフレットには、COX-2インヒビターと、結腸直腸癌を治療するのに有用なロイコトリエンB4受容体アンタゴニストとを含む組合わせが記載されている。
国際公開第97/29774号パンフレットには、COX-2インヒビターと、プロスタグランジン又は癌を治療するのに有用な抗潰瘍薬とを含む組合わせが記載されている。
国際公開第97/36497号パンフレットには、COX-2インヒビターと、癌を治療するのに有用な5-リポキシゲナーゼ・インヒビターとを含む組合わせが記載されている。
国際公開第99/18960号パンフレットには、COX-2インヒビターと、結腸直腸癌及び乳癌を治療するのに使用することができる誘発型酸化窒素シンターゼ・インヒビター(iNOS)とを含む組合わせが記載されている。
国際公開第99/25382号パンフレットには、COX-2インヒビターと、癌及びその他の疾患を治療するのに使用されるN-メチル-d-アスパルテート(NMDA)アンタゴニストとを含有する組成物が記載されている。
骨粗鬆症は、最も一般的なタイプの代謝性骨疾患であり、骨組織が薄くなり、骨密度が徐々に低減することを特徴とする。骨粗鬆症は、身体が十分に新しい骨を形成しないとき、又はあまりにも多くの骨が身体によって再吸収されるときに発生するおそれがある。老化プロセスにおいて、身体は骨からカルシウム及びリン酸塩を再吸収し、骨組織をより弱くすることがある。この状況は結果として、外傷が存在しない場合にも骨折を被りやすい、脆い弱い骨をもたらす。
50歳を上回る米国人女性の23パーセントが骨粗鬆症であり、さらに大きなパーセンテージが骨減少症であると見積もられる。骨減少症は、異常に低い骨密度である。研究者の見積もりによれば、50歳を上回る女性の50%が、生涯における何らかの時点で骨粗鬆症関連の骨折を被ることになる。
骨粗鬆症の予防法及び治療法は、エストロゲン補充療法、及び骨量損失速度を遅くする薬物、例えばカルシトニン、アレンドロネート、及びラロキシフェンの使用を含む(Lopez, F.J., Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 383-393(2000))。
米国特許第6,271,253号明細書に記載された置換型ベンゾピラン選択的COX-2インヒビターは、骨粗鬆症と関連する骨吸収を治療又は予防するのに有用である。
国際公開第01/40216号パンフレットには、骨粗鬆症を治療するのに有用なヘテロシクロ-アルキルスルホニルピラゾールCOX-2インヒビターが記載されている。
米国特許第6,222,048号明細書には、骨量損失の予防に有用なジアリール-2-(5H)-フラノンCOX-2インヒビターが記載されている。
国際公開第01/116138号パンフレットには、骨粗鬆症の治療のためのCOX-2インヒビターとして有用なスルホニルフェニルピラゾール化合物が記載されている。
米国特許第6,071,936号明細書には、特に閉経後の女性における骨量損失減少の治療に有用な置換型ピリジン選択的COX-2インヒビターが記載されている。
国際公開第99/11605号パンフレットには、骨粗鬆症の治療に有用な選択的COX-2インヒビターとして、或る特定の5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体が記載されている。
国際公開第01/03719号パンフレットには、骨量損失の増大、例えば骨粗鬆症を特徴とする骨疾患を治療するために、新規のポリペプチド、オステオプロテゲリンを、COX-2インヒビターとの組合わせで使用することが記載されている。
米国特許第6,306,874号明細書には、骨吸収、例えば骨粗鬆症に関連する状態を治療して予防するのに有用なものとして、チロシンキナーゼが選択的COX-2インヒビターとの組合わせにおいて記載されている。
しかしながら、副作用を最小限に抑えた骨粗鬆症の新しい治療法及び予防法が、依然として必要とされている。具体的には、新生組織形成及び骨粗鬆症の両方を治療、予防又は阻害する新しい方法が望まれる。
発明の概要
本発明は、そのいくつかの実施態様の中で、所定量のCOX-2インヒビター化合物源と、所定量のアロマターゼ・インヒビターとを含む組成物であって、該COX-2インヒビター化合物源の量と、該アロマターゼ・インヒビターの量とが共に治療上有効な量を含む、組成物を提供する。
別の実施態様の場合、本発明はさらに、新生組織形成又は新生組織形成関連障害の治療、予防又は阻害を、それを必要とする哺乳動物において施す併用療法であって、所定量のCOX-2インヒビター化合物源と、所定量のアロマターゼ・インヒビターとを該哺乳動物に投与することを含み、該COX-2インヒビター化合物源の量と、該アロマターゼ・インヒビターの量とが共に治療上有効な量を含む、併用療法を提供する。
さらに別の実施態様の場合、本発明は、所定量のCOX-2インヒビター化合物源と、所定量のアロマターゼ・インヒビターと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、該COX-2インヒビター化合物源の量と、該アロマターゼ・インヒビターの量とが共に治療上有効な量を含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の実施態様の場合、本発明は、COX-2インヒビター化合物源を含む第1投与形態と、アロマターゼ・インヒビターを含む第2投与形態とを、治療上有効な量で含む、キットを更に提供する。
本発明の1実施態様は、併用療法に用いられるときの、治療上有効な量の(i)COX-2選択的インヒビターと(ii)アロマターゼ・インヒビターとを含む併用薬であって；
該COX-2選択的インヒビターが、式
Figure 2006524259
［式中、
R27はメチル、エチル又はプロピルであり；
R28はクロロ又はフルオロであり；
R29は水素、フルオロ、又はメチルであり；
R30は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
R31は水素、フルオロ、又はメチルであり；及び
R32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル又はエチルであり；
但し、R27がエチルであり且つR30が水素である場合にはR28、R29、R31及びR32が全てフルオロであることはない。］
で表わされる化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又はエステルである、前記併用薬である。
下記詳細な説明から、本発明の更なる適用範囲が明らかになる。しかし言うまでもなく、下記詳細な説明及び実施例は本発明の好ましい実施態様を示すものの、一例を記載するにすぎない。この詳細な説明から、本発明の思想及び範囲に含まれる種々の変更形及び改変形が当業者に明らかになる。
発明の詳細な説明
当業者が本発明を実施するのを助けるために、下記詳細な説明を提供する。しかしそうではあっても、本発明の発見の思想又は範囲から逸脱することなしに、本明細書中で論じられた実施態様を当業者が改変及び変更することができるので、この詳細な説明は、本発明を過度に制限するものと解釈されるべきではない。
本明細書中に引用した参考文献のそれぞれの内容全体を、これらの最初の参考文献中に引用された参考文献の内容を含め、参考のため本明細書中に引用する。
定義
読者が本発明の詳細な説明を理解するのを助けるために、下記定義を提供する。
「ヒドリド」という用語は、単一水素原子(H)を意味する。このヒドリド基は、例えば水素原子と結合することにより、ヒドロキシル基を形成することができ、或いは、2つのヒドリド基を炭素原子と結合することにより、メチレン(-CH2-)基を形成することができる。
単独で又はその他の用語、例えば「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」と一緒に使用する場合、「アルキル」という用語は、炭素原子数1〜約20又は好ましくは炭素原子数1〜約12の直鎖又は分岐鎖基を包含する。より好ましいアルキル基は、炭素原子数1〜約10の「低級アルキル」基である。最も好ましいのは、炭素原子数1〜約6の「低級アルキル」基である。このような基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、及びヘキシルなどを含む。
「アルケニル」という用語は、炭素原子数2〜約20又は好ましくは炭素原子数2〜約12の1つ以上の炭素-炭素結合を有する直鎖又は分岐鎖基を包含する。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数2〜約6の「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び4-メチルブテニルを含む。
「アルキニル」という用語は、炭素原子数2〜約20又は好ましくは炭素原子数2〜約12の直鎖又は分岐鎖基を意味する。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数2〜約10の「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、炭素原子数2〜約6の「低級アルキニル」基である。このような基の例は、プロパルギル、及びブチニルなどを含む。
「アルケニル」、「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向、或いは、「E」及び「Z」配向を有する基を含む。
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数3〜12の飽和型炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、炭素原子3〜約8の「低級シクロアルキル」基である。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子数3〜12の部分不飽和型炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、炭素原子数4〜約8の「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びシクロヘキセニルを含む。
「ハロ」という用語は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任意の1つ又は2つ以上が、上に定義されたハロと置換されている基を含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が含まれる。モノハロアルキル基は例えば、基の内部にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子のうちの2つ又は3つ以上、又は異なるハロ基の組合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数1〜6の基を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、炭素原子数1〜約10の直鎖又は分岐鎖アルキル基であって、これらのうちのいずれか1つが1つ又は2つ以上のヒドロキシル基と置換されていてよい。より好ましいヒドロキシアルキル基は、1つ又は2つ以上のヒドロキシ基を有する炭素原子数1〜6の「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」という用語は、炭素原子数1〜約10のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖又は分岐鎖の酸素原子含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数1〜6の「低級アルコキシ」基である。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert-ブトキシを含む。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合された1つ又は2つ以上のアルコキシ基を有することにより、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を含む。「アルコキシ」基はさらに、1つ又は2つ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ又はブロモと置換することにより、ハロアルコキシ基を提供することができる。より好ましいハロアルコキシ基は、1つ又は2つ以上のハロ基を有する炭素原子数1〜6の「低級ハロアルコキシ」である。このような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。
単独又は組合わせの状態の「アリール」という用語は、1つ、2つ又は3つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環はペンダント式に一緒に結合されていてよく、又は縮合されていてもよい。「アリール」という用語は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルを含む。アリール部分が置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルから独立して選択された1つ又は2つ以上の置換基と置換されていてもよい。
「ヘテロシクロ」という用語は、飽和型、部分不飽和型及び不飽和型のヘテロ原子含有環形基を含み、ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択することができる。飽和型ヘテロシクロ基の例は、窒素原子数1〜4の飽和型3〜6員複素単環式基(例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど); 酸素原子数1〜2及び窒素原子数1〜3の飽和型3〜6員複素単環式基(例えばモルホリニルなど)；及び硫黄原子数1〜2及び窒素原子数1〜3の飽和型3〜6員複素単環式基(例えばチアゾリジニルなど)を含む。部分不飽和型ヘテロシクロ基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを含む。
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和型ヘテロシクロ基を包含する。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和型ヘテロシクロ基の例は、窒素原子数1〜4の不飽和型3〜6員複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)、テトラゾリル(例えば1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；窒素原子数1〜5の不飽和型縮合ヘテロシクロ基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど)など；酸素原子数1の不飽和型3〜6員複素単環式基、例えばピラニル、フリルなど；硫黄原子数1の不飽和型3〜6員複素単環式基、例えばチエニルなど；酸素原子数1〜2及び窒素原子1〜3の不飽和型3〜6員複素単環式基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；酸素原子数1〜2及び窒素原子1〜3の不飽和型縮合ヘテロシクロ基(例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど)；硫黄原子数1〜2及び窒素原子1〜3の不飽和型3〜6員複素単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；並びに、硫黄原子数1〜2及び窒素原子1〜3の不飽和型縮合ヘテロシクロ基(例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などを含む。この用語は、ヘテロシクロ基がアリール基と縮合されている基をも包含する。このような縮合型二環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、及びベンゾピランなどを含む。前記「ヘテロシクロ基」は、1〜3つの置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノを有することができる。
「アルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に結合された炭素原子数1〜10の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子数1〜6のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。「アルキルチオアルキル」という用語は、二価硫黄原子を介して、炭素原子数1〜10のアルキル基に結合されたアルキルチオ基を含有する基を包含する。より好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子数1〜6のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例は、メチルチオメチルを含む。
「アルキルスルフィニル」という用語は、二価-S(=O)-基に結合された炭素原子数1〜10の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子数1〜6のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルである。
「スルホニル」という用語は、単独で使用されるのか、又は他の用語に連関して使用されるのかにかかわらず、それぞれ二価基「-SO2-」を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合されたアルキル基を包含し、アルキルが上記に定義されている。より好ましいアルキルスルホニル基は、炭素原子数1〜6の「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。「アルキルスルホニル」基はさらに、1つ又は2つ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ又はブロモと置換することにより、ハロアルキルスルホニル基を提供することができる。
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」という用語はNH2O2S-を意味する。
「アシル」という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基によって提供された基を意味する。このようなアシル基の例は、アルカノイル及びアロイル残基を含む。このような低級アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル及びトリフルオロアセチルを含む。
「カルボニル」という用語は、これが単独で使用されるのか、又は他の用語、例えば「アルコキシカルボニル」と一緒に使用されるのかにかかわらず、-(C=O)-を意味する。「アロイル」という用語は、上に定義されたカルボニル基を有するアリール基を含む。アロイルの例は、ベンゾイル及びナフトイルなどを含み、そして前記アロイル中のアリールを付加的に置換することができる。
「カルボニル」又は「カルボキシル」という用語は、これが単独で使用されるのか、又は他の用語、例えば「カルボキシアルキル」と一緒に使用されるのかにかかわらず、-CO2Hを意味する。「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ基と置換されたアルキル基を包含する。より好ましくは、上に定義された低級アルキル基を包含する「低級カルボキシアルキル」であり、そして、アルキル基上でハロと付加的に置換されていてよい。このような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを含む。「アルコキシカルボニル」という用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合された、上に定義されたアルコキシ基を含有する基を意味する。より好ましいのは、炭素原子数1〜6のアルキル部分を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。このような低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例は、置換型又は無置換型メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルを含む。
「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」及び「アラルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合された、上に定義されたアルキル、アリール及びアラルキル基を有する基を含む。このような基の例は、置換型又は無置換型のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルを含む。
「アラルキル」という用語は、アリール置換型アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル及びジフェニルエチルを含む。前記アラルキル中のアリールは、付加的にハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシと置換することができる。ベンジル及びフェニルメチルという用語は互いに置き換えることができる。
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和型及び部分不飽和型のヘテロシクロ置換型アルキル基、例えばピロリジニルメチル、及びヘテロアリール置換型アルキル基、例えばピリジルメチル、キノリメチル、チエニルメチル、フリルエチル及びキノリルエチルを包含する。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシと付加的に置換することができる。
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を含む。「アラルコキシアルキル」という用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合されたアラルコキシ基を包含する。「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合されたアラルキル基を包含する。「アラルキルチオアルキル」という用語は、硫黄原子を介してアルキル基に結合されたアラルキルチオ基を包含する。
「アミノアルキル」という用語は、1つ又は2つ以上のアミノ基と置換されたアルキル基を含む。より好ましいのは、「低級アミノアルキル」基である。このような基の例は、アミノメチル、及びアミノエチルなどを含む。「アルキルアミノ」という用語は、1つ又は2つ以上のアルキル基と置換されたアミノ基を意味する。好ましいのは、炭素原子数1〜6のアルキル部分を有する「低級アルキルアミノ」基である。好適な低級アルキルアミノは、モノ又はジアルキルアミノ、例えばN-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ又はN,N-ジエチルアミノなどであってよい。「アリールアミノ」という用語は、1つ又は2つ以上のアリール基と置換されたアミノ基、例えばN-フェニルアミノを意味する。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部分上でさらに置換されていてよい。「アラルキルアミノ」という用語は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を意味する。「N-アリールアミノアルキル」及び「N-アリール-N-アルキルアミノアルキル」はそれぞれ、1つのアリール基又は1つのアリール及び1つのアルキル基と置換されたアミノ基を意味し、アミノ基はアルキル基に結合されている。このような基の例は、N-フェニルアミノメチル及びN-フェニル-N-メチルアミノメチルを含む。
「アミノカルボニル」基は、式-C(=O)NH2のアミド基を意味する。「アルキルアミノカルボニル」という用語は、アミノ窒素原子上で1つ又は2つ以上のアルキル基と置換されたアミノカルボニル基を意味する。好ましいのは、「N-アルキルアミノカルボニル」及び「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」基である。より好ましいのは、上に定義された低級アルキル部分を有する「低級N-アルキルアミノカルボニル」及び「低級N,N-ジアルキルアミノカルボニル」基である。「アミノカルボニルアルキル」という用語は、カルボニル炭素原子上でアミノ基と置換されたカルボニルアルキル基を意味する。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合された1つ又は2つ以上のアルキル基を有する基を包含する。「アリールオキシアルキル」という用語は、二価酸素原子を介してアルキル基に結合されたアリール基を有する基を包含する。「アリールチオアルキル」という用語は、二価窒素原子を介してアルキル基に結合されたアリール基を有する基を包含する。
本発明の組合わせの1成分は、COX-2インヒビター化合物源であり、この化合物源はCOX-2選択的インヒビターであることができる。本発明中において互いに置き換えて使用することができる「シクロオキシゲナーゼ-2選択的インヒビター」又は「COX-2選択的インヒビター」は、シクロオキシゲナーゼ-1よりもシクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害する化合物を包含し、そしてまた、これらの化合物の薬学的に許容される塩をも含む。
実際に、COX-2インヒビターの選択性は、試験実施条件、及び試験されるインヒビターに応じて変化する。しかしこの明細書の目的上、COX-2インヒビターの選択性は、COX-1の阻害に対応するin vitro又はex vivo IC50値を、COX-2の阻害に対応するIC50値で割算した比として(COX-1 IC50/ COX-2 IC50)、又は、COX-1の阻害に対応するin vivo ED50値を、COX-2の阻害に対応するED50値で割算した比として(COX-1 ED50/ COX-2 ED50)、測定することができる。
COX-2選択的インヒビターは、COX-2 IC50に対するCOX-1 IC50の比、又はCOX-2 ED50に対するCOX-1 ED50の比が1を上回る任意のインヒビターである。この比が2を上回り、より好ましくは5を上回り、さらにより好ましくは10を上回り、さらにより好ましくは50を上回り、そしてより好ましくは100を上回ることが好ましい。
本明細書中に使用される「IC50」及び「ED50」という用語は、それぞれin vitro又はin vivo試験においてシクロオキシゲナーゼ活性の50%阻害率をもたらすのに必要な化合物の濃度を意味する。
本発明の好ましいCOX-2選択的インヒビターのCOX-2 IC50は、約1 μM未満、より好ましくは約0.5 μM未満、そしてより好ましくは約0.2 μM未満である。
好ましいCOX-2選択的インヒビターのCOX-1 IC50は、約1 μMを上回り、そしてより好ましくは約20 μMを上回る。このような好ましい選択性は、NSAIDによって誘発される一般的な副作用の発生率を低減する能力を示すことができる。
「併用療法(又は「共療法」)という言い回しは、これらの治療剤の共同作用から有益な効果を提供するように意図された特定の治療計画の一部として、COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとを投与することを包含する。この併用の有益な効果の一例としては、治療薬を組合わせた結果として生じる、薬物動態的又は薬力学的な共同作用が挙げられる。組合わされたこれらの治療薬の投与は典型的には、規定の時間(通常、選択された時間に応じて、数分間、数時間、数日間又は数週間)にわたって行われる。「併用療法」は一般には、COX-2インヒビター化合物源とアロマターゼ・インヒビターとの組合わせを偶然に且つ恣意的にもたらす別個の単独治療計画の一部として、これらの治療剤のうちの2種又は3種以上を投与することを含まないものとする。「併用療法」は、これらの治療薬を順次投与すること、すなわち異なる時点でそれぞれの治療薬を投与すること、並びに、これらの治療薬又は治療薬のうちの2種以上を実質的に同時に投与することを含むものとする。例えば、各治療薬を固定比で有する単一のカプセル、治療薬のそれぞれに対応する複数の単一カプセルを患者に投与することにより、ほぼ同時の投与を達成することができる。任意の適切なルートによって、それぞれの治療薬を順次又はほぼ同時に投与することができる。これらのルートの一例としては、経口ルート、静脈ルート、筋内ルート、及び粘膜組織を通した直接吸収が挙げられる。同じルート又は異なるルートによって、治療薬を投与することができる。治療薬は、同じルート又は異なるルートによって投与することができる。例えば、選択される組合わせのうちの第1治療薬は、静脈注射によって投与することができるのに対して、組合わせのうちの第2治療薬は経口投与することができる。或いは、例えば治療薬全てを経口投与することができ、或いは、治療薬全てを静脈注射によって投与することもできる。治療薬が投与される順序は、さほど重大ではない。「併用療法」は、その他の生体活性成分(例えば、アロマターゼ・インヒビター以外の抗腫瘍薬)、及び非薬物治療(例えば外科治療又は放射線治療)との更なる組合わせで、上述のような治療薬を投与することを含むこともできる。併用療法がさらに放射線治療を含む場合、治療薬と放射線治療との組合わせの共同作用から有益な効果が得られる限り、任意の好適な時点で、放射線治療を行うことができる。例えば、適切な事例において、放射線治療を治療薬投与から一時的に、おそらく数日間又は数週間だけ除外しても、有益な効果がまだ得られる。
「治療上有効」という言い回しは、併用又は併用療法において、文脈が要求するものとして、集合的に又は個別にインヒビターの量を制限しようとするものである。この量は、新生組織形成又は新生組織形成関連障害を治療、予防又は阻害する目標を達成することになる。
「治療化合物」は、新生組織形成又は新生組織形成関連障害を治療、予防又は阻害するのに有益な化合物を意味する。
「薬学的に許容される」という用語は、変化させられた名詞によって表される材料が、薬品において使用するのに適していることを意味するように、形容詞的に使用される。薬学的に許容されるカチオンは、金属イオン及び有機イオンを含む。より好ましい金属イオンの一例としては、適切なアルキル金属、アルカリ土類金属、及び生理学的に許容されるその他の金属イオンが挙げられる。イオンの例は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛を通常の原子価で含む。好ましい有機イオンは、プロトン化された第三アミン及び第四アンモニウム・カチオンを含み、その一例としてはトリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカインが挙げられる。薬学的に許容される酸の一例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、琥珀酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及び安息香酸などが挙げられる。
「含む」という用語は、それに続く要素を含むが、他を排除するものではないことを意味する。
組合わせ及び方法
本発明は、そのいくつかの実施態様の中で、所定量のCOX-2インヒビター化合物源と、所定量のアロマターゼ・インヒビターとを含む組成物であって、該COX-2インヒビター化合物源の量と、該アロマターゼ・インヒビターの量とが共に、新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症の治療、予防又は阻害のために治療上有効な量を含む、組成物を提供する。
1実施態様の場合、COX-2インヒビター化合物源はCOX-2インヒビターである。
別の実施態様の場合、COX-2インヒビターはCOX-2選択的インヒビターである。
さらに別の実施態様の場合、COX-2インヒビター化合物源は、本明細書中ではパレコキシブで例示される、COX-2インヒビター化合物のプロドラッグである。
さらに別の実施態様の場合、本発明は、新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症の治療、予防又は阻害を、それを必要とする哺乳動物において施す併用療法であって、所定量のCOX-2インヒビター化合物源と、所定量のアロマターゼ・インヒビターとを該哺乳動物に投与することを含み、該COX-2インヒビター化合物源の量と、該アロマターゼ・インヒビターの量とが共に、新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症の治療、予防又は阻害のために治療上有効な量を含む、併用療法を提供する。
付加的な実施態様の場合、本発明は、所定量のCOX-2インヒビター化合物源と、所定量のアロマターゼ・インヒビターと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらに付加的な実施態様の場合、本発明は新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症の治療、予防又は阻害に適したキットであって、該キットが、COX-2インヒビター化合物源を含む第1投与形態と、アロマターゼ・インヒビターを含む第2投与形態とを、新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症の治療、予防又は阻害のために治療上有効な量で含む、キットを提供する。
本発明の方法及び組合わせは、1つ又は2つ以上の利点を提供する。COX-2インヒビターと本発明の化合物、組成物、物質及び治療法との組合わせは、新生組織形成、新生組織形成関連障害又は骨粗鬆症の治療、予防又は阻害に有用である。好ましくはCOX-2インヒビターと本発明の化合物、組成物、物質及び治療法とは、低用量で、すなわち、臨床的症状において従来使用されているものよりも低い用量で投与される。
本発明の組合わせは多数の用途を有することになる。例えば、投与量の調節及び医学的モニタリングを介して、本発明の組合わせにおいて使用される治療化合物の個々の投与量は、単独治療に使用される場合の治療化合物の投与量にとって典型的であるものよりも低くなる。投与量の低下は、単独治療と比較して、個々の治療化合物の副作用を低減することを含む利点を提供する。加えて、単独治療と比較して、併用療法の副作用は少なく、治療計画に対する患者のコンプライアンスが高まることになる。
或いは、本発明の方法及び組合わせは、より高い投与量で治療効果を最大化することもできる。
組合わせとして投与されるときには、治療薬は、同時点又は異なる時点で与えられる別個の組成物として調製することができ、或いは、治療薬は、単一組成物として与えることもできる。
本発明の組合わせのための多くの用途がある。例えばアロマターゼ・インヒビター及びCOX-2選択的インヒビター(又はそのプロドラッグ)はそれぞれ、効果的な抗腫瘍薬、又は抗血管形成薬であると考えられる。しかし、アロマターゼ・インヒビターで治療された患者は、吐き気、嘔吐、疼痛及び疲労を経験する。本発明の組合わせは、患者がアロマターゼ・インヒビターを治療上有効な量で投与され、それでも吐き気、嘔吐、疼痛及び疲労の症状の低減又は減少を経験するのを可能にする。更なる用途及び利点は、本発明の組合わせが、単一治療として患者に投与するときの各インヒビターの投与量レベルよりも低い、アロマターゼ・インヒビターと、COX-2選択的インヒビターとの治療上有効な個々の投与量レベルを可能にすることである。
新生組織形成性疾患の発生リスクの治療、予防又は低減に使用されるアラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路のインヒビターは、種々の代謝を通した酵素活性を阻害することができる。例えば、本明細書中に記載された方法において使用されたシクロオキシゲナーゼ・インヒビターは、酵素の基質として作用することにより、酵素活性を直接的にブロックすることができる。COX-2選択的インヒビターの使用は、特に長期間の治療が予期されるときに、これらが非選択的非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を使用して生じるおそれがある胃の副作用を最小限に抑える点で極めて有利である。
ヒトの治療に有用であるのに加えて、本発明はまた、哺乳動物及び齧歯動物などを含む伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。
シクロオキシゲナーゼ2選択的インヒビター
本発明の組成物の成分は、シクロオキシゲナーゼ-2選択的インヒビターである。本明細書中で互いに置き換え可能に使用することができる。「シクロオキシゲナーゼ2選択的インヒビター」又は「COX-2選択的インヒビター」は、シクロオキシゲナーゼ-1よりもシクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害する化合物を包含し、そしてまた、これらの化合物の薬学的に許容される塩をも含む。
本発明の範囲には、COX-2選択的インヒビターのプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。COX-2選択的インヒビターに関連して本明細書中に使用される「プロドラッグ」という用語は、患者の体内の代謝プロセス又は単純化学プロセスによって活性COX-2選択的インヒビターに転換することができる化合物を意味する。COX-2選択的インヒビターのプロドラッグの一例は、パレコキシブであり、パレコキシブは、三環式COX-2選択的インヒビターであるバルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。好ましいCOX-2選択的インヒビター・プロドラッグの一例は、パレコキシブ・ナトリウムである。COX-2インヒビターのプロドラッグの1クラスが、米国特許明細書に記載されている。
本発明のCOX-2選択的インヒビターは、例えば、メロキシカム、式B-1(CAS登録番号71125-38-7)、又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグであってよい。
Figure 2006524259
本発明の別の実施態様の場合、COX-2選択的インヒビターは、RS 57067, 6-[[5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロル-2-イル]メチル]-3(2H)-ピリダジノン、式B-2(CAS登録番号179382-91-3)又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグであってよい。
Figure 2006524259
本発明の別の実施態様の場合、COX-2選択的インヒビターは、置換型ベンゾピラン又は置換型ベンゾピラン類似体であるクロメン/クロマン構造クラスを有し、さらにより好ましくは、下記一般式I, II, III, IV, V及びVIによって示された構造を有し、そして例えば、表1に開示された構造を有する化合物のうちのいずれか1つの構造を有する置換型ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、又はジヒドロナフタレンから成る群から選択され、そのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド及びプロドラッグを含む。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができるベンゾピランは、米国特許第6,271,253号明細書に記載された置換型ベンゾピラン誘導体を含む。このような1化合物クラスは、下記式I：
Figure 2006524259
に示された一般式、又はその異性体又は薬学的に許容される塩によって定義され、上記式中、
X1はO、S、CRcRb及びNRaから選択され、Raはヒドリド、C1-C3アルキル、(任意には置換型のフェニル)-C1-C3アルキル、アシル及びカルボキシ-C1-C6アルキルから選択され；そしてRb及びRcのそれぞれは独立して、ヒドリド、C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びシアノ-C1-C3アルキルから選択され；又は、CRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
R1は、カルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノカルボニル及びC1-C6アルコキシカルボニルから選択され；
R2は、ヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6アルキル及びC2-C6アルケニルから選択され；
R3は、C1-C3ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びシアノ-C1-C3アルキルから選択され；
R4は、ヒドリド、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ-C2-C6アルキニル、アリール-C1-C3アルキル、アリール-C2-C6アルキニル、アリール-C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、アリール-C1-C6アルコキシ、ヘテロアリール-C1-C6アルコキシ、アリール-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C3ハロアルキル-C1-C3ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-C6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニル、アリール-C1-C6アルキルスルホニル、任意には置換型のアリール、任意には置換型のヘテロアリール、アリール-C1-C6アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C1アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6ハロアルキルカルボニル及びC1-C6アルキルカルボニルから選択され；そして、該A環原子A1、A2、A3及びA4は、独立して炭素及び窒素から選択され、但し、A1、A2、A3及びA4のうちの2つ以上が炭素であり；
又は
R4は、環Aと一緒に、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル及びジベンゾフリルから選択された基を形成する。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる別のベンゾピラン誘導体クラスは、下記式II：
Figure 2006524259
の構造を有する化合物、又はその異性体又は薬学的に許容される塩を含み、
上記式中、
X2はO、S、CRcRb及びNRaから選択され；Raはヒドリド、C1-C3アルキル、(任意には置換型のフェニル)-C1-C3アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシル及びカルボキシ-C1-C6アルキルから選択され；そしてRb及びRcのそれぞれは独立して、ヒドリド、C1-C3アルキル、フェニル-C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びシアノ-C1-C3アルキルから選択され；又は、CRcRbはシクロプロピル環を形成し；
R5は、カルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノカルボニル及びC1-C6アルコキシカルボニルから選択され；
R6は、ヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6アルキニル及びC2-C6アルケニルから選択され；
R7は、C1-C3ペルフルオロアルキル、クロロ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルコキシ、ニトロ、シアノ及びシアノ-C1-C3アルキルから選択され；
R8は、ヒドリド、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ-C2-C6アルキニル、アリール-C1-C3アルキル、アリール-C2-C6アルキニル、アリール-C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、アリール-C1-C6アルコキシ、ヘテロアリール-C1-C6アルコキシ、アリール-C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C3ハロアルキル-C1-C3ヒドロキシアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール-C1-C6アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニル、アリール-C1-C6アルキルスルホニル、任意には置換型のアリール、任意には置換型のヘテロアリール、アリール-C1-C6アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C1アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6ハロアルキルカルボニル及びC1-C6アルキルカルボニルから選択され；そして、該D環原子D1、D2、D3及びD4は、独立して炭素及び窒素から選択され、但し、D1、D2、D3及びD4のうちの2つ以上が炭素であり；
又は
R8は、環Dと一緒に、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニル及びジベンゾフリルから選択された基を形成する。
本発明の実施に有用な他のベンゾピランCOX-2選択的インヒビターは、米国特許第6,034,256号及び同第6,077,860明細書に記載されている。このような化合物の一般式は、下記式III：
Figure 2006524259
に示され；又はその異性体又は薬学的に許容される塩；及びそのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド及びプロドラッグを含み、
上記式中、
X3は、O、S及びNRaから成る群から選択され、Raはアルキルであり；
R9は、H及びアリールから成る群から選択され；
R10は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから成る群から選択され；
R11は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択された1つ又は2つ以上の基と任意に置換された、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールから成る群から選択され；そして、
R12は、H、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、任意には置換型のアリール、任意には置換型のヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル及びアルキルカルボニルから選択された1つ又は2つ以上の基から成る群から選択され；
又は、
R12は、環Eと一緒にナフチル基を形成する。
本発明におけるCOX-2選択的インヒビターとして有用な化合物の関連クラスは、下記式IV及びV：
Figure 2006524259
によって示され、又はその異性体又は薬学的に許容される塩を含み、
上記式中、
X4は、O、S及びNRaから選択され、Raはアルキルであり；
R13は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから選択され；
R14は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから選択された1つ又は2つ以上の基と任意に置換された、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールから成る群から選択され；そして、
R15は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、任意には置換型のアリール、任意には置換型のヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル及びアルキルカルボニルから選択された1つ又は2つ以上の基であり；
又は、
R15は、環Gと一緒にナフチル基を形成する。
式Vは
Figure 2006524259
、又はその異性体又は薬学的に許容される塩であり、
上記式中、
X5は、O、S及びNRbから成る群から選択され、Rbはアルキルであり；
R16は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルから成る群から選択され；
R17は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールから成る群から選択され、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールはそれぞれ独立して、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルから成る群から選択された1つ又は2つ以上の基と任意に置換されており；そして、
R18は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、任意には置換型のアリール、任意には置換型のヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル及びアルキルカルボニルから成る群から選択された1つ又は2つ以上の基であり；
又は、
R18は、環Aと一緒にナフチル基を形成する。
COX-2選択的インヒビターは、式Vの化合物又はその異性体又は薬学的に許容される塩であってもよく、
上記式中、
X5は、酸素及び硫黄から成る群から選択され；
X16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル及び低級アルコキシカルボニルから成る群から選択され；
R17は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル及びフェニルから成る群から選択され；そして、
R18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、任意には置換型のフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルから成る群から選択された1つ又は2つ以上の基であり；
又は、
R18は、環Aと一緒にナフチル基を形成する。
COX-2選択的インヒビターは、式Vの化合物又はその異性体又は薬学的に許容される塩であってもよく、
上記式中、
X5は、酸素及び硫黄から成る群から選択され；
X16は、カルボキシルであり；
R17は、低級ハロアルキルであり；そして、
R18は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、任意には置換型のフェニル、低級アラルキルカルボニル、及び低級アルキルカルボニルから成る群から選択された1つ又は2つ以上の基であり；
又は、
R18は、環Aと一緒にナフチル基を形成する。
COX-2選択的インヒビターは、式Vの化合物又はその異性体又は薬学的に許容される塩であってもよく、
上記式中、
X5は、酸素及び硫黄から成る群から選択され；
X16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル及び低級アルコキシカルボニルから成る群から選択され；
R17は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから成る群から選択され；そして、
R18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N-ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-エチルスルホニル、2,2-ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-(2-メチルプロピル)アミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2-ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル及びフェニルから成る群から選択された1つ又は2つ以上の基であり；
又は、
R18は、環Aと一緒にナフチル基を形成する。
COX-2選択的インヒビターは、式Vの化合物又はその異性体又はプロドラッグであってもよく、
上記式中、
X5は、酸素及び硫黄から成る群から選択され；
X16は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル及び低級アルコキシカルボニルから成る群から選択され；
R17は、トリクロロメチル及びペンタフルオロエチルから成る群から選択され；そして、
R18は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N-フェニルメチルアミノスルホニル、N-フェニルエチルアミノスルホニル、N-(2-フリルメチル)アミノスルホニル、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N-メチルアミノスルホニル、N-(2,2-ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2-メチルプロピルアミノスルホニル、N-モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル及びフェニルから成る群から選択された1つ又は2つ以上の基であり；
又は、
R18は、環Aと一緒にナフチル基を形成する。
本発明のCOX-2選択的インヒビターは、式VI：
Figure 2006524259
の構造を有する化合物、又はその異性体又はプロドラッグであってもよく、
上記式中、
X6は、O及びSから成る群から選択され；
R19は、低級ハロアルキルであり；
R20は、ヒドリド及びハロから成る群から選択され；
R21は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員窒素含有ヘテロシクロスルホニルから成る群から選択され；
R22は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ及びアリールから成る群から選択され；
R23は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールから成る群から選択される。
COX-2選択的インヒビターは、式VIの構造を有する化合物、又はその異性体又はプロドラッグであってもよく、
上記式中、
X6は、O及びSから成る群から選択され；
R19は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルであり；
R20は、ヒドリド、クロロ及びフルオロから成る群から選択され；
R21は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert-ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、及びモルホリノスルホニルから成る群から選択され；
R22は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、及びフェニルから成る群から選択され；及び、
R23は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert-ブチル、メトキシ、及びフェニルから成る群から選択される。
Figure 2006524259
Figure 2006524259
Figure 2006524259
COX-2選択的インヒビターに有用な具体的な化合物の例(制限なし)は:
a1) 8-アセチル-3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)フェニル-イミダゾ(1,2-a)ピリジン；
a2) 5,5-ジメチル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル-3-フェニル-2-(5H)-フラノン；
a3) 5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール；
a4) 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール；
a5) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
a6) 4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
a7) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-フェニル-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
a8) 4-(3,5-ビス(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
a9) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
a10) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
b1) 4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(5-クロロ-2-チエニル)-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
b2) 4-(4-クロロ-3,5-ジフェニル-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
b3) 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル)ベンゼンスルホンアミド；
b4) 4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
b5) 4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
b6) 4-[5-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
b7) 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
b8) 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
b9) 4-[4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
b10) 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c1) 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-フェニル-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c2) 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c3) 4-[3-シアノ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c4) 4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c5) 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c6) 4-[4-クロロ-5-フェニル-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c7) 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c8) 4-[5-(4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
c9) 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン；
c10) 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド；
d1) 6-(4-フルオロフェニル)-7-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクト-6-エン；
d2) 5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン；
d3) 4-[6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド；
d4) 5-(3,5-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン；
d5) 5-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプト-5-エン；
d6) 4-[6-(3,4-ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプト-5-エン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド；
d7) 2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール；
d8) 2-(2-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)チアゾール；
d9) 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-メチルチアゾール；
d10) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール；
e1) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(2-チエニル)チアゾール；
e2) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-ベンジルアミノチアゾール；
e3) 4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-(1-プロピルアミノ)チアゾール；
e4) 2-[(3,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール；
e5) 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチルチアゾール；
e6) 1-メチルスルホニル-4-[1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル]ベンゼン；
e7) 4-[4-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルシクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド；
e8) 5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン；
e9) 4-[6-(4-フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ-4,6-ジエン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド；
e10) 6-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル；
f1) 2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-ピリジン-3-カルボニトリル；
f2) 6-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-ピリジン-3-カルボニトリル；
f3) 4-[2-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
f4) 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
f5) 4-[2-(2-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
f6) 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]ピリジン；
f7) 2-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]ピリジン；
f8) 2-メチル-4-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]ピリジン；
f9) 2-メチル-6-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]ピリジン；
f10) 4-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
g1) 2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール；
g2) 4-[2-(4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
g3) 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチル-1H-イミダゾール；
g4) 2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチル-1H-イミダゾール；
g5) 2-(4-クロロフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-イミダゾール；
g6) 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール；
g7) 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール；
g8) 2-(4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール；
g9) 4-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
g10) 2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール；
h1) 4-[2-(3-フロロ-5-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
h2) 2-(3-メチルフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール；
h3) 4-[2-(3-メチルフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
h4) 1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール；
h5) 4-[2-(3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
h6) 4-[2-フェニル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
h7) 4-[2-(4-メトキシ-3-クロロフェニル)-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
h8) 1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール；
h10) 4-[1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-3-イル]ベンゼンスルホンアミド；
il) N-フェニル-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]アセトアミド；
i2) エチル[4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]アセテート；
i3) 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール；
i4) 4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1-(2-フェニルエチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール；
i5) 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール；
i6) 5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール；
i7) 4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-(2-チオフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール；
i8) 5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン；
i9) 2-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン；
i10) 5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(2-プロピニルオキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン；
j1) 2-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン；
j2) 4-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4,5-ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド；
j3) 1-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン；
j4) 5-ジフルオロメチル-4-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニルイソキサゾール；
j5) 4-[3-エチル-5-フェニルイソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
j6) 4-[5-ジフルオロメチル-3-フェニルイソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
j7) 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
j8) 4-[5-メチル-3-フェニル-イソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
j9) 1-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
j10) 1-[2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k1) 1-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k2) 1-[2-(2,4-ジクロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k3) 1-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k4) 1-[2-(4-メチルチオフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k5) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k6) 4-[2-(4-フルオロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
k7) 1-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
k8) 4-[2-(4-クロロフェニル)-4,4-ジメチルシクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
k9) 4-[2-(4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
k10) 4-[2-(4-クロロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
l1) 1-[2-(4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
l2) 1-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
l3) 4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
l4) 1-[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)シクロペンテン-1-イル]-4-(メチルスルホニル)ベンゼン；
l5) 4-[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
l6) 4-[2-(2-メチルピリジン-5-イル)シクロペンテン-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
l7) エチル2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾル-2-イル]-2-ベンジルアセテート；
l8) 2-[4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾル-2-イル]酢酸；
l9) 2-(tert-ブチル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール；
l10) 4-(4-フルオロフェニル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニルオキサゾール；
m1) 4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール；
m2) 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチル-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
m3) 6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
m4) 6-クロロ-7-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
m5) 8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
m6) 6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
m7) 6-クロロ-8-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
m8) 2-トリフルオロメチル-3H-ナフトピラン-3-カルボン酸；
m9) 7-(1,1-ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
m10) 6-ブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n1) 8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n2) 6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n3) 5,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n4) 8-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n5) 7,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n6) 6,8-ビス(ジメチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n7) 7-(1-メチルエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n8) 7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n9) 6-クロロ-7-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
n10) 6-クロロ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o1) 6-クロロ-7-フェニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o2) 6,7-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o3) 6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o4) 2-トリフルオロメチル-3H-ナプト[2,1-b]ピラン-3-カルボン酸；
o5) 6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o6) 8-クロロ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o7) 8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o8) 6-ブロモ-8-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o9) 8-ブロモ-6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
o10) 8-ブロモ-6-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p1) 8-ブロモ-5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p2) 6-クロロ-8-フルオロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p3) 6-クロロ-8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p4) 6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p5) 6-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p6) 6-[(メチルアミノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p7) 6-[(4-モルホリノ)スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p8) 6-[(1,1-ジメチルエチル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p9) 6-[(2-メチルプロピル)アミノスルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
p10) 6-メチルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q1) 8-クロロ-6-[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q2) 6-フェニルアセチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q3) 6,8-ジブロモ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q4) 8-クロロ-5,6-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q5) 6,8-ジクロロ-(S)-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q6) 6-ベンジルスルホニル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q7) 6-[[N-(2-フリルメチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q8) 6-[[N-(2-フェニルエチル)アミノ]スルホニル]-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q9) 6-ヨード-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
q10) 7-(1,1-ジメチルエチル)-2-ペンタフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
r1) 5,5-ジメチル-3-(3-フルオロフェニル)-4-(4-メチル-スルホニル-2(5H)-フルラノン；
r2) 6-クロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
r3) 4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
r4) 4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
r5) 4-[5-(3-フルオロ-メトキシフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
r6) 3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾル-2-イル]ピリジン；
r7) 2-メチル-5-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾル-2-イル]ピリジン；
r8) 4-[2-(5-メチルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
r9) 4-[5-メチル-3-フェニルイソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
r10) 4-[5-ヒドロキシメチル-3-フェニルイソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
s1) [2-トリフルオロメチル-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
s2) 4-[2-メチル-4-フェニル-5-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；又は、
s3) 4-[5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル-2-トリフルオロメチル)-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド
又は、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含む。
本発明の更なる好ましい実施態様の場合、COX-2選択的インヒビターは、式VII：
Figure 2006524259
の一般構造、又はそのプロドラッグによって表される三環系COX-2選択的インヒビターのクラスから選択することができ、
上記式中：
Z1は、部分不飽和型又は不飽和型のヘテロシクリル環、及び部分不飽和型又は不飽和型の炭素環から成る群から選択され；
R24は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから成る群から選択され、R24は任意には、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオと置換されており；
R25は、メチル及びアミノから成る群から選択され；そして
R26は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N-アリールアミノカルボニル、N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N-アリールアミノ、N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アラルキルアミノ、N-アルキル-N-アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N-アリールアミノアルキル、N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アラルキルアミノアルキル、N-アルキル-N-アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N-アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、及びN-アルキル-N-アリールアミノスルホニルから選択される基から成る群から選択される。
本発明の好ましい実施態様の場合、上記式VIIによって表されるCOX-2選択的インヒビターは、表2に示された化合物群又はそのプロドラッグから選択される。表2は、セレコキシブ(B-18)、バルデコキシブ(B-19)、デラコキシブ(B-20)、ロフェコキシブ(B-21)、エトリコキシブ(MK-663; B-22)、JTE-522(B-23)を含む。
上記COX-2選択的インヒビターの選択例に関する付加的な情報を、下記の通り見いだすことができる：セレコキシブ(CAS RN 169590-42-5, C-2779, SC-58653及び米国特許第5,466,823号明細書)；デラコキシブ(CAS RN 169590-41-4)；ロフェコキシブ(CAS RN 162011-90-7)；化合物B-24(米国特許第5,840,924号明細書)；化合物B-26(国際公開第00/25779号パンフレット)；及びエトリコキシブ(CAS RN 202409-33-4, MK-663, SC-86218、及び国際公開第98/03484号パンフレット)。
Figure 2006524259
本発明のより好ましい実施態様の場合、COX-2選択的インヒビターは、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブから成る群から選択される。
本発明の好ましい実施態様の場合、三環系COX-2選択的インヒビターであるバルデコキシブ(B-19)(例えば米国特許第5,633,272号明細書参照)の治療上有効なプロドラッグである、B-24に示された構造を有するパレコキシブ(例えば米国特許第5,932,598号明細書参照)を、シクロオキシゲナーゼ源として有利に採用することができる。
パレコキシブの好ましい形態はナトリウム・パレコキシブである。
本発明の別の実施態様の場合、国際公開第00/24719号パンフレットにおいて既に記載されている式B-25を有する化合物ABT-963が、有利に採用することができる別の三環系COX-2選択的インヒビターである。
Figure 2006524259
本発明のさらに別の実施態様の場合、本発明の方法との関連において使用されるCOX-2選択的インヒビターは、式VIII:
Figure 2006524259
の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体COX-2選択的インヒビターのクラス；又はその異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又はエステルから選択することができ、
上記式中、
R27はメチル、エチル又はプロピルであり；
R28はクロロ又はフルオロであり；
R29は水素、フルオロ、又はメチルであり；
R30は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
R31は水素、フルオロ、又はメチルであり；そして
R32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル又はエチルであり；
但し、R27がエチルであり且つR30が水素である場合にはR28、R29、R30及びR31が全てフルオロであることはない。
国際公開第99/11605号パンフレットに記載されたフェニル酢酸誘導体COX-2選択的インヒビターは、式VIIIに示された構造を有する化合物であり、上記式中、
R27はエチルであり；
R28及びR30はクロロであり；
R29及びR31は水素であり；そして
R32はメチルである。
別のフェニル酢酸誘導体COX-2選択的インヒビターは、式VIIIに示された構造を有する化合物であり、上記式中、
R27はプロピルであり；
R28及びR30はクロロであり；
R29及びR31はメチルであり；そして
R32はエチルである。
国際公開第02/20090号パンフレットに記載された別のフェニル酢酸誘導体COX-2選択的インヒビターは、CAS登録番号220991-20-8を有し、式VIIIに示された構造を有するCOX-189と称される化合物(ルミラコキシブと呼ばれる)であり、上記式中、
R27はメチルであり；
R28はフルオロであり；
R32はクロロであり；そして
R29、R30及びR31は水素である。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる式VIIIに示されたのと同様の構造を有する化合物が、米国特許第6,310,099号、同第6,291,523号、及び同第5,958,978号の各明細書に記載されている。
本発明において使用することができるその他のCOX-2選択的インヒビターは、式IXに示された一般構造を有し、J基は炭素環又は複素環である。好ましい実施態様の構造は：
Figure 2006524259
であり、
上記式中、
XはOであり；Jは1-フェニルであり；R33は2-NHSO2CH3であり；R34は4-NO2であり；そしてR35基はなく(ニメスリド)；そして、
XはOであり；Jは1-オキソ-インデン-5-イルであり；R33は2-Fであり；R34は4-Fであり；そしてR35は6-NHSO2CH3であり(フロスリド)；そして、
XはOであり；Jはシクロヘキシルであり；R33は2-NHSO2CH3であり；R34は5-NO2であり；そしてR35基はなく(NS-398)；そして、
XはSであり；Jは1-オキソ-インデン-5-イルであり；R33は2-Fであり；R34は4-Fであり；そしてR35は6-N-SO2CH3-Na+であり(L-745337)；そして、
XはSであり；Jはチオフェン-2-イルであり；R33は4-Fであり；R34基はなく；そしてR35は5-NHSO2CH3であり(RWJ-63556)；そして、
XはOであり；Jは2-オキソ-5(R)-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)フラン-(5H)-3-イルであり；R33は3-Fであり；R34は4-Fであり；そしてR35は4-(p-SO2CH3)C6H4である(L-784512)。
さらに、式B-26に示された構造を有するCOX-2選択的インヒビターN-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド(NS-398, CAS RN 123653-11-2)が、例えばYoshimi, N.他(Japanese J. Cancer Res., 90(4):406-412(1999)); Falgueyret, J.-P.他(http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)で入手可能な Science Spectra);及びIwata, K.他(Jpn. J. Pharmacol., 75(2):191-194(1997))によって記載されている。
Figure 2006524259
炎症のイヌ・モデルにおけるCOX-2選択的インヒビターRWJ 63556の抗炎症活性の評価が、Kirchner他(J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1094-1101 (1997))によって記載されている。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,180,651号明細書に記載されたジアリールメチリデンフラン誘導体を含む。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体は、下記式Xにおいて示された一般式：
Figure 2006524259
又はその異性体又はプロドラッグを有し、
上記式中：
環T及びMは独立して：
フェニル基、
ナフチル基、
5〜6員を含みヘテロ原子数が1〜4の複素環から誘導された基、
炭素原子数3〜7の飽和型炭化水素環から誘導された基
であり、
置換基Q1、Q2、L1又はL2のうちの1つ以上が：
-S(O)n-R基(nが0, 1又は2と等しい整数であり、そしてRが炭素原子数1〜6の低級アルキル基、炭素原子数1〜6の低級ハロアルキル基である)、又は-SO2NH2基であり、
そしてパラ位置に配置されており、
前記置換基Q1、Q2、L1又はL2のうちのその他の基は：
水素原子、
ハロゲン原子、
炭素原子1〜6の低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、又は
炭素原子1〜6の低級O-アルキル基であり；又は、
Q1及びQ2、又はL1及びL2はメチレンジオキシであり；そして、
R36、R37、R38及びR39は独立して：
水素原子、
ハロゲン原子
炭素原子1〜6の低級アルキル基、
炭素原子1〜6の低級ハロアルキル基、又は
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルから成る群から選択された芳香族基であり；又は、
R36、R37又はR38、R39は酸素原子であり、又は
R36、R37又はR38、R39は、結合された炭素原子と一緒に、炭素原子数3〜7の飽和型炭化水素環を形成する。
この化合物群に含まれ、そして本発明においてCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる特定の材料は、N-(2-シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド、及び(E)-4-[(4-メチルフェニル)(テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドを含む。
本発明における有用なCOX-2選択的インヒビターは、ダルブフェロン(Pfizer)、CS-502(Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS 34555(Almirall Profesfarma)、S-33516(Servier)、SD 8381(Pharmacia、米国特許第6,034,256号明細書に記載)、BMS-347070(Bristrol Myers Squibb、米国特許第6,180,651号明細書)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614(Toyama)、D-1367(Chiroscience)、L-748731(Merck)、CT3(Atlantic Pharmaceutical)、CGP-28238(Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(Glaxo Wellcome)、6-ジオキソ-9H-プリン-8-イル-桂皮酸(Glaxo Wellcome)、及びS-2474(Shionogi)を含む。
上記S-33516に関する情報を、http://www.current-drug.com/NEWS/Inflam1.htm(10/04/2001)のCurrent Drugs Headline Newsに見いだすことができる。S-33516は、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2に対して、それぞれ0.1 mM及び0.001 mMのIC50値を有するテトラヒドロイソインデン誘導体であることが報告されている。ヒト全血中、S-33516はED50 = 0.39 mg/kgを有することが報告されている。
COX-2選択的インヒビターとして役立つことができる化合物は、米国特許第6,395,724号明細書に記載されているような、1つ又は2つ以上のリンカーに共有結合された2〜10個のリガンドを含有する多結合化合物を含む。
シクロオキシゲナーゼ-2インヒビターとして作用することができる化合物は、米国特許第6,077,868号明細書に記載された共役リノール酸を含む。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第5,994,381号明細書及び同第6,362,209号明細書に記載された複素環式芳香族オキサゾール化合物を含む。このような複素環式芳香族オキサゾール化合物は、下記式XI:
Figure 2006524259
に示された式、又はその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
Z2は、酸素原子であり；
R40及びR41の一方が式
Figure 2006524259
(上記式中、
R43は、低級アルキル、アミノ又は低級アルキルアミノであり；そして
R44、R45、R46及びR47は同じであるか又は異なるものであり、そしてそれぞれが、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ又はアミノであり、
但し、R44、R45、R46及びR47のうちの1つ以上は水素原子ではなく、そして他のものは、任意には置換型のシクロアルキル、任意には置換型の複素環式基、又は任意には置換型のアリールである)の基であり；そして、
R42は低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである。
当該方法及び組成物において有用なCOX-2選択的インヒビターは、米国特許第6,080,876号明細書及び同第6,133,292号明細書に記載され、式XII：
Figure 2006524259
によって示される化合物を含むことができ、
上記式中：
Z3は、
(a)線状又は分枝状のC1-6アルキル、
(b)線状又は分枝状のC1-6アルコキシ、及び
(c)無置換型、一置換型、二置換型又は三置換型のフェニル又はナフチル(該置換基は：
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1-3アルコキシ、
(4)CN、
(5)C1-3フルオロアルキル、
(6)C1-3アルキル、及び
(7)-CO2H
から成る群から選択される)
から成る群から選択され；
R48は、NH2及びCH3から成る群から選択され；
R49は、無置換型又はC3-6シクロアルキルと置換されたC1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから成る群から選択され；そして、
R50は、無置換型又は1つ、2つ又は3つのフルオロ原子と置換されたC1-6アルキル、及びC3-6シクロアルキルから成る群から選択され；
但し、R49及びR50は同じものではない。
COX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,369,275号、同第6,127,545号、同第6,130,334号、同第6,204,387号、同第6,071,936号、同第6,001,843号及び同第6,040,450号の各明細書に記載されたピリジンを含む。これらのピリジンは、式XIII:
Figure 2006524259
によって記載された一般式を有し、
上記式中：
R51は、
(a)CH3、
(b)NH2、
(c)NHC(O)CF3、及び
(d)NHCH3
から成る群から選択され；
Z4は、一置換型、二置換型又は三置換型のフェニル又はピリジニル(又はそのN-酸化物)であり(該置換基は：
(a)水素、
(b)ハロ、
(c)C1-6アルコキシ、
(d)C1-6アルキルチオ、
(e)CN、
(f)C1-6アルキル、
(g)C1-6フルオロアルキル、
(h)N3、
(i)-CO2R53、
(j)ヒドロキシ、
(k)-C(R54)(R55)-OH、
(l)C1-6アルキル-CO2-R56、及び
(m)C1-6フルオロアルコキシ
から成る群から選択される)；そして
R52は：
(a)ハロ、
(b)C1-6アルコキシ、
(c)C1-6アルキルチオ、
(d)CN、
(e)C1-6アルキル、
(f)C1-6フルオロアルキル、
(g)N3、
(h)-CO2R57、
(i)ヒドロキシ、
(j)-C(R58)(R59)-OH、
(k)-C1-6アルキル-CO2-R56、
(l)C1-6フルオロアルコキシ、
(m)NO2、
(n)NR61R62、及び
(o)NHCOR63
から成る群から選択され；
R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62及びR63はそれぞれ独立して、(a)水素及び(b)C1-6アルキルから成る群から選択され、又は、R54及びR55、R58及びR59、又はR61及びR62は、これらが結合された原子と一緒に、原子数3, 4, 5, 6又は7の飽和型単環を形成する。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,340,694号明細書に記載されたジアリールベンゾピラン誘導体を含む。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は、下記式XIV：
Figure 2006524259
に示された一般式を有し、
上記式中、
X8は、酸素原子又は硫黄原子であり；
互いに同一であるか又は異なるものであるR64及びR65は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、又はカルボキシル基であり；
R66は、S(O)nR68の基であり｛nは0〜2の整数であり、R68は水素原子、C1-C6低級アルキル基、又は式NR69R70の基である(同一であるか又は異なるものであるR69及びR70は、独立して水素原子又はC1-C6低級アルキル基である)｝；そして、
R67は、オキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、C1-C6低級アルキル基と置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、又は下記構造：
Figure 2006524259
 によって表される置換型基であり、
上記式中、
互いに同一であるか又は異なるものであるR71〜R75は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式S(O)nR68の基、式NR69R70の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基、又はホルミル基であり、R68、R69及びR70は、上記R66によって定義されたのと同じ意味を有し；そして、
そして、R76は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、アセチル基である。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,376,519号明細書に記載された1-(4-スルファミルアリール)-3-置換型-5-アリール-2-ピラゾリンを含む。このような1-(4-スルファミルアリール)-3-置換型-5-アリール-2-ピラゾリンは、下記式XV：
Figure 2006524259
に示された式を有し、
上記式中、
X9は、C1-C6トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；C1-C6アルキル；及び任意には式XVI：
Figure 2006524259
の置換型又は二置換型フェニル基
(式中、R77及びR78は独立して、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素及び臭素；ヒドロキシル；ニトロ；C1-C6アルキル、好ましくはC1-C3アルキル；C1-C6アルコキシ、好ましくはC1-C3アルコキシ；カルボキシ；C1-C6トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；及びシアノから成る群から選択される)
から成る群から選択され；そして、
Z5は、置換型及び無置換型アリールから成る群から選択される。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,153,787号明細書に記載された複素環を含む。このような複素環は、下記式XVII及びXVIII：
Figure 2006524259
に示された一般式を有し、
上記式中、
R79は、一置換型、二置換型又は三置換型のC1-12アルキル、又は無置換型、一置換型、二置換型又は三置換型の線状又は分枝状C2-10アルケニル、又は無置換型、一置換型、二置換型又は三置換型の線状又は分枝状C2-10アルキニル、又は無置換型、一置換型、二置換型又は三置換型のC3-12シクロアルケニル、又は無置換型、一置換型、二置換型又は三置換型のC5-12シクロアルキニルであり、該置換基は：
(a)F、Cl、Br及びIから選択されたハロ、
(b)OH、
(c)CF3、
(d)C3-6シクロアルキル、
(e)=O、
(f)ジオキソラン、及び
(g)CN、
から成る群から選択され；
R80は：
(a)CH3、
(b)NH2、
(c)NHC(O)CF3、及び
(d)NHCH3
から成る群から選択され；そして、
R81及びR82は独立して：
(a)水素、及び
(b)C1-10アルキル
から成る群から選択され；又は、
R81及びR82は、これらが結合された炭素と一緒に、原子数3, 4, 5, 6又は7の飽和型単環式炭素環を形成する。
式XVIIIは：
Figure 2006524259
であり、上記式中、X10はフルオロ又はクロロである。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,046,217号明細書に記載された2,3,5-三置換型ピリジンを含む。このようなピリジンは、下記式XIX：
Figure 2006524259
に示された一般式又はその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
X11は：
(a)O、
(b)S、及び
(c)結合の手
から成る群から選択され；
nは0又は1であり；
R83は：
(a)CH3、
(b)NH2、及び
(c)NHC(O)CF3
から成る群から選択され；
R84は：
(a)ハロ、
(b)C1-6アルコキシ、
(c)C1-6アルキルチオ、
(d)CN、
(e)C1-6アルキル、
(f)C1-6フルオロアルキル、
(g)N3、
(h)-CO2R92、
(i)ヒドロキシ、
(j)-C(R93)(R94)-OH、
(k)-C1-6アルキル-CO2-R95、
(l)C1-6フルオロアルコキシ、
(m)NO2、
(n)NR96R97、及び
(o)NHCOR98
から成る群から選択され；及び、
R85〜R98は独立して、
(a)水素、及び
(b)C1-6アルキル
から成る群から選択され；又は、R85及びR89、R89及びR90は、これらが結合された原子と一緒になって原子数3, 4, 5, 6又は7の炭素環を形成し、又はR85とR87とが結合されて結合手を形成する。
式XIXのCOX-2選択的インヒビターの好ましい1実施態様の場合、Xは結合の手である。
式XIXのCOX-2選択的インヒビターの別の好ましい実施態様の場合、XはOである。
式XIXのCOX-2選択的インヒビターの別の好ましい実施態様の場合、XはSである。
式XIXのCOX-2選択的インヒビターの別の好ましい実施態様の場合、R83はCH3である。
式XIXのCOX-2選択的インヒビターの別の好ましい実施態様の場合、R84はハロ又はC1-6フルオロアルキルである。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,329,421号明細書に記載されたジアリール二環式複素環を含む。このようなジアリール二環式複素環は、下記式XX：
Figure 2006524259
に示された一般式及びその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
-A5=A6-A7=A8-は：
(a)-CH=CH-CH=CH-、
(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-CH2、
(c)-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、
(d)-CH2-CH2-O-(O)-、-CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-、
(e)-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-O-CH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、
(f)-C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-、
(g)-N=CH-CH=CH-、
(h)-CH=N-CH=CH-、
(i)-CH=CH-N=CH-、
(j)-CH=CH-CH=N-、
(k)-N=CH-CH=N-、
(l)-N=CH-N=CH-、
(m)-CH=N-CH=N-、
(n)-S-CH=N-、
(0)-S-N=CH-、
(p)-N=N-NH-、
(q)-CH=N-S-、及び
(r)-N=CH-S-
から成る群から選択され；
R99は：
(a)S(O)2CH3、
(b)S(O)2NH2、
(c)S(O)2NHCOCF3、
(d)S(O)(NH)CH3、
(e)S(O)(NH)NH2、
(f)S(O)(NH)NHCOCF3、
(g)P(O)(CH3)OH、及び
(h)P(O)(CH3)NH2
から成る群から選択され；
R100は：
(a)C1-6アルキル、
(b)C3-7シクロアルキル、
(c)一置換型又は二置換型のフェニル又はナフチル(該置換基は：
(1)水素、
(2)F、Cl、Br、Iを含むハロ、
(3)C1-6アルコキシ、
(4)C1-6アルキルチオ、
(5)CN、
(6)CF3、
(7)C1-6アルキル、
(8)N3、
(9)-CO2H、
(10)-CO2-C1-4アルキル、
(11)-C(R103)(R104)-OH、
(12)-C(R103)(R104)-O-C1-4アルキル、及び
(l3)C1-6アルキル-CO2-R106
から成る群から選択される)、
(d)一置換型又は二置換型のヘテロアリール(該ヘテロアリールは、S、O又はNである1ヘテロ原子と任意には1, 2又は3つの付加的なN原子とを有する、原子数5の単環式芳香族環であり；又は、該ヘテロアリールは、Nである1ヘテロ原子と任意には1, 2, 3, 4つの付加的なN原子とを有する、原子数6の単環式環であり、前記置換基は：
(1)水素、
(2)フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、
(3)C1-6アルキル、
(4)C1-6アルコキシ、
(5)C1-6アルキルチオ、
(6)CN、
(7)CF3、
(8)N3、
(9)-C(R103)(R104)-OH、及び
(10)-C(R103)(R104)-O-C1-4アルキル
から成る群から選択される)；
(e)(d)のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール
から成る群から選択され；
R101及びR102は、-A5=A6-A7=A8-の任意の位置に位置する置換基であり、そして独立して、
(a)水素、
(b)CF3、
(c)CN、
(d)C1-6シクロアルキル、
(e)-Q3(Q3はQ4、CO2H、又は-C(R103)(R104)-OHである)、
(f)-O-Q4、
(g)-S-Q4、及び
(h)任意には置換型の
(1)-C1-5アルキル-Q3、
(2)-O-C1-5アルキル-Q3、
(3)-S-C1-5アルキル-Q3、
(4)-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-Q3、
(5)-C1-3アルキル-S-C1-3アルキル-Q3、
(6)-C1-5アルキル-O-Q4、及び
(7)-C1-5アルキル-S-Q4
(該置換基は該アルキル鎖上に位置し、そして該置換基は、C1-3アルキルであり、そしてQ3は、Q4、CO2H、C(R103)(R104)OHであり、Q4はCO2-C1-4アルキル、テトラゾリル-5-イル、又はC(R103)(R104)O-C1-4アルキルである)
から成る群から選択され；
R103、R104及びR105はそれぞれ独立して、
(a)水素、及び
(b)C1-6アルキル
から成る群から選択され；又は、
R103及びR104は、これらが結合された炭素と一緒に、原子数3, 4, 5, 6又は7の飽和型単環式炭素環を形成し、又は同じ炭素上の2つのR105基が、原子数3, 4, 5, 6又は7の飽和型単環式炭素環を形成し；
R106は、水素又はC1-4アルキルであり；
R107は、水素、C1-4アルキル又はアリールであり；そして、
X7は、O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)= C(R107)-、-C(R107)=N-、又は-N=C(R107)-である。
シクロオキシゲナーゼ-2インヒビターとして作用することができる化合物は、米国特許第6,239,137号明細書に記載された5-アミノ又は置換型アミノ1,2,3-トリアゾール化合物の塩を含む。これらの塩は、下記式XXI
Figure 2006524259
の化合物クラスであり、
上記式中、
R108は：
Figure 2006524259
であり、
上記式中、
pは0〜2であり；mは0〜4であり；そしてnは0〜5であり；
X13は、O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2又はC=NR113であり、(R113は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、又はシアノである)；そして
R111及びR112は独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバクロキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、又はトリフルオロメチルスルホニルであり；
R109はアミノ、モノ又はジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミド又はグアニジノであり；及び、
R110はカルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノ又はN-ヒドロキシカルバモイルであり；
該低級アルキル、低級アルコキシ基及び低級アルカノイル基を含有する低級アルキルの炭素原子数は1〜3である。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,136,831号明細書に記載されたピラゾール誘導体を含む。このようなピラゾール誘導体は、下記式XXII：
Figure 2006524259
に示された式又はその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
R114は、水素又はハロゲンであり；
R115及びR116はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシであり；
R117は低級ハロアルキル、又は低級アルキルであり；
X14は、硫黄、酸素又はNHであり；及び、
Z6は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル又はスルファモイルである。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,297,282号明細書に記載されたベンゾスルホンアミドの置換型誘導体を含む。このようなピラゾール誘導体は、下記式XXIII：
Figure 2006524259
に示された式又はその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
X15は、酸素、硫黄又はNHであり；
R118は、任意にはハロゲン、アルコキシ、オキシ又はシアノによって一置換又は多置換又は混合置換された、任意には無置換型のアルキル又はアルキルオキシアルキル基、又は任意にはハロゲン、アルキル、CF3、シアノ又はアルコキシによって一置換又は多置換又は混合置換されたシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり；
R119及びR120は互いに独立して、水素、任意にはポリフッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリール又はヘテロアリール基又は基(CH2)n-X16を意味し；又は、
R119及びR120は、N原子と結合されて、任意にはオキソ、アルキル、アルキルアリール又はアリール基、又は基(CH2)n-X16によって置換することができる、1つ又は2つ以上のヘテロ原子N, O又はSを有する3〜7員の飽和型、部分又は完全不飽和型複素環を表し；
X16は、ハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、又は-NHS(O)2R121を表し；
nは整数0〜6を表し；
R123は、任意にはハロゲン又はアルコキシによって一置換又は多置換又は混合置換することができる、C原子数1〜10の直鎖状又は分枝状アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基を表し；
R124は、任意にはハロゲン、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121、又はポリフルオロアルキル基によって一置換又は多置換することができる、ハロゲン、ヒドロキシ、C原子数1〜6の直鎖状又は分枝状アルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、又はアリルオキシカルボニル基を表し；
R121及びR122は互いに独立して、水素、アルキル、アラルキル又はアリールであり；及び
mは整数0〜6を表す。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,239,173号明細書に記載された3-フェニル-4-(4(メチルスルホニル)フェニル)-2-(5H)-フラノンを含む。このような3-フェニル-4-(4(メチルスルホニル)フェニル)-2-(5H)-フラノンは、下記式XXIV：
Figure 2006524259
に示された式及びその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
X17-Y1-Z7は：
辺bが二重結合であり、そして辺a及びcが単結合である場合、
(a)-CH2-CH2-CH2-、
(b)-C(O)CH2CH2-、
(c)-CH2CH2C(O)-、
(d)-CR129(R129')-O-C(O)-、
(e)-C(O)-O-CR129(R129')-、
(f)-CH2-NR127-CH2-、
(g)-CR129(R129')-NR127-C(O)-、
(h)-CR128=CR128'-S-、
(i)-S-CR128=CR128'-、
(j)-S-N=CH-、
(k)-CH=N-S-、
(l)-N=CR128-O-、
(m)-O-CR4=N-、
(n)-N=CR128-NH-、
(o)-N=CR128-S-、
(p)-S-CR128=N-、
(q)-C(O)-NR127-CR129(R129')-、
(r)R122は-S(O)2CH3ではないことを条件として、-R127N-CH=CH-、
(s)R125は-S(O)2CH3ではないことを条件として、-CH=CH-NR127、
から成る群から選択され；そして、
X17-Y1-Z7は：
辺a及びcが二重結合であり、そして辺bが単結合である場合、
(a)=CH-O-CH=、
(b)=CH-NR127-CH=、
(c)=N-S-CH=、
(d)=CH-S-N=、
(e)=N-O-CH=、
(f)=CH-O-N=、
(g)=N-S-N=、及び
(h)=N-O-N=
から成る群から選択され；そして、
R125は：
(a)S(O)2CH3、
(b)S(O)2NH2、
(c)S(O)2NHC(O)CF3、
(d)S(O)(NH)CH3、
(e)S(O)(NH)NH2、
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3、
(g)P(O)(CH3)OH、及び
(h)P(O)(CH3)NH2
から成る群から選択され；
R126は：
(a)C1-6アルキル、
(b)C3、C4、C5、C6及びC7シクロアルキル、
(c)一置換型、二置換型又は三置換型フェニル又はナフチル(該置換基は：
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1-6アルコキシ、
(4)C1-6アルキルチオ、
(5)CN、
(6)CF3、
(7)C1-6アルキル、
(8)N3、
(9)-CO2H、
(10)-CO2-C1-4アルキル、
(11)-C(R129)(R130)-OH、
(12)-C(R129)(R130)-O-C1-4アルキル、及び
(l3)C1-6アルキル-CO2-R129
から成る群から選択される)、
(d)一置換型、二置換型又は三置換型のヘテロアリール(該ヘテロアリールは、S、O又はNである1ヘテロ原子と任意には1, 2又は3つの付加的なN原子とを有する、原子数5の単環式芳香族環であり；又は、該ヘテロアリールは、Nである1ヘテロ原子と任意には1, 2, 3, 4つの付加的なN原子とを有する、原子数6の単環式環であり、前記置換基は：
(1)水素、
(2)フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むハロ、
(3)C1-6アルキル、
(4)C1-6アルコキシ、
(5)C1-6アルキルチオ、
(6)CN、
(7)CF3、
(8)N3、
(9)-C(R129)(R130)-OH、及び
(10)-C(R129)(R130)-O-C1-4アルキル
から成る群から選択される)；
(e)(d)のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール
から成る群から選択され；
R127は、
(a)水素、
(b)CF3、
(c)CN、
(d)C1-6アルキル、
(e)ヒドロキシ-C1-6アルキル、
(f)-C(O)-C1-6アルキル、
(g)任意には置換型の
(1)-C1-5アルキル-Q5、
(2)-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-Q5、
(3)-C1-3アルキル-S-C1-3アルキル-Q5、
(4)-C1-5アルキル-O-Q5、又は
(5)-C1-5アルキル-S-Q5
(該置換基は該アルキル上に位置し、そして該置換基は、C1-3アルキルである)、及び
(h)-Q5
から成る群から選択され；
R128及びR128'は、それぞれ独立して、
(a)水素、
(b)CF3、
(c)CN、
(d)C1-6アルキル、
(e)-Q5、
(f)-O-Q5、
(g)-S-Q5、及び
(h)任意には置換型の
(1)-C1-5アルキル-Q5、
(2)-O-C1-5アルキル-Q5、
(3)-S-C1-5アルキル-Q5、
(4)-C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-Q5、
(5)-C1-3アルキル-S-C1-3アルキル-Q5、
(6)-C1-5アルキル-O-Q5、及び
(7)-C1-5アルキル-S-Q5
(該置換基は該アルキル上に位置し、そして該置換基は、C1-3アルキルである)
から成る群から選択され；
R129、R129'、R130、R131及びR132はそれぞれ独立して、
(a)水素、及び
(b)C1-6アルキル
から成る群から選択され；又は、
R129及びR130、又はR131及びR132は、これらが結合された炭素と一緒に、原子数3, 4, 5, 6又は7の飽和型単環式炭素環を形成し；そして、
Q5は、CO2H、CO2-C1-4アルキル、テトラゾリル-5-イル、C(R131)(R132)(OH)、又はC(R131)(R132)(O-C1-4アルキル)であり；
但し、X17-Y1-Z7が-S-CR128＝CR128'であるときには、R128及びR128'はCF3以外であるものとする。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,303,628号明細書に記載された二環式カルボニルインドール化合物を含む。このような二環式カルボニルインドール化合物は、下記式XXV：
Figure 2006524259
に示された式及びその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
A9は、C1-6アルキレン、又は-NR133-であり；
Z8は、C(=L3)R134又はSO2R135であり；
Z9は、CH又はNであり；
Z10及びY2は独立して、-CH2-、O、S及び-N-R133から選択され；
mは1, 2又は3であり；
q及びrは独立して0、1又は2であり；
X18は独立して、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロ置換型C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ及びシアノから選択され；
nは0, 1, 2, 3又は4であり；
L3は酸素又は硫黄であり；
R133は水素又はC1-4アルキルであり；
R134はヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ置換型C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ置換型C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-4アルキル(C3-7シクロアルコキシ)、-NR136R137、C1-4アルキルフェニル-O-又はフェニル-O-であり、前記フェニルは、任意にはハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ及びニトロから独立して選択された1〜5つの置換基で置換されており；
R135はC1-6アルキル又はハロ置換型C1-6アルキルであり；そして
R136及びR137は独立して、水素、C1-6アルキル及びハロ置換型C1-6アルキルから選択される。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,310,079号明細書に記載されたベンズイミダゾール化合物を含む。このようなベンズイミダゾール化合物は、下記式XXVI：
Figure 2006524259
に示された式又はその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
A10は、
O、S又はNから選択された1つのヘテロ原子を有し、そして任意には前記ヘテロ原子に加えて1〜3つのN原子を含有する5員単環式芳香族環、又は
1つのN原子を有し、そして任意には前記N原子に加えて1〜4つのN原子を含有する6員単環式芳香族環
から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、該ヘテロアリール環上の炭素原子を介して、ベンズイミダゾール上の窒素原子に結合されており；
X20は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、ハロ置換型C1-C4アルキル、ヒドロキシ置換型C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換型C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換型C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル及び[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル
から選択され；
X21は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、ハロ置換型C1-C4アルキル、ヒドロキシ置換型C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換型C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換型C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、N-カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル及び[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル
から選択され；
R138は、
水素、
任意には1〜3つの置換基と置換された直鎖状又は分枝状C1-C4アルキル(前記置換基は独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ及びN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから選択される)、
任意には1〜3つの置換基と置換されたC3-C8シクロアルキル(前記置換基は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ及びN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから選択される)、
任意には1〜3つの置換基と置換されたC4-C8シクロアルケニル(前記置換基は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ及びN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから選択される)、
任意には1〜3つの置換基と置換されたフェニル(前記置換基は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、ハロ置換型C1-C4アルキル、ヒドロキシ置換型C1-C4アルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル、ハロ置換型C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]C1-C4アルキル、N-(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-(C1-C4アルキル)(C1-C4アルカノイル)アミノ、N-[(C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、N-[(ハロ置換型C1-C4アルキル)スルホニル]アミノ、C1-C4アルカノイル、カルボキシ、(C1-C4アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(C1-C4アルキル)チオ、(C1-C4アルキル)スルフィニル、(C1-C4アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[N-(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニル及び[N,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノ]スルホニルから選択される)；及び
任意にはX20から選択された1〜3つの置換基と置換されるヘテロアリールであって、
O、S及びNから選択される1つのヘテロ原子を有し、そして任意には前記ヘテロ原子に加えて1〜3つのN原子を含有する5員単環式芳香族環、又は
1つのN原子を有し、そして任意には前記N原子に加えて1〜4つのN原子を含有する6員単環式芳香族環
から選択されたヘテロアリール
から選択され；
R139及びR140は独立して、
水素、
ハロ、
C1-4アルキル、
任意には1〜3つの置換基と置換されたフェニル(前記置換基は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、アミノ、N-(C1-C4アルキル)アミノ及びN,N-ジ(C1-C4アルキル)アミノから選択される)
から選択され、又は
R138及びR139は、これらが結合された炭素原子と一緒に、C3-C7シクロアルキル環を形成することができ；
mは0, 1, 2, 3, 4又は5であり；そして
nは0, 1, 2, 3又は4である。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,300,363号明細書に記載されたインドール化合物を含む。このようなインドール化合物は、下記式XXVII：
Figure 2006524259
に示された式及びその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
L4は酸素又は硫黄であり；
Y3は直接結合又はC1-4アルキリデンであり；
Q6は：
(a)C1-6アルキル又はハロ置換型C1-6アルキル(前記アルキルは任意には、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノから選択された最大3つの置換基と置換されている)、
(b)任意には、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択された最大3つの置換基と置換されたC3-7シクロアルキル、
(c)フェニル又はナフチル(前記フェニル又はナフチルは任意には、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロ置換型C1-4アルコキシ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4アルキル)2、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-4アルキル)、CON(C1-4アルキル)2、及び-O-Y-フェニルから独立して選択された最大4つの置換基と置換されており、前記フェニルは任意には、ハロ、C1-4アルキル、CF3、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ及びCNから独立して選択される1つ又は2つの置換基と置換されている)、
(d)原子数5の単環式芳香族基(前記芳香族基は、O、S及びNから選択された1つのヘテロ原子を有し、そして任意には前記ヘテロ原子に加えて最大3つのN原子を含有し、前記芳香族基は、独立して(d-1)ハロ、C1-4アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロ置換型C1-4アルコキシ、C1-4アルキル-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4アルキル)2、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-4アルキル)、CON(C1-4アルキル)2、フェニル、及びモノ-、ジ-又はトリ-置換型フェニルから選択される最大3つの置換基と置換されており、該置換基は、独立してハロ、CF3、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、OCF3、SO2CH3、SO2NH2、アミノ、C1-4アルキルアミノ及びNHSO2R143から選択される)、
(e)原子数6の単環式芳香族基(前記芳香族基は、Nである1つのヘテロ原子を有し、そして任意には前記ヘテロ原子に加えて最大3つの原子を含有し、前記芳香族基は、独立して上記群(d-1)から選択された最大3つの置換基と置換されている)
であり、
R141は水素、又は、任意には、ヒドロキシ、OR143、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、CONH(C1-4アルキル)、CON(C1-4アルキル)2から独立して選択される置換基と置換されたC1-6アルキルであり、
R142は
(a)水素、
(b)C1-4アルキル、又は
(c)C(O)R145(R145は下記c-1〜c-6から選択される：
(c-1) C1-22アルキル又はC2-22アルケニル(前記アルキル又はアルケニルは任意には、ハロ、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、CONH(C1-4アルキル)、CON(C1-4アルキル)2、C(O)R143、チエニル、ナフチル及び下記式の基：
Figure 2006524259
から独立して選択される最大4つの置換基と置換されている)
(c-2) C1-22アルキル又はC2-22アルケニル(前記アルキル又はアルケニルは任意には、5〜45個のハロゲン原子と置換されている)、
(c-3) -Y5-C3-7シクロアルキル又は-Y5-C3-7シクロアルケニル(前記シクロアルキル又はシクロアルケニルは任意には、C1-4アルキル、ヒドロキシ、OR143、S(O)mR143、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-4アルキル)、CON(C1-4アルキル)2から独立して選択される最大3つの置換基と置換されている)
(c-4) フェニル又はナフチル(前記フェニル又はナフチルは任意には、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-4アルキル-OH、ヒドロキシ、C1-8アルコキシ、ハロ置換型C1-8アルキル、ハロ置換型C1-8アルコキシ、CN、ニトロ、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-4アルキル)、SO2N(C1-4アルキル)2、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ-(C1-4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-4アルキル)、CON(C1-4アルキル)2、OC(O)R143、及びフェニルから独立して選択される最大7つ(好ましくは最大7つ)の置換基と置換されており、前記フェニルは任意には、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、OCH3、CF3、OCF3、CN、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-4アルキル)及びCONH2から独立して選択される最大3つの置換基と置換されている)、
(c-5) (d)及び(e)において定義された単環式芳香族基(前記芳香族基は任意には、ハロ、C1-8アルキル、C1-4アルキル-OH、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-8アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、CONH2、CONH(C1-4アルキル)、CON(C1-4アルキル)2、CO2H及びCO2(C1-4アルキル)、及び-Y-フェニルから独立して選択される最大3つの置換基と置換されており、前記フェニルが任意には、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、CF3、OCF3、CN、ニトロ、S(O)mR143、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、CONH2、CONH(C1-4アルキル)及びCON(C1-4アルキル)2から独立して選択される最大3つの置換基と置換されている)、
(c-6) 下記式
Figure 2006524259
の基)
であり；
X22は、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロ置換型C1-4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、NHSO2R143、ニトロ、ハロ置換型C1-4アルキル、CN、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキル-OH、C1-4アルキル-OR143、CONH2、CONH(C1-4アルキル)又はCON(C1-4アルキル)2であり；
R143は、C1-4アルキル又はハロ置換型C1-4アルキルであり；
mは0、1又は2であり；
nは0、1、2又は3であり；
pは1、2、3、4又は5であり；
qは2又は3であり；
Z11は、酸素、硫黄又はNR144であり、R144は、水素、C1-6アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル又は-Y5-フェニルであり、前記フェニルは任意には、ハロ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、S(O)mR143、アミノ、モノ-又はジ-(C1-4アルキル)アミノ、CF3、OCF3、CN及びニトロから独立して選択される最大2つの置換基と置換されており；
但し、X22が水素である場合には、式-Y5-Qの基はメチル又はエチルでないものとし；
Z4は、酸素であり；
R141は、水素であり；そして
R142は、アセチルである。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,077,869号明細書に記載されたアリールフェニルヒドロジドを含む。このようなアリールフェニルヒドロジドは、下記式XXVIII：
Figure 2006524259
に示された式を有し、
上記式中、
X23及びY6は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、又はその他の酸素及び硫黄を含有する官能基、例えばヒドロキシ、メトキシ及びメチルスルホニルから選択される。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,140,515号明細書に記載された2-アリールオキシ、4-アリールフラン-2-オンを含む。このような2-アリールオキシ、4-アリールフラン-2-オンは、下記式XXIX：
Figure 2006524259
に示された一般式及びその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
R146は、SCH3、-S(O)2CH3、及び-S(O)2NH2から成る群から選択され；
R147は、OR150、一置換型又は二置換型フェニル又はピリジルから成る群から選択され、該置換基は、メチル、クロロ及びFから成る群から選択され；
R150は、無置換型、一置換型又は二置換型のフェニル又はピリジルであり、該置換基は、メチル、クロロ及びFから成る群から選択され；
R148は、H、任意にはF、Cl又はBrの1〜3つの基と置換されたC1-4アルキルであり；そして、
R149は、H、任意にはF、Cl又はBrの1〜3つの基と置換されたC1-4アルキルであり；
但しR148及びR149は同じものではない。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第5,994,379号明細書に記載されたビスアリール化合物を含む。このようなビスアリール化合物は、下記式XXX：
Figure 2006524259
に示された式又はその薬学的に許容される塩、エステル又は互変異性体を有し、
上記式中、
Z13はC又はNであり；
Z13がNの場合、R151はHを表すか、又は存在しないか、或いは下記のようにR152と関連させられ、
Z13がCの場合、R151はHを表し、そしてR152は、下記特徴：
(a) 0〜2つの二重結合を含有する原子数3〜4の直鎖であるという特徴(二重結合はエネルギー的に安定なトランソイド配列を成すことができ、そして二重結合が存在する場合、結合はトランス配列を成す)、
(b)親油性又は非親油性である、環Aに直接的に結合された原子を除いて、親油性であるという特徴、及び
(c)約15度以内で環Aと平面を成す、エネルギー的に安定な配列が存在するという特徴
を有する部分であり、又は、
R151及びR152は合体され、環Aに縮合された5〜6員芳香族又は非芳香族環Dを表し、前記環Dは、O、S及びNから選択された0〜3つのヘテロ原子を含有し；
前記環Dは、親油性又は非親油性である、環Aに直接的に結合された原子を除いて、親油性であり、そして前記環Dが、約15度以内で環Aと平面を成す、エネルギー的に安定な配列を利用することができ；
前記環Dはさらに、C1-2アルキル、OC1-2アルキル、-NHC1-2アルキル、-N(C1-2アルキル)2、-C(O)C1-2アルキル、-S-C1-2アルキル及び-C(S)C1-2アルキルから成る群から選択された1つのRa基と置換されており；
Y7は、N、CH又はC-OC1-3アルキルを表し、そしてZ13がNである場合、Y7はカルボニル基を表すこともでき；
R153はH、Br、Cl又はFを表し；そして
R153はH又はCH3を表す。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,028,202号明細書に記載された1,5-ジアリールピラゾールを含む。このような1,5-ジアリールピラゾールは、下記式XXXI：
Figure 2006524259
に示された式及びその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
R155、R156、R157及びR158は独立して、水素、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、C1-5アルキルスルホニル、C1-5アルキルチオ、トリハロ-C1-5アルキル、アミノ、ニトロ及び2-キノリニルメトキシから成る群から選択されており；
R159は、水素、C1-5アルキル、トリハロ-C1-5アルキル、フェニル、又は置換型フェニルであり、該フェニル置換基はハロゲン、C1-5アルコキシ、トリハロ-C1-5アルキル又はニトロであり；又は、R159は、5〜7環員のヘテロアリールであり、該環員の1つ以上が窒素、硫黄又は酸素であり；
R160は、水素、C1-5アルキル、フェニルC1-5アルキル、又は置換型フェニルC1-5アルキルであり、該フェニル置換基はハロゲン、C1-5アルコキシ、トリハロ-C1-5アルキル又はニトロであり；又は、R160は、C1-5アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、又は置換型フェノキシカルボニルであり、該フェニル置換基はハロゲン、C1-5アルコキシ、トリハロ-C1-5アルキル又はニトロであり；
R161は、C1-10アルキル、置換型C1-10アルキル、該置換基はハロゲン、トリハロ-C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、カルボキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルキルアミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルキルアミノ、又は4〜8環原子を含有する複素環(該環原子の1つ又は2つ以上は、窒素、酸素又は硫黄であり、前記複素環は任意には、C1-5アルキルと置換されていてよく；或いは、R161はフェニル、置換型フェニル(該フェニル置換基は、C1-5アルキル、ハロゲン、C1-5アルコキシ、トリハロ-C1-5アルキル又はニトロのうちの1つ又は2つ以上である)であり；或いは、R161は環原子数5〜7のヘテロアリールであり、1つ又は2つ以上の原子が、窒素、酸素又は硫黄、縮合型ヘテロアリール(1つ又は2つ以上の5〜7員芳香族環が該ヘテロアリールに縮合される)であり；或いは、R161はNR163R164であり、R163及びR164は、独立して水素及びC1-5アルキルから選択されるか、又はR163及びR164は、示された窒素と合体されることにより、5〜7環員のヘテロアリール環を形成することができ、該環員の1つ又は2つ以上は、窒素、硫黄又は酸素であり、前記ヘテロアリール環は任意にはC1-5アルキルと置換することができ；そして、
R162は、水素、C1-5アルキル、ニトロ、アミノ又はハロゲンである。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,040,320号明細書に記載された2-置換型イミダゾールを含む。このような2-置換型イミダゾールは、下記式XXXII：
Figure 2006524259
に示された式及びその薬学的に許容される塩を有し、
上記式中、
R164は、フェニル、ヘテロアリール(該ヘテロアリールの員原子数は5〜6である)、又は置換型フェニル(該置換基は、独立してC1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル及びニトリルから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)であり；
R165は、フェニル、ヘテロアリール(該ヘテロアリールの員原子数は5〜6である)、置換型ヘテロアリール(該置換基は、独立してC1-5アルキル及びハロゲンから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)；又は置換型フェニル(該置換基は、独立してC1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル及びニトリルから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)であり；
R166は、水素、SEM、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール-C1-5アルコキシカルボニル、アリール-C1-5アルキル、フタルイミド-C1-5アルキル、アミノ-C1-5アルキル、ジアミノ-C1-5アルキル、スクシニミド-C1-5アルキル、C1-5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-5アルキルカルボニル-C1-5アルキル、アリールオキシカルボニル-C1-5アルキル、ヘテロアリール-C1-5アルキル(該ヘテロアリールの員原子数は5〜6である)、又は置換型アリール-C1-5アルキル(該アリール置換基は独立して、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1-5アルキルアミノ、及びジ- C1-5アルキルアミノから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)であり；
R167は、(A11)n-(CH165)q-X24であり、
A11は、硫黄又はカルボニルであり；
nは0又は1であり；
qは0〜9であり；
X24は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1-5アルキル、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール-C1-5アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキルチオ、C1-5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換型スルホンアミド(該スルホニル置換基は、C1-5アルキル、フェニル、アラ-C1-5アルキル、チエニル、フラニル及びナフチルから成る群から選択される)、置換型ビニル(該置換基は独立して、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素から成る群のうちの1つ又は2つ以上から選択される)、置換型エチニル(該置換基は独立して、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素から成る群のうちの1つ又は2つ以上から選択される)、置換型C1-5アルキル(該置換基は、1つ又は2つ以上のC1-5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミド及びアミノから成る群から選択される)、置換型フェニル(該フェニル置換基は独立して、C1-5アルキル、ハロゲン及びC1-5アルコキシから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)、置換型フェノキシ(該フェニル置換基は独立して、C1-5アルキル、ハロゲン及びC1-5アルコキシから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)、置換型C1-5アルコキシ(アルキル置換基は、フタルイミド及びアミノから成る群から選択される)、置換型アリール-C1-5アルキル(該アルキル置換基はヒドロキシルである)、置換型アリール-C1-5アルキル(該フェニル置換基は独立して、C1-5アルキル、ハロゲン及びC1-5アルコキシから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)、置換型アミド(該カルボニル置換基は、C1-5アルキル、フェニル、アリール-C1-5アルキル、チエニル、フラニル及びナフチルから成る群から選択される)、置換型フェニルカルボニル(該フェニル置換基は独立して、C1-5アルキル、ハロゲン及びC1-5アルコキシから成る群の1つ又は2つ以上の員から選択される)、置換型C1-5アルキルチオ(該アルキル置換基は、ヒドロキシ及びフタルイミドから成る群から選択される)、置換型C1-5アルキルスルホニル(該アルキル置換基は、ヒドロキシル及びフタルイミドから成る群から選択される)、置換型フェニルスルホニル(該フェニル置換基は独立して、臭素、フッ素、塩素、C1-5アルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群のうちの1つ又は2つ以上の員から選択される)
から成る群から選択され；
但し、
A11が硫黄であり、そしてX24が水素、C1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール-C1-5アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキルスルホニル又はフェニルスルホニル以外のものである場合、qは1以上でなければならず；
A11が硫黄である場合、X24はC1-2アルキルではあり得ず；
A11がカルボニルであり、そしてqが0である場合、X24はビニル、エチニル、C1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール-C1-5アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキルスルホニル又はフェニルスルホニルではあり得ず；
A11がカルボニルであり、そしてqが0であり、そしてX24がHである場合、R166はSEM(2-(トリメチルシリル)エトキシメチル)ではなく；
nが0であり、そしてqが0である場合、X24は水素ではあり得ない。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,083,969号明細書に記載された1,3-及び2,3-ジアリールシクロアルカノ及びシクロアルケノピラゾールを含む。このような1,3-及び2,3-ジアリールピラゾール化合物は、下記式XXXIII及びXXXIV：
Figure 2006524259
に示された一般式又はその製薬上許容可能な塩、エステル又はプロドラッグ形態を有し、
上記式中、
R168及びR169は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル及び-SO2(C1-C6)アルキルから成る群から選択され；
縮合部分Mは、式：
Figure 2006524259
を有する任意には置換型のシクロヘキシル及びシクロヘプチル基から成る群から選択された基であり、
上記式中、
R170は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボニルから成る群から選択され；
又は、R170及びR171は合体して、-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.及び-O-から成る群から選択された部分を形成し；
R171及びR172は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、=NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、=CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、--CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、ジ-(C1-C6)アルキル及びジ-(C1-C6)アルコキシから成る群から選択されており；
R173は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ及び任意には置換型のカルボキシフェニルから成る群から選択されており、カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシから成る群から選択され；或いは、
R172及びR173は合体して、-O-及び
Figure 2006524259
から成る群から選択された部分を形成し、
R174は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3及び(C1-C6)アルキルから成る群から選択され；そして、
R175は、水素、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)アルキル、-CONH2及びSO2CH3から成る群から選択され；
但し、Mがシクロヘキシル基である場合、R170〜R173は、これら全てが水素であることはない。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,306,890号明細書に記載されたインドールアルカノールから誘導されたエステル、及びインドールアルキルアミドから誘導された新規のアミドを含む。このような化合物は、下記式XXXV：
Figure 2006524259
に示された一般式を有し、
上記式中、
R176は、C1-C6アルキル、C1-C6分枝状アルキル、C4-C8シクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、分枝状C1-C6ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換型C4-C8アリール、第一、第二又は第三C1-C6アルキルアミノ、第一、第二又は第三分枝状C1-C6アルキルアミノ、第一、第二又は第三C4-C8アリールアミノ、C1-C6アルキルカルボン酸、分枝状C1-C6アルキルカルボン酸、C1-C6アルキルエステル、分枝状C1-C6アルキルエステル、C4-C8アリール、C4-C8アリールカルボン酸、C4-C8アリールエステル、C4-C8アリール置換型C1-C6アルキル、環内にO、N又はSを有するC4-C8複素環式アルキル又はアリール、環内にO、N又はSを有するアルキル置換型又はアリール置換型C4-C8複素環式アルキル又はアリール、又はこれらのハロ置換型変異体(ハロはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードである)であり；
R177は、C1-C6アルキル、C1-C6分枝状アルキル、C4-C8シクロアルキル、C4-C8アリール、C4-C8アリール置換型C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6分枝状アルコキシ、C4-C8アリールオキシ、又は、これらのハロ置換型変異体であり、又はR177はハロ(ハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードである)であり；
R178は、水素、C1-C6アルキル又はC1-C6分枝状アルキルであり；
R179は、C1-C6アルキル、C4-C8アロイル、C4-C8アリール、環内に0、S又はSを有するC4-C8複素環式アルキル又はアリール、C4-C8アリール置換型C1-C6アルキル、環内に0、S又はSを有するアルキル置換型又はアリール置換型のC4-C8複素環式アルキル又はアリール、アルキル置換型C4-C8アロイル、又はアルキル置換型C4-C8アリール、又はこれらのハロ置換型変異体(ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードである)であり；
nは1、2、3又は4であり；そして
X25はO、NH、又はN-R180であり、R180はC1-C6アルキル、又はC1-C6分枝状アルキルである。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,307,047号明細書に記載されたピリダジノン化合物を含む。このようなピリダジノン化合物は、下記式XXXVI：
Figure 2006524259
に示された式及びその薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグを有し、
上記式中、
X26は、O、S、-NR185、-NORa、及び-NNRbRcから成る群から選択され；
R185は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環式アルキルから成る群から選択され；
Ra、Rb及びRcは独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから成る群から選択され；
R181は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、- R187R188、-(CH2)nC≡CR188、-(CH2)n[CH(CX26' 3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26' 2)m(CH2)pR188、及び-(CH2)n(CHX26')m(CH2)mR188であり；
R186は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、及び複素環式アルキルから成る群から選択されており；
R187は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換型アルケニレン、及びハロ置換型アルキレンから成る群から選択されており；
R188は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環、及び複素環式アルキルから成る群から選択されており；
Rd及びReは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環、及び複素環式アルキルから成る群から選択されており；
X26'はハロゲンであり；
mは0〜5の整数であり；
nは0〜10の整数であり；
pは0〜10の整数であり；
R182、R183及びR184は独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Y8及びZ14であり；但し、R182、R183又はR183のうちの1つはZ14でなければならず、そしてさらに、R182、R183又はR183のうちの1つだけがZ14であるものとし；
Z14は、
Figure 2006524259
から成る群から選択され、
X27は、S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)、及びP(O)(NR193R194)から成る群から選択され；
X28は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル及びハロゲンから成る群から選択され；
R190は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、-NHNH2、及び-NCHN(R191)R192から成る群から選択され；
R191、R192、R193及びR194は独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択され、又はR193及びR194は、これらが結合される窒素と合体して、O, S及びNR188から成る群から選択された1つ又は2つ以上のヘテロ原子を含有する3〜6員環を形成し；
Y3は、-OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195、及び-N(R197)R195から成る群から選択され；
R195は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環式アルキル、ヒドロキシアルキル及び-NR199R200から成る群から選択され；そして、
R197、R198、R199及びR200は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、及び複素環式アルキルから成る群から選択される。
本発明のCOX-2選択的インヒビターとして役立つことができる材料は、米国特許第6,004,948号明細書に記載されたベンゾスルホンアミド誘導体を含む。このようなベンゾスルホンアミド誘導体は、下記式XXXVII：
Figure 2006524259
に示された式及びその製薬上許容可能な塩を有し、
上記式中、
A12は、酸素、硫黄又はNHを示し；
R201は、シクロアルキル、アリール、又は任意にはハロゲン、アルキル、CF3又はアルコキシによって一置換又は多置換されたヘテロアリール基を示し；
D5は、式XXXVIII又はXXXIX：
Figure 2006524259
の基を示し；
R202及びR203は互いに独立して、水素、任意には多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリール又はヘテロアリール基、又は基(CH2)n-X29を示し；又は、
R202及びR203はN-原子と合体して、1つ又は2つ以上のヘテロ原子N、O又はSを有する3〜7員の飽和型、部分不飽和型又は完全不飽和型の複素環を示し、該複素環は任意には、オキソ、アルキル、アルキルアリール又はアリール基又は基(CH2)n-X29によって置換されていてよく、R202'は、水素、任意には多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリール又はヘテロアリール基、又は基(CH2)n-X29を示し、X29は、ハロゲン、NO2、OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R204、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、又は-NHS(O)2R204を表し；
Z15は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N=CH-、-NHCH-、CH2-CH2-NH-、-CH=CH-、>N-R203、>C=O、>S(O)mを示し；
R204及びR205は互いに独立して、水素、アルキル、アラルキル又はアリールを示し；
nは0〜6の整数であり；
R206は、任意には、ハロゲン又はアルコキシによって一置換又は多置換することができる直鎖状又は分枝状C1-4アルキル基であり、又はR206はCF3を示す；そして
mは0〜2の整数を示し；
但し、R206がCF3を示す場合には、A12はOを表さないものとする。
当該方法及び組成物において有用なCOX-2選択的インヒビターは、米国特許第6,169,188号、同第6,020,343号、同第5,981,576号の各明細書((メチルスルホニル)フェニルフラノン)；米国特許第6,222,048号明細書(ジアリール-2-(5H)-フラノン)；米国特許第6,057,319号明細書(3,4-ジアリール-2-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロフラン)；米国特許第6,046,236号明細書(炭素環式スルホンアミド)；米国特許第6,002,014号明細書及び同第5,945,539号明細書(オキサゾール誘導体)；及び同第6,359,182号明細書(C-ニトロソ化合物)に記載された化合物を含むことができる。
本発明において使用することができるCOX-2インヒビターは、式(1)：
Figure 2006524259
［上記式中、
Z1はOH、C1-6アルコキシ、NR27R28又は複素環であり；Qは、下記(a)〜(e):(a)任意には置換型のフェニル、(b)窒素原子数1〜4の任意には置換型の6員単環式芳香族基、(c)O、S又はNから選択された1つのヘテロ原子を有し、そして任意には前記ヘテロ原子に加えて1つ、2つ又は3つの窒素原子を含有する任意には置換型の5員単環式芳香族環、(d)任意には置換型のC3-7シクロアルキル、及び(e)任意には置換型のベンゾ縮合型複素環から選択され；R1は水素、C1-4アルキル又はハロであり；R27及びR28は独立して水素、OH、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、又は、ハロ、OH、C1-4アルコキシ又はCNと置換されたC1-4アルキルであり；X1は独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、OH、C1-4アルコキシ、ハロ置換型C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、NO2、NH2、ジ-(C1-4アルキル)アミノ及びCNから選択され；そしてtは0、1、2、3及び4である。］
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩として、国際公開第99/35130号パンフレットに記載された2,3-置換型インドール化合物を含まない。
本発明において使用することができるCOX-2インヒビターはまた、式(2)：
Figure 2006524259
［上記式中、R29はH又はC1-4アルキルであり；R30はC(=L1)R30又はSO2R32であり；Y1は、直接的な結合又はC1-4アルキレンであり；L及びL1は独立して酸素又は硫黄であり；Q3は、下記のもの：C1-C6アルキル、ハロ置換型C1-C4アルキル、任意には置換型のC3-C7シクロアルキル、任意には置換型のフェニル又はナフチル、任意には置換型の5-又は6員単環式芳香族基であり；R31は、-OR34、-N R35R36、N(OR29)R35、又は式
Figure 2006524259
(Z2は直接的な結合、O、S又はNR33である)であり；R32はC1-6アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、任意には置換型のフェニル又はナフチルであり；R33は、C1-4アルキル、又はハロ置換型C1-4アルキルであり；R34は、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-C3-7シクロアルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、任意には置換型の(C1-4アルキル)フェニル又はナフチルであり；R32及びR36はそれぞれ、下記のもの：H、任意には置換型のC1-6アルキル、任意には置換型のC3-7シクロアルキル、任意には置換型のC1-4アルキル-C3-7シクロアルキル、及び任意には置換型の(C1-4アルキル)フェニル又はフェニルであり；X2は、ハロ、C1-4アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、OH、C1-4アルコキシ、ハロ置換型C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、NO2、NH2、ジ-(C1-4アルキル)アミノ及びCNから選択され；そしてmは0、1、2又は3であり；そしてrは1、2又は3である。］
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩として、米国特許第6,277,878号明細書に記載された2,3-置換型インドール化合物を含まない。
さらに、本発明において使用することができるCOX-2インヒビターは、式(3)：
Figure 2006524259
［上記式中、A1は、部分不飽和型又は不飽和型の5員複素環、又は部分不飽和型又は不飽和型の5員炭素環であり、式(3)中の4-(スルホニル)フェニル及び4-置換型フェニルは、環A1の環原子に結合され、これらの環の原子は互いに隣接しており；R37は任意には置換型のアリール又はヘテロアリールであり、但しA1がピラゾールの場合、R37はヘテロアリールであり；R38はC1-4アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ又はアミノであり；R39、R40及びR41は、独立して水素、ハロ、C1-4アルキル、又はハロ置換型C1-4アルキルなどであり；又は、R39、R40及びR41のうちの2つは、これらが結合された原子と一緒に、4〜7員環を形成し；R42及びR43は独立して、水素、ハロ、C1-4アルキル、ハロ置換型C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルアミノ又はN,N-ジ-C1-4アルキルアミノであり；そしてp及びqは独立して1、2、3又は4である。］
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩として、米国特許第6,294,558号明細書に記載された三環系スルホニルベンゼン化合物を含まない。
本発明において有用なシクロオキシゲナーゼ-2選択的インヒビターは、シクロオキシゲナーゼ-2選択的インヒビターが薬学的に許容される限り、任意の源によって供給することができる。シクロオキシゲナーゼ-2選択的インヒビターは、天然源から分離して精製することができ、或いは合成することができる。シクロオキシゲナーゼ-2選択的インヒビターは、薬品用の取引きにおいてコンベンショナルな品質及び純度を有するべきである。
本発明において使用することができる更なる好ましいCOX-2インヒビターの一例としては、下記のものが挙げられるがこれらに限定されない：
Figure 2006524259
JTE-522、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾル-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
MK-663、エトリコキシブ、5-クロロ-6'-メチル-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2,3'-ビピリジン；
Figure 2006524259
L-776,967、2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-シクロペンテン-1-オン；
Figure 2006524259
セレコキシブ、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
ロフェコキシブ、4-(4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-フェニル-2(5H)-フラノン；
Figure 2006524259
バルデコキシブ、4-(5-メチル-3-フェニルイソキサゾル-4-イル)ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
パレコキシブ、N-[[4-(5-メチル-3-フェニルイソキサゾル-4-イル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド；
Figure 2006524259
4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
N-(2,3-ジヒドロ-1,1-ジオキシド-6-フェノキシ-1,2-ベンズイソチアゾル-5-イル)メタンスルホンアミド；
Figure 2006524259
6-[[5-(4-クロロベンゾイル)-1,4-ジメチル-1H-ピロル-2-イル]メチル]-3(2H)-ピリダジノン；
Figure 2006524259
ニメスリド、N-(4-ニトロ-2-フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-5,5-ジメチル-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(5H)-フラノン；
Figure 2006524259
N-[6-[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-5-イル]メタンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-(4-クロロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(3H)-オキサゾロン；
Figure 2006524259
4-[3-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-2-シクロペンテン-1-オン；
Figure 2006524259
4-(2-メチル-4-フェニル-5-オキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(3H)-オキサゾロン；
Figure 2006524259
5-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール；
Figure 2006524259
4-[5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
4-[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-5-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
4-[5-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
NS-398、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド；
Figure 2006524259
N-[6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-5-イル]メタンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-(4-クロロフェノキシ)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-(4-フルオロフェノキシ)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-[(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)チオ]-4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
5,5-ジメチル-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-フェノキシ-2(5H)-フラノン；
Figure 2006524259
N-[6-[(4-エチル-2-チアゾリル)チオ]-1,3-ジヒドロ-1-オキソ-5-イソベンゾフラニル]メタンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-[(2,4-ジクロロフェニル)チオ]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
1-フルオロ-4-[2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]シクロペンテン-1-イル]ベンゼン；
Figure 2006524259
4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
3-[1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-2-イル]ピリジン；
Figure 2006524259
4-[2-(3-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
4-[5-(ヒドロキシメチル)-3-フェニルイソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
4-[3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-2-オキソ-4-オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
4-[5-(ジフルオロメチル)-3-フェニルイソキサゾル-4-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
[1,1':2',1''-テルフェニル]-4-スルホンアミド；
Figure 2006524259
4-(メチルスルホニル)-1,1',2],1''-テルフェニル；
Figure 2006524259
4-(2-フェニル-3-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
N-[3-(ホルミルアミノ)-4-オキソ-6-フェノキシ-4H-1-ベンゾピラン-7-イル]メタンスルホンアミド；
Figure 2006524259
4-[4-メチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロル-2-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
4-[2-(4-エトキシフェニル)-4-メチル-1H-ピロル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
デラコキシブ、4-[3-(ジフルオロメチル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
DuP 697、5-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン；
Figure 2006524259
ABT-963、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン；
Figure 2006524259
6-ニトロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
(2S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
SD-8381、(2S)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
2-トリフルオロメチル-2H-ナフト[2,3-b]ピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
6-クロロ-7-(4-ニトロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
(2S)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、エチルエステル；
Figure 2006524259
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-4-フェニル-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
6-(4-ヒドロキシベンゾイル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
2-(トリフルオロメチル)-6-[(トリフルオロメチル)チオ]-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
(2S)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、ナトリウム塩；
Figure 2006524259
6,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチル-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
6-(1,1-ジメチルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾチオピラン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
(2S)-6,8-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド；
Figure 2006524259
6,7-ジフルオロ-1,2-ジヒドロ-2-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボン酸；
Figure 2006524259
6-クロロ-1,2-ジヒドロ-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボン酸；
Figure 2006524259
6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロ[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸；
Figure 2006524259
6,8-ジクロロ-7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸、エチルエステル；
Figure 2006524259
(2S)-6-クロロ-1,2-ジヒドロ-2-(トリフルオロメチル)-3-キノリンカルボン酸；
Figure 2006524259
メロキシカム、4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド、1,1-ジオキシド；
Figure 2006524259
COX-189、2-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-5-エチル-ベンゼン酢酸；
Figure 2006524259
BMS 347070、(3Z)-3-[(4-クロロフェニル)[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチレン]ジヒドロ-2(3H)-フラノン；
Figure 2006524259
CT3、アジュレム酸、(6aR,10aR)-3-(1,1-ジメチルヘプチル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-6,7-ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-カルボン酸；
Figure 2006524259
DFP、5,5-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(5H)-フラノン；
Figure 2006524259
E-6087、4-[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼンスルホンアミド；
Figure 2006524259
LAS-33815、3-フェニル-4-(4-アミノスルホニルフェニル)オキサゾル-2(3H)-オン；及び
Figure 2006524259
S-2474、2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-[(E)-(2-エチル-1,1-ジオキシド-5-イソチアゾリジニリデン)メチル]-フェノール。
COX-2インヒビターの非限定的な例のCAS参照番号を下記表3に示す。
Figure 2006524259
Figure 2006524259
本発明において使用することができるCOX-2インヒビターの非限定的な例を、下記表4に示す。表4の個々の参考文献をそれぞれ、参考のため個別に本明細書中に引用する。
Figure 2006524259
Figure 2006524259
本明細書中に参考のため個別に引用された、下記表5に示された下記参考文献には、本明細書中に記載された本発明において使用するのに適した種々のCOX-2インヒビター、及びこれらを製造するための方法が記載されている。
Figure 2006524259
アロマターゼ・インヒビター
抗腫瘍薬として、ホルモン剤が有用である。ホルモン剤の1クラスであるアロマターゼ阻害剤は、新生組織形成又は新生組織形成関連障害の予防、治療及び阻害に有用である。アロマターゼ・インヒビターはアロマターゼ(エストロゲン・シンターゼ)、つまりアンドロゲンをエストロゲンに変換するのを触媒する膜結合酵素複合体を阻害する。エストロゲン受容体-陽性の乳癌は、内生的エストロゲンによって成長するように刺激されるので、アロマターゼ・インヒビターの使用は、エストロゲン産生を阻害する上で有用であり、腫瘍を縮退させる。
アロマターゼ・インヒビターである抗腫瘍薬は、ステロイド性及び非ステロイド性として幅広く分類される。周知のアロマターゼ・インヒビターの大部分は、アロマターゼの天然基質に構造上関連するステロイド化合物である。ステロイド性アロマターゼ・インヒビターの例は、フォルメスタン、エクセメスタン、及びアタメスタンを含む。非ステロイド性インヒビターは、アロマターゼ酵素のステロイド水酸化を妨害する共通の特徴として、通常は窒素含有複素環内のヘテロ原子を有する。非ステロイド性アロマターゼ・インヒビターの例は、ログレチミド、レトロゾール及びアナストロゾールを含む。
本発明に使用することができる好適なアロマターゼ阻害剤の一例としては、アミノグルテチミド；アナストロゾール；エキセメスタン；ファドロゾール；フォルメスタン；レトロゾール；リアロゾール；ボロゾール；及びYamanouchi YM-511が挙げられる。
本発明の方法、組合わせ及び組成物において使用することができるいくつかのアロマターゼ・インヒビターは、例えば下記表6に示すものを含む。
Figure 2006524259
好ましいアロマターゼ・インヒビターの構造を、下記表7に挙げる。
Figure 2006524259
Figure 2006524259
Figure 2006524259
Figure 2006524259
Figure 2006524259
Figure 2006524259
好ましいアロマターゼ・インヒビターの名称、CAS登録番号及び参考文献を、下記表8に挙げる。表8の個々の参考文献をそれぞれ、参考のため本明細書中に個別に引用する。
Figure 2006524259
Figure 2006524259
本発明の治療上の組合わせに使用されるアナストロゾールは、米国特許第4,935,437号明細書に示されたように調製することができる。本発明の治療上の組合わせに使用されるレトロゾールは、米国特許第4,749,713号明細書に示されたように調製することができる。
より好ましいアロマターゼ・インヒビターは、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アタメスタン、エクセメスタン、ファドロゾール、フィンロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、テストラクトン、及び4-[[(4-ブロモフェニル)メチル]-4H-1,2,4-トリアゾル-4-イルアミノ]ベンゾニトリルから成る群から選択される。
本発明の特定の1実施態様は、組合わせ治療に用いられるときの、有効な量の(i)COX-2選択的インヒビターと(ii)アロマターゼ・インヒビターとを含む組合わせであって；
該COX-2選択的インヒビターが、式
Figure 2006524259
を有する化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又はエステルであり、上記式中、
R27はメチル、エチル又はプロピルであり；
R28はクロロ又はフルオロであり；
R29は水素、フルオロ、又はメチルであり；
R30は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
R31は水素、フルオロ、又はメチルであり；そして
R32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル又はエチルであり；
但し、R27がエチルであり且つR30が水素である場合にはR28、R29、R31及びR32が全てフルオロであることはなく；そして、アロマターゼ・インヒビターが、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール及びその薬学的に許容される塩から選択される、
前記組合わせである。
本発明において有用な化合物は、不斉炭素原子を有することができず、或いは、有用な化合物は、1つ又は2つ以上の不斉炭素原子を有することができる。従って、有用な化合物は、これらが1つ又は2つ以上の不斉炭素原子を有する場合、ラセミ化合物及び立体異性体、例えばジアステレオマー及び鏡像異性体を、純粋形態及び混和物形態で含む。このような立体異性体は、コンベンショナルな技術を用いて、例えば鏡像異性出発材料を反応させることにより、又は本発明の化合物の異性体を分離することにより、調製することができる。
異性体は、幾何異性体、例えば二重結合を有するcis異性体又はtrans異性体を含むことができる。本発明において有用な化合物の中で、全てのこのような異性体が考えられる。
また、本発明の方法、組合わせ及び組成物には、上記化合物の異性体及び互変異性体、並びに薬学的に許容される塩も含まれる。薬学的に許容される塩は一例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、b-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製される。
本発明の化合物の薬学的に許容される好適な塩基付加塩は、金属イオン塩及び有機イオン塩を含む。より好ましい金属イオン塩の一例としては、好適なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩及びその他の生理学的に許容される金属イオンが挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のイオンから形成することができる。好ましい有機塩は、第三アミン及び第四アンモニウム塩から形成することができる。これらの一例としては、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)及びプロカインを含む。上記塩の全ては、本発明の対応化合物から、コンベンショナルな手段を用いて、当業者によって調製することができる。
また、本発明の方法、組合わせ及び組成物には、上記化合物のプロドラッグ、並びにその薬学的に許容される塩も含まれる。「プロドラッグ」という用語は、患者への投与及びその後の吸収に続いて、何らかのプロセス、例えば代謝プロセスを介してin vivoで活性種に変換される薬物前駆体化合物を意味する。変換プロセスから生じたその他の生成物は、身体によって容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、安全なものとして一般に受け入れられる変換プロセスからの生成物を生成する。本発明の方法、組合わせ及び組成物において使用することができる「プロドラッグ」の一例は、パレコキシブ、(N-[[4-(5-メチル-3-フェニル-4-イソキサゾル)フェニル]スルホニル]プロパンアミド)である。
本発明の方法及び組合わせは、悪性腫瘍成長、良性腫瘍成長及び転移を含む新生組織形成又は新生組織形成関連障害の処理、予防又は阻害に有用である。
悪性腫瘍成長部位は、神経系、心臓血管系、循環系、呼吸管、リンパ系、肝臓系、筋骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、及び頭・頸部を含む。
神経系における悪性腫瘍成長部位は、脳及び脊椎を含む。
呼吸管系における悪性腫瘍成長部位は、肺及び気管支を含む。
リンパ系における悪性腫瘍成長部位は、ホジキン・リンパ腫及び非ホジキン・リンパ腫を含む。
肝臓系における悪性腫瘍成長部位は、肝臓及び肝内胆管を含む。
筋骨格系における悪性腫瘍成長部位は、骨、骨髄、関節、筋肉及び結合組織を含む。
消化管における悪性腫瘍成長部位は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓及び直腸を含む。
腎臓系における悪性腫瘍成長部位は、腎臓及び腎盂を含む。
男性生殖器系における悪性腫瘍成長部位は、前立腺、陰茎及び睾丸を含む。
女性生殖器系における悪性腫瘍成長部位は、卵巣及び子宮頸部を含む。
尿路における悪性腫瘍成長部位は、膀胱、尿道及び尿管を含む。
鼻系における悪性腫瘍成長部位は、鼻道及び鼻洞を含む。
胃腸管における悪性腫瘍成長部位は、食道、胃底、胃前庭部、十二指腸、肝胆道、回腸、空腸、結腸及び直腸を含む。
皮膚における悪性腫瘍成長部位は、メラノーマ及び基底細胞癌を含む。
頭・頸部における悪性腫瘍成長部位は、口、咽頭、喉頭、甲状腺及び下垂体を含む。
悪性腫瘍成長部位はさらに、平滑筋、横紋筋及び結合組織を含む。
悪性腫瘍成長部位はさらに、内皮細胞及び上皮細胞を含む。
悪性腫瘍成長は乳癌であってよい。
悪性腫瘍成長は軟組織内にあってよい。
悪性腫瘍成長は、子宮頸癌、T細胞白血病、リンパ腫、及びカポジ肉腫を含むウィルス関連癌であってよい。
良性腫瘍成長部位は、神経系、心臓血管系、循環系、呼吸管、リンパ系、肝臓系、筋骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、及び頭・頸部を含む。
神経系における良性腫瘍成長部位は、脳及び脊椎を含む。
呼吸管系における良性腫瘍成長部位は、肺及び気管支を含む。
リンパ系における良性腫瘍成長部位は、嚢胞を含んでよい。
肝臓系における良性腫瘍成長部位は、肝臓及び肝内胆管を含む。
筋骨格系における良性腫瘍成長部位は、骨、骨髄、関節、筋肉及び結合組織を含む。
消化管における良性腫瘍成長部位は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、肝臓及び直腸を含む。
消化管における良性腫瘍成長部位は、ポリープを含んでよい。
腎臓系における良性腫瘍成長部位は、腎臓及び腎盂を含む。
男性生殖器系における良性腫瘍成長部位は、前立腺、陰茎及び睾丸を含む。
女性生殖器系における良性腫瘍成長部位は、卵巣及び子宮頸部を含む。
女性生殖器系における良性腫瘍成長部位は、線維腫、子宮内膜症又は嚢胞を含んでよい。
男性生殖器系における良性腫瘍成長部位は、前立腺肥大(BPH)又は前立腺上皮内腫瘍(PIN)を含んでよい。
尿路における良性腫瘍成長部位は、膀胱、尿道及び尿管を含む。
鼻系における良性腫瘍成長部位は、鼻道及び鼻洞を含む。
胃腸管における良性腫瘍成長部位は、食道、胃底、胃前庭部、十二指腸、肝胆道、回腸、空腸、結腸及び直腸を含む。
頭・頸部における良性腫瘍成長部位は、口、咽頭、喉頭、甲状腺及び下垂体を含む。
良性腫瘍成長部位はさらに、平滑筋、横紋筋及び結合組織を含む。
良性腫瘍成長部位はさらに、内皮細胞及び上皮細胞を含む。
良性腫瘍成長部位は、乳房に位置していてよく、そして嚢胞又は線維嚢胞性疾患であってよい。
良性腫瘍成長部位は軟組織内にあってよい。
既知の一次腫瘍部位から、又は未知の一次腫瘍部位から転移が生じることがある。
転移は、神経系、心臓血管系、循環系、呼吸管、リンパ系、肝臓系、筋骨格系、消化管、腎臓系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、皮膚、及び頭・頸部を含む部位から生じてよい。
神経系からの転移は、脳、脊椎又は脊髄から生じてよい。
循環系からの転移は、血液又は心臓から生じてよい。
呼吸管系からの転移は、肺及び気管支から生じてよい。
リンパ系からの転移は、リンパ節、リンパ腫、ホジキン・リンパ腫又は非ホジキン・リンパ腫から生じてよい。
肝臓系からの転移は、肝臓及び肝内胆管から生じてよい。
筋骨格系からの転移は、骨、骨髄、関節、筋肉及び結合組織を含む部位から生じてよい。
消化管からの転移は、結腸、小腸、大腸、胃、結腸直腸、膵臓、胆嚢、肝臓及び直腸を含む部位から生じてよい。
腎臓系からの転移は、腎臓及び腎盂から生じてよい。
男性生殖器系からの転移は、前立腺、陰茎及び睾丸から生じてよい。
女性生殖器系からの転移は、卵巣及び子宮頸部から生じてよい。
尿路からの転移は、膀胱、尿道及び尿管から生じてよい。
胃腸管からの転移は、食道、食道(バレット)、胃底、胃前庭部、十二指腸、肝胆道、回腸、空腸、結腸及び直腸を含む部位から生じてよい。
皮膚からの転移は、メラノーマ及び基底細胞癌から生じてよい。
頭・頸部からの転移は、口、咽頭、喉頭、甲状腺及び下垂体を含む部位から生じてよい。
転移は、平滑筋、横紋筋及び結合組織を含む部位から生じてよい。
転移は、内皮細胞及び上皮細胞から生じてよい。
転移は、乳癌から生じてよい。
転移は、軟組織から生じてよい。
転移は、子宮頸癌、T細胞白血病、リンパ腫、及びカポジ肉腫を含むウィルス関連癌から生じてよい。
転移は、カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、肉腫、腺腫、脂肪腫、筋腫、芽細胞腫、癌腫、線維腫、又は腺肉腫を含む腫瘍から生じてよい。
悪性又は良性腫瘍成長は、生殖器系、消化器系、乳房、呼吸器系、尿路系、リンパ腺系、皮膚、循環系、口腔及び咽頭、内分泌系、脳及び神経系、骨及び関節、軟組織、並びに眼及び眼窩を含む部位にあってよい。
転移は、生殖器系、消化器系、乳房、呼吸器系、尿路系、リンパ腺系、皮膚、循環系、口腔及び咽頭、内分泌系、脳及び神経系、骨及び関節、軟組織、並びに眼及び眼窩を含む部位から生じてよい。
本発明の方法及び組成物は、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、良性嚢胞、胆道癌、骨癌、骨髄癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫/癌腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、女性生殖器系の嚢胞、消化器系癌、消化管ポリープ、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜腺癌、内皮細胞癌、上皮癌、上皮細胞癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼及び眼窩の癌、女性生殖器癌、線維腫、限局性結節性過形成、胆のう癌、胃前庭部、胃底癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、グリア芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽細胞腫、血管芽内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝胆道癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、インスリノーマ、上皮内新生組織形成、上皮内扁平上皮癌、肝内胆管癌、侵襲性扁平上皮癌、空腸癌、関節癌、カボジ肉腫、腎臓及び腎盂癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性メラノーマ、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、髄膜癌、中皮癌、転移性癌、口腔癌、粘膜表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節型黒色腫、非上皮皮膚癌、非ホジキン型リンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、脊柱癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、横紋筋癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、T細胞白血病、睾丸癌、甲状腺癌、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体部癌、ブドウ膜メラノーマ、膣癌、疣状癌、ビポーマ、外陰癌、高分化型癌、及びウィルムス腫瘍を含む、新生組織形成及び新生組織形成関連障害の治療、予防又は阻害のために使用することができる。
本発明の方法、組合わせ及び組成物は、新生組織形成性障害が哺乳動物の組織内に位置する、新生組織形成性障害の治療又は予防に有用となる。新生組織形成性障害が位置し得る組織は、哺乳動物の肺、乳房、皮膚、胃、腸、食道、膀胱、頭、頸部、脳、子宮頸部、前立腺又は卵巣を含む。
本発明の方法及び組合わせは、前立腺癌の治療、予防又は阻害に好ましい。
本発明の方法及び組合わせは、骨粗鬆症の治療、予防又は阻害に有用である。骨粗鬆症は、新しい骨の形成を促進すること、又は身体による古い骨の再吸収を低減又は予防することにより、治療、予防又は阻害することができる。二重エネルギーX線吸光光度分析法により行われる骨ミネラル濃度試験によって、骨の脱ミネラルの定量的尺度を提供することにより、骨粗鬆症を評価することができる。脊椎CTは脱ミネラル化を示すことができ、定量的コンピューター断層撮影(QCT)は骨密度を評価することができる。尿N-テロペプチド(Osteomark)の測定は骨のターンオーバーを評価することができる。
骨粗鬆症の治療、予防又は阻害の利点は、骨折を被りやすい脆い弱い骨、具体的には脊椎、手首又は腰部の予防を含む。腰部の骨折は特に衰弱性であり、犠牲者の約50%を単独歩行不能にし、これは、養護施設に入る主な理由の1つである。本発明の組成物及び方法によって予防又は緩和することができる骨粗鬆症のその他の症状は、腰痛、頸痛、骨痛又は圧痛であり、経時的な身長減少及び前屈みの姿勢である。
「新生組織形成性障害に有効な」という言い回しは、各薬剤単独による治療を凌ぐレベルで、新生組織形成性疾患の重症度及び新生組織形成性疾患の頻度を改善するという目標を達成する一方、代替療法と典型的に関連する副作用を回避する各薬剤の量を制限しようとするものである。
「治療上有効」という用語は、各薬剤単独による治療を凌ぐレベルで、新生組織形成又は骨粗鬆症疾患の重症度、及び新生組織形成又は骨粗鬆症疾患事象の頻度を改善するという目標を達成する一方、代替療法と典型的に関連する副作用を回避する各薬剤の量を形容しようとするものである。
「新生組織形成性障害に対する効果」又は「新生組織形成性障害に対する有効量」は、新生組織形成性障害を治療、予防又は阻害するのに必要な、又は新生組織形成性障害をある程度、又は新生組織形成性障害の症状の1つ又は2つ以上を軽減するのに必要なCOX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターの量を制限するものとする。このような軽減の一例としては：1)癌細胞数の低減；2)腫瘍サイズの低減；3)周囲器官内への癌細胞浸潤の阻害(すなわち浸潤をある程度まで遅くし、好ましくは停止させる)；4)腫瘍転移の阻害(すなわち転移をある程度まで遅くし、好ましくは停止させる)；5)腫瘍成長のある程度までの阻害；6)障害と関連する症状のうちの1つ又は2つ以上のある程度までの軽減又は低減；又は7)抗癌剤の投与と関連する副作用の軽減又は低減が挙げられる。
「治療上有効な量」は、骨粗鬆症、新生組織形成又は新生組織形成関連障害を治療、予防又は阻害するのに必要なCOX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターの量を制限するものとする。
新生組織形成、腫瘍成長又は腫瘍細胞成長との関連における「阻害」という用語は、とりわけ、一次又は二次腫瘍の出現の遅延、一次又は二次腫瘍の発現の減速、一次又は二次腫瘍の発生の減少、疾患の二次効果の重症度の抑制又は低下、腫瘍成長の阻止及び腫瘍の退縮によって評価することができる。極端な場合、完全阻害は、本明細書中では予防又は化学的予防と称される。
新生組織形成、腫瘍成長又は腫瘍細胞成長との関連における「阻害」という用語は、腫瘍又は腫瘍細胞が発生していない場合には、腫瘍又は腫瘍細胞がないことを意味し、腫瘍又は腫瘍細胞が既に成長している場合には、腫瘍又は腫瘍細胞の更なる成長がないことを意味する。
「化学予防」という用語は、慢性癌疾患プロセスを、その末期の侵襲段階及び転移段階に達する前の最も早い時期に阻止又は逆転するための薬剤を使用することを意味する。
「臨床的腫瘍」は、とりわけ触診、生検、細胞増殖指数、内視鏡検査、マンモグラフィ、デジタル・マンモグラフィ、超音波検査、コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴映像法(MRI)、陽電子放出断層撮影(PET)、X線写真術、放射性核種評価、CT-又はMRI-誘導型吸引細胞診、及び映像誘導型針生検を含む臨床的スクリーニング又は診断処置を介して同定可能な新生組織形成を含む。このような診断技術は当業者によく知られており、そしてCancer Medicine 第4版、第1巻、J.F. Holland、R.C. Bast、D.L. Morton、E. Frei III, D.W. Kufe、及びR.R. Weichselbaum編、Williams & Wilkins, Baltimore(1997)に記載されている。
併用療法における治療上有効な量のCOX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターを特徴付けする上での「低容量」又は「低投与量」という用語は、骨粗鬆症又は新生組織形成性疾患の重症度を改善することができる一方、抗腫瘍薬による1種又は2種以上の副作用、例えば骨髄抑制、心毒性、脱毛、吐き気又は嘔吐を低減又は回避することができる薬剤量、又は薬剤量範囲を定義する。
「補助療法」という用語は、本発明の併用治療薬と関連する副作用を低減又は回避する薬剤、例えば抗ガン剤の毒性作用を低減する薬剤、例えば骨吸収インヒビター、心臓保護剤；化学療法、放射線療法又は手術と関連する吐き気及び嘔吐の発生を予防又は低減する薬剤；又は、骨髄抑制抗ガン剤の投与と関連する感染症の発生を低減する薬剤で、患者を治療することを含む。
「装置」という用語は、特定の機能を発揮するように構成された、通常は機械的又は電気的な任意の器具を意味する。
「血管形成」という用語は、腫瘍細胞が異常な血管成長を引き起こすことによりこれらの細胞固有の血液供給部を形成するプロセスを意味する。血管形成は、腫瘍が成長及び体内の他の部位への転移に必要な栄養を得るメカニズムであると考えられる。抗血管形成薬は、これらのプロセスを妨害し、そして腫瘍を破壊又は制御する。血管形成は、新生組織形成性疾患を治療するための魅力的な治療ターゲットである。なぜならば、血管形成は、特定の順番で発生する多ステップ・プロセスであり、ひいては薬物作用のためのいくつかの可能なターゲットを提供するからである。これらのステップのうちのいくつかを妨害する薬剤の例は、続いて血管を新たに形成するための経路を開通又は形成する酵素の作用をブロックするマトリックス金属プロテイナーゼ・インヒビター(MMPIs)のような化合物；親血管と腫瘍との間を架橋するために血管細胞を使用する分子を妨害する、avB3インヒビターのような化合物；新しい血管を形成する細胞の成長を予防する、COX-2選択的インヒビター；及びこれらのターゲットのうちのいくつかを同時に妨害するタンパク質系化合物を含む。
「免疫治療薬」という用語は、免疫ドナー、例えば他人又は動物の免疫を、接種によって宿主に移すのに使用される薬剤を意味する。この用語は、別の個体又は動物によって生成された、所定の機能を有する抗体を含有する血清又はガンマ・グロブリン；非特異的全身性刺激；アジュバント；活性特異的免疫治療；及び、養子免疫療法を用いることを含む。養子免疫療法は、感作リンパ球、伝達因子、免疫RNA、又は血清又はガンマ・グロブリン中の抗体の宿主接種を含む治療又は薬剤によって、疾患を治療することを意味する。
「ワクチン」という用語は、腫瘍関連抗原(TAA)を発現させる細胞を攻撃することにより、腫瘍に対する免疫応答を起こすように、患者の免疫系を誘導する薬剤を含む。
「抗腫瘍薬」という用語は、例えば細胞静止効果又は細胞破壊効果によって、間接的に生物反応修飾物質のようなメカニズムを介してではなく、直接的に腫瘍細胞に対して抗新生組織形成効果を発揮する薬剤、すなわち新生組織形成細胞の発生、成熟又は広がりを防止する薬剤を含む。
本発明はまた、予防的に有効な量のアロマターゼ・インヒビター及びCOX-2インヒビターの組合わせを、このような新生組織形成性疾患事象のおそれのある患者に投与することを含む、新生組織形成性疾患事象の最初又は後続の発生を低減する方法を提供する。患者は既に、投与時点で非悪性新生組織形成性疾患を有していてよく、或いは、それを発生させるおそれがあってもよい。
本発明の併用療法によって治療されるべき患者は、新生組織形成性疾患を発生させるおそれのある患者、又は新生組織形成性疾患事象を有するおそれのある患者を含む。当該医学分野における当業者には、標準的な新生組織形成性疾患危険因子が知られている。このような既知の危険因子の一例としては、遺伝因子、及び発癌性物質、例えば或る特定のウィルス、或る特定の化学物質、タバコの煙又は放射線に対する暴露が挙げられる。新生組織形成性疾患を発生させるおそれがあることが当業者には知られている1つ又は2つ以上の危険因子を有するものとして識別される患者、並びに、新生組織形成性疾患を既に有する患者が、新生組織形成性疾患事象を有するおそれがあると考えられるヒトの群に含まれるものとする。
シクロオキシゲナーゼによって合成されたプロスタグランジンが、癌の開始及び促進において重要な役割を演じることが、研究により示されている。さらに、COX-2は、結腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、腸、子宮頸部、卵巣、膀胱、並びに頭及び頸部の新生組織形成性病変部において過剰発現される。COX-2活性の生成物、すなわちプロスタグランジンは、増殖を刺激し、悪性細胞の侵襲性を増大させ、そして、血管形成を促進する血管内皮増殖因子の生成を増強する。いくつかのin vitroモデル及び動物モデルにおいて、COX-2選択的インヒビターは、腫瘍成長及び転移を阻害した。化学的予防剤、抗血管形成薬及び化学治療剤としてのCOX-2選択的インヒビターの有用性は、文献に記載されている。例えばKoki他「Potential utility of COX-2 selective inhibiting agents in chemoprevention and chemotherapy. Exp. Opin. Invest. Drugs (1999)8(10)第1623-1638頁を参照されたい。
癌自体に加えて、過組織形成及び新生組織形成性病変部内部の、及びこれに隣接した血管形成性脈管構造内にも発現される。このことは、COX-2が血管形成において所定の役割を演じることを示す。マウス及びラットの両方において、COX-2選択的インヒビターは、bFGFによる新血管形成を著しく阻害した。
また、例えばc-myc、N-myc、L-myc、K-ras、H-ras、N-rasを含むその他の腫瘍遺伝子の増幅及び/又は過剰発現を用いて、腫瘍内のCOX-2レベルが評価される。腫瘍遺伝子を阻害又は抑制する1種又は2種以上の薬剤との組合わせにおいて、COX-2選択的インヒビター及びアロマターゼ・インヒビター抗腫瘍薬を投与することが、腫瘍遺伝子が過剰発現される癌を予防又は治療すると考えられる。
従って、COX-2又は腫瘍遺伝子を過剰発現させる患者において癌を治療又は予防する方法が必要とされる。
投与量
COX-2インヒビター源(例えばCOX-2選択的インヒビター又はCOX-2選択的インヒビターのプロドラッグ)の活性成分化合物の投与レベルは、約0.1 mg〜約10,000mgのオーダーにあることが、上記状態の治療において有用であり、好ましいレベルは約1.0 mg〜約1,000 mgである。温血動物(哺乳動物)に投与される活性化合物の用量は、その哺乳動物の種、体重、年齢、及び個々の状態、及び投与ルートに依存するが、約50〜70 kgの哺乳動物への経口投与のための単位投与量は、約5〜500 mgの活性成分(例えばCOX-189)を含有することができる。他の抗癌剤と組合わせることにより単一の投与形態を形成する活性成分の量は、治療される宿主、及び特定の投与様式に応じて変化することになる。
アロマターゼ・インヒビターの一日総投与量は一般に、単回投与又は分割投与で、約0.001〜約10,000 mg/日の範囲にあることができる。
表9は、COX-2インヒビターとの組合わせで使用することができる、選択されたアロマターゼ・インヒビターのメディアン投与量の例を示す。なお、下記化学治療薬のための特定の投与計画は、新生組織形成のタイプ；新生組織の段階；患者の年齢、体重、性別及び医学的状態；投与ルート；患者の腎臓及び肝臓の機能；及び採用される特定の組合わせを含む種々のファクターに応じた投与量の考察に依存する。
Figure 2006524259
しかし言うまでもなく、いずれの特定の患者に対する本発明の治療薬又は治療アプローチの具体的な投与レベルも、採用された具体的な化合物の活性、患者の体重、全般的な健康状態、性別及び食事、投与時間、排泄率、薬物の組合わせ、及び治療されている特定の疾患の重症度、及び投与形態を含む種々のファクターに依存する。
治療投与量は一般に、安全性及び効力を最適化するように滴定することができる。典型的には、in vitroから得られた投与量-効果の関係が、先ず、患者への投与の適正投与量に関する有用な指針を提供することができる。本発明による癌治療のための有効投与量に関する指針のために、一般には動物モデルの研究を用いることもできる。治療プロトコルの観点から、投与されるべき用量は、投与される特定の薬剤、投与ルート、特定の患者の状態などを含むいくつかのファクターに依存することになる。一般的に言えば、in vitroで効果的であることが判っている濃度と相応する血清レベルを達成するのに効果的な量の化合物を投与することが望ましい。従って、化合物が例えば10 μMのin vitro活性を示すことが判っている場合、約10 μMのin vitro濃度を提供するのに効果的な量の薬物を投与することが望ましい。これらのパラメーターは、当業者によって十分に見極められる。
配合物及び投与ルート
効果的な配合物及び投与手順は、当業者によく知られており、標準的なテキストに記載されている。
COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターは、単一医薬組成物として、又は個別の複数医薬組成物として調製することができる。本発明による医薬組成物は、経口、吸入スプレイ、直腸、局所、口腔、舌下、又は非経口(例えば皮下、筋内、静脈内、髄内、及び皮内注射又は輸液技術)投与に適したものを含むが、いずれの所与の事例においても、最適なルートは、治療されている状態の性質及び重症度、並びに使用されている特定化合物の性質に依存することになる。大抵の場合、好ましい投与ルートは経口又は非経口である。
この場合本発明の化合物及び組成物は、所望の場合には、コンベンショナルな薬学的に許容される非毒性キャリヤ、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位配合物の形態で、経口、吸入スプレイ、直腸、局所、口腔又は非経口投与することができる。本発明の化合物は、医薬品とともに利用することができる任意のコンベンショナルな手段によって、個別の治療化合物、又は複数の治療化合物の組合わせとして投与することができる。
本発明の組成物は、これらの化合物と、これらの化合物の体内、例えば回腸、血漿、又は哺乳動物の肝臓内の作用部位とを接触させる任意の手段によって、新生組織形成性疾患又は障害を治療、予防又は阻害するために投与することができる。
薬学的に許容される塩は、親化合物と比較してこれらの水溶性が高いため、医療用途に特に適している。このような塩は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを明らかに有さなければならない。
本発明の方法、組合わせ及び組成物において有用な化合物は、医薬組成物の形態で、許容可能なキャリヤと一緒に提供することができる。キャリヤはもちろん、組成物の他の成分と適合可能であるという点で、許容されなければならず、レシピエントに有害であってはならない。キャリヤは固体又は液体、又はその両方であることが可能であり、好ましくは、単位投与組成物、例えば錠剤として化合物と一緒に調製される。単位投与組成物は、例えば、0.05〜95重量%の活性化合物を含有することができる。本発明の他の化合物を含む、薬理学的に活性の他の物質が存在することもできる。本発明の医薬組成物は、本質的に成分を混和することから成るよく知られた調剤技術のいずれかによって調製することができる。
所望の生物学的効果を達成するのに必要な組合わせにおける化合物の量はもちろん、多数のファクター、例えば選択された具体的な化合物、化合物の所期用途、投与様式、及びレシピエントの臨床的状態に依存する。
本発明の化合物は、固形、半固形又は液状の形態で経口送達することができる。経口投与は、一日単回、又は一日おきに単回投与すること、又は一日全体を通して間隔を置いて複数回投与することを要求する投薬計画を伴うことができる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁液又は液体の形態を成すことができる。当業者によく知られたコンベンショナルな方法によって、カプセル剤、錠剤などを調製することができる。医薬組成物は好ましくは、1種又は2種以上の特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で形成される。投与単位の例は錠剤又はカプセル剤であり、そして本明細書中に記載された量の1種又は2種以上の治療化合物を含有することができる。例えば、アロマターゼ・インヒビターの場合には、投与量範囲は、当業者に知られているような具体的なインヒビターに応じて、約0.01 mg〜約5,000 mg又は任意のその他の投与量であってよい。液状又は半固形形態の場合、本発明の組合わせは例えば、液体、シロップの形態であることができ、又はゲル・カプセル剤(例えばゲル・キャップ)内に含有することができる。1実施態様の場合、本発明の組合わせにおいてアロマターゼ・インヒビターを使用する場合、アロマターゼ・インヒビターは、液体、シロップの形態で提供することができ、又はゲル・カプセル剤内に含有することができる。別の1実施態様の場合、本発明の組合わせにおいてCOX-2インヒビターを使用する場合、COX-2インヒビターは、液体、シロップの形態で提供することができ、又はゲル・カプセル剤内に含有することができる。
本発明の組合わせの経口送達は、任意の数のメカニズムによって胃腸管に薬物を長期送達又は持続送達するのを可能にするための、当業者によく知られた配合物を含むことができる。これらのメカニズムの一例としては、小腸のpH変化に基づく投与形態からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤の低速浸食、配合物の物理特性に基づく胃内での保持、腸管の粘膜性内層への投与形態の生体付着、又は、投与形態からの活性薬物の酵素放出が挙げられる。本発明の方法、組合わせ及び組成物において有用な治療化合物のうちのいくつかの場合、所期効果は、活性薬物分子が、投与形態の操作により作用部位に送達される時間を延長することである。こうして、腸溶コーティングされた配合物及び腸溶コーティングされた制御放出配合物が、本発明の範囲に含まれる。好適な腸溶コーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びに、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルのポリマーを含む。
経口投与に適した医薬組成物は、本発明において有用な1種以上の所定量の治療化合物をそれぞれ含有する不連続的な単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、キャンデーの形態で；粉剤又は顆粒剤として；水性又は非水性の液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油又は油中水エマルジョンとして提供することができる。本明細書に示すように、このような組成物は、活性化合物とキャリヤ(1種又は2種以上の副成分を構成することができる)とを合体させる工程を含む任意の好適な調剤法によって調製することができる。一般に、組成物は、活性化合物と液体又は微粉砕された固形キャリヤ、又はその両方とを均一又は緊密に混和し、そして次いで必要な場合には、生成物を成形することにより調製される。例えば、化合物の粉末又は顆粒を、任意には1種又は2種以上の副成分と一緒に圧縮又は成形することにより、錠剤を調製することができる。好適な機械内で圧縮することにより、圧縮錠剤を調製することができる。自由流動形態、例えば粉剤又は顆粒剤の形態の化合物は、任意には、バインダー、滑剤、不活性希釈剤及び/又は表面活性/分散剤と混合される。不活性希釈液で湿潤された粉末状化合物を好適な機械内で成形することにより、成形錠剤を形成することができる。
経口投与のための液状投与形態は、当業者に共通して使用される不活性希釈剤を含有する薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含むことができる。このような組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化・懸濁剤、及び甘味剤、矯味剤及び香料を含むこともできる。
口腔又は舌下投与に適した医薬組成物は、フレーバー・ベース、通常はスクロース、アカシア又はトラガカント中に本発明の化合物を含むキャンデーを含み、また、不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に化合物を含むトローチ剤を含む。
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の滅菌水性調製物を含むと好都合である。これらの調製物は、静脈内投与されることが好ましいが、皮下、筋内又は皮膚内注射によって、又は輸液によって投与を行うこともできる。このような調製物は、化合物と水とを混和し、そして結果として得られた溶液を滅菌溶液にして血液と等張にすることにより調製することができるので好都合である。本発明による注射可能な組成物は一般には、0.1〜10重量%の本明細書中に開示された化合物を含有することになる。
注射可能な調製物、例えば水性又は油性の滅菌注射懸濁液が、好適な分散剤又は硬化剤、及び懸濁剤を使用して、当業者に従って調製することができる。滅菌注射調製物は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口投与のために許容可能な希釈剤又は溶剤中の滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。採用することができる許容されるビヒクル及び溶剤は水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、溶剤又は懸濁媒質として、滅菌固定油が採用されると好都合である。これを目的として、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性油を採用することができる。加えて脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射液の調製に使用される。
活性成分は、例えば生理食塩水、デキストロース又は水を好適なキャリヤとして使用することができる組成物として注射することにより、投与することもできる。各活性治療化合物の好適な一日投与量は、上述の経口投与によって生成されたのと同じ血清レベルに達する量である。
これらの治療化合物のうちのいずれかの投与量は、1分当たり約10 ng/kg体重〜約10,000 ng/kg体重の輸液として投与することができると好都合である。この目的に適した輸液流体は、例えば1ミリリットル当たり約0.1 ng〜約10 mg、好ましくは約1 ng〜約10 mgを含有することができる。単位投与量は、例えば約1 mg〜約10 gの本発明の化合物を含有することができる。こうして、注射用アンプルは、例えば約1 mg〜約100 mgを含有することができる。
直腸投与に適した医薬組成物は好ましくは、単位投与坐剤として提供される。これらの組成物は、本発明の1種又は2種以上の化合物と、1種又は2種以上のコンベンショナルなキャリヤ、例えばカカオバター、合成モノ、ジ又はトリグリセリド、脂肪酸及びポリエチレングリコールとを混和し、そして結果として得られた混合物を成形することにより調製することができる。これらのキャリヤは常温で固形であるが、直腸の温度では液体になり、ひいては直腸内で融解して薬物を放出する。
皮膚への局所投与に適した医薬組成物は好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレイ、エアロゾル、又は油の形態を成す。使用することができるキャリヤは、石油ジェリー(例えばワセリン)、ラノリン、ポリエチレン、グリコール、アルコール、及びこれらのうちの2種又は3種以上の組合わせの形態を成す。活性化合物は一般に、組成物の0.1〜50重量%、例えば0.5〜2重量%の濃度で存在する。
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長時間にわたってレシピエントの表皮と緊密な接触を保つように適合された不連続的なパッチとして提供することができる。このようなパッチは、好適には、接着剤中に溶解及び/又は分散された、又はポリマー中に分散された、任意には緩衝された水溶液中の本発明の1種又は2種以上の化合物を含有する。活性化合物の好適な濃度は、約1%〜35%、好ましくは約1%〜15%である。1つの特定の可能性としては、例えばPharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に記載されているような電子輸送又はイオン導入によって、化合物をパッチから送達することができる。
いずれの場合にも、投与されるべき単回投与形態を製造するために、キャリヤ材料と組合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化することになる。
併用療法の際には、本発明の方法、組合わせ及び組成物において有用な治療薬のうちの2種又は3種以上の投与を、別個の配合物によって順次行うことができ、或いは、単一配合物又は別個の配合物の形態で同時に投与することにより達成することもできる。各治療薬の独立した投与は、例えば経口、吸入スプレイ、直腸、局所、口腔、舌下、又は非経口(例えば皮下、筋内、静脈内、髄内、及び皮内注射又は輸液技術)投与によって達成することができる。配合物はボーラスの形態、又は水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態を成していてよい。滑剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤のうちの1種又は2種と一緒に、1種又は2種以上の薬学的に許容されるキャリヤ又は希釈剤、又はバインダー、例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する滅菌粉末又は顆粒から、溶液及び懸濁液を調製することができる。治療化合物はさらに、例えば経口/経口、経口/非経口、又は非経口/非経口ルートの任意の組合わせによって投与することができる。
併用療法を形成する治療化合物は、組合わせ投与形態であるか、又はほぼ同時に経口投与するように意図された別個の投与形態であってよい。併用療法を形成する治療化合物は、順次投与することもでき、この場合、どちらの治療化合物も、2ステップ摂取を要求する投薬計画によって投与される。このように、投薬計画は、別個の活性物質を、所定の間隔を置いて摂取させることを伴う治療化合物の順次の投与を要求することができる。複数回の摂取ステップ相互間の時間は、各治療化合物の特性、例えば治療化合物の有効性、可溶性、生体利用効率、血漿中の半減期及び動態プロフィールに応じて、また、患者の食物摂取効果及び年齢及び状態に応じて、例えば数分から数時間又は数日間であってよい。目標分子濃度の日内変動が最適投与インターバルを決定することもできる。併用療法の治療化合物は、これらの投与が同時に、又はほぼ同時に、又は順次に行われるかに関係なく、一方の治療化合物を経口ルートで投与することを要求し、そして他方の治療化合物を静脈内ルートで投与することを要求する投薬計画を伴うことができる。併用療法の治療化合物の投与が、経口、吸入スプレイ、直腸、局所、口腔、舌下、又は非経口(例えば皮下、筋内、静脈内、髄内、及び皮内注射又は輸液技術)で、別個に又は一緒に行われるかに関係なく、それぞれのこのような治療化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又はその他の配合物成分の好適な製薬配合物中に含有されることになる。治療化合物を含有する好適な薬学的に許容される配合物の例は、上記の通りである。加えて、薬物配合物は、例えばHoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975において論議されている。薬物配合物の別の論議は、Liberman, H.A.及びLachman, L編、Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980に見いだすことができる。
治療投薬計画
任意の有効治療投薬計画を利用し、容易に決定し、そして効果的な治療に必要なものとして繰り返すことができる。臨床的に実施する上で、アロマターゼ・インヒビターとの組合わせにおいてCOX-2インヒビターを含有する組成物は、応答が得られるまで、特定のサイクルで投与される。
最初に進行癌又は転移癌を示さない患者に対しては、アロマターゼ・インヒビターとの組合わせにおけるCOX-2インヒビター系薬物を、手術、化学療法又は放射線療法の前の中間初期療法として使用し、且つ/又は、再発又は転移のおそれ(例えば、前立腺の腺癌の場合、転移のおそれは、高PSA、高グリーソン・スコア、局所広汎性疾患、及び/又は外科的試験片中の腫瘍侵襲の病理学的証拠)のある患者における連続的な後治療療法として使用することができる。これらの患者における目標は、手術又は放射線治療中に一次腫瘍から潜在的に転移性の細胞が成長するのを阻害し、そして、検出不能の残留一次腫瘍からの腫瘍細胞の成長を阻害することである。
最初に進行癌又は転移癌を示す患者に対しては、アロマターゼ・インヒビターとの組合わせにおけるCOX-2インヒビター系薬物は、ホルモン・アブレーションに対する連続補足物、又はホルモン・アブレーションの可能な代替物として使用される。これらの患者における目標は、治療されていない一次腫瘍及び既存の転移病変部の両方からの腫瘍細胞の成長を遅らせるか又は予防することである。
加えて、本発明は手術後の回復中に、特に有効である場合がある。この場合、本発明の組成物及び方法は、外科的介入によって除去できない脱落した細胞によって引き起こされる腫瘍の再発の機会を低減する上で特に効果的である。
他の治療との組合わせ
本発明の方法、組合わせ及び組成物は、その他の治療様式と共に用いることができる。これらの治療様式の一例としては、手術及び放射線、ホルモン治療、抗血管形成治療、化学療法、免疫治療及び凍結療法が挙げられる。本発明は、任意の現行又は将来の療法と共に用いることができる。
以下に、この点においていくつかの薬剤を強調して論じる。これらの薬剤は一例として示すものであり、本発明を限定するものではない。種々様々な他の有効薬剤を使用することもできる。
手術及び放射線
一般に、臨床的に局在化された疾患を示し、10年以上生存することが期待される70歳未満の患者のための潜在的に治癒力のある療法として、手術及び放射線治療が採用される。
例えば、新たに診断を受けた前立腺癌患者の約70 %がこのカテゴリーに入る。これらの患者の約90 %(患者総数の65 %)が手術を受けるのに対し、これらの患者の約10 %(患者総数の7 %)が放射線治療を受ける。外科的試験片の組織病理学的試験は、手術を受ける患者の約63 %(患者総数の40 %)が、初期診断では検出されない局所広汎性腫瘍又は局所性(リンパ節)転移を有することを明らかにする。これらの患者は、再発のおそれが著しく高い。これらの患者の約40%は実際に、手術後5年以内に再発を発現する。放射線照射後の結果は望みをさらに薄くする。一次治療として放射線照射を受けた患者の約80%は、治療後5年以内に疾患の持続、又は再発又は転移の発現を有する。現在、手術及び放射線治療を受けたこれらの患者は一般に、即時の追跡治療を受けていない。むしろ例えば患者は、前立腺特異抗原(「PSA」)の上昇がしばしばモニタリングされる。PSAの上昇は、前立腺癌の再発又は転移の一次指標である。
こうして、外科的干渉と共に本発明を用いる、注目に値する機会がある。
ホルモン療法
ホルモン・アブレーションが、初期診断時に転移前立腺癌を示す患者の10 %に対する最も効果的な苦痛緩和治療である。投薬及び/又は睾丸摘出により、前立腺癌の更なる成長及び転移を支持するホルモンをブロックする。時間経過と共に、これらの患者の事実上全ての一次腫瘍及び転移腫瘍の両方は、ホルモン非依存性になり、そして治療に対して耐性になる。転移疾患を示す患者の約50 %は、初期診断後3年以内に死亡し、そしてこのような患者の75 %は、診断後5年以内に死亡する。NAALADaseインヒビター系薬物を連続的に補足することにより、潜在的に転移が許容されるこのような状態を予防又は逆転させる。
本発明の化合物との組合わせで使用することができるホルモンの中で、ジエチルスチルベストロール(DES)、ロイプロリド、フルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール及びアミノグルテチミドが好ましい。
免疫療法
本発明の組合わせ及び方法は、癌を治療する際にモノクローナル抗体との組合わせで用いることもできる。例えば、前立腺癌を治療する際に、モノクローナル抗体を使用することができる。このような抗体の具体例は、細胞膜特異的な抗前立腺抗体を含む。
本発明は、例えばポリクローナル又はモノクローナル抗体によって誘導された試薬に基づく免疫療法と共に用いることもできる。この点では、モノクローナル抗体に基づく試薬が最も好ましい。このような試薬は、当業者によく知られている。癌治療のための放射線標識付きモノクローナル抗体、例えばストロンチウム-89と複合されたモノクローナル抗体の最近承認された使用も、当業者によく知られている。
抗血管形成療法
本発明の組合わせ及び方法は、癌を治療する際に、他の抗血管形成薬との組合わせで用いることもできる。抗血管形成薬の一例としては、MMPインヒビター、インテグリン・アンタゴニスト、COX-2インヒビター、アンギオスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン-1、及びインターフェロン・アルファが挙げられる。好ましい抗血管形成薬の一例としては、ビタキシン、マリマスタート、Bay-12-9566、AG-3340、メタスタート、EMD-121974、及びD-2163(BMS-275291)が挙げられる。
凍結療法
いくつかの癌の治療には、凍結療法が適用されている。本発明の方法及び組成物は、このタイプの効果的な療法と共に用いることもできる。
化学療法
商業用途、臨床評価、及び前臨床開発において、数多くの抗腫瘍薬が利用可能である。これらの抗腫瘍薬は、組合わせ薬物化学療法による新生組織形成の治療のために、本発明に含めることができる。論議の便宜上、抗腫瘍薬は下記クラス、サブタイプ及び種に分類される：
ACEインヒビター、
アルキル化剤、
血管形成インヒビター、
アンギオスタチン、
アントラサイクリン/DNA介在体、
抗癌抗生物質又は抗生物質型薬剤、
代謝拮抗剤、
抗転移薬、
アスパラギナーゼ、
ビスホスホネート、
cGMPホスホジエステラーゼ・インヒビター、
炭酸カルシウム、
シクロオキシゲナーゼ-2-インヒビター、
DHA誘導体、
DNAトポイソメラーゼ、
エンドスタチン、
エピポドフィロトキシン、
ゲニステイン、
ホルモン抗ガン剤、
親水性胆汁酸(URSO)、
免疫賦活剤又は免疫学的薬剤、
インテグリン・アンタゴニスト、
インターフェロン・アンタゴニスト又はインターフェロン薬剤、
MMPインヒビター、
多岐にわたる抗腫瘍薬、
モノクローナル抗体、
ニトロソウレア、
NSAID、
オルニチン・デカルボキシラーゼ・インヒビター、
pBATT、
放射線/化学療法感受性増強物質/保護物質、
レチノイド、
内皮細胞の増殖及び移動の選択的インヒビター、
セレニウム、
ストロメリシン・インヒビター、
タキサン、
ワクチン、及び
ビンカ・アルカロイド。
いくつかの好ましい抗腫瘍薬が属する主なカテゴリーは、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質型薬剤、ホルモン抗ガン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、及び多岐にわたる抗腫瘍薬のカテゴリーを含む。複数のメカニズム又は未知のメカニズムを介して作業するいくつかの抗血管形成薬があり、ひいてはこれらの抗血管形成薬は、2つ以上のカテゴリーに分類することができる。
治療の説明
身体の種々の細胞タイプの全ては、良性又は悪性新生組織形成又は腫瘍細胞にトランスフォームし、本発明の対象として考えられる。「良性」腫瘍細胞は、新生組織形成の非侵襲状態及び非転移状態を表す。ヒトの場合、新生組織形成の発生頻度が最も高い部位は、肺であり、これには、結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、次いで卵巣が続く。他の一般的なタイプの癌は、白血病、脳腫瘍を含む中枢神経系癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、及び頭及び頸部の癌を含む。
以下に、種々の癌疾患及び本発明において用いることができる治療アプローチに関して、その一例を挙げて説明する。下記の好ましいCOX-2インヒビターの一例としては、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、クロメンCOX-2インヒビター、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾル-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、2-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-シクロペンテン-1-オン、2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3(2H)-ピリダジノン、N-[2-(シクロヘキシルオキシ)-4-ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、2-[(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)アミノ]-5-エチル-ベンゼン酢酸、ジアリールメチリデンフラン誘導体COX-2インヒビター、及びBMS 347070又はその他の類似の化合物が挙げられる。
下記の好ましいアロマターゼ・インヒビターの一例としては、アミノグルテチミド、アナストラゾール、アタメスタン、エキセメスタン、ファドロゾール、フィンロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、テストラクトン及び4-[[(4-ブロモフェニル)メチル]-4H-1,2,4-トリアゾル-4-イルアミノ]ベンゾニトリルが挙げられる。
例1:肺癌
日本、欧州及び米国を含む多くの国々において、肺癌患者数は極めて多く、年々増え続けており、男女共に癌死亡原因の首位である。肺癌の潜在的原因は数多くあるが、喫煙、特に紙巻タバコ喫煙が最も重大である。加えて、特に喫煙者におけるアスベスト暴露、又はラドン暴露のような病因因子が有力な要因である。労働災害、例えばウラニウム暴露も重大な要因として特定されている。最後に、遺伝要因も、癌のリスクを高める別の要因として特定されている。
肺癌は組織学的に見て、非小細胞肺癌(例えば扁平上皮細胞癌(類表皮)、腺癌、大細胞癌(未分化大細胞)、など)と、小細胞肺癌(燕麦細胞)とに分類することができる。非小細胞肺癌(NSCLC)は、小細胞肺癌(SCLC)とは異なる生物学的特性と、化学療法に対する応答とを有している。こうして、化学療法及び放射線療法は、これらの2つのタイプの肺癌の間で異なっている。
非小細胞肺癌
本発明の場合、NSCLCの好ましい治療法は、抗腫瘍薬の下記組合わせ1)〜14)のうちの1種又は2種以上との組合わせにおける、新生組織形成性障害に対して有効量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである：1)イフォスアミド、シスプラチン、エトポシド；2)シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；3)イフォスアミド、カルボプラチン、エトポシド；4)ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン；5)イフォスファミド、ミトマイシン、シスプラチン；6)シスプラチン、ビンブラスチン；7)シスプラチン、ビンデシン；8)ミトマイシンC、ビンブラスチン、シスプラチン；9)ミトマイシンC、ビンデシン、シスプラチン；10)イフォスファミド、エトポシド；11)エトポシド、シスプラチン；12)イフォスファミド、ミトマイシンC；13)フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン；14)カルボプラチン、エトポシド；又は放射線療法。
本発明において、NSCLCの好ましい治療法は、新生組織形成性障害に対して有効量の、アロマターゼ・インヒビターと組合わされたCOX-2インヒビターの組成物である。
小細胞肺癌
本発明の別の実施態様の場合、小細胞肺癌の好ましい治療法は、新生組織形成性障害に対して有効量の、COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである。
COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの好ましい組合わせと共に放射線療法を施すことが、SCLC患者の応答速度を高めるのに効果的であると考えられる。放射線療法の典型的な計画は、15〜30画分において40〜55 Gyを週3〜7回である。照射されるべき組織容積は、いくつかのファクターによって見極められ、一般に、門及び主静脈下節、及び胸郭入口までの両側縦隔節、並びに最大縁から1.5〜2.0cmの一次腫瘍が処理される。
本発明における小細胞肺癌の好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
例2:結腸直腸癌
手術前の腫瘍転移は一般に、外科的干渉の失敗の原因と考えられ、非切除腫瘍細胞を殺すには最長1年の化学療法が必要となる。化学治療剤には重度の毒性が伴うので、再発リスクの高い患者だけが手術に続いて化学療法を施される。こうして、結腸直腸癌の管理にCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとを組み入れることは、結腸直腸癌の治療に重要な役割を演じ、そして結腸直腸癌と診断された患者の生存率を全体的に改善する。
本発明の1実施態様の場合、結腸直腸癌の併用療法は、手術と、これに続く、1年間にわたってサイクル式に繰り返されるCOX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターの投与である。別の実施態様の場合、結腸直腸癌の組合わせ治療法は、COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターの投与、続いて結腸及び直腸からの腫瘍の外科的除去、次いで1年間にわたってサイクル式に繰り返されるCOX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターの投与である。さらに別の実施態様の場合、結腸直腸癌の治療法は、新生組織形成性障害に対して有効量の、COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである。
結腸直腸癌を治療するための本発明における好ましい併用療法は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
例3:乳癌
局所進行非炎症性乳癌の治療において、手術、放射線療法及び/又は化学療法との組合わせでこの疾患を治療するためには、COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターが有用となる。本発明との組合わせにおいて用いることのできる化学療法、放射線療法及び手術の好ましい組合わせの一例としては、下記の組合わせ：1)ドキソルビシン、ビンクリスチン、根治的乳房切除術；2)ドキソルビシン、ビンクリスチン、放射線療法；3)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン、乳房切除術；4)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン、放射線療法；5)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、病理学的完全応答のための放射線療法；6)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、プレマリン、タモキシフェン、乳房切除術、病理学的部分応答のための放射線療法；7)乳房切除術、放射線療法、レバミゾール；8)乳房切除術、放射線療法；9)乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、レバミゾール；10)乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；11)乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチン、放射線療法；12)乳房切除術、シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、タモキシフェン、ハロテスチンが挙げられる。
局所進行炎症性乳癌の治療において、手術、放射線療法又は化学治療薬との組合わせでこの疾患を治療するために、COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターを使用することができる。1実施態様の場合、本発明との組合わせにおいて用いることのできる化学治療剤、放射線療法及び手術の組合わせの一例としては、下記の組合わせ：1)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、放射線療法；2)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、乳房切除術、放射線療法；3)5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、乳房切除術、放射線療法；4)5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；5)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、放射線療法；6)シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、乳房切除術、放射線療法；7)ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、放射線療法、続いてビンクリスチン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル；8)ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、放射線療法、続いてビンクリスチン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル；9)手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；10)手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；11)手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；12)手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン；13)手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン；14)手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン；15)手術、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、続いて放射線療法、続いてシクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン；16) 5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、続いて乳房切除術、続いて5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド、続いて放射線療法が挙げられる。
転移乳癌の治療の場合、手術、放射線療法又は化学治療薬との組合わせでこの疾患を治療するために、COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターを使用することができる。1実施態様の場合、本発明のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせにおいて用いることのできる化学治療剤の組合わせの一例としては、下記の組合わせ：1)シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル；2)シクロホスファミド、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル；3)シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、プレドニゾン；4)アドリアマイシン、ビンクリスチン；5)チオテパ、アドリアマイシン、ビンブラスチン；6)マイトマイシン、ビンブラスチン；7)シスプラチン、エトポシドが挙げられる。
乳癌を治療するための本発明における好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
乳癌を治療するための本発明における別の好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとタモキシフェンとの組合わせである。
例4:前立腺癌
米国特許第4,596,797号明細書には、前立腺過形成の予防及び/又は治療方法として、アロマターゼ・インヒビターが開示されている。
本発明の1実施態様の場合、前立腺癌の治療法は、治療上有効な量を一緒に含むCOX-2選択的インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである。
前立腺癌を治療するための好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
例5:膀胱癌
膀胱癌は、3つの主なクラス：1)表在性疾患、2)筋侵襲性疾患、及び3)転移疾患に分類される。
現在、経尿道的切除(TUR)又は区域切除が、表在性膀胱癌、すなわち、粘膜又は固有層に限定された疾患の一次治療を占める。しかし例えば高悪性度の腫瘍、上皮内癌、不完全切除、再発、及び多発性乳頭を治療するためには、膀胱内治療が必要である。再発率は癌の病期に応じて30〜80 %である。
膀胱内治療として現在用いられる療法は、化学療法、免疫療法、カルメット-ゲラン桿菌(BCG)及び光線力学療法を含む。膀胱内治療の主な目的は2つ、すなわち：高リスクの患者における再発を防止すること、及び切除することができない疾患を治療することである。膀胱内治療は、その潜在的に毒性の副作用とバランスがとれるように行わなければならない。加えて、抗腫瘍効果を誘発するために、BCGは損なわれていない免疫系を必要とする。表在性膀胱癌に対して不活性であることが知られている化学治療薬は、シスプラチン、アクチノマイシンD、5-フルオロウラシル、ブレオマイシン、及びシクロホスファミドメトトレキサートを含む。
表在性膀胱癌の治療の場合、アロマターゼ・インヒビターと組合わせて、又は手術(TUR)、その他の化学療法及び膀胱内治療と組合わせてCOX-2インヒビターを使用することにより、この疾患を治療することができる。
1実施態様の場合、本発明において使用することができる膀胱内免疫治療薬はBCGである。好ましい一日投与量は、使用される生の弱毒性結核症生物の菌株に応じて、60〜120 mgである。
別の実施態様の場合、本発明と共に使用することができる光線力学治療薬は、Photofrin I(光感作物質)であり、静脈内投与される。光線力学治療薬は、腫瘍細胞の低密度リポタンパク質受容体によって取り込まれ、可視光に暴露されることにより活性化される。加えて、ネオジムYAGレーザー活性化は、多量の細胞毒性遊離基及び一重項酸素を発生させる。
筋侵襲性膀胱癌の治療の場合、手術(TUR)、膀胱内化学療法、放射線療法、及び骨盤リンパ節切開による根治的膀胱切除術と組合わせて、COX-2インヒビターを及びアロマターゼ・インヒビターを使用することにより、この疾患を治療することができる。
1実施態様の場合、膀胱癌の治療のための放射線量は、腫瘍に対して180〜200 cGYの画分で5,000〜7,000 cGYである。加えて、3,500〜4,700 cGY総線量が、正常な膀胱及び骨盤内容物に4フィールド技術で提供される。放射線療法は、患者が手術候補ではない場合にのみ考慮されるべきではあるが、しかし術前療法として考慮することもできる。
目下のところ、転移膀胱癌に対する治癒的療法は存在しない。本発明は、現在の療法と比較して腫瘍の阻害又は退化を改善する、効果的な膀胱癌治療を考察する。転移膀胱癌の治療のための1実施態様の場合、任意には手術、放射線療法又は化学治療薬との組合わせにおいて、この疾患を治療するためには、COX-2インヒビターを及びアロマターゼ・インヒビターが有用である。
膀胱癌を治療するための本発明の好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
例6：膵臓癌
米国内で診断された新しい癌事例の約2%は、膵臓癌である。膵臓癌は一般に2つの臨床タイプ：1)腺癌(転移性及び非転移性)と、2)嚢胞新生物(漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢胞新生物、乳頭嚢胞新生物、腺房嚢胞腺癌、嚢胞絨毛癌、嚢胞性奇形腫、血管腫新生物)とに分類される。
1実施態様の場合、本発明において用いることができる非転移腺癌の治療法は、術前胆道減圧(閉塞性黄疸を示す患者)；標準切除、拡張切除又は根治的切除、及び遠位側膵臓切除)(本体及び尾部の腫瘍)を含む外科的切除；アジュバント放射線療法；抗血管形成療法；化学療法と共に、COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとを使用することを含む。
転移腺癌の治療のための別の実施態様の場合、本発明の治療は、5-フルオロウラシルの連続的な治療、及びこれに続く毎週のシスプラチン療法と組合わされた、COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとを含む。
さらに別の実施態様の場合、嚢胞新生物を治療するための併用療法は、切除と共にCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとを使用することである。
膵臓癌を治療するための本発明の好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
例7：卵巣癌
体腔上皮癌腫は、卵巣癌事例の約90 %を占める。1実施態様の場合、卵巣癌の治療法は、治療上有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである。
別の実施態様の場合、体腔上皮癌腫の治療法は、抗腫瘍薬の下記組合わせ1)〜13)との組合わせにおける、治療上有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである：1)シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；2)ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；3)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、5-フルオロウラシル、シスプラチン；4)メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド；5)メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；6)シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン；7)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン；8)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン；9)シクロホスファミド、シスプラチン；10)ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン；11)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン；12)カルボプラチン、シクロホスファミド；13)シスプラチン、シクロホスファミド。
胚細胞卵巣癌は、卵巣癌事例の約5%を占める。胚細胞卵巣癌は、2つの群：未分化胚細胞腫と非未分化胚細胞腫とに分類される。非未分化胚細胞腫は、奇形腫、内胚葉洞腫瘍、胎生期癌、絨毛癌、多胚芽腫、及び混合細胞腫瘍に分類される。
本発明の1実施態様の場合、胚細胞卵巣癌の治療法は、治療上有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである。
別の実施態様の場合、胚細胞卵巣癌の治療法は、抗腫瘍薬の下記組合わせ1)〜3)との組合わせにおける、治療上有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである：1)ビンクリスチン、アクチノマイシンD、シクロホスファミド；2)ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン；3)ビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン。
ファロピウス管癌は、極めて稀なタイプの卵巣癌であり、米国内で1年当たり約400件の新しい癌事例を占める。乳頭状漿液性腺癌は、卵巣管の全ての悪性腫瘍の約90 %を占める。
本発明の1実施態様の場合、ファロピウス管癌の治療法は、新組織形成性障害に対して有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである。
ファロピウス管癌を治療するための本発明の別の実施態様は、抗腫瘍薬の下記組合わせ1)〜13)との組合わせにおける、治療上有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである：1)ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；2)ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン；3)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、5-フルオロウラシル、シスプラチン；4)メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロホスファミド；5)メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド；6)シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン；7)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラチン；8)シクロホスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン；9)シクロホスファミド、シスプラチン；10)ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カルボプラチン；11)シクロホスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプラチン；12)カルボプラチン、シクロホスファミド；13)シスプラチン、シクロホスファミド。
卵巣癌を治療するための好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
例8：中枢神経系癌
中枢神経系癌は、米国内の新しい癌事例の約2 %を占める。一般的な頭蓋内新生物は、神経膠腫、髄膜腫、神経鞘腫及びアデノーマを含む。
本発明の1実施態様の場合、中枢神経系癌の治療法は、治療上有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである。
本発明の別の実施態様の場合、悪性神経膠腫を治療するための治療法は、療法と抗腫瘍薬との下記組合わせ1)〜16)との組合わせにおける、治療上有効な量のCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせである：1)放射線療法、BCNU(カルムスチン)；2)放射線療法、メチルCCNU(ロムスチン)；3)放射線療法、メドール；4)放射線療法、プロカルバジン；5)放射線療法、BCNU、メドロール；6)超画分放射線療法、BCNU；7)放射線療法、ミソニダゾール、BCNU；8)放射線療法、BCNU、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、VM-26；11)放射線療法、BCNU、5-フルオロウラシル；12)放射線療法、メチルCCNU、ダカルバジン；13)放射線療法、ミソニダゾール、BCNU；14)ジアジクオン；15)放射線療法、PCNU；16)プロカルバジン(マツラン)、CCNU、ビンクリスチン。放射線療法の好ましい線量は、約5,500〜約6,000 cGYである。好ましくは放射線感受性増強物質は、ミソニダゾール、動脈内BUdR及び静脈内ヨードデオキシウリジン(IUdR)を含む。放射線外科処置を抗血管形成薬と組合わせて用いることも考えられる。
中枢神経系癌を治療するための好ましい治療的併用薬は、セレコキシブとエキセメスタンとの組合わせである。
例9
付加的な組合わせ例を表10に挙げる。
Figure 2006524259
例10
表11は、所定量のCOX-2選択的インヒビター源及び所定量のアロマターゼ・インヒビターを含む、本発明のいくつかの組合わせの例を示す。これらの量は一緒に、新生組織形成性障害に対して有効な量の化合物を含む。
Figure 2006524259
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生物学的アッセイ
COX-1及びCOX-2のin vitro活性の評価
本発明のCOX-2インヒビターは、COX-2のin vitroでの阻害を示す。上記例に示された化合物のCOX-2阻害活性は、下記方法によって見極められる。本発明のその他のCOX-2インヒビターのCOX-2阻害活性も、下記方法によって決定することもできる。
組換えCOXバキュロウィルスの調製
組換えCOX-1及びCOX-2を、Gierse他[Biochem., 305, 479-84(1995)]によって記載されているように調製する。ヒト又はマウスCOX-1、又はヒト又はマウスCOX-2のコード領域を含有する2.0 kb断片を、バキュロウィルス転移ベクターpVL1393(Invitrogen)のBamH1部位内にクローニングすることにより、D.R. O'Reilly他(Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992))の方法と同様にCOX-1及びCOX-2のバキュロウィルス転移ベクターを発生させる。リン酸カルシウム法によって、200 ngの線状化バキュロウィルス・プラスミドDNAとともに、4 μgのバキュロウィルス転移ベクターDNAをSF9昆虫細胞(2 x 108)中にトランスフェクトすることにより、組換えバキュロウィルスを分離する。M.D. Summers及びG.E. Smith、A Manual of Method for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555(1987)を参照されたい。3ラウンドのプラーク精製によって組換えウィルスを精製し、そして高力価(107-108 pfu/ml)のウィルス・ストックを調製する。大量生産の場合、SF9昆虫細胞に、10リットル発酵槽(0.5 x 106/ml)内で組換えバキュロウィルス・ストックを感染させ、感染多重度を0.1にする。72時間後、細胞を遠心分離させ、そして1% 3-[(3-コルアミドプロピル)-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(CHAPS)を含有するTris/スクロース(50 mM: 25%, pH 8.0)中で、細胞ペレットを均質化する。ホモジェネートを10,000xGで30分間にわたって遠心分離し、そしてその結果として生じる上澄みを、COX活性のアッセイ前に-80℃で保存する。
COX-1及びCOX-2活性のアッセイ
ELISAを用いてμgタンパク質/時間で形成されたPGE2として、COX活性をアッセイすることにより、放出されたプロスタグランジンを検出する。アラキドン酸(10 μM)を添加するとともに、エピネフリン、フェノール及びヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液(50 mM、pH 8.0)中で、適切なCOX酵素を含有するCHAPS可溶化昆虫細胞膜をインキュベートする。アラキドン酸の添加前に10〜20分間にわたって、化合物を酵素と共に前インキュベートする。40 μlの反応混合物を160 μlのELSA緩衝液及び25 μMのインドメタシン中に移すことにより、37℃/室温で10分後に酵素を停止させる。標準的なELISA技術(Cayman Chemical)によって、形成されたPGE2を測定する。
COX-1及びCOX-2活性の高速アッセイ
ELISAを用いてμgタンパク質/時間で形成されたPGE2として、COX活性をアッセイすることにより、放出されたプロスタグランジンを検出する。100 μMアラキドン酸20 μl (10 μM)を添加するとともに、リン酸カリウム緩衝液(0.05 Mリン酸カリウム、pH 7.5、2μM フェノール、1μM ヘム、300 μMエピネフリンを含有する)中で、適切なCOX酵素を含有するCHAPS可溶化昆虫細胞膜をインキュベートする。アラキドン酸の添加前に10分間にわたって、化合物を酵素と共に25℃で前インキュベートする。40 μlの反応混合物を160 μlのELSA緩衝液及び25 μMのインドメタシン中に移すことにより、37℃/室温で2分後にアラキドン酸と酵素とのいかなる反応をも停止させる。標準的なELISA技術(Cayman Chemical)によって、形成されたPGE2を測定する。
生物学的評価
哺乳動物における新生組織形成性障害の治療又は予防のための、COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせ治療を、下記試験において記載されたように評価することができる。
Lewis 肺モデル
マウスの左足に皮下注射し(30 %Matrigel中に懸濁された1 x 106個の腫瘍細胞)、そして30〜60日間にわたって1週間に2回、フレチスモメーターを用いて腫瘍容積を評価する。24時間プロトコルの試験中に2回採血して、AUC分析によって血漿濃度及び総暴露量を評価する。データを平均+/- SEMとして表す。スチューデント及びマン-ホイットニー試験により、InStatソフトウェア・パッケージを用いて、平均間の差を評価する。COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターを、投与量範囲で動物に投与する。立体顕微鏡で転移をカウントすることにより、そして連続的な肺区分を組織化学的に分析することにより、全ての動物の肺転移を分析する。
HT-29モデル
マウスの左足に皮下注射し(30 %Matrigel中に懸濁された1 x 106個の腫瘍細胞)、そして30〜60日間にわたって1週間に2回、フレチスモメーターを用いて腫瘍容積を評価する。ヌードマウス内へのヒト結腸癌細胞(HT-29)の移植は、30〜50日で0.6〜2 mlに達する腫瘍を生成する。24時間プロトコルの試験中に2回採血して、AUC分析によって血漿濃度及び総暴露量を評価する。データを平均+/- SEMとして表す。スチューデント及びマン-ホイットニー試験により、InStatソフトウェア・パッケージを用いて、平均間の差を評価する。
A. 食餌中のセレコキシブの存在又は不存在において、HT-29癌細胞を注射されたマウスを、5、7及び9日目に50 mg/kgの投与量のアロマターゼ・インヒビターでi.p処理する。腫瘍容積を測定することにより、両薬剤の効力を決定する。
B. 第2のアッセイで、HT-29癌細胞を注射されたマウスを、12〜15日目にアロマターゼ・インヒビターで処理する。食餌中のセレコキシブの存在又は不存在において、HT-29癌細胞を注射されたマウスを、12、13、14及び15日目に50 mg/kgの投与量のアロマターゼ・インヒビターでi.p処理する。腫瘍容積を測定することにより、両薬剤の効力を決定する。
C. 第3のアッセイで、食餌中のセレコキシブ(1600 ppm)及びバルデコキシブ(160 ppm)の存在又は不存在において、HT-29結腸癌細胞を注射されたマウスを、14〜17日目にアロマターゼ・インヒビター50 mg/kgでi.p処理する。腫瘍容積を測定することにより、両薬剤の効力を決定する。
マウスの左足に皮下注射し(30 %Matrigel中に懸濁された1 x 106個の腫瘍細胞)、そして30〜60日間にわたって1週間に2回、フレチスモメーターを用いて腫瘍容積を評価する。ヌードマウス内へのヒト結腸癌細胞(HT-29)の移植は、30〜50日で0.6〜2 mlに達する腫瘍を生成する。24時間プロトコルの試験中に2回採血して、AUC分析によって血漿濃度及び総暴露量を評価する。データを平均+/- SEMとして表す。スチューデント及びマン-ホイットニー試験により、InStatソフトウェア・パッケージを用いて、平均間の差を評価する。
A. 食餌中のセレコキシブの存在又は不存在において、HT-29癌細胞を注射されたマウスを、5、7及び9日目に50 mg/kgの投与量のアロマターゼ・インヒビターでi.p処理する。腫瘍容積を測定することにより、両薬剤の効力を決定する。
B. 第2のアッセイで、HT-29癌細胞を注射されたマウスを、12〜15日目にアロマターゼ・インヒビターで処理する。食餌中のセレコキシブの存在又は不存在において、HT-29癌細胞を注射されたマウスを、12、13、14及び15日目に50 mg/kgの投与量のアロマターゼ・インヒビターでi.p処理する。腫瘍容積を測定することにより、両薬剤の効力を決定する。
C. 第3のアッセイで、食餌中のセレコキシブ(1600 ppm)及びバルデコキシブ(160 ppm)の存在又は不存在において、HT-29結腸癌細胞を注射されたマウスを、14〜17日目にアロマターゼ・インヒビター50 mg/kgでi.p処理する。腫瘍容積を測定することにより、両薬剤の効力を決定する。
NFSA腫瘍モデル
NFSA肉腫は、非免疫原性のプロスタグランジン生成腫瘍であり、この腫瘍はC3Hf/Kamマウスにおいて自然に発生した。この腫瘍は、腫瘍照射前にヨードメタシンが与えられると、放射線応答の増大を示す。NFSA腫瘍は比較的放射線抵抗性であり、炎症性単核細胞、主に腫瘍細胞増殖を刺激する因子を分泌するマクロファージによって強く浸潤される。さらに、この腫瘍は、プロスタグランジンE2及びプロスタグランジンI2を含む多数のプロスタグランジンを生成する。
3 x 105個の生存NFSA腫瘍細胞の注射によって、マウスの右後脚に孤立性腫瘍を発生させる。腫瘍の直径が約6 mmになったら、飲料水中に与えられたCOX-2インヒビター(6 mg/kg体重)及びアロマターゼ・インヒビター又はビヒクル(0.05% Tween 20及び0.95%ポリエチレングリコール)を用いた治療を開始し、そして治療を10日間連続して行う。水用のボトルを3日毎に変える。いくつかの試験において、治療開始から3〜8日後、腫瘍照射を行う。治療の終点は腫瘍成長の遅れ(日数)及びTCD50(腫瘍制御50、(照射から120日後に、照射済マウスの50 %に局所的腫瘍治癒をもたらす放射線量として定義される))。腫瘍成長曲線を得るために、腫瘍の互いに直交する3つの直径を、ノギスを用いて毎日測定し、そして平均値を計算する。
これらの腫瘍の直径が8 mmに達したら、30、40又は50 Gyのシングルγ線線量で、腫瘍に局所的照射を行う。線量率6.31 Gy/分で二重源137Cs照射器から、腫瘍に放射線を送達する。照射中、麻酔されていないマウスをジグで固定し、そして直径3 cmの円形照射野の中心に配置する。腫瘍直径が約14 mmに達するまで、1〜3日のインターバルで、腫瘍の退縮及び再成長を追跡する。
COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターによる処理を伴う又は伴わない場合の腫瘍成長の遅延規模を、放射線量の関数としてプロットすることにより、放射線照射に対する腫瘍応答の増強を決定する。このことは、照射後の腫瘍成長の遅れが、単なる絶対的な腫瘍成長遅延として、すなわち、放射線処理された腫瘍が直径8〜12 mmに成長するのにかかる日数から、未処理腫瘍が同サイズに達するのにかかる日数を差し引いたものとして表されることを必要とする。このことはまた、組合わされたCOX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターに放射線処理をプラスしたものの効果が、基準化された腫瘍成長遅延として表されることを必要とする。基準化腫瘍成長遅延は、COX-2インヒビター及び放射線の両方で処理された腫瘍が直径8〜12 mmに成長するのにかかる日数から、COX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターだけで処理された腫瘍が同サイズに達するのにかかる日数を差し引いたものとして定義される。
卵巣切除ラット・モデル：閉経後骨粗鬆症のモデル
女性の場合、更年期中にエストロゲンが欠乏する結果、骨のターンオーバーが増大し、これが骨量の損失につながる。ラットにおける卵巣切除はエストロゲン欠乏をもたらし、骨のターンオーバーを増大させ、閉経後の女性において観察されるのと同様の骨梁の損失を招く(Kalu, D.N., Bone amd Mineral 1991; 15; 175; Frost, H.M. Jee W. S. S., Bone and Mineral 1992; 18:227; Wronski, T.J., Yen, C-F, Cells Materials 1991;(suppl.1):69)。OVXラットはこのように、閉経後骨粗鬆症の予防及び治療のための化合物を評価するのに適したモデルである。COX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせの、エストロゲン欠乏を阻害するための骨吸収能力が、OVXラットにおいて評価される。それというのも卵巣切除は、腰椎、近位脛骨、及び遠位大腿骨骨幹端に著しい骨量損失を引き起こすからである(Ke, H.Z.他、Endocrin. 1995; 136:2435; Chen, H.K.他、J. Bone Miner. Res. 1995; 10;1256)。
日齢75日の雌Sprague Dawleyラット(体重範囲225〜275 g)をCharles River Laboratories (Portage, Mich)から得る。これらのラットを3匹から成る群にして収容し、食料(ほぼ1%のカルシウム含有率)及び水に自由にアクセス可能にする。室温を22.2℃±1.7℃に維持すると共に、最小相対湿度を40 %にする。室内の明期は12時間明及び12時間暗である。到着から1週間後、ラットに麻酔下で両側卵巣切除を施す(44 mg/kgのKetamine TM及び5 mg/kg Xylazine TM(Butler, Indianapolis, Ind)を筋内投与する)。手術日に麻酔から回復した後、又は手術から35日目に、ビヒクル又は試験組成物による処理を開始する。骨吸収を阻止するCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせを含有するビヒクル、又はビヒクルだけで、ラットを処理する。pH調節された1 %カルボキシメチルセルロース(CMC) 0.5 ml中で強制飼養によって、経口投与する。手術時及び研究中毎週、体重を測定し、体重の変化に伴って投与量を調節する。ビヒクルで処理された卵巣切除(OVX)ラット及び非卵巣切除(無傷)ラットを、それぞれの試験群と並行して評価することにより、負及び正の対照とする。ラットを35日間毎日処理し(1処理群当たりラット6匹)、そして36日目に切頭により犠牲にする。35日という期間は、骨密度の最大低減を可能にするのに十分であり、下記のように測定する。犠牲にする時に、子宮を取り出し、余分な組織のないように切開し、そして湿潤重量を測定する前に流体内容物を駆除することにより、完全卵巣切除に関連するエストロゲン欠乏を確認する。卵巣切除に応答して、子宮重量は通常約75%だけ低減する。次いで子宮を10%中性緩衝ホルマリン中に入れることにより、続く組織学的分析をできるようにする。
検視の12日前及び2日前に蛍光色素骨マーカーとして、10 mg/kgのカルセインを全てのラットにs.c注射することにより、骨の動的組織形態計測パラメーターを測定する。下記終点におけるCOX-2インヒビターとアロマターゼ・インヒビターとの組合わせの効果を測定する：(a)血清オステオカルシン、骨ターンオーバーの生化学マーカー、(b)腰椎及び遠位大腿骨骨幹端の骨ミネラル濃度、(c)第5腰椎体及び近位脛骨骨幹端の骨組織形態計測。
終点の測定の際に、当業者に知られたラジオイムノアッセイによって、血清オステオカルシン濃度を測定し、そして、下記標準手順によって骨ミネラル含有率(BMC)及び骨ミネラル密度(BMD)を測定する。
検視中に、第1〜6腰椎を各ラットから取り出す。次いでこれらを、二重エネルギーX線吸光光度分析法を用いてex vivoで走査する。走査画像を分析し、全腰椎(WLV)の骨面積、BMC及びBMD、並びにLV1〜LV6を測定する。
二重エネルギーX線吸光光度分析法を用いて、各ラットの右大腿骨をex vivoで走査する。遠位大腿骨骨幹端(第2、大腿骨の遠位端から0.5cm)及び近位大腿骨(第1、大腿骨頭、大腿骨頭頸、及び大転子を含む大腿骨の近位端から0.5 cm)の骨ミネラル濃度(BMD)を測定する。長骨骨幹端に対するCOX-2インヒビター及びアロマターゼ・インヒビターの効果を決定するために、近位脛骨で組織形態計測分析を行う。
ラットにおけるDMBA誘発型乳癌に対するエキセメスタン及びセレコキシブ単独の、又はこれらの併用の効果
エキセメスタン(EXE)及びセレコキシブ(CXB)の単独及び組合わせにおける化学治療潜在力を、DMBA誘発型ラット乳癌において評価した。
腫瘍を有するラットを、腫瘍直径が1 cmになったときから始めて、4週間にわたって処理した。制限応答速度をもたらすEXE及びCXBの投与量を用いて、潜在的な相乗活性を際立たせた。テストされる試験群は、EXE(50 mg/kg/wk i.m.4週間)、食餌中のCXB(500 mg/食餌kg、4週間)、これらの組合わせ、ビヒクル単独、又は卵巣切除であった。試験結果を下記表12に要約する。
Figure 2006524259
上に示されるように、EXE及びCXBの組合わせは、ホルモン依存性乳癌モデルにおいて腫瘍成長を低減する上で、そして新しい腫瘍発生を低減する上で、単独で使用するよりも著しく効果的である。
本明細書に引用した参考文献のそれぞれの内容の全体を、最初の参考文献内に引用した参考文献の内容を含め、参考のため本明細書中に引用する。
本発明の或る特定の実施態様に関して記載し説明してきたが、当業者には明らかなように、本発明の思想及び範囲を逸脱することなしに、種々の変更、改変及び置換を行うことができる。例えば、上に示した本発明の方法、組合わせ及び組成物において使用される活性物質に対する、適応のいずれかに関して治療される哺乳動物の反応性の変化の結果として、本明細書中に示した特定の投与量以外の有効投与量を適用することができる。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物に応じて、又は製薬キャリヤが存在するかどうかに応じて、並びに採用される配合物のタイプ及び投与様式に応じて変化することができ、結果におけるこのような所期の変化又は差異は、本発明の目的及び実施に従って検討される。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、前記特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。

Claims (12)

  1. 併用療法に用いられるときの、治療上有効な量の(i)COX-2選択的インヒビターと(ii)アロマターゼ・インヒビターとを含む併用薬であって；
    該COX-2選択的インヒビターが、下記式：
    Figure 2006524259
     ［式中、
    R27はメチル、エチル又はプロピルであり；
    R28はクロロ又はフルオロであり；
    R29は水素、フルオロ、又はメチルであり；
    R30は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
    R31は水素、フルオロ、又はメチルであり；及び
    R32はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル又はエチルであり；
    但し、R27がエチルであり且つR30が水素である場合にはR28、R29、R31及びR32が全てフルオロであることはない。］
    で表わされる化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又はエステルである、前記併用薬。
  2. COX-2選択的インヒビター化合物の前記式において、R27がメチルであり；R28がフルオロであり；R32がクロロであり；及びR29、R30及びR31が水素である、請求項1に記載の併用薬。
  3. 前記アロマターゼ・インヒビターが、アミノグルテチミド；アナストラゾール；アタメスタン；4,4'-(2H-テトラゾル-2-イルメチレン)ビスベンゾニトリル；4,4'-(フルオロ-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチレン)ビスベンゾニトリル；エキセメスタン；ファドロゾール；4-アミノ-6-メチレン-アンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオン；フィンロゾール；フォルメスタン；4-[1-(2-ヒドロキシフェニル)-2-(1H-イミダゾル-1-イル)エテニル]ベンゾニトリル；レトロゾール；リアロゾール；4-(2-ベンゾフラニル-1H-1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル)ベンゾニトリル；N-[(2-クロロフェニル)メチル]-6-(1H-イミダゾル-1-イル)-3-ピリダジナミンジヒドロクロリド；ミナメスタン；(7Z)-6-(4-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-7-(4-ピリジニルメチレン)-8(5H)-インドリジノン；14-ヒドロキシ-アンドロスト-4-エン-3,6,17-トリオン；1-[[(2S,3aR)-3a-エチル-9-(エチルチオ)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン-2-イル]メチル]-1H-イミダゾールモノヒドロクロリド；ペントロゾール；ログレチミド；10-[2-(メチルチオ)エチル]-エストラ-4,9(11)-ジエン-3,17-ジオン；10-[2-(メチルチオ)エチル]-エストル-9(11)-エン-3,17-ジオン；2-(1H-イミダゾル-1-イル)-4,6-ジ-4-モルホリニル-1,3,5-トリアジン；L-イソロイシン、N-(3-ヒドロキシ-14-メチル-1-オキソペンタデシル)-α-グルタミルオルニチル-チロシルトレオニル-α-グルタミルアラニルプロリル-グルタミニルチロシル-、(10→3)-ラクトン；4-(2,6-ジヒドロキシベンゾイル)-3-ホルミル-5-ヒドロキシ-安息香酸；テストラクトン；(4aS, 4bR, 5R, 10aR, 10bS, 12aS)-1,3,4,4a,4b,5,6,10a,10b,11,12,12a-ドデカヒドロ-5-メルカプト-10a,12a-ジメチル-8H-フェナントロ[2,1-c]ピラン-8-オン；(4aS, 4bR, 5R, 10aR, 10bS, 12aS)-3,4,4a,5,6,10a,10b,11,12,12a-デカヒドロ-5-メルカプト-10a,12a-ジメチル-1H-フェナントロ[2,1-c]ピラン-1,8(4bH)-ジオン；ボロゾール；4-[[(4-ブロモフェニル)メチル]-4H-1,2,4-トリアゾル-4-イルアミノ]ベンゾニトリル；及び4-[[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-5-ピリミジニルアミノ]ベンゾニトリルから成る群から選択される、請求項1又は2に記載の併用薬。
  4. 前記併用療法が、新生組織形成又は新生組織形成関連障害の治療、予防又は阻害のためのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の併用薬。
  5. 前記新生組織形成又は前記新生組織形成関連障害が、悪性腫瘍成長、良性腫瘍成長及び転移から成る群から選択される、請求項4に記載の併用薬。
  6. 前記新生組織形成又は前記新生組織形成関連障害が、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、肛門管癌、肛門癌、肛門直腸癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆道癌、骨癌、骨髄癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、気管支腺癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫/癌腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、明細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、結合組織癌、嚢胞腺腫、消化器系癌、十二指腸癌、内分泌系癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜腺癌、内皮細胞癌、上皮癌、上皮細胞癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼及び眼窩の癌、女性生殖器癌、限局性結節性過形成、胆のう癌、胃前庭部、胃底癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、グリア芽腫、グルカゴノーマ、心臓癌、血管芽細胞腫、血管芽内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝胆道癌、肝細胞癌、ホジキン病、回腸癌、インスリノーマ、上皮内新生組織形成、上皮内扁平上皮癌、肝内胆管癌、侵襲性扁平上皮癌、空腸癌、関節癌、カボジ肉腫、腎臓及び腎盂癌、大細胞癌、大腸癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、男性生殖器癌、悪性メラノーマ、悪性中皮腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、髄膜癌、中皮癌、転移性癌、口腔癌、粘膜表皮癌、多発性骨髄腫、筋肉癌、鼻道癌、神経系癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節型黒色腫、非上皮皮膚ガン、非ホジキン型リンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽細胞腫、直腸癌、腎細胞癌、呼吸器系癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、洞癌、皮膚癌、小細胞癌、小腸癌、平滑筋癌、軟組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、脊柱癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、横紋筋癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、T細胞白血病、睾丸癌、甲状腺癌、舌癌、未分化癌、尿管癌、尿道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、子宮頸癌、子宮体部癌、ブドウ膜メラノーマ、膣癌、疣状癌、ビポーマ、外陰癌、高分化型癌、及びウィルムス腫瘍から成る群から選択される悪性腫瘍成長である、請求項4に記載の併用薬。
  7. 前記新生組織形成又は前記新生組織形成関連障害が、嚢胞、ポリープ、線維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大及び前立腺上皮内新生組織形成から成る群から選択される良性腫瘍成長である、請求項4に記載の併用薬。
  8. 前記併用療法が、骨粗鬆症の治療、予防又は阻害のためのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の併用薬。
  9. 併用療法に用いられるときの、治療上有効な量の(i)COX-2選択的インヒビターとしてのルミラコキシブと、(ii)アロマターゼ・インヒビターとしてのエキセメスタン、アナストロゾール又はレトロゾールとを含む併用薬。
  10. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の併用薬を含む、医薬組成物。
  11. 薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項10に記載の組成物。
  12. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の併用薬を含み、かつ第1投与形態と第2投与形態とを有するキットであって、該第1投与形態は該COX-2選択的インヒビターを含み、及び該第2投与形態は該アロマターゼ・インヒビターを含む、前記キット。
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