CZ20012321A3 - Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie - Google Patents

Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie Download PDF

Info

Publication number
CZ20012321A3
CZ20012321A3 CZ20012321A CZ20012321A CZ20012321A3 CZ 20012321 A3 CZ20012321 A3 CZ 20012321A3 CZ 20012321 A CZ20012321 A CZ 20012321A CZ 20012321 A CZ20012321 A CZ 20012321A CZ 20012321 A3 CZ20012321 A3 CZ 20012321A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
sulfonyl
hydroxy
phenoxy
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
CZ20012321A
Other languages
English (en)
Inventor
John P. Mckearn
Gary Gordon
James J. Cunningham
Stephen T. Gately
Alane T. Koki
Jaime L. Masferrer
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Priority claimed from PCT/US1999/030669 external-priority patent/WO2000038716A1/en
Publication of CZ20012321A3 publication Critical patent/CZ20012321A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Description

Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčeni neoplasie
Oblast techniky
Předložený vynález se týká léčiva a kombinací pro léčení nebo prevencí neoplastických poruch u savce použitím dvou nebo více složek, přičemž alespoň jedna složka je antiangiogenní činidlo.
Dosavadní stav techniky
Neoplasie neboli nádor je abnormální, neregulovaná a desorganizovaná proliferace buněčného růstu. Neoplasie je maligní, neboli rakovinný, jestliže má vlastnost destruktivního růstu, invazivity a tvoření metastáz. Invazivita znamená lokální šíření neoplasie infiltrací nebo destrukcí okolní tkáně, typicky prostupem přes bazální laminy, která vymezují hranice tkáně, čímž část vstoupí do oběhového systému těla. Metastáza typicky znamená rozšiřování nádorových buněk lymfatickými nebo krevními cévami. Metastáza také znamená migraci nádorových buněk přímým prostupem přes sérózní dutiny nebo subarachnoidní nebo jiné prostory. Tímto metastatickým procesem nádorové buňky migrují do dalších oblastí těla a vytvářejí neoplasie v oblastech vzdálených od místa počátečního výskytu.
Rakovina je nyní druhou nejčastější příčinou smrti ve
Spojených státech a u více než 8000000 osob ve Spojených státech byla diagnostikována rakovina. V roce 1995 rakovina byla příčinou 23,3% všech úmrtí ve Spojených státech.
(Viz U.S. Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, Health United States 1996-97 a Injury Chartbook 117 (1997)).
Rakovina není na molekulární úrovni dosud dostatečně prozkoumána. Je známo, že expozice buňky karcinogenu jako jsou jisté viry, jisté chemické látky nebo radiace, vede ke změnám v DNA, které inaktivují supresorové gen nebo aktivují onkogen. Supresorové geny jsou růstově regulační geny, které po mutaci nemají dále schopnost řídit růst buněk. Onkogeny jsou původně normální geny (nazývané proonkogeny), které se po mutaci nebo ve změněném kontextu exprese stávají transformačními geny. Produkty transformačních genů způsobují neodpovídající buněčný růst. Více než dvacet normálních buněčných genů se může stát onkogeney genetickou změnou. Transformované buňky se liší od normálních buněk v mnoha ohledech, mezi které patří buněčná morfologie, mezibuněčné interakce, obsah membrány, cytoskeletální struktura, vylučování proteinů, genová exprese a mortalita (transformované buňky mohou růst nekonečně).
Rakovina je nyní primárně léčena jedním z následujících druhů terapie nebo jejich kombinací:
chirurgie, ozařování a chemoterapie.
Chirurgie zahrnuj e hromadné odstranění nemocné tkáně.
I když chirurgie je někdy účinná při odstraňování nádorů, lokalizovaných v jistých místech, • · ·· · ·· ·· ···· ···· ··· • · ·· · · · · · • · · · ··· ·· · ·· ·· ··· ·· ·· ··· například v prsu, trakčníku a kůži, nemůže být použita pro odstranění nádorů umístěných v jiných oblastech, jako je například páteř, ani při léčení diseminovaných neoplastických stavů, jako je leukemie.
Chemoterapie zahrnuje přerušení buněčné replikace nebo buněčného metabolismu. Je nej častěji používána pro léčbu rakoviny prsu, plic a varlat.
Nepříznivé účinky systémové chemoterapie používané pro léčbu neoplastických onemocnění jsou nejvíce obávané u pacientů podstupujících léčbu rakoviny. Z těchto nepříznivých účinků jsou nejčastější a nejsilnější nausea a zvracení. Další nepříznivé vedlejší účinky zahrnují cytopenii, infekce, kachexii, mukositidu u pacientů, kterým jsou podávány vysoké dávky chemoterapie při transplantaci kostní dřeně nebo ozařovací terapii; alopecie (ztráta vlasů); kožní komplikace (viz M.D. Abeloff a kol: Alopecia and Cutaneous Complications. P. 755-56. v Abeloff, M.D., Armitage, J.O., Lichter, A.S. a Niederhuber, J.E. (editoři), Clinical Oncology. Churchill Livingston, New York, 1992, pro kožní reakce na chemoterapická činidla), jako je pruritus, urtikarie a angioedém; neurologické komplikace; plicní a srdeční komplikace u pacientů podstupujících ozařování nebo chemoterapii; a reprodukční a endokrinní komplikace.
Chemoterapií indukované vedlejší účinky významně ovlivňují kvalitu života pacientů a mohou dramaticky ovlivnit pacientovu komplianci s léčbou.
·* ·· 4 ♦ · ·· • 4 · · · 4 · · · · · • · ·· · · · · · ···· «·· · · · ·· ·4 4 4 · ·· ·· ···
Kromě toho jsou nepříznivé vedlejší účinky spojené s chemoterapeutickými činidly obecně hlavním činitelem omezujícícm velikost dávky při podávání léčiva. Například mukositida je jedním z hlavních omezení dávky mnoha protirakovinných činidel, mezi které patří antimetabolická cytotoxická činidla 5-FU, methotrexát a protinádorová antibiotika jako je doxorubicin. Mnoho z těchto chemoterapií indukovaných vedlejších účinků může, pokud se vyskytují v závažné míře, vést k hospitalizaci nebo vyžadovat ošetřování analgetiky pro léčbu bolesti.
Nepříznivé vedlejší účinky indukované chemoterapeutickými činidly a ozařovací terapií se staly faktorem nejvyšší důležitosti pro klinický přístup k pacientům s rakovinou.
FR 2,771,005 popisuje kompozice, obsahující inhibitor cyklooxygenázy-2 a antagonistu N-methyl-d-aspartátu (NMDA), používané pro léčbu rakoviny a dalších onemocnění. WO 99/18,960 popisuje kombinaci obsahující inhibitor cyklooxygenázy-2 a inhibitor indukované syntházy oxidu dusičného (induced nitric-oxid synthase - iNOS), která může a rakoviny inhibitoru
98/41,511 používané popisuj e , které popisuj e prevenci inhibitoru být použita pro léčbu kolorektální rakoviny prsu. WO 99/13,799 popisuje kombinaci cyklooxygenázy-2 a opioidního analgetika. WO popisuje deriváty 5-(4-fenylfenyl)-pyridazinonu, pro léčbu rakoviny. WO 98/41,516 (methylsufonyl)fenyl-2- (5H)-furanonové deriváty, mohou být použity pro léčbu rakoviny. WO 98/16,227 použití inhibitoru cyklooxygenázy-2 pro léčbu nebo neoplasie. WO 97/36,497 popisuje kombinaci cyklooxygenázy-2 a inhibitoru 5-lipoxygenázy použitelné pro léčeni rakoviny. WO 97/29,776 inhibitor receptorů
97/29,775 kombinaci cyklooxygenázy-2 leukotrienu B4 a popisuje použiti s inhibitorem i popisuje kompozici obsahující v kombinaci s antagonistou imunosupresivního léčiva.
inhibitoru cyklooxygenázy-2 leukotrienu A4
WO popisuje kombinaci nebo hydrolázy imunosupresivním léčivem. WO 97/29,774 inhibitoru cyklooxygenázy-2 a prostaglandinu protivředového činidla použitelného pro léčení rakoviny. WO 97/11,701 popisuje kombinaci obsahující inhibitor cyklooxygenázy-2 a antagonistu leukotrienového B4 receptorů použitelné při léčbě kolorektální rakoviny. WO 96/41,645 popisuje kombinaci obsahující inhibitor cyklooxygenázy-2 a inhibitor hydrolázy 3,4-disubstituované samostatně leukotrienu Ά.
nebo v pyrazolové kombinaci s inhibitory, LTA4, které 98/47,890 popisuje které mohou být ] dalšími účinnými použití inhibitorů neoplasií.
WO 96/03,385 popisuje sloučeniny podávané NSAID, steroidy, 5-LO
LTB4 antagonisty nebo inhibitory hydrolázy mohou být užitečné pro léčbu rakoviny. WO ! substituované benzopyranové deriváty, pužity samostatně nebo v kombinaci s látkami. WO 98/16,227 popisuje způsob cyklooxygenázy-2 pro léčbu a prevenci
U.S. patent č. 5,854,205 popisuje izolovaný endostatinový protein, který je inhibitorem proliferace buněk endotelu a angiogeneze. U.S. patent č. 5,843,925 popisuje způsob inhibice angiogeneze a proliferace buněk endotelu použitím 7-[substituovaných amino]-9-[(substituovaných glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů. U.S. patent č. 5,863,538 popisuje způsoby a kompozice pro cílení nádorové vaskulatury solidních nádorů použitím «9 ·· ·· · to ·· · · • to· to « ·· · ·· a · • · w • toto «· imunologických a na růstových faktorech založených reagentů v kombinaci s chemoterapií a ozařováním. U.S. patent č. 5,837,682 popisuje použití fragmentů inhibitoru proliferace buněk endotelu, angiostatinu. U.S. patent č. 5,861,372 popisuje použití agregovaného endoteliálního inhibitoru, angiostatinu a jeho použití pro inhibici angiogeneze. U.S. patent č. 5,885,795 popisuje způsoby a kompozice proléčbu onemocnění způsobovaných nežádoucí a nekontrolovanou angiogenezi podáváním purifikovaného angiostatinu nebo angiostatinových derivátů.
PCT/GB97/00650 popisuje použití cinnolinových derivátů pro vytvořeni antiangiogenního účinku a/nebo snížení vaskulármí permeability. PCT/US97/09610 popisuje podávání antiendoginových monoklonálních protilátek nebo jejich fragmentů, které jsou konjugovány s alespoň jedním inhibitorem angiogeneze nebo protinádorovým činidlem pro použití pro léčbu nádorů a onemocnění souvisejících s angiogenezi. PCT/IL96/00012 popisuje použití fragmentů řetězce Thrombinu B pro léčbu rakoviny. PCT/US95/16855 popisuje kompozice a způsoby usmrcení zvolených nádorových buněk použitím rekombinantních virových vektorů.
Ravaud, A. a kol. popisují účinnost a toleranci interleukinu-2 (IL-2), interferonu a-2a a fluoruracilu u pacientů s metastatickým karcinomem ledvinových buněk, J. Clin. Oncol. 16, č. 8, 2728-32, 1998. Stadler, W.M. a kol. popisují rychlost odezvy a toxicitu při orálním podávání kyseliny 13-cis-retinové, přidané do léčebného režimu ambulantních pacientů s metastatickým karcinomem ledvinových buněk, kterám byl podáván subkutánně
Ί
*· « 4 • 4
9 • • 4 • 4 · ·· 4» 9 ··
4 • • 4 • * »
•
4 • • • • 4 • 4 4
·· 4· *· Λ 9
interleukin-2 a interferon-α, J. Clin. Oncol. 16, č. 5, 1820-25, 1998. Rosenbeg, S.A. a kol. popisují léčbu pacientů s metastatickým melanomem použitím chemoterapie s cisplatinem, dacarbazinem a tamoxifenem samotnými nebo v kombinaci s interleukinem-2 a interferonem a-2b, J. Clin. Oncol. 17, No. 3, 968-75, 1999. Tourani, J-M. a kol. popisují léčbu karcinomu ledvinových buněk použitím interleukinu-2 a interferonů a-2a podávaných v kombinaci s fluoruracilem, J. Clin. Oncol. 16, No. 7, 2505-13, 1998. Majewski, S. popisuje protirakovinné působeni retinoidů, vitaminu D3 a cytokinů (interferony a interleukin-12) v souvislosti s jejich antiangiogennimi a antiproliferativnimi účinky, J. Invest. Dermatol. 108, č. 4, 571, 1997. Ryan, C.W. popisuje léčbu pacientu s metastatickou rakovinou ledvinových buněk pomoci GM-CSF, interleukinu-2 a interferonu-α plus orálně podávanou kyselinou cis-retinovou u pacientů s metastatickou rakovinou ledvinových buněk,
J. Invest. Med. 46,
No. 7,
274A, 1998. Tai-Ping,
D. popisuje potenciální antiangiogenní terapie, Trends Pharmacol. Sci. 16, No. 2,
57-66, 1995. Brembeck, F.H. popisuje použití kyseliny 13cis retinové a interferonů a pro léčbu UICC rakoviny slinivky břišní ve stádiu III/IV, Gastroenterology 114, č. 4, Pt. 2, A569, 1998. Brembeck, F.H. popisuje použití kyseliny 13-cis retinové a interferonů a u pacientu s pokročilým karcinomem slinivky břišní, Cancer 83, č. 11, 2317-23, 1998. Mackean, M.J. popisuje použití přípravku roquinimex (Linomide) a interferonů a u pacientů s pokročilým maligním melanomem nebo renálním karcinomem, Br.
J. Cancer 78, č. 12, 1620-23, 1998. Jayson, G.C. popisuje
použiti interleukinu-2 a interleukinu-interferonu-α u pokročilé renálni rakoviny. Br. J. Cancer 78, č. 3, 366-69, 1998. Abraham, J.M. popisuje použiti interleukinu-2, interferonu-α a 5-fluoruracilu u pacientů metastatickým renálním karcinomem, Br. J. Cancer 78, Suppl. 2, 8, 1998. Soori, G.S. popisuje použiti chemo-bioterapie s chlorambucilem a interferonem-α u pacientů s nehodgkinovým lymfomem, Blood 92, č. 10, Pt. 2 Suppl. 1, 240b, 1998. Enschede, S.H. popisuje použiti interferonu-α přidaného k režimu na základě antracyklinu při léčbě nehodgkinova lymfomu nízkého a středního stupně, Blood 92, č. 10, Pt. 1 Suppl. 1, 412a, 1998. Schachter, J. popisuje použití sekvenční vícedruhové chemoterapie a bioterapie s interferonem-α a režim se čtyřmi chemoterapeutickými přípravky a GM-CSF, Cancer Biother. Radiopharm. 13, č. 3, 155-64, 1998. Mross, K. popisuje použití kyseliny retinové, interferonu-α a tamoxifenu u pacientů s metastatickou rakovinou prsu, J. Cancer Res. Clin. Oncology. 124 Suppl. 1 8123, 1998. Muller, H. popisuje použití suraminu a tamoxifenu při léčbě pokročilého a metastatického karcinomu slinivky břišní, Eur. J. Cancer 33, Suppl. 8, S50, 1997. Rodriguez, M.R. popisuje použití taxolu a cisplatinu a taxoteru a vinorelbinu při léčbě metastatické rakoviny prsu, Eur. J. Cancer 34, Suppl. 4, S17-S18, 1998. Formenti, C. popisuje současnou terapii paclitaxelem a ozařováním u místně pokročilé rakoviny prsu, Eur. J. Cancer 34, Suppl. 5, S39, 1998. Durando, A. popisuje kombinaci chemoterapie s paclitaxelem (T) a epirubicinem (E) u metastatické rakoviny prsu, Eur. J. Cancer 34, Suppl. 5, S41, 1998. Osaki, A. popisuje použití kombinační terapie s mitomycinem-C,
• · · etoposidem, doxifluridinem jako doplňkovou terapii pro J. Cancer 34, Suppl. 5, S59, a medroxyprogesteron-acetátem pokročilou rakovinu prsu, Eur.
1998.
Bylo pozorováno, že použiti TNP-470 a minocyklinu v kombinaci s cyklofasfamidem, CDDP, nebo thiotepou podstatně zvyšuj e modelu zpožděni růstu nádoru u solidního nádoru. (Teicher, jednoho pre-klinického
B. A. a kol. , Breast
Cancer
Research and Treatment, 36:
227-236,
1995) . Kromě toho byly pozorovány zlepšené výsledky, pokud byla antiangiogenní činidla použita v kombinaci s cyklofosfamidem a fraktionovanou radiační terapií. (Teicher, B. A. a kol., European Journal of Cancer 32A(14):
2461-2466, 1996).
Neri a kol. zkoumali použití AG-3340 v kombinaci s karboplatinem a taxolem pro léčbu rakoviny. (Neri a kol., Proč. Am. Assoc. Can. Res., sv. 39, 89 meeting, 302 1998). U.S. patent č. 5,837,696 popisuje použití tetracyklinových sloučenin pro inhibici růstu rakoviny. WO 97/48,685 popisuje různé substituované sloučeniny, které inhibují metaloproteázy.
EP 48/9,577 popisuje peptidylové deriváty používané pro prevenci metastázy a invaze nádorových buněk.
WO 98/25,949 popisuje použití N5-substituovaných 5-amino1,3,4-thiadiazol-2-thiolů pro inhibici metaloproteinázových enzymů. WO 99/21,583 popisuje způsob inhibice metastáz u pacientů, kteří mají rakovinu, při které je převážně exprimován p53 divokého typu, použitím kombinace radiační
terapie a selektivního inhibitoru matricové metaloproteinázy-2. WO 98/33,768 popisuje deriváty kyseliny arylsulfonylaminohydroxamové při léčbě rakoviny.
WO 98/30,566 popisuje cyklické sulfonové deriváty použitelné při léčbě rakoviny.
WO 98/34,981 popisuje deriváty kyseliny arylsulfonylhydroxamové použitelné při léčbě rakoviny.
WO 98/33,788 popisuje použití derivátů karboxylových nebo hydroxamových kyselin pro léčbu nádorů. WO 97/41,844 popisuje způsob použití kombinací angiostatických sloučenin pro prevenci a/nebo léčbu neovaskularizace u lidských pacientů.
EP 48/9,579 popisuje peptidylové deriváty se selektivním gelatinázovým působením, které mohou být použitelné pro léčbu rakoviny a pro kontrolu nádorových metastáz.
WO 98/11,908 popisuje použití derivátů karboxylových nebo hydroxamových kyselin a cyklosporinu v kombinační terapii pro léčbu savců, trpících artritickými onemocněními.
WO 98/03,516 popisuje fosfinátové sloučeniny, použitelné při léčbě rakoviny.
WO 95/23,811 popisuje nové karbocyklické sloučeniny, které inhibují agregaci destiček.
WO 93/24,475 popisuje sulfamidové deriváty, které mohou být
- 11 • ·
použitelné při léčbě rakoviny pro kontrolu vývinu metastáz.
WO 98/16,227 popisuje způsob použití [pyrozol-1yl]benzensulfonamidů při léčbě a prevenci neoplasií.
WO 98/22,101 popisuje způsob použití [Pyrozol-1yl]benzensulfonamidů jako anti-angiogenních činidel.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu léčby nebo prevence neoplastické poruchy u savce včetně člověka, který má potřebu takového léčení nebo prevence. Způsob zahrnuje léčbu savce terapeuticky účinným množstvím kombinace obsahující dvě nebo více složek, první složka je inhibitor cyklooxygenázy-2, druhá složka je MMP inhibitor a dodatečná složka nebo složky jsou popřípadě zvoleny ze souboru, který zahrnuje (a) antiangiogenetické činidlo; (b) antineoplastické činidlo; (c) adjunktivní činidlo; (d) imunoterapeutické činidlo; (e) zařízení; (f) vakcinu; (g) analgestické činidlo; a (h) radioterapeutické činidlo; za předpokladu, že dodatečná složka nebo složky jsou jiné než inhibitor cyklooxygenázy-2 zvolený jako první složka a inhibitor matricové metaloproteinázy zvolený jako druhá složka.
V jednom provedení kombinace obsahuje inhibitor cyklooxygenázy-2, inhibitor matricové metaloproteinázy a antineoplastické činidlo.
• · ·
Kromě toho, že je užitečný pro použití v humánní medicíně, předložený vynález je také použitelný pro veterinární léčbu domácích zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat včetně savců, hlodavců a podobně. Výhodná zvířata zahrnují koně, psy a kočky.
Způsoby a kombinace podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčbu nebo prevenci neoplastických poruch zahrnujících akrální lentiginózní melanom, aktinické keratózy, adenokarcinom, adenoidně cystický karcinom, adenomy, adenosarkom, adenoskvamózní karcinom, astrocytické nádory, karcinom z buněk Bartholiniho žlázek, karcinom z bazálních buněk, karcinomy z buněk bronchiálních žlázek, kapiláry, karcinoidy, karcinom, karcinosarkom, kavernózni, cholangiokarcinom, chondosarkom, papilom/karcinom z buněk choriodního plexu, papilom/světlobuněčný karcinom, cystadenom, nádor z buněk endodermálních sinů, endometriální hyperplasie, endometriální stromální sarkom, endometrioidni adenokarcinom, ependymálni, epiteloidní,
Ewingův sarkom, fibrolamelární, hyperplasie, gastrinom, nádory z glioblastom, glukagonom, hemangioendotheliom, hemangiomy, fokální nodulární germinálních buněk, hemangiblastorny, hepatální adenom, hepatální adenomatózu, hepatocelulární karcinom, inzulinom, intaepiteliální neoplasie, interepiteliální dlaždicobuněčné neoplasie, invazivní dlaždicobuněčný karcinom, velkobuněčný karcinom, leiomyosarkom, lentigo maligna melanomy, maligní meduloepiteliom, melanom, meningeálni, mezoteliální, metastatický karcinom, mukoepídermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom nodulární melanom, maligní mezoteliální nádory, meduloblastom,
♦ · • · · • · · · • · melanom ovískový karcinom oligodendrogliální osteosarkom, adenokarcinom z buněk slinivky břišní produkujících polypeptid, papilárně serózní adenokarcinom, nádory z buněk šišinky, hypofyzální nádory, plazmacytom, pseudosarkom, pulmonární blastom, karcinom z ledvinových buněk, retinoblastom, rhabdomyosarkom, sarkom, serózní karcinom, malobuněčný karcinom, karcinomy měkkých tkání, somatostatin-secernujíci nádor, dlaždicový karcinom, dlaždicobuněčný karcinom, submezoteliální, povrchově se šířící melanom, nediferenciovaný karcinom, uveální melanom, verukózní karcinom, vipom, dobře diferencovaný karcinom a Wilmsův tumor.
Způsoby a kombinace podle předloženého vynálezu přinášejí jednu nebo více výhod. Kombinace COX-2 inhibitorů a MMP inhibitorů se sloučeninami, kompozicemi, činidly a terapiemi podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčbě a prevenci neoplastických poruch. Výhodně jsou COX-2 inhibitory a MMP inhibitory nebo činidla a sloučeniny, kompozice, činidla a terapie podle předloženého vynálezu předepisovány v kombinaci v malé dávce, to jest v dávce, která je nižší, než by byla dávka obvykle používaná v klinických situacích.
Výhodu snížení dávky sloučenin, kompozic, činidel a terapií podle předloženého vynálezu, podávaných savci, zahrnuje snížení výskytu nepříznivých účinků, spojených s vyššími dávkami. Například snížením dávky chemoterapeutického činidla jako je methotrexát se dosáhne snížení frekvence a závažnosti nausey a zvracení ve srovnání s těmi, které jsou pozorovány při použití vyšších dávek. Obdobné výhody lze předpokládat u sloučenin, kompozic, činidel a terapii v kombinaci s COX-2 inhibitory a MMP inhibitory podle předloženého vynálezu.
Předpokládá se, že sniženim výskytu nepříznivých účinků se dosáhne zlepšení kvality života pacientů podstupujících léčbu rakoviny. Další výhodou snížení výskytu nepříznivých účinků je zlepšení pacientovy kompliance, snížení počtu hospitalizací, které jsou nutné pro léčbu nepříznivých účinků a snížení potřeby podávání analgetických činidel, potřebných pro léčbu bolesti, související s nepříznivými účinky.
Alternativně mohou způsoby a kombinace podle předloženého vynálezu maximalizovat léčebný účinek při vyšších dávkách.
Pokud jsou podávány v kombinaci, terapeutická činidla mohou být podávána jako oddělené kompozice, které jsou podávány ve stejnou nebo odlišnou dobu nebo mohou být terapeutická činidla podávána ve formě jediné kompozice.
Pokud jsou používána jako terapeutická činidla, jsou sloučeniny zde popsané výhodně podávány ve fyziologicky přijatelném nosiči. Fyziologicky přijatelný nosič je přípravek, do kterého může být sloučenina přidána, aby se v něm rozpustila nebo se jiným způsobem usnadnilo její podávání. Příklady fyziologicky přijatelných nosičů zahrnují neomezujícím způsobem vodu, solný roztok, fyziologicky pufrovaný solný roztok. Další příklady jsou uvedeny dále.
Výraz farmaceuticky přijatelný je zde používán tak, že znamená, že je vhodný pro použití jako farmaceutický produkt. Farmaceuticky přijatelné kationty zahrnují ionty kovů a organické ionty. Výhodnější ionty kovů zahrnují neomezujícím způsobem ionty vytvářející soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin a další fyziologicky přijatelné ionty kovů. Příklady iontů zahrnují hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík a zinek v jejich obvyklých mocenstvích.
Výhodné organické ionty zahrnují protonované terciární aminy a kvarterní amoniové kationy, zahrnující mezi jiným trimethylamin, diethylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin) a prokain. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin zahrnují neomezujícím způsobem kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu j antarovou, glukuronovou, kyselinu kyselinu fumarovou, aspartovou, kyselinu sírovou, kyselinu kyselinu citrónovou, kyselinu isocitronovou, . kyselinu mléčnou, kyselinu glukonovou, kyselinu hroznovou, kyselinu glutamovou, kyselinu mravenčí, jablečnou, kyselinu kyselinu oxalacetovou, propionovou, kyselinu kyselinu benzoovou a podobně.
Kompozice podle předloženého vynálezu může být připravena ve formě farmaceutické kompozice. Takové kompozice mohou být podávány orálně, parenterálně, v inhalačním spreji, rektálně nebo topicky v dávkových jednotkách obsahujících
• 4 • 4 • · ·
4 · • 4 • · 4
4 4 4 4 4 • 4
♦ 4 4 4 · 9 • 4
• 4 • · • • 4
• · • 4 444 • ·
obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula, pokud je to požadováno. Topické podáváni může také zahrnovat použiti transdermálniho podáváni jako jsou transdermální náplasti nebo iontoforézní zařízení. Výraz parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární, intrasternální injekce nebo infuzní techniky. Příprava léčiv je diskutována například v Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975. Jiný příklad zahrnuje Liberman, H.A. a Lachman, L., editoři, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze mohou být připraveny způsoby smáčedel a podle stavu techniky s použitím vhodných disperzních nebo činidel nebo inj ektovatelné injektovatelné parenterálně například v vehikuly a suspenzních činidel. Sterilní mohou také nebo suspenze ředidle nebo být sterilní v netoxickém rozpouštědle, přípravky roztoky přijatelném roztoku v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými rozpouštědly, které mohou být použity, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho jsou jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium obvykle používány sterilní oleje. Pro tento účel může sloužit libovolný stabilní olej bez výrazné chuti včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho mohou být pro přípravu injektovatelných přípravu použity mastné kyseliny, jako je kyselina olejová. Mohou být použity dimethylacetamid, povrchově aktivní činidla včetně ionických a neionických detergentů a polyethylenglykoly.
• · φ « ··
Jsou také použitelné směsi rozpouštědel a smáčedel, jako jsou ty, které byly diskutovány výše.
Čípky pro rektální podávání léčiva mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo, syntetické mono- di- nebo triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou pevné při obvyklé teplotě, ale tají při rektální teplotě a proto v rektu roztají a uvolni léčivo.
Pevné dávkové formy pro podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule.
V takových pevných lékových formách mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány obvyklým způsobem s jedním nebo více adjuvans, vhodnými k indikovanému způsobu podávání. Při podávání per os může být předpokládaná aromatická sulfonhydroximátová inhibitorová sloučenina smíchána s laktózou, sacharózou, práškovým škrobem, celulózovými estery alkanových kyselin, celulózovými alkylestery, talkem, kyselinou stearovou, stearanem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápennými solemi kyseliny sírové a fosforečné, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem a potom tabletovány nebo enkapsulovány pro výhodné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat přípravky s řízeným uvolňováním dispergováním účinné sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulóze. V případě kapslí, tablet, pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrovací činidla jako je citrát sodný, uhličitany nebo hydrogenuhličitany hořčíku nebo vápníku. Tablety a pilulky ·· • · mohou být navíc připraveny s enterickými povlaky.
Pro terapeutické účely mohou být přípravky pro parenterální podávání ve formě vodných nebo bezvodých isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny jako sterilní prášky nebo granule, které obsahují jeden nebo více nosičů nebo ředidel zmíněných výše pro použití pro přípravky pro orální podávání. Uvažovaná aromatická sulfonhydroximátová inhibitorová sloučenina může být rozpuštěna ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji z bavlníkových semen, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo v různých pufrech. Další adjuvans a způsoby podávání jsou dobře a široce známy ve farmaceutickém oboru.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenzy, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla obvykle používaná v oboru, jako je voda. Takové kompozice mohou také obsahovat adjuvans jako jsou smáčedla, emulzifikační a suspenzní činidla a sladidla, ochucovací a parfumující činidla.
Množství účinné složky, které může být zkombinováno s nosičovým materiálem pro vytvořeni jednotlivé dávkové formy závisí na savci, který je léčen a na konkrétním způsobu podávání.
Předložený vynález dále zahrnuje soupravy obsahující inhibitor cyklooxygenázy-2, MMP inhibitor a popřípadě antineoplastické činidlo.
Výraz léčení zahrnuje libovolný proces, akci, působení, terapie a podobně ve kterých je savec, včetně člověka, vystaven působení lékařského činidla s cílem zlešeni stavu savce přímo nebo nepřímo.
Výraz inhibice v kontextu neoplasie, růstu nádorů nebo růstu nádorových buněk, znamená mimo jiné zpožděni výskytu primárních nebo sekundárních nádorů, zpomalení vývinu primárních nebo sekundárních nádorů, snížení výskytu primárních nebo sekundárních nádorů, zpomalení nebo snížení závažnosti sekundárních účinků onemocnění, zastavení růstu nádorů a regrese nádorů. V extrémním případě je zde úplná inhibice označována jako prevence nebo chemoprevence.
Výraz prevence zahrnuje buď prevenci vzniku klinicky evidentní neoplasie vůbec nebo prevenci vzniku preklinicky evidentního stádia neoplasie u individua, které je v riziku vzniku neoplasie. Výraz je také zamýšlen tak, aby zahrnoval prevenci iniciace maligních buněk nebo zastavení nebo obrácení přeměny premaligních buněk na maligní buňky. To zahrnuje profylaktickou léčbu u individuí, u kterých je riziko vzniku neoplasie.
Výraz angiogeneze se vztahuje k procesu, kterým nádorové buňky spustí abnormální růst krevních cév pro vytvoření svého vlastního zásobování a je jedním z hlavních cílů výzkumu v oboru rakoviny. Předpokládá se, že angiogenese je mechanismus, kterým nádory získávají potřebné výživné látky pro svůj růst a metastázování do dalších oblastí těla.
Antiangiogenni činidla interferují s těmito procesy a ničí nebo kontrolují nádory.
Angiogenese je atraktivní terapeutický cíl, protože je to proces s více kroky, ke kterým dochází ve specifické posloupnosti, takže existuje více možných cílů pro působení léku. Příklady činidel, která interferují s některými z těchto kroků zahrnují thrombospondin-1, angiostatin, endostatin, interferon-α a sloučeniny jako jsou inhibitory matricové metaloproteinázy (MMP), které blokují působeni enzymů, které čistí a vytvářejí cesty, které jsou následovány nově vznikajícími krevními cévami; sloučeniny jako jsou ανβ3 inhibitory, které interferují s molekulami, které buňky krevních cév používají pro vytváření můstků mezi výchozí krevní cévou a nádorem; činidla jako jsou specifické COX-2 inhibitory, které zabraňují růstu buněk, které vytvářejí nové krevní cévy; a na proteinech založené sloučeniny, které současně interferují s několika z těchto cílů.
Antiangiogenni terapie může přinést několik výhod ve srovnání s konvenční chemoterapií pro léčbu rakoviny.
Antiangiogenni činidla mají nízkou toxicitu v preklinických pokusech a nebyl pozorován vývin rezistence na léčiva (Follanan, J. , Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston 333(26): 1757-1763, 1995). Jelikož angiogeneze je komplexní proces, který se skládá z mnoha kroků, které zahrnují invazi, proliferaci a migraci buněk endotelu, může být anticipováno, že kombinace terapií bude nejúčinnější. Kumar a Armstrong popsali antiangiogenni
* • · φ • Φ φφ • « φ · φ • · φ · *· φφ terapii, která byla používána jako doplňková k chemoterapii, radiační terapii nebo chirurgii. (Kumar, C.
C. a Armstrong, L., Tumor-induced angiogenesis: a novel target for drug therapy, Emerging Drugs (1997), 2, 175190) .
Výraz terapeuticky účinný označuje takové množství každého činidla, které umožní dosáhnout cíl zlepšení ve směru závažnosti neoplastického onemocnění a frekvence neoplastických onemocnění ve srovnání s léčbou každým činidlem samotným, přičemž jsou odstraněny nebo sníženy nepříznivé vedlejší účinky typicky spojené s alternativními terapiemi.
Terapeutický účinek nebo terapeuticky účinné množství jsou zamýšleny pro označení množství protirakovínného činidla, které je nutné pro úlevu do určité míry u jednoho nebo více symptomů neoplastického onemocnění, které neomezujícím způsobem zahrnují: 1) snížení počtu rakovinných buněk; 2) snížení velikosti nádoru; 3) inhibice (to jest zpomalení do určité míry, výhodně zastavení) infiltrace rakovinných buněk do periferálních orgánů; 3) inhibice (to jest zpomalení do určité míry, výhodně zastavení) metastázy nádoru; 4) inhibice do určité míry růstu nádoru; 5) úleva nebo snížení do určité míry jednoho nebo více ze symptomů spojených s poruchou; a/nebo 6) úleva nebo snížení vedlejších účinků spojených s podáváním protirakovinných činidel.
Výraz kombinační terapie (nebo koterapie) zahrnuje podávání inhibitoru cyklooxygenázy-2, inhibitoru
4 4 • 4 • 44 99
4 4 • 4 • * 4 4 9 9 9
• 4 ·· 9 4 4 9 9
4 • • • 4 • 4 • 9 9 9
• • 4 4 4 • 4 9 9
4 4 44 afc® 44 99 9
metaloproteinázy a popřípadě antineoplastického činidla jako součást specifického léčebného režimu s cílem přinést příznivé účinky společného působení těchto terapeutických činidel. Příznivý účinek kombinace zahrnuje neomezujícím způsobem farmakokinetické nebo farmakodynamické spolupůsobení vznikající z kombinace terapeutických činidel. Podávání těchto terapeutických činidel v kombinaci se typicky provádí po určenou dobu (obvykle minuty, hodiny, dny nebo týdny v závislosti na zvolené kombinaci). Kombinační terapie není obecně zamýšlena tak, aby zahrnovala podávání dvou nebo více těchto terapeutických činidel jako součást zvláštních režimů monoterapie, které náhodně a libovolně vedou na kombinaci podle předloženého vynálezu. Kombinační terapie je zamýšlena tak, aby zahrnovala podávání těchto terapeutických činidel sekvenčním způsobem, to znamená kdy je každé činodlo podáváno v jinou dobu, stejně tak jako podávání těchto terapeutických činidel nebo alespoň dvou terapeutických činidel v zásadě současně.
Podávání v zásadě současně může být dosaženo například tím, že je subjektu podávána jediná kapsle, která obsahuje pevný poměr každého z terapeutických činidel nebo více jednotlivých kapslí pro každé z terapeutických činidel. Sekvenční nebo v zásadě současné podávání každého z terapeutických činidel může být dosaženo libovolnou vhodnou cestou podávání, které zahrnují neomezujícím způsobem cestu orální, cestu intravenózní, cestu intramuskulární a přímou absorpci mukózní tkáňovou membránou. Terapeutická činidla mohou být podávána stejnou cestou nebo odlišnými cestami. Například první terapeutické činidlo ze zvolené kombinace
φφ<
«*· ·· φ φ ·· φ· φφ • · · ·φ φ φ ·φ může být podáváno intravenózni injekci, zatímco další dvě terapeutická činidla kombinace mohou být podávána orálně. Alternativně mohou být například všechna tři terapeutická činidla podávána orálně nebo všechna tři terapeutická činidla mohou být podávána intravenózni injekcí. Posloupnost, ve které jsou terapeutická činidla podávána, není kritická. Kombinační terapie také zahrnuje podávání terapeutických činidel jak je popsáno výše v další kombinaci s jinými biologicky aktivními složkami (jako je neomezujícím způsobem druhé a odlišné antineoplastické činidlo) a neléčivové terapie (jako je neomezujícím způsobem chirurgie nebo léčba ozařováním). Pokud kombinační terapie dále zahrnuje léčbu ozařováním, pak léčba ozařováním může být prováděna v libovolnou vhodnou dobu tak dlouho, dokud není dosažen příznivý účinek společného působení kombinace terapeutických činidel a léčby ozařováním. Například ve vhodných případech může být příznivý účinek stále dosažen i když je léčba ozařováním dočasně přerušena po dobu podávání terapeutického činidla, což je možné po dobu dní nebo dokonce týdnů.
Výrazy malá dávka nebo nízká dávka definují při určování terapeuticky účinného množství antiangiogenetického činidla a antineoplastického činidla nebo terapie v kombinační terapii takové množství každého činidla nebo takové rozmezí množství každého činidla, které je schopno dosáhnout zlepšení závažnosti neoplastického onemocnění, zatímco snižuje nebo vylučuje jeden nebo více antineoplastickým činidlem indukovaných vedlejších účinků jako je myelosuprese, kardiologická toxicita, alopecie, nausea nebo zvracení.
ΦΦ ·· • φ φ φ φ φ φφ • φ φ φ φ • φ φ φ
• ΦΦ • Φ
φφ Φ · Φ Φ
φ φ Φ Φ Φ
φ φ Φ Φ Φ Φ
• φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ4 • Φ
Výraz doplňková terapie zahrnuje léčbu subjektu činidly, které snižují nebo vylučují vedlejší účinky spojené s kombinační terapií podle předloženého vynálezu, která zahrnuje neomezujícím způsobem ta činidla, která například snižují toxický účinek protirakovinných léků, například inhibitory kostní resorpce, kardioprotektivní činidla; zabraňují nebo snižují výskyt nausey a zvracení spojených s chemoterapií, radioterapií nebo operací; nebo snižují výskyt infekcí spojených s podáváním myelosupresivních protirakovinných léků.
Výraz imunoterapeutické činidlo označuje jsou používána například jiné očkování. Výraz pro přenos imunity osoby nebo zvířete, zahrnuje použití séra činidla, která od dárce imunity, hostiteli pomocí nebo gama gobulinu obsahujících předem vytvořené protilátky, vytvořené jinou osobou nebo zvířetem; nespecifickou systémovou stimulaci;
adjuvans; aktivní specifickou imunoterapii; a adoptivní imunoterapii. Adoptivní imunoterapie označuje léčbu onemocnění terapií nebo činidly, která zahrnuje očkování hosti sensibilizovanými lymfocyty, přenosovým faktorem, imunitní RNA nebo protilátkami v séru nebo gama globulinu.
Výraz zařízení označuje libovolné zařízení, obvykle mechanické nebo electrické, určené k provádění konkrétní funkce.
Výraz vakcína zahrnuje činidla, která indukují pacientův imunitní systém pro vytvoření imunitní odezvy proti nádoru atakováním buněk, které exprimuj! s nádorem spojené • ·
antigeny (TAA).
Výraz multifunkčni proteiny zahrnuje množství proangiogenních faktorů, které zahrnují bázické a kyselé fibroblastové růstové faktory (bFGF a aFGF) a faktor vaskulární permeability/vaskulární endoteliální růstový faktor (VPF/VEGF) (Bikfalvi, A. a kol., Endocrine Reviews 18: 26-45, 1997). Několik endogenních antiangiogenních faktorů bylo také characterizováno jako multifunkčni proteiny a zahrnují angiostatin (O'Reilly a kol., Cell (Cambridge, Mass) 79(2): 315-328, 1994), endostatin (0'Reilly a kol., Cell (Cambridge, Mass) 88(2): 277-285, 1997), interferon-α. (Ezekowitz a kol., N. Engl. J. Med., May 28, 326(22) 1456-1463, 1992), thrombospondin (Good a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87(17): 6624-6628, 1990; Tolsma a kol., J. Cell. Biol. 122(2): 497-511, 1993) a destičkový faktor 4 (PF4) (Maione a kol., Science 247:(4938): 77-79, 1990).
Výraz analgetické činidlo označuje činidlo, které přináší úlevu bolesti, aniž by vytvářelo anestezii nebo ztrátu vědomí, obecně změnou vnímání nociceptivních stimulů.
Výraz radioterapeutické činidlo označuje použití elektromagnetického nebo částicového ozařování pro léčbu neoplasie.
Výraz pBATT, označující Protein-Based Anti-Tumor
Therapy, se vztahuje k terapii solidních nádorů na bázi proteinů. PBATT zahrnují proteiny, které mají prokázanou účinnost proti nádorům ve zvířecích modelech nebo u
člověka. Protein je následně modifikován pro zvýšení jeho účinnosti a zlepšení jeho toxického profilu zlepšením jeho biologické dostupnosti a cílení.
Angiostatin je 38 kD protein obsahující první tři nebo čtyři Kringlovy domény plasminogenu a byl poprvé popsán v roce 1994 (0'Reilly, M. S. a kol., Cell (Cambridge, Mass.) 79(2): 315-328, 1994). Myši s primárními nádory (Lewisův málo metastázujíci karcinom plic) neměly odezvu na angiogenní stimuly jako je bFGF v rohovkovém mikropocket testu a růst metastatických nádorů u těchto myší byl supprimován do doby, kdy byl primární nádor vyoperován. Faktor, který způsobuje inhibici angiogeneze a růst nádoru byl označen jako myší angiostatin. Bylo také prokázáno, že angiostatin inhibuje růst buněk endotelu in vitro.
Lidský angiostatin může být připraven natrávením plasminogenu vepřovou elastázou (0’Reilly a kol., Cell 79(2): 315-328, 1994) nebo lidskou metaloelastázou (Dong a kol., Cell 88, 801-810, 1997). Angiostatin produkovaný pomocí natrávení vepřovou elastázou inhibuje růst metastáz a primárních nádorů u myši. 0'Reilly a kol. (Cell 79(2): 315-328, 1994) prokázali, že lidský angiostatin inhibuje metastázu Lewisova karcinomu plic u SCID myší. Stejná skupina (0'Reilly, M. S. a kol., Nat. Ned. (N. Y.) Z(6) : 689-692, 1996) následně prokázala, že lidský angiostatin inhibuje růst lidských nádorů PC3 karcinomu prostaty, klonu A karcinomu trakčníku a MDA-MB karcinomu prsu u SCID myší. Lidský angiostatin také inhiboval růst nádorů Lewisova karcinomu plic u myší, T241 fibrosarkomu a M5076 karcinom retikulárních buněk u C57B1 myši. Vzhledem k tomu, že tyto enzymaticky připravené angiostatiny nejsou dobře charakterizovány biochemicky, přesné složeni molekuly není známo.
Angiostatiny známého složení mohou být připraveny pomocí rekombinantní DNA technologie a exprese v heterologních buněčných systémech. Rekombinantní lidský angiostatin, obsahující Kringlovy oblasti jedna až čtyři (KI-4), byl produkován v kvasinkách Pichia pastoris (Sim a kol., Cancer Res 57: 1329-1334, 1997). Rekombinantní lidský protein inhiboval růst buněk endotelu in vitro a inhiboval metastázu Lewisova karcinomu plic u C57B1 myší. Rekombinantní myší angiostatin (Kl-4) byl vyprodukován v hmyzích buňkách (Wu a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 236: 651-654, 1997). Rekombinantní myší protein inhiboval růst buněk endotelu in vitro a růst primárního Lewisova karcinomu plic in vivo. Tyto experimenty prokázaly, že první čtyři Kringlovy oblasti jsou dostatečné pro účinnost angiostatinu, ale neukázaly, které Kringlovy oblasti jsou nutné.
Cao a kol. (J. Biol. Chem. 271: 29461-29467, 1996) produkovali fragmenty lidského plasminogu proteolýzou a expresí rekombinantních proteinů v E. coli. Tito autoři ukázali, že Kringlova oblast jedna a v menším rozsahu Kringlova oblast čtyři plasminogenu byly zodpovědné za inhibici růstu buněk endotelu in vitro. Specificky, kringle 1-4 a 1-3 inhibovaly v podobných koncentracích, zatímco samotná Kl inhibovala růst buněk endotelu v čtyřikrát vyšších koncentracích. Kringle dva a tři inhibovaly v menší míře. Později Cao a kol. (J. Biol. Chem. 272: 22924-22928,
1997) prokázali, že rekombinantní myší nebo lidská oblast
Kringle pět inhibovala růst buněk endotelu v nižších koncentracích než angiostatin (Kl-4). Tyto experimenty prokázaly in vitro účinek podobný angiostatinu, ale nepůsobily in vivo proti nádorům a jejich metastázám.
Patentové přihlášky WO 95/29242 Al, WO 96/41194 Al a WO 96/35774 A2 popisují expresi, purifikaci a charakterizaci angiostatinu. WO 95/29242 Al 951102 popisuje purifikaci proteinu, který inhibuje proliferaci buněk endotelu, z krve a moči pomocí HPLC. Protein má molekulární hmotnost mezi 38 kilodaltony a 45 kilodaltony a sekvenci aminokyselin v zásadě podobnou sekvenci fragmentu myšího plasminogenu začínající u aminokyseliny číslo 79 molekuly myšího plasminogenu. WO 96/41194 Al 961219, popisuje sloučeniny a způsoby diagnózy a monitorování na angiogenezi závislých onemocnění. WO 96/35774 A2 961114 popisuje strukturu proteinových fragmentů, obecně odpovídajících Kringlovým strukturám, vyskytujícím se v angiostatinu. Popisuje také agregované formy angiostatinu, které mají aktivitu inhibice buněk endotelu a přinášejí inhibici angiogenezi nádorů a léčení angiogenních onemocnění.
Endostatin, karboxy fragment 20-kDa (184 aminokyselin) kolagenu XVIII, je inhibitor angiogeneze, produkovaný hemangioendotheliomem (O'Reilly, M. S. a kol., Cell (Cambridge, Mass.) 88(2): 277-285, 1997); a WO 97/15666). Endostatin specificky inhibuje endoteliální proliferaci a inhibuje angiogenezi a růst nádorů. Primární nádory ošetřované non-refolded suspenzemi endostatinu odvozného od E. coli přinášejí regresi spících mikroskopických lézí.
to ·
Toxicita nebyla pozorována a imunohistochemické studie prokazuji blokováni angiogeneze doprovázené vysokou proliferací, vyvažovanou apoptózou buněk nádoru.
Interferon-α (IFN-a) je třída vysoce homologních a druhově specifických proteinů, které mají komplexní protivirové, antineoplastické a imunomodulační účinky (rozsáhlý přehled je v monografii Antineoplastic agents, interferon-α, Američan Society of Hospital Pharmacists, lne., 1996). Interferon-α má také antiproliferativní a antiangiogenní vlastnosti a má specifický účinek na buněčnou diferenciaci (Sreevalsan, in Biologie Therapy of Cancer, str. 347-364, (editoři V.T. DeVita Jr., S. Hellman a S.A. Rosenberg), J.B. Lippincott Co, Philadelphia, PA, 1995).
Interferon-α je účinný proti řadě druhů rakoviny, včetně leukemie z vlasatých buněk, chronické myeloidní leukemie, maligního melanomu a Kaposiho sarkomu. Přesný mechanismus, kterým IFN-α vykonává svoji protinádorovou aktivitu není zcela jasný a může se lišit v závislosti na typu nádoru nebo stádiu onemocnění. Anti-proliferativní vlastnosti IFNa, které mohou vyplývat z modulace exprese onkogenů a/nebo proto-onkogenů, byly prokázány jak u nádorových buněčných linií, tak i u lidských nádorů rostoucích v holé myši (Gutterman, J. U., Proč. Nati. Acad. Sci., USA 91: 11981205, 1994).
Interferon je také považován za anti-angiogenní faktor, jak bylo prokázáno úspěšnou léčbou hemangiomů u dětí (Ezekowitz • · • · · · • * · «
a kol., N. Engl. J. Med.,
May 28, 326(22) 1456-1463, a účinností IFN-α proti
Kaposiho sarkomu (Krown,
27-33, 1987). Mechanism,
Semin.
který vyvolává tyto anti-angiogenní účinky není jasný a může být
Oncol. 14(2 Suppl. 3):
výsledkem působení IFN-a na nádor (snížení sekrece proangiogenních faktorů) nebo neo-vaskulaturu. IFN receptory byly identifikovány na řadě typů buněk (Navarro a kol., Modern Pathology 9(2): 150-156, 1996).
US patent 4,530,901, autor Weissmann, popisuje klonování a které byly transformovány v US patent 4,503,035, autor Pestka, zlepšený způsob purifikace 10 druhů lidských použitím preparativní chromatografie. US patent popisuje klonování nových leukocytových interferonů, expresi molekul typu IFN-a, hostitelských kmenech, popisuj e leukocytových vysokovýkonné 5,231,176, odlišných druhů obsahujících jejich aminokyselin.
interferonů kapalinové autor
Goeddel, lidských zralé formy větší než 166 a nejvýše 172
US patent 5,541,293, klonování a expresi Tyto interferony jsou autor Stabinsky, popisuje syntézu, konsensuálních lidských interferonů. v přírodě se nevyskytujícími analogy lidského (leukocytárního) interferonu-α, sestavené ze syntetických oligonukleotidů. Sekvence konsensuálního interferonů byla určena srovnáváním sekvencí 13 členů třídy
IFN-α interferonů a volbou výhodných aminokyselin v každé poloze. Tyto varianty se odlišují od přírodně se vyskytujících forem identitě a/nebo poloze jedné nebo více aminokyselin a jedné nebo více biologických a farmakologických vlastností (například protilátkové reaktivitě, síle nebo trvanlivosti), ale zachovávají si další vlastnosti.
Thrombospondin-1 (TSP-1) je trimer obsahující tři kopie 180 kDa polypeptidu. TSP-1 je produkován mnoha typy buněk, včetně destiček, fibroblastů a buněk endotelu (viz Frazier, Curr. Opin. Cell. Biol. 3(5): 792-799, 1991) a byly klonovány cDNA kódující podjednotku (Hennessy a kol., 1989, J. Cell. Biol. 108(2): 729-736; Lawler a Hyneš, J. Cell. Biol. 103(5): 1635-1648, 1986). Bylo ukázáno, že přírodní TSP-1 blokuje migraci buněk endotelu in vitro a neovaskularizaci in vivo (Good a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 87(17): 6624-6628, 1990). Exprese TSP-1 v nádorových buňkách také potlačuje kancerogenezi a nádorově indukovanou angiogenezi (Sheibani a Frazier, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 92(15) 6788-6792, 1995; Weinstat-Saslow a kol., Cancer Res. 54(24):6504-6511, 1994). Bylo ukázáno, že antiangiogenní aktivita TSP-1 se nachází ve dvou odlišných oblastech proteinu (Tolsma a kol., J. Cell. Biol. 122(2): 497-511, 1993). Jedna z těchto oblastí je představována zbytky 303 až 309 přírodního TSP-1 a druhá je představována zbytky 481 až 499 proteinu TSP-1. Další důležitá oblast je představována sekvencí CSVTCG, o které se ukázalo, že mediuje vazbu TSP-lna některé typy nádorových buněk (Tuszynski a Nicosia, Bioessays 18(1): 71-76, 1996). Tyto výsledky naznačují, že CSVTCG nebo podobné sekvence mohou být používány pro cílení dalších skupin na nádorové buňky. Celkově dostupná data ukazují, že TSP-1 hraje roli při růstu a vaskularizaci nádorů. Subfragmenty TSP-1 potom mohu být použity jako antiangiogenní složky chimérických molekul a/nebo pro cílení dalších proteinů na specifické nádorové buňky. Subfragmenty mohou být vytvořeny standardními procedurami (jako je proteolytická fragmentace nebo DNA amplifikací, klonováním, expresí a purifikaci specických oblasti nebo podoblasti TSP-1) a testovány na antiangiogenní nebo protinádorové aktivity způsoby známými ze stavu techniky (Tolsma a kol., J. Cell. Biol. 122(2): 497-511, 1993; Tuszynski a Nicosia, Bioessays 18(1): 71-76, 1996).
Výraz integrinový antagonista zahrnují činidla, která narušují adhezi buněk endotelu pomocí různých integrinů. Integrinoví antagonisté indukují smrt nežádoucím způsobem proliferujících buněk endotelu interferencí s molekulami, které buňky krevních cév používají pro vytváření můstků mezi základní krevní cévou a nádorem.
Adhezní síly jsou kritické pro mnoho normálních fyziologických funkcí. Narušení těchto sil změnou faktorů buněčné adheze se nachází u mnoha poruch, mezi které patří rakovina, mrtvice, osteoporóza, restenóza a reumatoidní artritida (A. F. Horwitz, Scientific Američan, 276:(5): 6875, 1997) .
Integriny jsou velkou třídou buněčných povrchových glykoproteinů, které zprostředkují buněčnou adhezi a hrají centrální roli v mnoha fenoménech adheze. Integriny jsou heterodimery, skládající se z nekovalentně vázaných polypeptidových podjednotek ot a β. V současné době je známo jedenáct odlišných podjednotek a a šest odlišných podjednotek β. Různé podjednotky a se mohou kombinovat s různými podjednotkami β pro vytvoření různých integrinů.
Jeden integrin, známý jako ανβ3 (nebo receptor vitronektinu) je normálně asociován s buňkami endotelu a buňkami hladkého svalstva. ανβ3 integriny mohu podporovat vytváření krevních cév (angiogeneze) v nádorech. Tyto cévy vyživují nádory a poskytují přístupové cesty v krevním toku pro buňky metastáz.
Je také známo, že ανβ3 integriny hrají roli v různých dalších onemocněních a stavech, které zahrnují metastázy nádorů, růst solidních nádorů (neoplasie), osteoporózu, Pagetovo onemocnění, humorální hyperkalcemii při maligních onemocněních, angiogenezi, včetně nádorové angiogeneze, retinopatii, artritidu, včetně reumatoidní artritidy, periodontální onemocnění, psoriázu a migraci buněk hladkého svalstva (například restenózu).
K invazi nádorových buněk dochází v procesu o třech krocích: 1) připojení nádorových buněk k extrabuněčné matrici; 2) proteolytické rozpuštění matrice; a 3) pohyb buněk přes rozpuštěnou bariéru. K tomuto procesu může docházet opakovaně a může vést k metastázám v místech vzdálených od původního nádoru.
ανβ3 integriny a řada dalších integrinů obsahujících ccv se vážou k řadě makromolekul matrix obsahujících sekvenci ArgGly-Asp (RGD). Sloučeniny obsahující RGD sekvenci napodobují ligandy extrabuněčné matrix a vážou se k receptorům na povrchu buněk. Fibronektin a vitronektin jsou jedny z hlavních vazebných partnerů ανβ3 integrinů. Je ··
- 34 známo, že další proteiny a peptidy také vážou ανβ3 ligandy.
Tyto proteiny zahrnují disintegriny (M. Pfaff a kol., Cell.
Adhes. Commun. 2(6): 491-501, 1994), peptidy odvozené z
fágových knihoven (Healy, J.M. a kol., Protein Pept. Lett. 3(1): 23-30, 1996; Hart, S.L. a kol., J. Biol. Chem. 269(17): 12468-12474, 1994) a malé cyklické RGD peptidy (M. Pfaff a kol., J. Biol. Chem., 269(32): 20233-20238, 1994). Monoklonální protilátka LM609 je také ανβ3 integrinový antagonista (D.A. Cheresh a kol., J. Biol. Chem., 262(36): 17703-17711, 1987) .
Vyvíjejí se ανβ3 inhibitory jako potenciální protirakovinová činidla. Sloučeniny, které narušují adhezi buněk endotelu prostřednictvím ανβ3 integrinů indukují smrt nepřiměřeně proliferujících buněk endotelu.
Bylo ukázáno, že ανβ3 integrin hraje roli při invazi buněk melanomu (Seftor a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89: 1557-1561, 1992). Bylo také ukázáno, že ανβ3 integrin exprimovaný v buňkách lidského melanomu podporuje signál přežívání, který ochraňuje buňky od apoptózy (Montgomery a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 91: 8856-8860, 1994).
Působeni na cestu metastázy nádorových buněk interferencí s ανβ3 integrinovým receptorem buněčné adheze pro potlačování nádorových metastáz může být užitečné. Bylo ukázáno, že antagonisté α,νβ3 představují léčebný přístup k léčbě neoplasie (inhibice růstu solidních nádorů), protože systémové podávání ανβ3 antagonistů způsobuje dramatickou regresi různých histologicky odlišných lidských nádorů
• 9♦♦
999· (Brooks a kol., Cell, 79: 1157-1164, 1994).
Receptor adheze identifikovaný jako integrin ανβ3 je markér angiogennich krevních cév u kuřete a člověka. Tento receptor hraje kritickou roli při angiogenezi nebo neovaskularizaci. Angiogeneze je charakterizována invazí, migrací a proliferací buněk hladkého svalstva a endotelu novými krevními cévami. Antagonisté ανβ3 inhibuji tento proces selektivní podporou apoptózy buněk v neovaskulatuře. Růst nových krevních buněk také přispívá k pathologickým stavům jako je diabetická retinopatie (Adonis a kol., Amer. J. Ophthal·., 118: 445-450, 1994) a rheumatoidní artritda (Peacock a kol., J. Exp. Med., 175:, 1135-1138, 1992). Proto mohou být ανβ3 antagonisté užitečnými terapeutickými cíly při léčení takových stavů, spojených s neovaskularizaci (Brooks a kol., Science, 264: 569-571, 1994).
Povrchový receptor ανβ3 buněk je také hlavní integrin na osteoklastech, zodpovědný za připojení k matrici kosti. Osteoklasty způsobují resorpci kosti a pokud taková aktivita resorpce kosti převyšuje aktivitu vytváření kosti, dochází k osteoporóze (ztrátě kosti), která vede ke zvýšenému počtu fraktur kostí, neschopnosti a zvýšené mortalitě. Bylo prokázáno, že antagonisté ανβ3 jsou silné inhibitory osteoklastové aktivity jak in vitro (Sáto . a kol., J. Cell. Biol., 111: 1713-1723, 1990), tak in vivo (Fisher a kol., Endocrinology, 132: 1412-1413, 1993). Antagonismus ανβ3 vede ke snížené kostní resorpci a proto napomáhá k nastolení normální rovnováhy aktivity vytváření a resorpce kosti. Je proto výhodné vytvořit antagonisty osteoklastového ανβ3, které jsou účinné inhibitory resorpce kosti a proto jsou použitelné při léčbě nebo prevenci osteoporózy.
PCT mezinárodni přihláška WO 97/08145 autorů Sikorski a kol. popisuje meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické amino deriváty kyseliny benzoové jako vysoce specifické antagonisty ανβ3 integrinů.
PCT mezinárodni přihláška WO 96/00574 Al 960111 autorů Cousins, R.D. a kol. popisuje přípravu 3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepinových a -2-benzazepinových derivátů a analogů jako antagonistů receptorů vitronektinu.
PCT mezinárodní přihláška WO 97/23480 Al 970703 autorů
Jadhav, P.K.
a kol. popisuje anelované pyrazoly jako nové antagonisty receptorů integrinů.
Nové heterocyklické sloučeniny zahrnuj i kyselinu 3-[1-[3-(imidazolin-2ylamino)propyl]indazol-5-ylkarbonylamino]-2-(benzyl oxykarbonylamino)propionovou a jsou použitelné jako antagonisté ανβ3 integrinů a podobných receptorů adhezivnich proteinů buněčného povrchu.
PCT mezinárodní přihláška WO 97/26250 Al 970724 autorů Hartman, G.D. a kol. popisuje přípravu argininových dipeptidových mimetik jako antagonistů receptorů integrinů. Bylo ukázáno, že zvolené sloučeniny se váží k lidskému integrinů ανβ3 s EIB <1000 nM a jsou uváděny jako sloučeniny použitelné pro inhibici vazby fibrinogu ke krevním destičkám a a pro inhibici agregace krevních
destiček.
PCT mezinárodni přihláška WO 97/23451 autorů Diefenbach, B. a kol. popisuje řadu tyrosinových derivátů, používaných jako inhibitory av-integrinů pro léčbu nádorů, osteoporózy, osteolytických poruch a pro supresi angiogeneze.
PCT mezinárodni přihláška WO 96/16983 Al 960606. autorů Vuori, K. a Ruoslahti, E. popisuje kooperativní kombinace ανβ3 integrinových ligandů a druhých ligandů obsažených v matrici a používané při hojení zranění a regeneraci tkáně. Sloučeniny obsahují ligand pro ανβ3 integrin a ligand receptorů insulinu, PDGF receptor, IL-4 receptor, nebo IGF receptor, kombinované v biodegradovatelné polymerní matrici (například kyselině hyaluronové).
PCT mezinárodní přihláška WO 97/10507 Al 970320 autorů Ruoslahti, E; a Pasqualini, R. popisuje peptidy ze zvolených orgánů nebo tkáně in vivo a způsoby jejich identifikace. Například peptid z mozku, dlouhý devět aminokyselinových zbytků usměrňuje červené krevní buňky do mozku. Je také popsáno použití in vivo skenování pro identifikaci peptidů z nádoru prsu nebo melanomu.
PCT mezinárodní přihláška WO 96/01653 Al 960125 autorů Thorpe, Philip E.; Edgington, Thomas S. popisuje bifunkční ligandy pro specifickou y pro specifickou inhibici nádoru krevní koagulací v nádorové vaskulatuře. Popsané bispecifické vazebné ligandy se váží prostřednictvím první vazebné oblasti k cílovým buňkám vztahujícím se k onemocnění, například k nádorovým buňkám nebo nádorové •9 9 ·♦ ♦» φ φ φ Φ Φ· · · Φ · Φ • · Φφ Φ Φ · · * • ·· · · · · Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ Φ Φ · Φ ΦΦ
ΦΦ Φ· ΦΦΦ ΦΦ Φ· Φ vaskulatuře; druhá oblast má aktivitu podpory koagulace nebo je vazebnou oblastí pro koagulační faktor. Popsané bispecifické vazebné ligandy mohou být bispecifické (monoklonální) protilátky nebo mohou být dva ligandy spojeny (selektivně štěpitelnou) kovalentní vazbou, chemickým vazebným činidlem, vazbou avidin-biotin a podobně. Cílem první vazebné oblasti může být cytokinově indukovatelná složka a cytokin může být uvolňován v odezvě na leukocyty aktivující protilátku; může to být bispecifická protilátka, která křížově aktivuje leukocyty s nádorovými buňkami.
Výraz inhibitor matricové metaloproteinázy nebo MMP inhibitor zahrnuje činidla, která specificky inhibuji třídu enzymů označovanou jako zinkové metaloproteinázy (metaloproteázy). Zinkové metaloproteinázy se účastní degradace spojovací tkáně nebo složek spojovací tkáně. Tyto enzymy jsou uvolňovány z buněk rezidentní tkáně a/nebo invazivních zánětlivých nebo nádorových buněk. Blokování plsobení zinkových metaloproteináz interferuje s vytvářením cest pro nově se vytvářející krevní cévy. Příklady MMP inhibitorů jsou popsány v Golub, L.M., Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic Applications (Annals of the New York Academy of Science, sv. 878, Robert A. Greenwald a Stanley Zucker (editoři), červen 1999), která je zde zahrnuta jako reference. Spojovací tkáň, složky extrabuněčné matrix a bazální membrány jsou nutné složky těla všech savců. Tyto složky jsou biologickým materiálem, který zajišťuje tuhost, diferenciaci, vazbu a v některých případech pružnost biologických systémů včetně lidských bytostí a dalších savců. Složky spojovací tkáně zahrnují
ΦΦ «φ φ ·· ♦ · <
• φ « φ φφ·· · · φφ φ · ·φ · · ·· φ · • φφ φφ φ · ···· φ • φ · φ ·Φ···· φφ ·· ·»· φφ ·· φ·φ například kolagen, elastin, proteoglykany, fibronektin a laminin. Tyto biochemické materiály vytváří nebo jsou složkami struktur jako je kůže, kost, zub, šlacha, chrupavka, bazální membrána, krevní cévy, rohovka a sklovitá tekutina. Za normálních podmínek jsou přeměna spojovací tkáně a/nebo opravné .procesy kontrolovány a v rovnováze. Ztráta této rovnováhy z jakéhokoli důvodu vede k řadě chorobných stavů. Inhibice enzymů zodpovědných za ztrátu rovnováhy přináší řídící mechanismus pro uvedenou dekompozici tkáně a proto přináší také léčbu těchto onemocnění.
Degradace spojovací tkáně nebo složek spojovací tkáně se provádí působením proteinázových enzymů, uvolňovaných z rezidentních buněk tkáně a/nebo invazivních nebo nádorových buněk. Jedna z hlavních tříd enzymů, které se podílejí na této funkci jsou zinkové metaloproteinázy (metaloproteázy).
Metaloproteázové enzymy jsou rozděleny do tříd, jejichž některé členy mají několik různých jmen, která jsou běžně používána. Příklady jsou: kolagenáza I (MMP-1, fibroblastová kolagenáza; EC 3.4.24.3); kolagenáza II (MMP8, neutrofilová kolagenáza; EC 3.4.24.34), kolagenáza III (MMP-13), stromelysin 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), stromelysin 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglykanáza, matrilysin (MMP7), gelatináza A (MMP-2, 72kDa gelatináza, kolagenáza bazální membrány; EC 3.4.24.24), gelatináza Β (MMP-9, 92kDa gelatináza; EC 3.4.24.35), stromelysin 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, FME, lidská makrofágová elastáza) a membránová MMP (MMP-14). MMP je zkratka nebo akronym představující výraz Matricová MetaloProteáza s připojenými
čísly, zajišťujícími odlišení specifických členů skupiny MMP.
Nekontrolovaný rozklad spojovací tkáně metaloproteázami je znak mnoha patologických stavů. Příklady zahrnují reumatoidní artritidu, osteoartritidu, septickou artritidu; rohovkovou, epidermální nebo gastrickou tvorbu vředů; metastázy nádorů, invazi nádorů nebo angiogenezi nádorů; periodontální onemocnění; proteinurii; Alzheimerovu nemoc; koronární trombózu a kostní onemocnění. Nastávají také procesy defektního hojení zranění. To může vést k nesprávnému hojení zranění, které vede ke slabé opravě, adhezi nebo tvorbě jizev. Uvedené defekty mohou vést k poruše tvaru těla a/nebo permanentní neschopnosti stejně jako srůstům po chirurgickém zákroku.
Matricové metaloproteázy jsou se také podílejí na biosyntéze faktoru nekrózy nádorů (TNF) a inhibice produkce nebo působení TNF a podobných sloučenin je důležitý klinický mechanismus léčby onemocnění. TNF-α je například cytokin, o kterém se v současné době předpokládá, že je produkován původně jako 28 kD molekula spojená s buňkou. Je uvolňován jako aktivní 17 kD forma, která může zprostředkovat velké množství nepříznivých účinků in vitro a in vivo. Například může TNF způsobovat a/nebo přispívat ke vzniku zánětů, reumatoidní artritidy, autoimunitních onemocnění, roztroušené sklerózy, odmítání štěpu, fibrotických onemocnění, rakoviny, infekčních onemocnění, málarie, mykobakteriálních infekcí, meningitidy, horečky, psoriázy, kardiovaskulárních/pulmonárních účinků jako je post-ischemické reperfúzní poškození, městnavé srdeční selháni, krváceni, koagulace, hyperoxické alveolární poškození, poškození ozařováním a akutní odezvy jako jsou odezvy, ke kterým dochází při infekcích a sepsi a běnem šoku jako je septický šok a hemodynamický šok. Chronické uvoňování aktivního TNF může způsobit kachexii a anorexii. TNF může být letální.
TNF-α konvertáza je metaloproteináza, která se účastňuje vytváření aktivního TNF-α. Inhibice TNF-α konvertázy inhibuje produkci aktivního TNF-oc. Sloučeniny, které inhibiují obě MMP aktivity, byly popsány například v publikované PCT přihlášce WO 94/24140. Další sloučeniny, které inhibitují obě MMP aktivity, byly také popsány v WO 94/02466. Ještě další sloučeniny, které inhibitují obě MMP aktivity, byly popsány v WO 97/20824.
Přetrvává potřeba účinných inhibičních činidel pro účinnou inhibici MMP a TNF-α konvertázy. Bylo prokázáno, že sloučeniny, které inhibuji MMP, jako je kolagenáza, stromelysin a gelatináza, inhibuji uvolňování TNF (Gearing a kol. Nátuře 76, 555-557 (1994)). McGeehan a kol., Nátuře 376, 558-561 (1994) také popisují taková zjištění. MMP se také účastní i v dalších biochemických procesech savců. Mezi ně patří řízení ovulace, post-partum děložní involuce, možná implantace, štěpení APP (β-Amyloidový Prekurzotový Protein) na amyloidové plaky a inaktivace oti-proteázového inhibitoru (cci-PI) . Inhibice těchto metaloproteáz dovoluje řízení fertility a léčbu nebo prevenci Alzheimerovy nemoci. Kromě toho zvyšování a udržování hladiny endogenních nebo podávaných léčiv, které jsou inhibitory serinové proteázy
• 4 44 4 4· «4 4
• 4 9 4 4· 4 4 • 4 4 4
4 4 • 4 • 4 4 4 4
•
4 4 4 4 • 4 4 4 ·
• 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4
nebo biochemických látek jako je αχ-ΡΙ podporuje léčbu a prevenci onemocněni jako je emfysema, pulmonárni onemocnění, zánětlivá onemocnění a onemocnění spojená se stárnutím, jako je ztráta pružnosti a průtažnosti kůže nebo orgánů.
Inhibice zvolených MMP může také být žádoucí v jiných případech. Léčba rakoviny a/nebo inhibice metastáz a/nebo inhibice angiogeneze' jsou příklady přístupů k léčbě onemocnění, u kterých stromelysin (MMP-3), gelatináza (MMP2) nebo kolagenáza III (MMP-13) jsou relativně nejvýznamnější enzym nebo enzymy pro inhibici, obzvláště pokud jsou porovnány s kolagenázou I (MMP-1). Léčivo, které neinhibuje kolagenázu I může mít nej lepší terapeutický profil.
Inhibitory metaloproteáz jsou známé. Příklady zahrnují přírodní biochemické látky jako je tkáňový inhibitor metaloproteinázy (TIMP), a2-makroglobulin a jejich analogy nebo deriváty. Jsou to proteinové molekuly o vysoké molekulární hmotnosti, které vytvářejí neaktivní komplexy s metaloproteázami. Bylo popsáno množství menších peptidům podobných sloučeniny, které inhibují metaloproteázy. Bylo ukázáno, že merkaptoamidpeptidylové deriváty jsou ACE inhibitory in vitro a in vivo. Angiotensin přeměňující enzym (ACE) napomáhá produkci angiotensinu II, což je silná látka řídící tlak u savců a inhibice tohoto enzymu vede ke snižování krevního tlaku.
Jsou známy metaloproteázové (MMP) inhibitory na bázi amidů s obsahem thiolových skupin nebo peptidylamidů, jak je ··
«· * ·· ··
• 9 · ·· 9 • 9 9
• • w • · • • ·
« • · • · • • ·
·· 0· · ··
ukázáno například ve WO 95/12389. Metaloproteázové (MMP) inhibitory na bázi amidů s obsahem thiolových skupin nebo peptidylamidů jsou také popsány ve WO 96/11209. Ještě další metaloproteázové (MMP) inhibitory na bázi amidů s obsahem thiolových skupin nebo peptidylamidů jsou popsány v U.S. patentu č. 4,595,700. MMP inhibitory obsahující hydroxamátovou skupinu jsou popsány v řadě publikovaných patentových přihlášek, které popisují sloučeniny s uhlíkatou páteřní strukturou, jako je WO 95/29892. Další publikované patenty zahrnují WO 97/24117. Navíc EP 0 780 386 dále popisuje MMP inhibitory obsahující hydroxamátovou skupinu. WO 90/05719 popisuje hydroxamáty, které mají peptidylovou páteřní strukturu nebo peptidomimetickou páteřní strukturu. WO 93/20047 také popisuje hydroxamáty, které také mají peptidylovou páteřní strukturu nebo peptidomimetickou páteřní strukturu. Navíc WO 95/09841 popisuje hydroxamáty, které mají peptidylovou páteřní strukturu nebo peptidomimetickou páteřní strukturu. WO 96/06074 dále popisuje hydroxamáty, které mají peptidylovou páteřní strukturu nebo peptidomimetickou páteřní strukturu. Schwartz a kol., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992) také popisuje hydroxamáty, které mají peptidylovou páteřní strukturu nebo peptidomimetickou páteřní strukturu. Navíc Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) popisuje hydroxamáty, které mají peptidylovou páteřní strukturu nebo peptidomimetickou páteřní strukturu. Také Denis a kol., Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997) popisuje hydroxamáty, které mají peptidylovou páteřní strukturu nebo peptidomimetickou páteřní strukturu.
Jeden možný problém spojený se známými MMP inhibitory je,
4« v ·· ·· ·
• • • • ·· · · • • ··
• • ·· • · · • • •
• • • • · • · · • 4 • •
• • • • • · · • • •
44 ·· 444 4» ·· • •4
že takové sloučeniny často vykazuji stejné nebo podobné inhibiční účinky proti každému z MMP enzymů. Například je popisováno, že peptidomimetický hydroxamát, známý jako batimastat vykazuje hodnoty IC50 od okolo 1 do okolo 20 nanomolů (nM) vůči všem enzymům MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. Bylo popsáno, že marimastat, další peptidomimetický hydroxamát, je další MMP inhibitor se širokým spektrem, jehož enzymové inhibiční spektrum je velmi podobné batimastatu, pouze s výjimkou, že marimastat vykazuje hodnotu IC50 proti MMP-3 o velikosti 230 nM. Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
Meta-analýza dat ze studií fáze I/II používajících marimastat u pacientů s pokročilou, rychle pokračující a léčbě odolávající rakovinou s solidními nádory (kolorektální, slinivky břišní, vaječníků, prostaty), indikuje na dávce závislé snížení vzniku rakovinově specifických antigenů, používaných jako náhradní markéry pro biologickou aktivitu.
Nej častěj ší léková toxicita marimastatu těchto klinických pokusech byla muskuloskeletální bolest a ztuhnutí, často počínající u a rozšiřující se do malých kloubů ruky přestávka v podávání o délce 1-3 týdnů paží a ramen. Krátká následovaná snížením dávek dovolila pokračování léčby,
Rasmussen a kol.,
Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Má se za to, že tento efekt může být způsoben nedostatkem specificity inhibičního účinku na jednotlivé MMP.
Vzhledem k důležitosti hydroxamátových MMP inhibičních sloučenin při léčbě řady onemocnění a nedostatku enzymové specificity vykazované dvěma z nejsilnějšleh látek v
klinických pokusech by bylo užitečné používat hydroxamáty o větší enzymové specificitě. K tomu by konkrétně docházelo, pokud by hydroxamátové inhibitory vykazovaly omezenou inhibici MMP-1, která je je relativně všudypřítomná a dosud není vázána s žádnými patologickými stavy, zatímco by vykazovaly velmi vysokou inhibiční aktivitu proti jednomu nebo více z enzymů MMP-2, MMP-9 nebo MMP-13, které jsou spojovány s několika patologickými stavy.
Neomezující příklady inhibitorů matricových metaloproteináz, které mohou být použity podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v Tabulce č. 1.
Tabulka č: 1.
Inhibitory matricových metaloproteináz.
Sloučenina Obchodní jméno Reference Dávkování
Bifenyl hydroxamát WO 97/18188
AG-3067 (Agouron Pharm. Inc. ) Winter Conf. Med. Bioorganic Chem. 1997, January, 26-31
AG-3340 (Agouron Pharm. WO 97/20824 50 mg/kg léčba Lewisova
lne. ) karcinomu plic u testovaných zvířat
AG-2024 (Agouron Pharm. Inc.)
AG-3365 (Agouron Pharm. Inc. )
3(S)-N-hydroxy-4-(4- [4-(imidazol-1- yl)fenoxy]benzensulfon yl)-2,2-dimethyl- tetrahydro-2H-l,4- thiazin-3-karboxamid a jeho deriváty WO 97/20824 FEBS (1992) 296 (3) :263 U samic krys Lewis, model artritidy: dávka 25 mg/kg/den dala 97,5 % inhibitici ztráty hmotnosti
Heteroarylové sukcinamidové deriváty WO 98/17643
AG-3296 (Agouron Pharm. Inc. )
AG-3287 (Agouron Pharm.
lne. )
AG-3293 (Agouron Pharm. Inc. )
AG-3294 (Agouron Pharm. Inc. )
AG-3067 (Agouron Pharm. Inc. ) Winter Conf. Med. Bioorganic Chem. 1997, January, 26-31
(2R,4S)-4-hydroxy-2isobutyl-5-merkapto-N[ (1S)-2,2-dimethyl-lmethylkarbamoylpropyl] pentanamid EP 0818443
deriváty heteroarylkarboxylovýc h kyselin na bázi kyseliny N-alkyl, Nfenylsulfonyl-N'hydroxamové WO 98/16520
Nové deriváty heteroarylkarboxylovýc h kyselin na bázi kyseliny N-alkyl, N- WO 98/16514
fenylsulfonyl-N'hydroxamové
Nové deriváty cykloalkankarboxylovýc h kyselin na bázi kyseliny N-alkyl, Nfenylsulfonyl-N'hydroxamové WO 98/16506
Nové deriváty anthránilínových kyselin na bázi kyseliny N-alkyl, Nfenylsulfonyl-N'hydroxamové WO 98/16503
deriváty kyseliny sulfonamidohydroxamové EP 03/98753
TIMP-3: polynukleotidy kódující endogenní (lidské) peptidy WO 95/09918
(3alfa, 5beta,6alfa,7alfabeta) -4',4'-(hexahydro-2,2dimethyl-1,3benzodioxol-5,6- diyl)bis(2,6piperazindion) a jeho deriváty WO 93/23075
BE-16627E WO 91/08222. Int. J.
Cancer 1994 58 5 730-735
kyselina (2S)-4-(4-(4chlorfenyl)fenyl)-4oxo-2-(2ftalimidoethyl)butanov á WO 96/15096
Bay-12- 9566 WO 96/15096 10 až 400 mg/den
deriváty kyseliny 4oxo-2-(2ftalimidoethyl)alkanov é WO 97/43238
Nové deriváty kyseliny 4-(4-alkinylfenyl) 4- oxobutanové WO 97/43237
Substituované deriváty kyseliny 4biarylmáselné nebo 5biarylpentanové WO 96/15096
Substituované deriváty kyseliny 4-bifenyl-4hydroxymáselné WO 98/22436
(2R,S)-HONH-CO-CH(i- Bu)-C0-Ala-Gly-NH2 J.Med.Chem . 1998 41 3 339-345
batimastat; BB-94; Kolagenázové inhibitory na bázi kyseliny hydroxamové WO 90/05719 15 až 135 mg/m2 podáván intra-
pleurálně
Kolagenázové inhibitory na bázi kyseliny hydroxamové WO 90/05719
marimastat BB-2516; Deriváty kyseliny hydroxamové WO 94/02447
alfa-cykloalkýlové analogy marimastatu Bioorganic Med. Chem. Let.t 1998 8 11 13591364
GI-245402 (BB-2983)
Deriváty kyseliny hydroxamové WO 94/21625
Amidové deriváty kyselin sukcinylhydroxamové, N-formyl-Nhydroxyamino karboxylové a j antarové WO 95/32944
Kyselina hydroxamové, N-formyl-Nhydroxyamino a karboxykyšelínové deriváty WO 97/19053
Pseudopeptidové deriváty kyselin WO 97/19050
hydroxamové a karboxylových z odpovídajícího laktonu a oc-aminokyseliny
Amidové deriváty kyseliny jantarové WO 97/03966 GB 95/00111 GB 95/00121.
Deriváty kyseliny hydroxamové WO 97/02239
Deriváty kyseliny sukcinamidyl (alfasubstitutováné) hydroxamové WO 96/33165
(2S,3R)-3-[2,2dimethyl-lS-(thiazol2-ylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-5methyl-2-(prop-2enyl)hexanohydroxanová kyselina a její deriváty WO 96/25156
Deriváty hydroxamové nebo karboxylové kyseliny WO 96/16931
Hydroxamové a karboxylové kyseliny WO 96/06074
• ·
2-[(1S)-1-((IR)-2[ [1,1'-bifenyl]-4ylmethylthio]-1-[(1S)2,2-dimethyl-l- (methylkarbamoyl)propy lkarbamoyl]ethylkarbam oyl)-4-(1,3-dioxo-l,3dihydroisoindol-2yl)butylthio]-acetát a jeho deriváty WO 98/23588
Deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce cytokinů WO 95/09841
Deriváty kyseliny hydroxamové WO 94/24140
Deriváty aromaticky nebo heteroarylově substituované hydroxamové nebo karboxylové kyseliny WO 95/19956
Deriváty kyseliny hydroxamové WO 95/19957 Dávky jsou výhodně 1 až 100 mg/kg
Deriváty hydroxamové acid a karboxylové kyseliny WO 95/19961 Dávky jsou výhodně 1 až 100 mg/kg.
Butandiamid, Nl-[1- (cyklohexyl-methyl)-2- Při 50 mg/kg 2x
(methylamino)-2oxoethyl]-N4,3dihydroxy-2-(2methylpropyl)-, [2R[N1(S*) , 2R*, 3 S*] ] - denně p.o. inhibuje ztrátu kostní minerální hustoty
Tetracyklinové analogy a D-penicilaminy EP 733369 D-penicilamin snižuje alergický encefalitic ký symptom způsobem závislým na dávce při 27, 125 a 375 gg s úplnou inhibici
CDP-845 Biochem Pharmacol 1990 39 12 2041-2049
Sukcinamidové deriváty WO 95/04033 Orální biologická dostupnost testem myší pleurální dutiny v přítomnosti gelatinázy:
Mezi 73% a 100% inhibice při 10 mg/kg pro 6 sloučenin. Sedmá 100% inhibice při 80 mg/kg
Peptidylové deriváty WO 94/25435 WO 94/25434
Merkaptoalkylpeptidylové sloučenin s imidazolovým substituentem WO 97/19075
Merkaptoalkylpeptidové deriváty WO 97/38007 WO 95/12389 WO 96/11209
Merkaptoalkyl-amidové deriváty WO 97/37974
Arylsulfonylhydrazinové deriváty WO 97/37973
WO 95/12389
N-acetylthiolacetyl-N(3-ftalimidopropyl)-Lleucyl-L-fenylalanin N-methylamid WO 96/35714
2-acetylsulfanyl-5ftalimido-pentanoyl-Lleucin N- (2fenylethyl)-amid WO 96/35712 Dávkováni přibližně 0,5 mg a ž 3,5 g denně pro léčbu zánětů
5-ftalimido-pentanoylL-leucyl-L-fenylalanin N-methylamid WO 96/35711
Peptidylové deriváty WO 98/06696
4-[4-(methoxykarbonyl methoxy)-3,5dimethylfenyl]-2- methyl-1(2H)ftalazinon a deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny WO 98/05635
Thio-substituované peptidy WO 97/12902
Merkaptoamidy WO 97/12861
Peptidylové deriváty se SH nebo acylo WO 96/35687
•
0w • · ·0 • ·40 • · ·0 · • 0 ··
00 •0 •0
00 0
skupinami, které which jsou amidy, primární amidy nebo thioamidy
D-5410 (Chiroscience Skupina plc)
WO 95/13289
CH-104, (Chiroscience Skupina plc)
D-2163 (Chiro Science Ltd. )
D-1927 (Chiro Science Ltd. )
Dermastat (Colla- Genex Pharmaceut ical lne.)
Metastat (Colla- Genex)
Osteostat (Collar Genex Pharmaceut ical lne.)
doxycyklin ; Roche; Periostat Gingivální crevikulárn í fluidni kolagenáza je inhibiována při koncentrací ch 5-10 μρ/ιηΐ nebo 15-30 μΜ
2S, 5R, 6S-3-aza-4oxo-10-oxa-5-isobutyl- 2- (N- methylkarboxamido)- [10]paracyklofan-6-Nhydroxykarboxamid WO 97/18207
Hydroxamová kyselina a amino-karboxylátové sloučeniny WO 96/33176
N-hydroxamové deriváty sukcinamidu WO 96/33166
Makrocyklické amino karboxyláty J.Med.Chem . 1998 41 11 1749-
1751
SE-205 (Du Pont Měrek Pharm Co.) Bioorganic Med. Chem. Lett. 1998 8 7 837842. J.Med.Chem . 1998 41 11 17451748
Macrocyklické inhibitory matricové metaloproteázy-8
Deriváty hydroxamových a karboxylových kyselin WO 95/22966
Deriváty sukcinamidu US 5256657
Deriváty merkaptosulfidu WO 95/09833
Sulfoximin a sulfodiimin WO 95/09620
Derivatizované peptidy
Vodou rozpustné MMP inhibitory WO 96/33968
Deriváty hydantoinu EP 06/40594
Deriváty piperazinu WO 98/27069
GI-155704A J.Med.Chem
1994 37 5 674 . Bioorganic Med. Chem. Lett. 1996 6 16 1905- 1910
Deriváty cyklických imidů EP 05/20573
Deriváty 3- (merkaptomethyl)-hexahydro-2,5-pyrazindionu WO 97/48685
Deriváty betamerkaptoketonu a betamerkaptoalkoholu WO 96/40738
ilomastat MPI; GM6001; Galardin US 5114953. Cancer Res 1994 54 17 4715-4718 Oční kapky obsahuj íci ilomastat (800 pg/ml)
Cyklicky a heterocyklický Nsubstituované aiminohydroxamové a karboxylové kyseliny WO 97/18194
Deriváty aminomethylfosfonové a aminomethyl-fosfinové kyseliny EP 703239
3-Merkaptoacetylamino-1,5- WO 98/12211
substituované-2-oxo- azepan deriváty
2-substituované indan- 2-merkaptoacetylamidové tricyklické deriváty WO 94/04531
Ro-2756 (Roche Holding AG)
Ro-26-4325 (Roche Holding AG)
Ro-26-5726 (Roche Holding AG)
Ro-26-6307 (Roche Holding AG)
Ro-31-9790 (Roche Holding AG) J Am Soc Nephrol 1995 6 3 904 . Inflamm Res 1995 44 8 345- 349 monoartritis krys: 100 mg/kg/den
Substituované a WO
nesubstituované hydroxamáty (specificky N-[D,L-2isobutyl-3-(N'hydroxykarbonylamido)propanoyl]tryptofanmethylamid) 92/09556
GM6001, N-(2(R)-2- (hydroxyaminokarbonylm ethyl)-4methylpentanoyl)-Ltryptofan methylamid WO 95/24921
Oligonukleotid (c-jun)
Sulfatované polysacharidy WO 98/11141
KB-87785; KB-88301; KB-88845 Life Sci 1997 61 8 795-803
Fas ligand solubilizačni inhibitor WO 97/09066
Gelastatin AB, KRIBB
KT5-12 (Kotobuki Seiyaku Co Ltd.) Faseb J 1998 12 5 A773 (4482)
2-(N2-[(2R)-2-(2- hydroxyamino-2- GB 23/18789
oxoethyl)-5-(4methoxyfenoxy)pentanoy 1]-Lfenylalanylamino)ethan -sulfonamid a jeho deriváty karboxylovou kyselinou
Deriváty chromonu EP 758649 Pyrolylthio -chromon v myším modelu melanom dal 37% inhibice při 100 mg/kg
Deriváty esculetinu EP 719770
Substituované a nesubstituované hydroxymočoviny a reverzní hydroxamáty WO 92/09563
Syntetické MMP inhibitory (př. N- (D,L-2-isobutyl-3-(Ν’ — hydroxykarbonylamido)propanoyl)tryptofan methylamid) WO 94/22309
Reverzní hydroxamáty a hydroxymočoviny WO 95/19965 u samic myši infikovanýc h myším
melanomem poč. 80 pg následované 150 mg/kg/den
N-(merkaptoacyl)arylové deriváty leucinu a fenylalanin US 5629343
N-karboxyalkýlové deriváty WO 95/29689
Substituované cyklické deriváty GB 22/82598 Uvedeno, že zánět byl účinně léčen orálním podáváním 0,01 až 50 mg/kg
Substituované Nkarboxyalkyldipeptidy GB 22/72441
Kyselina (2S,4R)-2methyl-4-(fenylaminokarbonylmethylaminokarbonyl)-6-(4propylfenyl)hexanoová a deriváty karboxylových kyselin WO 97/11936
Substituované cyklické deriváty US 5403952
Thiolsulfonamidové inhibitory WO 98/03166
metaloproteázy
Thiolsulfonové inhibitory metaloproteinázy WO 98/03164
Přípravky obsahující vanadiové sloučeniny a N-acetylcystein WO 97/47296
NSC- 683551; COL-3 (National Cancer Institute)
BB-3644 (Neures Ltd. )
Arylsulfonamidosubstituované hydroxamové kyseliny CGS- 27023A; CGS-25966 Int Congr Inflamm Res Assoc 1994 7th Abs 73. EP- 00606046 600 mg 2x denně (F. I - pacienti s kolorektáln i r. a melanomem); 100 mg/kg v potravě u králičího modelu osteoartrit idy
Deriváty alfasubstituované WO 97/22587
arylsulfonamidohydroxa mové kyseliny
Arylsulfonamidosubstituované hydroxamové kyseliny US 5455258 aktivní při 30 mg/kg v in vivo testu
Ary1sulfonamidosubstituované hydroxamové kyseliny WO 96/00214
Deriváty (2S,3S)-Nhydroxy-5-methyl-2-[2(2- methoxyethoxy)ethoxyme thyl]-3-(N-[(1S)-1-(Nmethylkarbamoyl)-2fenylethyl]karbamoyl)hexanamidu a hydroxamové kyseliny WO 98/14424
Arylsulfonamidosubstituované hydroxamové kyseliny WO 96/40101 U myšího modelu nádoru: podávání po 7 až 17 dní v dávce 30 mg/kg 2x denně
Aryl(sulfidové, sulfoxidové a sulfonové) deriváty WO 97/49679
Fenylsulfonamid deriváty WO 97/45402
Deriváty arylsulfonamidoaminokyselin EP 757037
A1PDX (Oregon Health Sciences University)
Futoenonové analogy Bioorganic Med Chem Lett 1995 5 15 1637- 1642
Debromhymenialdisin a příbuzné sloučeniny WO 96/40147 výhodně 1- 30 mg/den
Amidové deriváty 5amino-1,3,4thiadiazolonů WO 96/40745
3S-(4-(Nhydroxylamino)-2Risobutylsukcinyl)amino -l-methoxymethyl-3,4dihydrokarbostyril a jeho deriváty WO 94/21612
Deriváty karbostyrylu JP 8325232
OPB-3206 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. )
Deriváty arylsulfonyl hydroxamových kyselin WO 96/33172
Deriváty cyklických sulfonů EP 818442
Arylsulfonamido N- WO
hydroxamovou kyselinou derivatizovaná kyselina máselná 96/27583
Deriváty kyseliny arylsulfonylamino hydroxamové WO 98/07697
Fosfinové deriváty WO 98/03516
Cyklopentylově substituované deriváty glutaramidu WO 92/14706
Sukcinamidové deriváty kyseliny N-hydroxamové WO 97/49674
Thiadiazolamidové MMP inhibitory WO 97/48688
(S)-l-[2-[ [ [ (4,5 — dihydro-5-thioxo1,3,4-thiadiazol-2yl)amino]- karbonyl]amino]-1-oxo- 3- (pentafluorfenyl)propyl]-4-(2pyridinyl)-piperazin WO 97/40031
Deriváty kyseliny hydroxamové pyrrolidon-3-acetamidu WO 97/32846
Deriváty kyseliny alfa-arylsulfonamidoN-hydroxamové WO 98/17645
Kyseliny betasulfonylhydroxamové WO 98/13340
Deriváty kyseliny hydroxamové US 5712300
PNU-99533 (Pharmacia & Upjohn Inc. )
PNU-143677 (Pharmacia & Upjohn Inc. )
POL-641 (Polifarma)
Peptidomimetické inhibitory WO 96/20,18 WO 96/29313 WO 98/08814 WO 98/08815 WO 98/08850 WO 98/08822 WO 98/08823 WO 98/08825 WO 98/08827
Amidy kyseliny (2R)-Nhydroxykarboxamidmethy ldekanové 1N- (karbomethoxy-methylu) ()kaprolacta m-(3S) amin WO 96/29313 rheumatoidn 1 artritida: ženy - 50 mg PO po 2 roky; muži - 70 mg PO denně po 5 roků; vřed rohovky: muži 0-10 mg v solném roztoku po 2 měsíce, 2x denně
3- (N-[(N- Hydroxyaminokarbonyl)m ethyl]-Nisobutylaminokarbonyl) -2-(R)isobutylpropanoyl-Lfenylalanin amid WO 96/20918
Amidy kyseliny Nhydroxy-fosfinové WO 98/08853
N'-arylsulfonyl deriváty spirocyklických-Nhydroxykarboxy-amidů WO 98/08850
N'-arylsulfonylové deriváty thiazepinonu a azepinon-N- WO 98/08827
ΊΟ
4« • · · « >· »· · · • · * ♦ · • · 9 9 ··
• • 4
• • · i · · • ·
·· ··· ·· ♦ · ··
hydroxykarboxamidů
Substituované deriváty piperazinu WO 98/08825
N' -arylsulfonylové deriváty pyrimidin, thiazepin a diazepinN-hydroxykarboxamidů WO 98/08823
Substituované deriváty pyrrolidinu WO 98/08815
Substituované heterocykly WG 98/08814
Substituované 1,3diheterocyklické deriváty WO 09/08822
Substituované 5-amino- 1,2,4-thiadiazole-2thiony WO 98/25949
Deriváty kyseliny hydroxamové inhibující produkci TNF WO 97/24117
6-methoxy-l, 2,3,4tetrahydro-norharman1-karboxylová kyselina WO 97/37658
RS-130830 Arthritis Rheum 1997 40 9 SUPPL. S128
Aralkylové MMP inhibitory (př. N-(2Rkarboxymethyl-5- WO 96/16027
• ·
(bifen-4- yl)pentanoyl)-L-tbutylglycin-N'(pyridin-4- yl)karboxamid)
Ro-32-3555 (Roche Holding AG)
Ro-32-1278 (Roche Holding AG)
Ro-32-1541 (Roche Holding AG)
Ro-31-3790 (Roche Holding AG) Krysí model arthritidy: Ochrana chrupavky proti degradaci po orálním podávání; ED50 = 10 mg/kg PO
(3R,11S)-N-hydroxy-5methyl-3-(10-oxo-l,9diazatricyklo- (11,6.1,014,19)eikosa- WO 95/04735
13 (20),14(19),15,17- tetraen-11- ylkarbamoyl)-hexanamid a jeho deriváty
Můstkové indoly (Roche Holding AG) WO 96/23791
Substituované fenylsulfonyl acetamidové, propionamidové a karboxamidové sloučeniny EP 780386
Kyselina 5- (4 ' bifenyl)-5-[N-(4nitrofenyl)piperazinyl]barbiturová WO 97/23465
Inhibitory matricových metaloproteináz založené na kyselině malonové EP 716086
Deriváty fenylkarboxamidu WO 95/12603
Inhibitory matricových metaloproteináz založené na kyselině malonové (konkrétně kyselina 2—(4— acetylamino-benzoyl)4-methylpentanová) EP 716086
Deriváty hydroxylaminu Ro-31- EP 236872
4724; Ro- 31-7467;
Následující jednotlivé patentové reference uvedené v následující Tabulce č. 2, uvedené zde každá jako reference, popisují různé MMP inhibitory vhodné pro použití podle předloženého vynálezu a způsoby jejich výroby.
Tabulka č. 2.
MMP inhibitory
EP 189784 US 4609667 WO 98/25949 WO 98/25580
JP 10130257 WO 98/17655 WO 98/17645 US 5760027
US 5756545 WO 98/22436 WO 98/16514 WO 98/16506
WO 98/13340 WO 98/16520 WO 98/16503 WO 98/12211
WO 98/11908 WO 98/15525 WO 98/14424 WO 98/09958
WO 98/09957 GB 23/18789 WO 98/09940 WO 98/09934
JP 10045699 WO 98/08853 WO 98/06711 WO 98/05635
WO 98/07742 WO 98/07697 WO 98/03516 WO 98/03166
WO 98/03164 GB 23/17182 WO 98/05353 WO 98/04572
WO 98/04287 WO 98/02578 WO 97/48688 WO 97/48685
WO 97/49679 WO 97/47599 WO 97/43247 WO 97/43240
WO 97/43238 EP 818443 EP 818442 WO 97/45402
WO 97/40031 WO 97/44315 WO 97/38705 US 5679700
WO 97/43245 WO 97/43239 WO 97/43237 JP 09227539
WO 97/42168 US 5686419 WO 97/37974 WO 97/36580
WO 97/25981 WO 97/24117 US 5646316 WO 97/23459
WO 97/22587 EP 780386 DE 19548624 WO 97/19068
·· ·· • · · · · ··· ··· · · • · · · · · ··· ·· ··
WO 97/19075 WO 97/19050
WO 97/18183 WO 97/17088
WO 97/12902 WO 97/12861
WO 97/09066 JP 09025293
WO 97/03783 EP 75/7984
WO 96/40738 WO 96/40737
WO 96/40147 WO 96/38434
WO 96/35711 WO 96/35687
WO 96/33165 WO 96/33176
WO 96/33161 GB 23/00190
WO 96/29307 EP 733369
WO 96/25156 GB 22/98423
GB 22/97324 DE 19501032
EP 719770 WO 96/17838
WO 96/16027 EP 716086
WO 96/13523 JP 08081443
WO 96/06074 WO 95/35276
WO 95/33709 WO 95/32944
CA 21/16924 WO 95/24921
WO 95/22966 GB 22/87023
WO 95/19956 WO 95/19957
WO 95/12603 WO 95/09918
WO 95/09620 WO 95/08327
WO 95/05478 WO 95/04735
WO 95/02045 EP 626378
WO 94/21612 WO 94/24140
WO 94/22309 JP 06256209
EP 606046 WO 94/12169
WO 94/07481 WO 94/04190
WO 94/02446 EP 575844
WO 97/18188 WO 97/18194
DE 19542189 WO 97/15553
WO 97/11936 WO 97/11693
EP 75/8649 WO 97/03966
WO 97/02239 WO 96/40745
JP 08/311096 WO 96/40204
WO 96/35714 WO 96/35712
EP 74,3,070 WO 96/33968
WO 96/33172 WO 96/33166
WO 96/29313 EP 73/6302
WO 96/26223 WO 96/27583
WO 96/23791 WO 96/23505
WO 96/20918 US 5532265
WO 96/16931 WO 96/16648
WO 96/15096 JP 08104628
WO 96/11209 EP 703239
WO 96/00214 WO 95/33731
WO 95/29892 WO 95/29689
WO 95/24199 WO 95/23790
WO 95/19965 WO 95/19961
WO 95/13,289 WO 95/13380
WO 95/09841 WO 95/09833
GB 22/82598 WO 95/07695
WO 95/04033 WO 95/02603
WO 94/25435 WO 94/25434
WO 94/24140 EP 622079
WO 94/21625 FR 27/03053
WO 94/11395 GB 22/72441
WO 94/00119 GB 22/68934
WO 93/24475 WO 93/24449
US 5270326 US 5256657 WO 93/20047 WO 93/18794
WO 93/14199 WO 93/14096 WO 93/13741 WO 93/09090
EP 53/2465 EP 532156 WO 93/00427 WO 92/21360
WO 92/09563 WO 92/09556 EP 48/9579 EP 489577
US 5114953 EP 45/5818 US 5010062 AU 90/53158
WO 97/19075 US 7488460 US 7494796 US 7317407
EP 277428 EP 23/2027 WO 96/15096 WO 97/20824
US 5837696
Marimastat používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v WO 94/02,447.
Bay-12-9566 používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v WO 96/15,096.
AG-3340 používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v WO 97/20,824.
Metastat používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 5,837,696.
D-2163 používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v WO 97/19,075.
Výhodnější inhibitory zinkových matricových metaloproteináz
zahrnuje ty, které byly popsány v jednotlivých U.S. patentových přihláškách, PCT publikacích a U.S. patentech uvedených dále v Tabulce č. 3a jsou uvedené zde každá jako reference.
Tabulka č. 3.
Výhodnější inhibitory zinkových matricových metaloproteináz
U.S. patentová přihláška č. 97/12,873
U.S. patentová přihláška č. 97/12,874
U.S. patentová přihláška č. 98/04,299
U.S. patentová přihláška č. 98/04,273
U.S. patentová přihláška č. 98/04,297
U.S. patentová přihláška č. 98/04,300
U.S. patentová přihláška č. 60/119,181
WO 94/02447
WO 96/15096
WO 97/20824
WO 97/19075
US 5837696
Ještě výhodnější inhibitory zinkových matricových metaloproteináz, které mohou být použity podle předloženého vynálezu zahrnují:
Ml)
HC1 N
CH3
N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M2)
l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4—[4— (trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M3)
N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M4)
XO H3C
N-hydroxy-1-(4-(2-methoxymethyl))-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]1-piperidinyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M5)
N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid;
M6)
N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
M7)
N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
M8)
N-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl] -4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M9)
British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-NI,2-dihydroxy-3- (2methylpropyl)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-);
M10)
Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]2-[(fenylthio)methyl]butanová kyselina;
Mil)
Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4[[4-(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3thiomorfolinkarboxamid;
M12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6demethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin;
M13) Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino-3-methylbutyl]imidazol;
M14)
N-hydroxy-4-[ [ 4 — (fenylthio)fenyl]sulfonyl]-1-(2-propinyl)4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M15)
N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M16)
N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid;
M17) ·♦ »· · 99 ··· »··· ···· · · «· * * »· · · 9 99« * · · 9· · · ··· ·· * 999 9 9 9 9 ·· *· ·· 999 99 99999
HOHN
l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M18)
4-[[4-(cyklohexylthio)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M19)
HOHN
• V W 9 9 • 4 4
• 4 • · • 4 · « • 4 4 4
ř » ·· • 9 4 4 • 4
• · • · • « · 4 4 4
• · • ♦ • 4 4 4 4 4 4 • 4 4
4-[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy2H-pyran-4-karboxamid;
M20)
N-hydroxy-4-[[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl]-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid;
M21)
HOHN
l-cyklopropyl-4-[[4-[(4-fluorfenyl)thio]fenyl]sulfonyl]-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid;
M22)
•9 • ··
• · • β ·· · · • • • ·
• t ·· • · · • •
• · • · • · · • •
·· 4 · ··
l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid;
M23)
tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4pyridinylthio)fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamid;
M2 4)
HOHN
tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4karboxamid.
Φ· ·· • · Φ ·
ΦΦΦΦ • Φ Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
• 4t
♦· · · Φ Φ e
φ φ Φ Φ Φ
φφφ Φ Φ Φ
φ φ Φ Φ Φ
φφφ ·« ee φ
Ještě výhodnější MMP inhibitory zahrnují:
Ml)
HC1 N
ch3
N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M2)
l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[488 (trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M3)
N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M4)
N-hydroxy-1-(4-(2-methoxymethyl))-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]1-piperidinyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M5)
N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid;
M6)
N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxaniid, dihydrochlorid;
M7)
N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
M8)
N-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4—[4— (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
M9)
ΗΟΗΝ
British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-NI,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-);
M10)
Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]2-[(fenylthio)methyl]butanová kyselina;
Mil)
Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4[[4-(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3thiomorfolinkarboxamid;
M12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6demethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin;
M13) Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino-3-methylbutyl]imidazol.
Výraz inhibitor cyklooxygenázy-2 nebo COX-2 inhibitor nebo inhibitor cyklooxygenázy-II zahrnuje činidla, která specificky inhibují třídu enzymů, cyklooxygenázu-2, s méně významnou inhibici cyklooxygenázy-1. Výraz výhodně zahrnuje sloučeniny, které mají IC50 pro cyklooxygenázu-2 menší než asi 0,2 μΜ a také mají poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy-2 vůči inhibici cyklooxygenázy-1 alespoň 50 a výhodněji alespoň 100. Ještě výhodněji takové sloučeniny mají IC50 cyklooxygenázy-1 větší než asi 1 μΜ a výhodněji větší než 10 μΜ.
Studie ukazují, že prostaglandiny syntetizované cyklooxygenázami hrají kritickou roli v iniciaci a podpoře rakoviny. Navíc je COX-2 nadměrně exprimována v neoplastických lézích trakčníku, prsu, plic, prostaty,
jícnu, slinivky břišní, tenkého střeva, čípku děložního, vaječníků, močového měchýře a hlavy a krku. V několika in vitro a zvířecích modelech COX-2 inhibitory inhibovaly růst nádoru a metastázy.
Kromě rakovin per se je COX-2 také exprimován v angiogenní vaskulatuře v hyperplastických a neoplastických lézích a v přilehlých oblastech, což indikuje, že COX-2 hraje roli v angiogenezi. V myších a krysích modelech COX-2 inhibitory zřetelně inhibovaly bFGF-indukovanou neovaskularizaci. Užitečnost COX-2 inhibitorů jako chemopreventivních, antiangiogenních a chemoterapeutických činidel byla popsána v literatuře (Roki a kol., Potential utility of COX-2 inhibitors in chemoprevention a chemotherapy. Exp. Opin. Invest. Drugs (1999) 8(10) str. 1623-1638, která je zde zahrnuta jako reference). Amplifikace a/nebo nadměrná exprese HER-2/nue (ErbB2) nastává při 20-30% případech lidské rakoviny prsu a vaječníků stejně tak jako u 5-15% rakovin žaludku a jícnu a je spojovaná se špatnou prognózou. Kromě toho bylo nedávno zjištěno in vitro, že COX-2 exprese je pozitivně regulovaná v buňkách nadměrně exprimujících HER-2/neu onkogene. (Subbaramaiah a kol., Increased expression of cyklooxygenase-2 in HER-2/neuoverexpressing breast cancer. Cancer Research (podáno 1999), která je zde zahrnuta jako reference). V této studii byly zjištěny zřetelně zvýšené hladiny produkce PGE2, COX-2 proteinu a mRNA u buněk epitelu mléčných žláz transformovaných pomocí HER-2/neu ve srovnání s netransformovanými buněčnými liniemi. Produkty COX-2 aktivity, to jest prostaglandiny, stimulují proliferaci, zvyšují invazivitu maligních buněk a zvyšují produkci φφ φφ · Φ· ·· • φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φφ · φ · φφ • φ φφφφ · · · φ φ φ φφ ·· φφφ ·· φ· ·ΦΦ vaskulárních endoteliálnich růstových faktorů, které podporuji angiogenezi. Kromě toho HER-2/neu indukuje produkci angiogennich faktorů jako je vaskulárni endotheliálni růstový faktor.
Následkem toho podáváni COX-2 inhibitorů v kombinaci s protilátkami proti HER-2/neu, jako je trastuzumab (Herceptin®) a dalšími terapiemi zaměřenými na inhibii HER2/neu, je považováno za léčebný faktor u rakovin, ve kterých je nadměrně exprimován HER-2/neu.
Předpokládá se také, že COX-2 hladiny jsou zvýšeny u nádorů s amplifikací a/nebo nadměrnou expresí dalších onkogenů zahrnujících neomezujícím způsobem c-myc, N-myc, L-myc, Kras, H-ras, N-ras.
Produkty aktivity COX-2 stimulují buněčnou proliferaci, inhibuji imunitní reakce, zvyšují invazivitu maligních buněk a podporují angiogenezi. Následkem toho podávání COX2 inhibitorů v kombinaci s činidlem nebo činidly, které inhibuji nebo suprimují onkogeny, je zamýšleno jako prevence nebo léčba rakovin, ve kterých jsou onkogeny nadměrně exprimovány.
V souladu s tím existuje potřeba způsobu léčby nebo prevence rakoviny u pacientů, kteří nadměrně exprimují COX2 a/nebo onkogen. Způsoby produkce protilátek proti ErbB2 jsou popsány ve WO 99/31140.
Specifické COX-2 inhibitory jsou užitečné pro léčbu rakoviny (W098/16227) a v několika zvířecích modelech snižuji angiogenezi podněcovanou různými růstovými faktory (WO98/22101). Antiangiogeneze byla dosažena s COX-2 inhibitory u krys s implantovaným bFGF, vaskulárnim endotheliovým růstovým faktorem (VEGF) nebo karrageenanem, což jsou proteiny s dobře známými angiogennimi vlastnostmi. (Masferrer a kol., 89th Annual Meeting of the Američan
Association for Cancer Research, March 1998.)
Pyrazoly mohou být připraveny způsoby, které jsou popsány v WO 95/15,316. Pyrozoly mohou být dále připraveny způsoby, které jsou popsány v WO 95/15315. Pyrozoly mohou být také připraveny způsoby, které jsou popsány v WO 96/03385. Thiofenové analogy mohou být připraveny způsoby, které jsou popsány v WO 95/00501. Příprava thiofenových analogů je také popsána v WO 94/15932. Oxazoly mohou být připraveny způsoby popsanými v WO 95/00501. Příprava oxazolů je také popsána v WO 94/27980. Isoxazoly mohou být připraveny způsoby popsanými v WO 96/25405. Imidazoly mohou být připraveny způsoby popsanými v WO 96/03388. Příprava imidazolů je také popsána v WO 96/03387. Cyklopentenové inhibitory cyklooxygenázy-2 mohou být připraveny způsoby popsanými v U.S. patentu č. 5,344,991. Příprava cyklopentanových COX-2 inhibitorů je také popsána v WO
95/00501.
Terfenylové sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými v WO 96/16934.
Thiazolové sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými v WO
96/03,392.
Pyridinové sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými v WO 96/03392. Příprava pyridinových sloučenin je také popsána v WO 96/24,585.
Neomezující příklady COX-2 inhibitorů, které mohou být použity podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v následující Tabulce č. 4.
Tabulka č. 4.
Inhibitory cyklooxygenázy-2
Sloučenina Obchodní/ výzk. jméno Reference Dávkování
1,5-Difenyl-3- substituované pyrazoly WO 97/13755
radicicol WO 96/25928 Kwon a kol. (Cancer Res(1992) 52 (6296)
GB-02283745
TP-72 Cancer Res 1998 58 4 717-723
1-(4-chlorbenzoyl)-3-[4(4-fluor-fenyl)thiazol-2ylmethyl]-5-methoxy-2methylindol A-183827,0
GR-253035
4-(4-cyklohexyl-2methyloxazol-5-yl)-2fluorbenzensulfonamid JTE-522 JP 9052882
5-chlor-3-(4-
(methylsulfonyl)fenyl)-2- (methyl-5-pyridinyl)- pyridin
2-(3,5-difluorfenyl)-3- (4-(methylsulfonyl)- fenyl)-2-cyklopenten-l-on
L-768277
L-783003
MK-966; VIOXX® US 5968974 12,5-100 mg p.o.
indomethacinem derivovaná indolalkanová kyselina WO 96/374679 200 mg/kg/den
l-Methylsulfonyl-4-[1,1- dimethyl-4-(4- fluorfenyl)cyklopenta- 2,4-dien-3-yl]-benzen WO 95/30656 WO 95/30652 WO 96/38418 WO 96/38442
4,4-dimethyl-2-fenyl-3- [4- (methylsulfonyl)fenyl]cyklobutenon
2-(4-methoxyfenyl)-4- methyl-1-(4- sulfamoylfenyl)-pyrrol EP 799823
N- [5- (4- RWJ-63556
fluor)fenoxy]thiofen-2methansulfonamid
5(E)-(3,5-di-terc.-butyl- 4-hydroxy)benzyliden-2ethyl-1,2-isothiazolidin1,1-dioxid S-2474 EP 595546
3-formylamino-7- methylsulfonylamino-6fenoxy-4H-l-benzopyran-4on T-614 DE 38/34204
Benzensulfonamid, 4—(5— (4-methylfenyl) -3(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) celecoxib US 5466823
CS 502 (Sankyo)
MK 633 (Měrek)
meloxicam US 4233299 15-30 mg/den
numesulid US 3840597
Následující reference uvedené v Tabulce č. 5, uvedené zde každá jako reference popisují různé COX-2 inhibitory vhodné pro použití podle předloženého vynálezu a způsoby jejich výroby.
Tabulka č. 5
COX-2 inhibitory
WO 99/30721 WO 99/30729 US 5760068 WO 98/15528
WO 99/25695 WO 99/24404 WO 99/23087 FR 27/71005
EP 921119 FR 27/70131 WO 99/18960 WO 99/15505
WO 99/15503 WO 99/14205 WO 99/14195 WO 99/14194
WO 99/13799 GB 23/30833 US 5859036 WO 99/12930
WO 99/11605 WO 99/10332 WO 99/10331 WO 99/09988
US 5869524 WO 99/05104 US 5859257 WO 98/47890
WO 98/47871 US 5830911 US 5824699 WO 98/45294
WO 98/43966 WO 98/41511 WO 98/41864 WO 98/41516
WO 98/37235 EP 86/3134 JP 10/175861 US 5776967
WO 98/29382 WO 98/25896 ZA 97/04806 EP 84/6,689
WO 98/21195 GB 23/19772 WO 98/11080 WO 98/06715
WO 98/06708 WO 98/07425 WO 98/04527 WO 98/03484
FR 27/51966 WO 97/38986 WO 97/46524 WO 97/44027
WO 97/34882 US 5681842 WO 97/37984 US 5686460
WO 97/36863 WO 97/40012 WO 97/36497 WO 97/29776
WO 97/29775 WO 97/29774 WO 97/28121 WO 97/28120
WO 97/27181 WO 95/11883 WO 97/14691 WO 97/13755
WO 97/13755 CA 21/80624 WO 97/11701 WO 96/41645
WO 96/41626 WO 96/41625 WO 96/38418 WO 96/37467
WO 96/37469 WO 96/36623 WO 96/36617 WO 96/31509
WO 96/25405 WO 96/24584 WO 96/23786 WO 96/19469
WO 96/16934 WO 96/13483 WO 96/03385 US 5510368
WO 96/09304 WO 96/06840 WO 96/06840 WO 96/03387
WO 95/21817 GB 22/83745 WO 94/27980 WO 94/26731
WO 94/20480 WO 94/13635 FR 27/70,131 US 5859036
- íoo - : : .··.. :::.:: :
···· · · · · · · ··· · · *9 ·♦·
WO 99/01131 WO 99/01455 WO 99/01452 WO 99/01130
WO 98/57966 WO 98/53814 WO 98/53818 WO 98/53817
WO 98/47890 US 5830911 US 5776967 . WO 98/22101
DE 19/753463 WO 98/21195 WO 98/16227 US 5733909
WO 98/05639 WO 97/44028 WO 97/44027 WO 97/40012
WO 97/38986 US 5677318 WO 97/34882 WO 97/16435
WO 97/03678 WO 97/03667 WO 96/36623 WO 96/31509
WO 96/25928 WO 96/06840 WO 96/21667 WO 96/19469
US 5510368 WO 96/09304 GB 22/83745 WO 96/03392
WO 94/25431 WO 94/20480 WO 94/13635 JP 09052882
GB 22/94879 WO 95/15316 WO 95/15315 WO 96/03388
WO 96/24585 US 5344991 WO 95/00501 US 5968974
US 5945539 US 5994381
Celecoxib používaný předloženého vynálezu popsán v U.S. patentu
Valdecoxib používaný předloženého vynálezu popsán v U.S. patentu
Parecoxib používaný předloženého vynálezu popsán v U.S. patentu
Rofecoxib používaný předloženého vynálezu popsán v U.S. patentu v terapeutických může být připraven č. 5,466,823.
v terapeutických může být připraven č. 5,633,272.
v terapeutických může být připraven č. 5,932,598.
v terapeutických může být připraven č. 5,968,974.
kombinacích podle způsobem, který je kombinacích podle způsobem, který je kombinacích podle způsobem, který je kombinacích podle způsobem, který je
·· toto • to · · ♦ ·« • toto · ·· ···
101 - • to toto • toto to ♦ ♦ ·· to · to ♦ ♦ « • · · ·♦ to · to to • to ♦
Japan Tobacco JTE-522 používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v JP 90/52,882.
Výhodné COX-2 inhibitory, které mohou být použity podle předloženého vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem:
Cl)
4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2 fluorbenzensulfonamid;
C2) 5-chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(methyl-5pyridinyl)pyridin;
C3) 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2cyklopenten-l-on;
C4)
102 ·· φ· • 9 9· • 999
9 9 99 • to 99 • 999
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
C5)
rofecoxib,
4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)furanon;
C6)
4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid;
- 103
44 4 »· 44 4
• • 4 4 4 · 4 4 • 4 4 »
• 4 • 4 4 4 • 4 • •
• • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 •
4 • • 4 4 4 « 4 4 4
44 • 4 4*4 * 4 • « 4*4
C7)
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propanamid;
C8)
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
C9)
C10)
99 99 * ·* -··- •
9 • • · ·· « · · · • 9
104 - • 9 9 9 99 • · · • · · · · • · « · · · 9 9
9 9 9 9 • · · · · 9
·· 99 ··· ·· '· 999
Cil)
6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl]methyl]3 (2H)-pyridazinon;
C12)
N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid;
C13) • ·
- 105
C14)
3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon;
C15)
N-[6-[(2,4-difluorfenyl)thio]-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5yl]methansulfonamid;
C16)
106
3-(4-chlorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)oxazolon;
C17)
4-[3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
C18)
HjCOjS
o
107
3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-l-on;
C19)
4-(2-methyl-4-fenyl-5-oxazolyl)benzensulfonamid;
C20)
3-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)oxazolon;
C21)
- 108 • ·
5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl] -3(trifluormethyl)-lH-pyrazol;
C22)
4-[5-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid;
C23)
- 109
4-[l-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5yl]benzensulfonamid;
C24)
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
C25)
no2
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]methansulfonamid;
C26)
- 110
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5yl]methansulfonamid;
C27)
3-(4-chlorfenoxy)-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
C28)
3-(4-fluorfenoxy)-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
- 111
C29)
3-[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
C30)
5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)furanon;
C31)
112
Ν-[β-[(4-ethyl-2-thiazolyl)thio]-1,3-dihydro-l-oxo-5isobenzofuranyl]methansulfonamid;
C32)
3-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
C33)
113 l-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]cyklopenten-1yl]benzen;
C34)
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
C35)
3-[1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-1Himidazol-2-yl]pyridin;
C36)
- 114 ♦ ·· ·· ♦ «♦4 > 4 ·· ♦ : i :.: ::
• · · · ·4 •« · *· ·· ·♦·
4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-ΙΗ-imidazol-lyl]benzensulfonamid;
C37)
4-[5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
C38)
- 115 ·« *
4-[3-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
C39)
4-[5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
C40)
116
4 4 • 4 ♦- • 4 »· 9
4 4 4 4 44 4 4 9 9 4 4
4 4 ·♦ « · 4 • 4
4
4 4 4 4 4 > • • 4
44 ·· 4 4 · * · • 4 44
[1,1':2 ' ,l-terfenyl]-4-sulfonamid;
C41)
4-(methylsulfonyl)-[1,1':2',l-terfenyl];
C42)
4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid;
C43)
117 ·· ♦ ·♦ ·· * * · · · · · ♦ > # 9 · · • · ·♦ · · · · · · ♦ · ♦ · · ···««· t «»·· ««· · · « ·♦ ·* ·♦· ·· ·♦ ♦··
N-(2,3-dihydro-l,l-dioxido-6-fenoxy-1,2-benzisothiazol-5yl)methansulfonamid; a
C44)
N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7yl]methansulfonamid;
45)
46)
118
47)
48)
MeS
CH3
Výhodnější COX-2 inhibitory, které mohou být použity podle předloženého vynálezu jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
119
4* • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4
• 4 44 4 4 4 4 4
•
4 4 4 4 4 4 a 9 4
4 4 4 4 4-4 4 4 4 44 4
Cl)
JTE-522,
4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2fluorbenzensulfonamid;
C2) 5-chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(methyl-5pyridinyl)pyridin;
C3) 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2cyklopenten-l-on;
C4)
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
120
C5)
rofecoxib,
4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)furanon;
C6)
4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid;
C7)
N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propanamid;
C8)
121
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid.
Ještě výhodněji COX-2 inhibitory, které mohou být použity podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib a Japan Tobacco JTE-522.
Dávkování MMP a COX-2 inhibitorů
Dávkování MMP a COX-2 inhibitorů o velikosti řádově od přibližně 0,1 mg do přibližně 10000 mg účinné sloučeniny je použitelné při léčbě výše uvedených stavů, přičemž výhodné dávky jsou od přibližně 1,0 mg do přibližně 1000 mg. Množství účinné složky, které může být kombinováno s dalšími protirakovinnými činidly pro získání jednotlivé dávkové formy se mění v závislosti na ošetřovaném subjektu a konkrétním způsobu podávání.
Je však zřejmé, že specifická hladina dávkování u každého konrétního pacienta bude záviset na řadě faktorů, které zahrnují účinnost konkrétní používané sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, obecný zdravotní stav, pohlaví, dietu,
122 ··♦<
• · 99 •e 99 • · 99 • · ·· »··· dobu podáváni, ryclost vylučování, kombinaci léků a závažnost konkrétního onemocnění, které je léčeno a formu podávání.
Léčebné dávky mohou být obecně titrovány pro optimalizaci bezpečnosti a účinnosti. Typicky může vztah dávkování a účinnosti z in vitro experimentů podat užitečné vodítko pro stanovení vhodných dávek pro podávání pacientovi. Studie na zvířecích modelech mohou být také použity jako vodítko pro stanovení účinného dávkování pro léčbu rakoviny způsobem podle předloženého vynálezu. Vzhledem k protokolu léčby je zřejmé, že dávky, které budou podávány, závisí na několika faktorech, které zahrnují konkrétní činidlo, které je podáváno, způsob podávání, stav konkrétního pacienta a podobně. Obecně řečeno bude žádoucí podávat takové množství sloučenin, které je účinné pro dosažení sérových koncentrací u kterých bylo zjištěno, že jsou účinné in vitro. Tak například pokud bylo zjištěno, že sloučenina vykazuje in vitro aktivitu při například 10 μΜ, bude žádoucí podat takové množství léčiva, které je potřebné pro dosažení přibližně 10 μΜ koncentrace in vivo. Určení těchto parametrů spadá plně do stavu techniky.
Uvedené úvahy stejně tak jako účinné přípravky a způsoby
podávání jsou v oboru standardních učebnicích. dobře známy a jsou popsány v
Režim podávání
Účinný režim léčby může být použit a snadno určen a
prováděn a opakován podle potřeby pro dosažení účinné
• to • » • ·
123 • to ♦ · ♦ to. · · ♦ · ·· to toto to • toto · « to ·♦ · léčby. V klinické praxi jsou kompozice obsahující MMP a COX-2 inhibitory samy o sobě nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly podávány ve specifických cyklech, dokud není dosaženo žádoucí odezvy.
U pacientů, u kterých na počátku nebyla zjištěna pokročilá nebo metastázující rakovina, se MMP a COX-2 inhibitory v kombinaci s radiační terapií používají jako kontinuální terapie po léčení u pacientů s rizikem rekurence nebo metastáz (například u adenokarcinomu prostaty, riziku metastáz na základě vysokého PSA nebo vysokého Gleasonova skóre, lokálně extenzivního onemocnění a/nebo patologické evidence nádorové invaze v chirurgickém vzorku). Cílem u těchto pacientů je inhibice růstu potenciálně metastatických buněk z těchto primárních nádorů během chirurgické léčby a inhibice růstu nádorových buněk z nedetekovatelného reziduálního primárního nádoru.
U pacientů, u kterých byla na počátku diagnostikována pokročilá nebo metastázující rakovina, se MMP a COX-2 inhibitor v kombinaci s radiační terapií podle předloženého vynálezu používají jako kontinuální doplňková léčba a nebo případně i náhrada hormonální ablace. Cílem u těchto pacientů je zpomalení nebo prevence růstu nádorových buněk jak z neléčených primárních nádorů, tak i z existujících metastatických lézí.
Do kombinací podle předloženého vynálezu jsou zahrnuty také isomerní formy, prekurzory a tautomery uvedených sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelné sole. Ilustrativní farmaceuticky přijatelné sole se připraví na základě
124 * 9 ··
9 ··
999 • 9 9 99
9 99
9999 • 9999
9 9 9 99 • 9 9 99
9 9 9 99
9 9 99 ··· 99 999 kyselin mravenči, octové, propionové, jantarové, glykolové, glukonové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, glukuronové, maleinové, fumarové, hroznové, aspartové, glutamové, benzoové, anthranilinové, mesylové, stearové, salicylové, p-hydroxybenzoové, fenyloctové, mandlové, embonové (pamoové), methansulfonové, ethansulfonové, benzensulfonové, pantothenové, toluensulfonové, 2hydroxyethansulfonové, sulfanilinové, cyklohexylaminosulfonové, algenové, β-hydroxymáselné, galaktarové a galakturonové.
Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole bázi sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují sole iontů kovů a sole organických iontů. Výhodnější sole iontů kovů zahrnují neomezujícím způsobem vhodné sole alkalických kovů (skupina la) , kovů alkalických zemin (skupina Ila) a další fysiologicky přijatelných iontů kovů. Takové sole mohou být získány použitím iontů hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku. Výhodné organické sole mohou být získány z terciárních aminů a kvarterních amoniových solí, mezi něž patří mezi jiným trimethylamin, diethylamin, N,N'dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin) a prokain. Všechny výše uvedené sole mohou být připraveny odborníkem v oboru obvyklým způsobem z odpovídajících sloučenin podle předloženého vynálezu.
MMP nebo COX-2 inhibitor podle předloženého vynálezu může být podáván ve formě farmaceutické kompozice. Taková kompozice může být podávána orálně, parenterálně, jako inhalační sprej, rektálně nebo topicky v dávkových «V 9 4* 44
9 9· ·· · 4 44
4 44 · 4 4 4 4 • 44 44 4 4 444 4
4444 444 44
44 444 ·Λ 44
125 jednotkových přípravcích obsahujících obvyklé netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a vehikula požadovaným způsobem. Topické podávání může také zahrnovat použití transdermálního podávání, jako jsou transdermálni náplasti nebo iontoforetická zařízení. Výraz parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulární a intrasternální injekce nebo infúzní techniky. Příprava lékových forem je diskutována například v monografii Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975. Další diskuse lékových přípravků je v Liberman, H.A. a Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze mohou být připraveny způsoby obvyklými ve stavu techniky použitím vhodných disperzních činidel nebo smáčedel a suspenzních činidel. Sterilní inj ektovatelné injektovatelné přípravky mohou také roztoky nebo suspenze parenterálně přijatelném ředidle nebo být sterilní v netoxickém rozpouštědle, například v roztoku v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, která mohou být použita, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho jsou jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium obvykle používány sterilní oleje. Pro tento účel může sloužit libovolný stabilní olej bez výrazné chuti včetně syntetických mono- nebo diglyceridy. Kromě toho mohou být pro přípravu injektovatelných přípravů použity mastné kyseliny jako je kyselina olejová. Mohou být použity dimethylacetamidy, povrchově aktivní činidla včetně
- 126
• ·· •
♦ • • • ·· • • • • ··
• • ·· • • • • • •
• • • • « 0 * • · * •
• • • • <· • • • « •
tt ·· «· ·
ionických a neionických detergentů a polyethylenglykoly. Jsou také použitelné směsi rozpouštědel a smáčedel, jako jsou ty, které byly diskutovány výše.
Čípky pro rektální podávání léčiva mohou být připraveny smícháním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem jako je kakaové máslo, syntetické mono- di- nebo triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou pevné při obvyklé teplotě, ale tají při rektální teplotě a proto v rektu roztají a uvolní léčivo.
Pevné dávkové formy pro podávání mohou zahrnovat kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných lékových formách mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány obvyklým způsobem s jedním nebo více adjuvans, vhodným k indikovanému způsobu podávání. Při podávání per os může být předpokládaná aromatická sulfonhydroximátová inhibitorová sloučenina smíchána s laktózou, sacharózou, práškovým škrobem, celulózovými estery alkanových kyselin, celulózovými alkylestery, talkem, kyselinou stearovou, stearanem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápennými solemi kyseliny sírové a fosforečné, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem a potom tabletovány nebo enkapsulovány pro výhodné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat přípravky s řízeným uvolňováním dispergováním účinné sloučeniny v hydroxypropylmethylcelulóze. V případě kapslí, tablet, pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrovací činidla jako je citrát sodný, uhličitany nebo hydrogenuhličitany hořčíku nebo vápníku. Tablety a pilulky
127
·· ·· • ·ν ·· •
• • • • ·· · • • · • 4
• • ·· • · • • • •
• • • • · • · • • 4 • •
• • • • • 4 • • • •
·· 44 4·· 44 • 4 • 4 ·
mohou být navíc připraveny s enterickými povlaky.
Pro terapeutické účely mohou být přípravky pro parenterální podávání ve formě vodných nebo bezvodých isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny jako sterilní prášky nebo granule, které obsahují jeden nebo více nosičů nebo ředidel zmíněných výše pro použití pro přípravky pro orální podávání. Uvažovaná aromatická sulfonhydroximátová inhibitorová sloučenina může být rozpuštěna ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji z bavlníkových semen, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo v různých pufrech. Další adjuvans a způsoby podávání jsou dobře a široce známy ve farmaceutickém oboru.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenzy, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla obvykle používaná v oboru, jako je voda. Takové kompozice mohou také obsahovat adjuvans jako jsou smáčedla, emulzifikační a suspenzní činidla a sladidla, ochucovací a parfumující činidla.
Množství účinné složky, které může být kombinováno s nosičovými materiály pro přípravu jednotlivé dávkové formy závisí na savčím hostiteli, který má být léčen a konkrétním způsobu podávání.
Výraz antineoplastická činidla zahrnuje činidla, která mají antineoplastický účinek, to jest prevenci vývinu, zrání nebo rozšiřování neoplastických buněk a to přímo na • · ·* · · · ·· ♦ • ·· · ··· · · ··· ···· ··· · · · <» · · ·· ·· ♦·· · · ···· ······ ·· ·· ··· · · · · ···
128 nádorové buňky, například cytostatickým nebo cytocidálním způsobem a nikoliv nepřímo pomocí mechanismu jako je modifikace biologické odezvy. Existuje velké množství antineoplastických činidel, která jsou komerčně dostupná, v klinickém hodnocení nebo v preklinickém vývoji a která mohou být zahrnuta v předloženém vynálezu pro léčbu neoplasií kombinační lékovou chemoterapií. Pro zpřehlednění následující diskuse jsou antineoplastické činida klasifikována do následujících tříd, podtypů a druhů:
ACE inhibitory, alkylační činidla, inhibitory angiogeneze, angiostatin, anthracykliny/DNA interkalátory, protirakovinná antibiotika nebo činidla antibiotického typu, antimetabolity, antimetastatické sloučeniny, asparaginázy, bisfosfonáty, inhibitory cGMP fosfodiesterázy, uhličitan vápenatý, inhibitory cyklooxygenázy-2
DHA deriváty,
DNA topoisomeráza, endostatin, epipodofylotoxiny, genistein, hormonální protirakovinná činidla, hydrofilní žlučové kyseliny (URSO) , • · · · · • · · ·
imunomodulátory nebo imunologická činidla, antagonisté integrinů, antagonisté interferonů a interferonová činidla, inhibitory MMP, různá antineoplastická činidlos, monoklonálni protilátky, nitrosomočoviny,
NSAID, inhibitory ornithin-dekarboxylázy, pBATT, rádio/chemo-sensibilizátory/protektory, retinoidy, selektivní inhibitory proliferace a migrace buněk endotelu, selen, inhibitory stromelysinu, taxany, vakcíny a alkaloidy vinka.
Hlavní kategorie, do kterých spadají některá výhodná antineoplastická činidla, zahrnují antimetabolická činidla, alkylační činidla, činidla antibiotického typu, hormonální protirakovinná činidla, imunologická činidla, činidla interferonového typu a kategorie různých antineoplastických činidel. Některá antineoplastická činidla operují více mechanismy nebo mechanismus jejich působení není znám a mohou tedy být klasifikovány ve více než jedné kategorii.
antineoplastická antimetabolického typu.
První třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinacích podle předloženého vynálezu, zahrnuje
130
Antimetabolity jsou typicky reversibilní nebo irreversibilni enzymové inhibitory nebo sloučeniny které jiným způsobem interferují s replikací, translací nebo transkripcí nukleových kyselin. Vhodná antimetabolická antineoplastická činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem kyselinu akanthifoliovou, aminothiadiazol, anastrozol, bicalutamid, sodnou sůl brekvinaru, capecitabin, carmofur,
Ciba-Geigy CGP-30694, cladribin, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, cytarabinové konjugáty, cytarabin okfosfát,
Lilly DATHF, Merrel
Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin,
Wellcome EHINA,
Měrek & Co. EX-015, fazarabin, finasterid, floxuridin, fludarabin fosfát, N(2'-furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku FO-152, fluoruracil (5-FU), 5-FU-fibrinogen, isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, methobenzaprim, methotrexát, Wellcome MZPES, nafarelin, norspermidin, nolvadex, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, stearát; Takeda TAC-788, thioguanin, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexát, inhibitory tyrosin kinázy, inhibitory tyrosin protein kinázy, Taiho UFT, toremifen a uricytin.
Výhodná antimetabolická činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem činidla uvedená v následující Tabulce č. 6.
Tabulka č. 6.
Antimetabolická činidla
131
Sloučenina Obecné jméno/ Obchodní jméno Společ nost Referenc e Dávkován i
Benzendiacetonitrii, anastrozol Zeneca 1 mg/den
α,α,a',a' - tetramethyl-5-(1H- 1,2,4-triazol-lylmethyl) ARIMIDEX®
Propanamid, N-[4- kyano-3(trifluormethyl)fenyl ]-3-[(4-fluorfenyl)sulfonyl)-2-hydroxy2-methyl, (+/-) bicalutamid f CASODEX® Zeneca 50 mg j ednou denně
capecitabin Roche US 5472949
Adenosin, 2-chlor-2'~ deoxy; 2-chlor-2'- deoxy-(beta)-Dadenosin) cladribine; 2-CdA; LEUSTAT; LEUSTATIN®; Johnso n & Johnso n 0, 09 mg/kg/de n po 7 dní
LEUSTATIN® injekce;
LEUSTATINE® RWJ 26251
132
2(1H)-Pyrimidinon, 4- Cytarabin Yamasa EP 100-300
amino-1-[5-0- oktosfát; Corp 239015 mg/den
[hydroxy(oktadecyloxy ara CMP po 2
)-fosfinyl]beta-D- stearyl týdny
arabinofuranosyl) - ester; C-
monosodná sůl 18-PCA; cytarabin fosfát stearát; Starasid; YNK-01; CYTOSAR U®
4-Azaandrost-l-en-17- finasterid; Měrek EP
karboximid, N-(l,l- dimethylethyl)-3-oxo- PROPECIA® & Co 155096
(5-alfa,17-beta)-
fluoruracil US
(5-FU) 4336381
Fludarabin fosfát, fludarabin Southe US 25
9H-Purin-6-amin, 2- fosfát; 2- rn 4357324 mg/m2/d
fluor-9-(5-0-fosfono- F-araAMP; Resear IV po
beta-D- Fludara; ch dobu asi
arabinofuranosyl) Fludara iv; Instit 30 minut
Fludara ute; denně po
Oral; NSC- Berlex 5 po
312887; SH- sobě
573; SH- j soucich
584; SH- dni,
586; začátek
každých
28 dni
• ·
133
gemcitabin Eli Lily US 4526988
Kyselina N-(4-(( (2,4diamino-6- pteridinyl)methyl)met hylamino)benzoyl)-Lglutamová methotrexát iv, Hyal; HA + methotrexát , Hyal; methotrexát a iv, HIT Technolog; Hyal Pharma ceutic al; Americ an Home Produc ts; Lederl e US 2512572 trofobla stická onemocně ní: 15 až 30 mg/d orálně nebo intramus kulárně po 5 dní (opak. 3 až 5 krát dle potřeby)
Luteinizující hormonuvolňuj ící faktor (pig), 6—[3—(2 — naftalenyl)-Dalanin]- nafarelin Roche EP 21234
pentostatin r CI-825; DCF; deoxycoform ycin; Nipent; NSC-218321; Oncopent; Warner Lamber t JS 3923785
« ·
134
Ethanamin, 2—[4—(4 — chlor-1,2-difenyl-lbutenyl)fenoxy]-N,Ndimethyl-, (Z)- toremifen; FAŘESTON® Orion Pharma EP 95875 60 mg/d
Druhá třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinacích podle předloženého vynálezu zahrnuje antineoplastická činidla alkylačního typu. Předpokládá se, že alkylační činidla působí alkylací a zesíťováním guaninu a případně dalších bází v DNA, čímž zastaví buněčné dělení. Typická alkylační činidla zahrnují dusíkaté hořčice, ethyleniminové sloučeniny, alkylsulfáty, cisplatin a různé nitrosomočoviny.
Nevýhodou těchto sloučenin je, že nenapadají pouze maligní buňky, ale také další buňky, které se přirozeným způsobem dělí, jako jsou buňky kostní dřeně, kůže, gastrointestinální sliznice a zárodečné tkáně. Vhodná antineoplastická činidla alkylačního typu, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem Shionogi 254-S, aldo-fosfamidové analogy, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatin, carmustin (BiCNU), Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, Američan Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatát, dacarbazin, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustin, diplatinová cytostatika, Erba distamycinové deriváty, Chugai DWA-21148, ITI E09, elmustin, Erbamont FCE-24517, sodnou sůl estramustinu fosfátu, etoposid fosfát, fotemustin, Unimed • ·
135
G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatin, lomustin, mafosfamid, mitolactol, mykofenolát, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKline SK&F-101772, thiotepu, Yakult Honsha SN-22, spiromustin, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatin a trimelamol.
Výhodná alkylační činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobemta, která jsou uvedena v následující Tabulce č. 7.
Tabulka č. 7.
Alkylační činidla
Sloučenina Obecné jméno/ Obchodní jméno Společnost Reference Dávkování
Platinum, diamin[1,1— cyklobutandikarbox ylato(2-)]-, (SP- 4-2) - karboplati n; PARAPLATIN © Johnson Matthey US 4657927 US 4140707 360 mg/m2 I.V. v den 1 každé 4 týdny
Carmustin, 1,3- bis(2-chlorethyl)1-nitrosomočovina BiCNU® Ben Venue Laboratoři es, lne. JAMA 1985; 253 (11) : 1590- 1592. Výhodně: 150 až 200 mg/ m2 každých 6 týdnů
» ·
- 136
etoposid fosfát Bristol- Myers Squibb US 4564675
thiotepa
Platinum, diamindichlor-, (SP-4-2)- cisplatin; PLATINOL- AQ Bristol- Myers Squibb US 4177263
dacarbazin DTIC Dome Bayer 2 až 4,5 mg/kg/den po 10 dní; 250 mg/m2 těl. povrchu/ denně iv. po 5 dní každé 3 týdny
ifosfamid IFEX Bristol- Myers Squibb 4-5 g/m2 jednotlivý bolus nebo 1,2-2 g/m2 I.V. po 5 dní
cyklofosfa mid US 4537883
cis- diamindichlorplati num Platinol Cisplatin Bristol- Myers Squibb 20 mg/m2 IV denně po 5 denní cykl
• 9
137
Třetí třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinacích podle předloženého vynálezu, zahrnuje antineoplastická činidla antibiotického typu. Vhodná antineoplastická činidla antibiotického typu, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem Taiho 4181-A, aclarubicin, aktinomycin D, actinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azino-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, BristolMyers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, calichemycin, chromoximycin, daktinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicin, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FCE21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudiny, kazusamycin, kesarirhodiny, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, Američan Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-O1, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomicin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical
138
SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 4181-2, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
Výhodná protirakovinná činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnuji neomezujícím způsobem činidla uvedená v následující Tabulce č. 8.
Tabulka č. 8.
Antibiotická protirakovinná činidla
Sloučenina Obecné jméno/ Obchodní jméno Společno st Referenc e Dávkování
4-Hexenová kyselina, 6- (1,3-dihydro- 4- hydroxy-6methoxy-7methyl-3-oxo- 5isobenzofurany 1)-4-methyl-, 2- (4morpholinyl)et hyl ester, (E)- mykofenolá t mofetil Roche WO 91/19498 1 až 3 g/den
mitoxantro US
- 139
n 4310666
doxorubici n US 3590028
Mitomycin a/nebo mitanycin-C Mutamycin Bristol- Myers Squibb Oncology / Imunolog y Po úplném hematologi ckém zotavení z předchozí chemoterap ie: 20 m/m2 intravenóz ně v jedné dávce intravenóz ním katetrem
Čtvrtá třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinaci podle předloženého vynálezu zahrnuje syntetické nukleosidy. Bylo identifikováno několik syntetických nukleosidů, které vykazují protirakovinné účinky. Dobře známým nukleosidovým derivátem se silným protirakovinným účinkem je 5-fluoruracil (5-FU). 5Fluoruracil je používán klinicky pro léčbu maligních nádorů, včetně například karcinomů, sarkomů, rakoviny kůže, rakoviny trávicích orgánů a rakoviny prsu. 5-Fluoruracil však způsobuje závažné nepříznivé reakce jako je nausea, alopecie, krvácení, stomatitida, leukocytová thrombocytopenie, anorexie, pigmentace a otoky. Deriváty 5fluoruracilu s protirakovinnými účinky byly popsány v U.S.
- 140 • 4Μ • ··9 *99 • 9 9··
9 99
9999 patentu č. 4,336,381. Další 5-FU deriváty byly popsány v následujících patentech uvedených v Tabulce č. 9, které jsou zde uvedeny každý jako reference.
Tabulka č. 9.
Deriváty 5-FU
JP 50-50383 JP 50-50384 JP 50-64281
JP 51-146482 JP 53-84981
U.S. patent č. 4,000,137 popisuje, že produkt peroxidátové oxidace inosinu, adenosinu nebo cytidinu s methanolem nebo ethanolem má účinek proti lymfocytové leukémii. Cytosin arabinosid (také označovaný jako Cytarabin, araC a Cytosar) je nukleosidový analog deoxycytidinu, který byl poprvé syntetizován v roce 1950 a uveden do klinické medicíny v roce 1963. Je to v současné době důležitý lék při léčbě akutní myeloidové leukemie. Je také účinný při akutní lymfocytové leukémii a v menší míře je použitelný při chronické myelocytové leukémii a nehodgkinovu lymfomu. Primárním působením araC je inhibice jaderné DNA syntézy. Handschumacher, R. a Cheng, Y., Purine and Pyrimidine Antimetabolites, Cancer Medicine, Chapter XV-1, 3. vydání, editor J. Holland a kol., Lea a Febigol, Publ.
5-Azacytidin je cytidinový analog, který je primárně používán při léčbě akutní myelocytové leukemie a myelodysplastickém syndromu.
141
2-Fluoradenosin-5'-fosfát (Fludara, označovaný také jako FaraA) je jedno z nejúčinnějšich činidel při léčbě chronické lymfocytové leukemie. Sloučenina působí inhibici DNA syntézy. Léčba buněk pomocí F-araA souvisí s akumulací buněk na hranici fází Gl/S a ve fázi S; jedná se tedy o léčivo specifické na fázi S buněčného cyklu. InCorp aktivního metabolitu, F-araATP, zpožďuje elongaci DNA řetězce. F-araA je také silný inhibitor ribonukleotidové reduktázy, klíčového enzymu dATP. 2-Chlordeoxyadenosin neoplasií B buněk nízkého zodpovědného za vyttváření je použitelný při léčbě stupně jako je chronická lymfocytová leukemie, nehodgkinsovy lymfomy a leukemie z vlasatých buněk. Spektrum aktivity je podobné jako u Fludara. Sloučenina inhibuje DNA syntézu v rostoucích buňkách a inhibuje DNA opravu buněk.
Pátá třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinacích podle předloženého vynálezu, zahrnuje hormonální činidla. Vhodná antineoplastická činidla hormonálního typu, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem Abarelix; Abbott A-84861; Abirateron acetát; Aminoglutethimid; anastrozol; Asta Medica AN-207; Antide; Chugai AG-041R; Avorelin; aseranox; Sensus B2036-PEG; Bicalutamid; buserelin; BTG CB-7598; BTG CB-7630; Casodex; cetrolix; clastroban; clodronát disodium; Cosudex; Rotta Research CR-1505; cytadren; crinon; deslorelin; droloxifen; dutasterid; Elimina; Laval University EM-800; Laval University EM-652; epitiostanol; epristerid; Mediolanum EP23904; EntreMed 2-ME; exemestan; fadrozol; finasterid; flutamid; formestan; Pharmacia & Upjohn FCE-24304;
- 142
*4 4 · * • 4 4 4 «4 • 4 4 · • 4
• • ·· 4 4· 4 4
a • • • 4 4 4 4 •
• · • • 4 4 4 4 ·· •
• · • 4 ·«·
ganirelix; goserelin; gonadorelinové agonisty Shire; Glaxo Wellcome GW-5638; Hoechst Marion Roussel Hoe-766; NCI hCG; idoxifen; isocordoin; Zeneca ICI-182780; Zeneca ICI-118630; Tulane University J015X; Schering Ag J96; ketanserin; lanreotid; Milkhaus LDI-200; letrozol; leuprolid; leuprorelin; liarozol; lisurid hydrogen maleát; loxigiumid; mepitiostan; Leuprorelin; Ligand Pharmaceuticals LG-1127; LG-1447; LG-2293; LG-2527; LG-2716; Bone Care International LR-103; Lilly LY-326315; Lilly LY-353381-HC1; Lilly LY326391; Lilly LY-353381; Lilly LY-357489; miproxifen fosfát; Orion Pharma MPV-2213ad; Tulane University MZ-4-71; nafarelin; nilutamid; Snow Brand NKSO1; oktreotid; Azko Nobel ORG-31710; Azko Nobel ORG--31806; orimeten; orimeten; orimetin; ormeloxifen; osateron; Smithkline Beecham SKB105657; Tokyo University OSW-1; Peptech PTL-03001; Pharmacia & Upjohn PNU-156765; quinagolid; ramorelix; Raloxifen; statin; sandostatin LAR; Shionogi S-10364; Novartis SMT-487; somavert; somatostatin; tamoxifen; tamoxifen methiodid; teverelix; toremifen; triptorelin; TT232; vapreotid; vorozol; Yamanouchi YM-116; Yamanouchi YM511; Yamanouchi YM-55208; Yamanouchi YM-53789; Schering AG ZK-1911703; Schering AG ZK-230211 a Zeneca ZD-182780.
Výhodná hormonální činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem ta, která jsou uvedena v následující Tabulce č. 10.
- 143
4« 4 4 4 4 • 4 44 4 < 44 4 4 4 4 ** • 4·· • · 4 4 4 4 44 • 4 4 4 4 4 · 4 44 •
• 4 ·· • · • * 4 4· • 44 44 4 4 44 • 4 4
Tabulka č. 10.
Hormonální činidla
Sloučenina Obecné jméno/ Obchodní jméno Společno st Referenc e Dávkování
2-methoxyestradiol EntreMed ; 2 ME
N-(S)- tetrahydrofuroyl- Gly-D2Nal-D4ClPhe- D3Pal-Ser-NMeTyr- DLys(Nic)-Leu- Lys(Isp)-Pro-DAla NH2 Abbott
raloxifen
[3R-1-(2,2- Dimethoxyethyl)-3- ( (4- methylfenyl)aminok arbonylmethyl-3- (N'-(4- methylfenyl)ureido)-indolin-2on] AG-041R Chugai WO 94/19322
AN-207 Asta Medica WO 97/19954
Ethanamin, 2—(4— (4-chlor-l,2- difenyl-1- toremifen; FAŘESTON® Orion Pharma EP 95875 60 mg/den
144
butenyl)-fenoxy]Ν,Ν-dimethyl-, (Z)-
Ethanamin, 2—(4— (1,2-difenyl-lbutenyl)-fenoxy]Ν,Ν-dimethyl-, (Z)- tamoxifen NOLVADEX® Zeneca US 4536516 Pro pacientky s rakovinou prsu, doporučená denní dávka je 20-40 mg. Dávkování vyšší než 20 mg denně by mělo být děleno (ráno a večer)
D-Alaninamid N- acetyl-3-(2naftalenyl)-Dalanyl-4-chlor-Dfenylalanyl-3-(3pyridinyl)-Dalanyl-L-seryl-N6(3pyridinylkarbonyl) -L-lysyl-N6-(3pyridinylkarbonyl) -D-lysyl-L-leucylN6-(l- Antide; ORF- 23541 Ares- Serono WO 89/01944
- 145
methylethyl)-Llysyl-L-Prolyl-LProlyl-
B2036-PEG; Somaver; Trovert Sensus
4-Methyl-2-[4-[2- (1- piperidinyl)ethoxy ]Fenyl]-7(pivaloyloxy)-3[4-(pivaloyloxy)fenyl]-2H-1benzopyran EM-800; EM- 652 Laval Universi ty
letrozol US 4749346
goserelin US 4100274
3-[4-[1,2-Difenyl- 1 (Z) - butenyl]fenyl]- 2(E)-propenová kyselina GW-5638 Glaxo Wellcome
Estra-1,3,5(10)— trien-3,17-diol, 7—[9— [(4,4,5,5,5pentafluor- pentyl)fenyl]nonyl]-, (7alfa, 17beta)- ICI-182780; Faslodex; ZD- 182780 Zeneca EP 34/6014 250mg/mth
J015X Tulane
146
Universi ty
LG-1127; LG- 1447 Ligand Pharmace uticals
LG-2293 Ligand Pharmace uticals
LG-2527; LG- 2716 Ligand Pharmace uticals
buserelin, Peptech; deslorelin, Peptech; PTL03001; triptorelin, Peptech Peptech
LR-103 Bone Care Internát ional
[2-(4- Hydroxyfenyl) -6hydroxynaftalen-1yl] [4—[2—(1 — piperidinyl)ethoxy]fenyl]metha n hydrochlorid LY-326315 Lilly WO 9609039
LY-353381-HC1 Lilly
LY-326391 Lilly
147
LY-353381 Lilly
LY-357489 Lilly
MPV-2213ad Orion Pharma EP 476944 0,3-300 mg
Isobutyryl-Tyr-DArg-Asp-Ala-Ile- (4-C1)-Phe-Thr- AsN-Ser-Tyr-ArgLys-Val-Leu-(2aminobutyryl)-G1NLeu-Ser-Ala-ArgLys-Leu-Leu-GINAsp-Ile-Nle-Ser 4guanidinobutylamid MZ-4-71 Tulane Universi ty
Androst-4-en- 3,6,17-trion, 14- hydroxy- NKSO1; 14- alfa-OHAT; 14OHAT Snow Brand EP 300062
3-beta,16-beta,17alfatrihydroxycholest5-en-22-on-16-0- (2-0-4methoxybenzoylbeta-Dxylopyranosyl)-(1- 3) (2-0-acetyl- alfa-Larabinopyranosid) OSW-1
Spiro[estra-4,9dien-17,2' (3Ή) furan]-3-on, 11- Org-31710; Org-31806 Akzo Nobel EP 289073
148
[4- (dimethylamino)fen yl]-4',5'-dihydro6-methyl-,(6beta,11-beta,17beta)-
(22RS)-N-(1,1,1- trifluor-2fenylprop-2-yl)-3oxo-4-aza-5-alfaandrost-l-en-17beta-karboxamid PNU-156765; FCE-28260 Pharmaci a & Upjohn
1-[(benzofuran-2- yl)-4-chlorfenylmethyl]imidazol Menarini
Deriváty tryptaminu Rhone- Poulenc Rorer WO 96/35686
Permanentně ionické deriváty steroidnich hormonů a jejich antagonisté Pharmos WO 95/26720
Nové tetrahydronaphthof uranonové deriváty Mei j i Seika WO 97/30040
SMT-487; 90Y- octreotide Novartis
D-Phe-Cys-Tyr-D- Trp-Lys-Cys-Thr- NH2 TT-232
149
2-(lH-imidazol-4- ylmethyl)-9Hkarbazol monohydrochlorid monohydrát YM-116 Yamanouc hi
4-[N- (4brombenzyl)-N- (4kyanofenyl)amino]-4H-1,2,4triazol YM-511 Yamanouc hi
2- (lH-imidazol-4ylmethyl)-9Hkarbazol monohydrochlorid monohydrát YM-55208; YM-53789 Yamanouc hi
ZK 1911703 Schering AG
ZK-230211 Schering AG
abarelix Praecis Pharmace uticals
Androsta-5,16- dien-3-ol, 17-(3- pyridinyl) acetát (ester), (3beta)- abirateron acetát; CB- 7598; CB-7630 BTG
2,6-Piperidindion, 3-(4-aminofenyl)- 3-ethyl- amioglutethim id Ciba16038; Cytadren; Novartis US 3944671
150
Elimina; Orimeten; Orimetene; Orimetine
1,3- Benzendiacetonitri 1, α,α,α',α'- tetramethyl-5-(1Η- 1,2,4-triazol-lylmethyl)- anastrozol; Arimidec; ICI-D1033; ZD-1033 Zeneca EP 296749 1 mg/den
5-Oxo-L-prolyl-Lhistidyl-Ltryptophyl-Lseryl-L-tyrosyl-2methyl-Dtryptophyl-Lleucyl-L-arginyl- N-ethyl-Lprolinamid awrelin; Meterelin Mediolan um EP 23904
Propanamid, N-[4- kyano-3- (trifluormethyl)fe nyl]-3-[ (4- fluorfenyl)- sulfonyl]-2hydroxy-2-methyl-, ( + /-)- bicalutamid; Casodex; Cosudex; ICI- 176334 Zeneca EP 100172
Luteinizuj icl hormon-uvolňuj íci faktor (pig), 6- [0-(1,1- buserelin; Hoe-766; Profact; Receptal; S- Hoechst Marion Roussel GB 15/23623 200-600 gg/den
151
dimethylethyl) -Dserin]-9-(N-ethylL-prolinamid)-10deglycinamid- 746766; Suprecor; Suprecur; Suprefact; Suprefakt
D-Alaninamid, N- acetyl-3-(2naftalenyl)-Dalanyl-4-chlor-Dfenylalanyl-3-(3pyridinyl)-Dalanyl-L-seryl-Ltyrosyl-N5- (aminokarbonyl)-Dol-L-leucyl-Larginyl-L-prolyl- cetrorelix; SB-075; SB-75 Asta Medica EP 29/9402
Fosfonová kyselina, (dichlormethylen)b is-, disodná sůl clodronát disodium, Leiras; Bonefos; Clastoban; KCO-692 Schering AG
Luteinizuj ící hormon-uvolňující faktor (pig), 6-D- tryptofan-9-(Nethyl-Lprolinamid)-10deglycinamid- deslorelin; analogy gonadorelinu, Roberts; LHRH analog Roberts; Somagard Roberts US 4034082
Fenol, 3-[l-[4-[2(dimethylamino)eth droloxifen; FK-435; K- Klinge EP 54168
152
• 9 ·· 9 99 99 9
• ♦ • 9 99 9 9 9 • • ·
• • 99 9 9 9 9 •
•
• ·♦ ♦ 9 9 9 9 9 9 9 999 99 9 9 ♦ • • ·
oxy]fenyl]-2fenyl-l-butenyl]-, (E) -[CA S] 060; K- 21060E; RP 60850
4-Azaandrost-l-en17-karboxamid, N- (2,5- bis(trifluormethyl )fenyl)-3-oxo-, (5-alfa,17-beta)- dutasterid; GG-745; GI- 198745 Glaxo Wellcome
Androstan-17-ol, 2,3-epithio-, (2- alfa,3-alfa,5- alfa,17beta)- epitiostanol; 10275-S; epithioan drostanol; S10275; Thiobrestin; Thiodrol Shionogi US 3230215
Androsta-3,5-dien- 3-karboxylová kyselina, 17- ( ((i,idimethylethyl)amin o)karbonyl)- (17beta)- epristeride; ONO-9302; SK&F-105657; SKB-105657 Smith- Kline Beecham EP 289327 0,4-160 mg/den
estron 3-0- sulfamát estron 3-0- sulfamát
19- Norpregna-- 1,3,5(10)-trien- 20- yne-3,17-diol, 3- (2- propanesulfonát) , (17alfa)- ethinyl estradiol sulfonát; J96; Turisteron Schering AG DE 1949095
153
Androsta-1,4-dien- 3,17-dion, 6- methylen- exemestan; FCE-24304 Pharmaci 3 & Upjohn DE 3622841 5 mg/kg
Benzonitril, 4- (5,6,7,8tetrahydroimidazo[ 1,5-a]pyridin-5- yi) monohydrochlorid fadrozol; Afema; Arensin; CGS16949; CGS- 16949A; CGS20287; fadrozol monohydrochlo rid Novartis EP 165904 1 mg PO 2x denně
4-Azaandrost-l-en- 17-karboxamid, N- (1,1- dimethylethyl)-3- OXO-, (5-alfa,17- beta)- finasterid; Andozac; ChibroProscar ; Finastid; MK-0906; MK- 906; Procure; Proděl; Propecia; Proscar; Proskar; Prostid; YM- 152 Měrek & Co EP 155096 5 mg/den
Propanamid, 2- methyl-N-[4-nitro3- (trifluormethyl)fe nyl] - flutamid; Drogenil; Euflex; Eulexin; Eulexin; Flucinom; Flutamida; Schering Plough US 4329364
154
Flugerel; NK601; Odyne; Prostogenat; Sch-13521
Androst-4-en-3,17- dion, 4-hydroxy formestan; 4- HAD; 4-OHA; CGP-32349; CRC-82/01; Depot; Lentaron Novartis EP 346953 250 nebo 600 mg/den PO
[N-Ac-D-Nal,D-pCl- Phe, D-Pal,DhArg(Et)2,hArg(Et) 2,D-Ala]GnRH- ganirelix; Org-374 62; RS-26306 Roche EP 312052
agonista gonadorelinu Shire Shire
Luteinizuj íci hormon-uvolňujíci faktor (pig), 6- [0-(1,1dimethylethyl) -Dserin]-10deglycinamid-2(aminokarbonyl)hydrazid goserelin; ICI-118630; Zoladex; Zoladex LA Zeneca US 4100274
hCG; gonadotropin; LDI-200 Milkhaus
lidský chorioidni NIH
• 4 • 4
155 < ·4 4 • 4 44 • 444
4 4 4· ·>4
4444
gonadotrophin ; hCG
Pyrrolidin, 1-[2- [4-[1- (4- jodfenyl)-2-fenyl1-butenyl]fenoxy]ethyl-, (E)- idoxifen; CB7386; CB7432; SB223030 BTG EP 260066
isocordoin Indena
2,4 (1H,3H)- Chinazolindion, 3[2-[4-(4fluorbenzoyl)-1piperidinyl]ethyl] ketanserin; Aseranox; Ketensin; RJK-945; ketanserin; Perketan; R- 41468; Serefrex; Serepress; Sufrexal; Taseron Johnson & Johnson EP 13612
L-Threoninamid, 3(2-naftalenyl)-Dalanyl-Lcysteinyl-Ltyrosyl-Dtryptophyl-Llysyl-L-valyl-Lcysteinyl-, cyklický (2—7)— disulfid lanreotid; Angiopeptin; BIM-23014; Dermapeptin; Ipstyl; Somatulin; Samatulin LP Beaufour -Ipsen EP 215171
Benzanitril, 4,4'- (1H-1,2,4-triazol- letrozol; CGS-20267; Novartis EP 236940 2,5 mg/den
156
Ο·Φ • ·· ♦ 9ΦΦ • ·· • · Φ · • Φ ·· • <· ·· » ·· · φ * φ φφ • Φ · Φ Φ· • · * · · Φφ φ ♦ φ · ·φ ··· Φ Φ *· · φφ
1-ylmethylen)bis- Femara
Luteinizuj ici hormon-uvolňuj ící faktor (pig), 6-D- leucin-9-(N-ethylL-prolinamid)-10deglycinamid- leuprolide, Atrigel; leuprolide, Atrix Atrix
Luteinizuj ici hormon-uvolňuj ici faktor (pig), 6-D- leucin-9-(N-ethylL-prolinamid)-10deglycinamid- leuprorelin; Abbott-43818; Carcinil; Enanton; Leuplin; Lucrin; Lupron; Lupron Depot; leuprolid, Abbott; leuprolid, Takeda; leuprorelin, Takeda; Procren Depot; Procrin; Prostap; Prostap SR; TAP-144-SR Abbott US 4005063 3,7 5 μg sc q 28 dni
Luteinizuj ici hormon-uvolňuj ici faktor (pig), 6-D- leucin-9-(N-ethyl- leuprorelin, DUROS; leuprolide, DUROS; Alza
- 157 -
• 9 ·»· • €0 00 0
• • 0 0 ·· · 0 0 0 00
• • • · 0 0 0 0
• • 4 • 0 0 0 0 0 0 0 0
• • • • 0 0 0 0 0 0
<0 000 00 • 0 • 00
L-prolinamid)-10deglycinamid- leuprorelin
lH-benzimidazol, 5-[(3-chlorfenyl)- lH-imidazol-1- ylmethyl]- liarozol; Liazal; Liazol; liarozol fumarát; R- 75251; R- 85246; Ro - 85264 Johnson & Johnson EP 260744 300 mg 2x denně
Močovina, N'-[(8- alfa)-9,10didehydro-6methylergolin-8- yl]-N,N-diethyl, (Z)-2-butenedioát (1:1) lisurid hydrogen maleát; Cuvalit; Dopergin; Dopergine; Eunal; Lysenyl; Lysenyl Forte; Revanil VUFB
Pentanová kyselina, 4-[(3,4dichlorbenzoyl)amino]-5-[(3methoxypropyl)pentylaminol-5oxo, (+/-)- loxiglumid; CR-1505 Rotta Research WO 87/03869
Androstan-2,3epithio-17-[(1methoxycyklopentyl mepitiostan; S-10364; Thioderan Shionogi US 3567713
158
)-oxy]-, (2- alfa,3-alfa, 5- alfa, 17-beta)-
Fenol, 4-[l-[4-[2(dimethylamino)eth oxy]fenyl]-2- [4(1-methylethyl)fenyl]-1-butenyl], dihydrogen fosfát (ester), (E) — miproxifen fosfát; DP- TAT-59; TAT59 Taiho WO 87/07609 20mg/den
Luteinizuj ící hormon-uvolňuj ící faktor (pig), 6- [3- (2-naftalenyl)D-alanin]- nafarelin; NAG, Syntex; Nasanyl; RS94991; RS- 94991-298; Synarel; Synarela; Synrelina Roche EP 21/234
2.4- Thidazolidinedion, 5.5- dimethyl-3-[4nitro-3- (trifluormethyl)fenyl]- nilutamid; Anandron; Nilandron; Notostoran; RU-23908 Hoechst Marion Roussel US 4472382
obesitní gen; diabetický gen; leptin Lilly WO 96/24670
L-Cysteinamid, D- fenylalanyl-Lcysteinyl-L- oktreotid; Longastatina; octreotid Novartis EP 29/579
159
fenylalanyl-Dtryptophyl-Llysyl-L-threonylN- [2-hydroxy-l(hydroxymethyl)propyl]-, cyklický (2-7)-disulfid, [R-(R*,R*)1 pamoát; Sandostatin; Sandostatin LAR; Sandostatina; Sandostatin; SMS-201-995
Pyrrolidin, 1—[2— (p—(7-methoxy-2,2dimethy1-3-feny14-chromanyl)fenoxy)ethyl]-, trans ormeloxifen; 6720-CIRI; Centron; Choice-7; centchroman; Saheli Centrál Drug Research Inst. DE 2329201
2-oxapregna-4,6dien-3,20-dion, 17- (acetyloxy)-6chlor- osateron acetát; Hipros; TZP- 4238 Teikoku Hormone EP 193871
Pregn-4-en-3,20- dion progesteron; Crinon Columbia Laborato ries
Sulfamid, N,N- diethyl-N'- (1,2,3,4,4a,5,10,1 0a-oktahydro-6hydroxy-1propylbenzo[g]chin olin-3-yl)-, (3- alfa,4-alfa,10beta)- (+/-)- chinagolid; CV-205-502; Norprolac; SDZ-205-502 Novartis EP 77754
L-Prolin, 1-(N2- ramorelix; Hoechst EP
160
(N-(N-(N-(N-(N-(N(N-acetyl-3-(2naftalenyl)-Dalanyl)-4-chlor-Dfenylalanyl)-Dtryptophyl)-Lseryl)-L-tyrosyl)0-(6-deoxy-alfa-Lmannopyranosyl)-Dseryl)-L-leucyl)L-arginyl)-, 2- (aminokarbonyl)hydrazid- Hoe-013; Hoe- 013C; Hoe- 2013 Marion Roussel 451791
sómatostatino vé analogy Tulane Universi ty
Ethanamin, 2-[4- (1,2-difenyl-1butenyl)fenoxy]N,N-dimethyl-, (Z)- tamoxifen; Ceadan; ICI46474; Kessar; Nolgen; Nolvadex; Tafoxen; Tamofen; Tamoplex; Tamoxasta; Tamoxen; Tomaxen Zeneca US 4536516
tamoxifen methiodid Pharmos
Ethanamin, 2-[4- tamoxifen Douglas
- 161
(1,2-difenyl-lbutenyl)fenoxy) N,N-dimethyl-, (Z)-
D-alaninamid , N- acetyl-3-(2naftalenyl)-Dalanyl-4-chlor-Dfenylalanyl-3-(3pyridinyl)-Dalanyl-L-seryl-Ltyrosyl-N6(aminokarbonyl)-Dlysyl-L-leucyl-N6(1-methylethyl)-LLysyl-L-prolyl- teverelix; Antarelix Asta Medica
Ethanamin, 2—(4— (4-chlor-l,2difenyl-1- butenyl)-fenoxy]- N,N-dimethyl-, (Z)- toremifen; Estrimex; Fareston; FC1157; FC- 1157a; NK-622 Orion Pharma EP 95875 60 mg PO
Luteinizujlei hormon-uvolňujlei faktor (pig), 6-D tryptofan- triptorelin; ARVEKAP; AY- 25650; BIM- 21003; BN- 52104; Decapeptyl; WY-42422 DebioPha rm US 4010125
L-Tryptofanamid, D-fenylalanyl-L- vapreotid; BMY-41606; DebioPha rm EP 203031 500 μg sc 2x denně
162
cysteinyl-Ltyrosyl-Dtryptophyl-Llysyl-L-valyl-Lcysteinyl-, cyklický (2-7) - disulfide- Octastatin; RC-160
Benzotriazol, 6- [(4-chlorfenyl)1H-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl]-1methyl- vorozol; R- 76713; R- 83842; Rivizor Johnson & Johnson EP 293978 2,5 mg/den
Šestá třída antineoplastických činidel, která mohou být použita v kombinacích podle předloženého vynálezu, zahrnuje třídu různých antineoplastických činidel, která zahrnuje neomezujícím způsobem oc-karoten, α-dif luormethyl-arginin, acitretin, Biotec AD-5, Ryorin AHC-52, alstonin, amonafid, amfethinil, amsacrin, Angiostat, neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A5, antineoplaston aphidicolin glycinát, asparaginázu, batracylin, benfluron, benzotript, ankinomycin, antiantineoplaston A3, AS2-1,-Henkel APD, Avarol, baccharin,
Ipsen-Beaufour BIM23015, bisantrene, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, uhličitan vápenatý, Calcet, Calci-Chew, Calci-Mix, Roxane calciqin uhličitanové tablety, caracemid, carmethizol hydrochlorid,
937,
Warner-Lambert
CI-941
Warner-Lambert
CI-958,
Ajinomoto CDAF, chlorsulfachinoxalon, Chemex CHX-2053,
Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI• 9
163 clanfenur, claviridenon,
ICN sloučenina 1259, ·· •9 •· •·
ICN sloučenina 4711, Contracan,
Cell Pathways CP-461, Yakult
Honsha CPT-11, erisnatol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dacarbazin, datelliptinium, DFMO, didemnin-B, dihaematoporfyrin ether, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341,
Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel,
Encore Pharmaceuticals
E7869, elliprabin, elliptinium acetát, Tsumura EPMTC, Eulexin®, Cell Pathways ergotamin, etoposid, Exisulind® (sulindac etretinát, sulfon nebo
CP-246), fenretinid, Měrek Research Labs
Finasterid,
Florical, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, gemcitabin, genkwadaphnin, Gerimed, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxymočovinu, BTG ICRF-187, ilmofosin, irinotecan, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot
R-477, ketoconazol, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM,
MECT Corp KI-8110, Američan Cyanamid L-623, leukovorin, levamisol, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck
LU-23-112,
Lilly LY-186641, Materna, NCI (US) MAP, marycin,
Merrel Dow
MDL-27048,
Médeo
MEDR-340, megestrol, merbaron, merokyaninové deriváty, methylanilinoakridin,
Molecular
Genetics
MGI-136, minaktivin, mitonafid, mitochidon,
Monocal, mopidamol, motretinid,
Zenyaku Kogyo MST-16,
Mylanta,
N-(retinoyl)aminokyseliny, Nilandron; Nisshin
Flour
Milling
N-021,
N-acylované-dehydroalaniny, nafazatrom,
Taisho
NCU-190,
Nephro-Calci tablety,
361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, oktreotid,
Ono 0N0112, oquizanocin,
Akzo
Org-10172, paclitaxel, paneratistatin, pazelliptin, Warner-Lambert PD-111707, nocodazolové deriváty, Normosang, NCI NSC-145813,
NCI NSC164
Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre
Fabre PE-1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhaematoporfyrin, kyselinu polypreovou, Efamol porfyrin, probiman, procarbazin, proglumid, Invitron proteáza nexin
I, Tobishi RA-700, razoxan, retinoidy,
Encore
Pharmaceuticals
R-flurbiprofen,
Sandostatin;
Sapporo
Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, kyselinu retinovou, Rhone-Poulenc RP-49532,
Rhone-Poulenc RP-56976,
Scherring-Plough SC-57050, Scherring-Plough SC-57068, selen (selenit a selenomethionin), SmithKline SK&F-104864,
Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirocyklopropanové deriváty, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Sugen SU-101, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, sulindac, sulindac sulfon; superoxid dismutázu, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI0303, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-O1, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastin sulfát, vincristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy, Yamanouchi YM-534, Zileuton, kyselinu ursodeoxycholovou a Zanosar.
Výhodná různá činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem ta, která jsou uvedena v následující Tabulce č. 11.
165 • ·
Tabulka č. 11.
Různá činidla
Sloučenina Obecné jméno/ Obchodní jméno Společno st Referenc e Dávkováni
Flutamid; 2-methyl-N- (4-nitro-3- (trifluormethyl)fenyl )propanamid EULEXIN® Schering Corp 750 mg/d ve 3 8hodinovýc h dávkách
Ketoconazo 1 US 4144346
leukovorin US 4148999
irinotecan US 4604463
levamisol GB 11/20406
megestrol US 4696949
paclitaxel US 5641803
Nilutamid 5,5- dimethyl-3-(4-nitro3-(trifluormethyl)fenyl) 2,4- imidazolidindion Nilandron Hoechst Marion Roussel Celková denní dávka 300 mg po 30 dní následova ná 3
166
tabletami (50 mg každá) j ednou denně s celkovou denní dávkou 150 mg
Vinorelbin EP 0010458
vinblastin
vincristin
Oktreotid acetát Lcysteinamid, D- fenylalanyl-Lcysteinyl-Lfenylalanyl-Dtryptophyl-L-lysyl-Lthreonyl-NSAID-(2hydroxy-1(hydroxymethyl)propyl)-, cyklický- disulfid; (R- (R*,R*)acetátová sůl Sandostati n Sandoz Pharmace uticals s.c. nebo i. v. podáváni Acromegal y: 50-300 μρ 2x denně Karcinoid nádory: 100-600 μρ/d (stř. = 300 μρ/d) Vipomy 200-300 μρ první 2 týdny
167
terapie
Streptozocin Streptozocin 2-deoxy2- (((methylnitrosamino) -karbonyl)amino)alfa(a beta) D- glukopyranóza) Zanosar Pharmaci a & Upjohn i.v. 1000 mg/m2 těl. povrchu týdně po 2 týdny.
topotecan US 5004758
Selen EP 804927
L-selenomethionin ACES® J.R. Carlson Laborato ries
uhličitan vápenatý
sulindac sulfon Exisuland® US 5858694
Kyselina ursodeoxycholová US 5843929
Cell Pathways CP-461
Některá další výhodná antineoplastická činidla zahrnují činidla, která jsou popsána v jednotlivých patentech uvedených v následující Tabulce č. 12 a jsou zde uvedené každé jako reference.
168
Tabulka č. 12.
Antineoplastická činidla
EP 0296749 EP 0882734 EP 00253738 GB 02/135425
WO 09/832762 EP 0236940 US 5338732 US 4418068
US 4692434 US 5464826 US 5061793 EP 0702961
EP 0702961 EP 0702962 EP 0095875 EP 0010458
EP 0321122 US 5041424 JP 60019790 WO 09/512606
US 4,808614 US 4526988 CA 2128644 US 5455270
WO 99/25344 WO 96/27014 US 5695966 DE 19547958
WO 95/16693 WO 82/03395 US 5789000 US 5902610
EP 189990 US 4500711 FR 24/74032 US 5925699
WO 99/25344 US 4537883 US 4808614 US 5464826
US 5366734 US 4767628 US 4100274 US 4584305
US 4336381 JP 5050383 JP 5050384 JP 5064281
JP 51146482 JP 5384981 US 5472949 US 5455270
US 4140704 US 4537883 US 4814470 US 3590028
US 4564675 US 4526988 US 4100274 US 4604463
US 4144346 US 4749713 US 4148999 GB 11/20406
US 4696949 US 4310666 US 5641803 US 4418068
US 5,004758 EP 0095875 EP 0010458 US 4935437
US 4,278689 US 4820738 US 4413141 US 5843917
US. 5,858694 US 4330559 US 5851537 US 4499072
US 5,217886 WO 98/25603 WO 98/14188
Tabulka č. 13 přináší ilustrativní příklady středního dávkování zvolených protirakovinových činidel, která mohou být použita v kombinaci s antiangiogenním činidlem. Je třeba uvést, že specifický dávkový režim pro
169 chemoterapeutická činidla uvedená níže závisí na úvahách o dávkování, založených na řadě faktorů, které zahrnují typ neoplasie;
stádium neoplasie; věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta; způsob podávání; renální a hepatické funkce pacienta a konkrétní zvolenou kombinaci.
Tabulka č. 13.
Střední dávkování pro zvolená protirakovinná činidla.
Jméno chemoterapeutického činidla Střední dávkování
Asparagináza 10000 jednotek
Bleomycin sulfát 15 jednotek
Karboplatin 50-450 mg
Carmustin 100 mg
Cisplatin 10-50 mg
Cladribin 10 mg
Cyklofosfamid (lyophilizovaný) 100 mg-2 g
Cyklofosfamid (nelyophilizovaný) 100 mg-2 g
Cytarabin (lyophilizovaný prášek) 100 mg-2 g
Dacarbazin 100 mg-200 mg
Daktinomycin 0, 5 mg
Daunorubicin 20 mg
Diethylstilbestrol 250 mg
Doxorubicin 10-150 mg
Etidronát 300 mg
Etoposid 100 mg
170
Floxuridin 500 mg
Fludarabin fosfát 50 mg
Fluoruracil 500 mg-5 g
Goserelin 3, 6 mg
Granisetron hydrochlorid 1 mg
Idarubicin 5-10 mg
Ifosfamid 1-3 g
Leukovorin Calcium 50-350 mg
Leuprolid 3,75-7,5 mg
Mechlorethamin 10 mg
Medroxyprogesteron i g
Melfalan 50 g
Methotrexate 20 mg-1 g
Mitomycin 5-40 mg
Mitoxantron 20-30 mg
Ondansetron Hydrochlorid 40 mg
Paclitaxel 30 mg
Pamidronát Disodium 30-90 mg
Pegaspargáza 750 jednotek
Plicamycin 2500 gg
Streptozocin 1 g
Thiotepa 15 mg
Teniposid 50 mg
Vinblastin 10 m
Vincristin 1-5 mg
Aldesleukin 22 milionů jednotek
Epoetin Alfa 2,000-10,000 jednotek
Filgrastim 300-480 μg
Immuno Globulin 500 mg-10 g
Interferon Alfa-2a 3-36 milionů jednotek
- 171
• · * ·· 99
• « 9 99 9 9 9 9 9
♦ • 9 9 9 9 9
• 9 • t t 9 9 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 • 9
·· ·· 99 9 99 • · 9
Interferon Alfa-2b 3-50 milionů jednotek
Levamisol 50 mg
Oktreotid 1,000-5,000 μς
Sargramostim 250-500 μg
Anastrozol používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,935,437.
Capecitabin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 5,472,949.
Karboplatin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 5,455,270.
Cisplatin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,140,704.
Cyklofosfamid používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,537,883.
Eflornithin (DFMO) používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,413,141.
Docetaxel používaný v terapeutických kombinacích podle
4· ^4 • · « · « 4 4«
4 Φ ·
4« ··
Φ 4» 44 • 4 Φ · 4 4 Φ
172
4 4 4 · *»· 44 ·· « předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,814,470.
Doxorubicin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 3,590,028.
Etoposid používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,564,675.
Fluoruricil používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,336,381.
Gemcitabin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,526,988.
Goserelin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,100,274.
Irinotecan používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,604,463.
Ketoconazol používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,144,346.
173
·· ·· • ··
• · 9 ·· t • • • ··
• · ·· • · • • ·
• · • i • · • • •
·· • 9 »·· ·· ♦ ·
Letrozol používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,749,713.
Leukovorin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,148,999.
Levamisol používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v GB 11/20,406.
Megestrol používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,696,949.
Mitoxantron používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,310,666.
Paclitaxel používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 5,641,803.
Kyselina retinová používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připravena způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,843,096.
Tamoxifen používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 4,418,068.
• ·
- 174
Topotecan používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 5,004,758.
Toremifen používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v EP 00/095,875.
Vinorelbin používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v EP 00/010,458
Sulindac sulfon používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v U.S. patentu č. 5,858,694.
Selen (selenomethionin) používaný v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který je popsán v EP 08/04,927.
Kyselina ursodeoxycholová používaná v terapeutických kombinacích podle předloženého vynálezu může být připravena způsobem, který je popsán v WO 97/34,608. Kyselina ursodeoxycholová může také být připravena způsobem, který je popsán v EP 05/99,282. Nakonec může být kyselina ursodeoxycholová připravena způsobem, který je popsán v U. S. patentu č. 5,843,929.
Ještě výhodnější antineoplastická činidla zahrnují:
anastrozol, uhličitan vápenatý, capecitabin, karboplatin,
175 • · ·· · ·· ·· ···· ···· · · · ···· ··· ·· cisplatin, Cell Pathways CP-461, cyklofosfamid, docetaxel, doxorubicin, etoposid, Exisulind(r), fluoruracil (5-FU), fluoxymestrin, gemcitabin, goserelin, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leukovorin, levamisol, megestrol, mitoxantron, paclitaxel, raloxifen, kyselinu retinovou, tamoxifen, thiotepu, topotecan, toremifen, vinorelbin, vinblastin, vincristin, selen (selenomethionin), kyselinu ursodeoxycholovou, sulindac sulfon a eflornithin (DFMO).
Výraz taxan zahrnuje třídu diterpenových alkaloidů, které všechny obsahuji zvláštní osmičlennou (8) taxanovou kruhovou strukturu. Taxany jako je paclitaxel zabraňuji normální rozpad po dělení mikrotubulů, které se vytvářejí pro odtažení a separaci nově duplikovaných chromosomových párů k opačným pólům buňky před buněčným dělením. V rakovinných buňkách, které se rychle dělí, způsobuje taxanová terapie, že se mikrotubuly hromadí, což nakonec zabraňuje dalšímu dělení rakovinných buněk. Taxanová terapie také ovlivňuje další buněčné procesy, které závisí na mikrotubulech, jako je buněčná motilita, tvar buňky a vnitrobuněčný transport. Hlavní nepříznivé vedlejší účinky spojené s taxanovou terapií mohou být klasifikovány jako kardiologické účinky, neurotoxicita, hematologická toxicita a hypersensibilizační reakce. (viz Exp. Opin. Thera. Patents (1998) 8(5), která je zde zahrnuta jako reference). Specifické nepříznivé vedlejší účinky zahrnují neutropenii, alopecii, bradykardii, poruchy srdeční konduktivity, akutní hypersensitivní reakce, neuropatii, mukositidu, dermatitidu, hromadění extravaskulární tekutiny, arthralgie a myalgie. Byly vyvinuty různé režimy léčení ve snaze minimalizovat vedlejší účinky taxanové terapie, ale
176
nepříznivé vedlejší účinky zůstávají limitujícím faktorem taxanové terapie.
V nedávné době bylo zjištěno in vitro, že COX-2 exprese je zvýšená v buňkách, které byly ošetřeny taxany. Zvýšená úroveň COX-2 exprese je spojena se zánětem a tvorbou dalších od COX-2 odvozených prostaglandinových vedlejších účinků. V důsledku toho, pokud je pacientovi předepsána taxanová terapie, je uvažováno podávání COX-2 inhibitoru pro snížení zánětlivých a dalších od COX-2 odvozených prostaglandinových vedlejších účinků, spojených s taxanovou terapií.
Bylo zjištěno, že taxanové deriváty jsou použitelné při léčbě refrakterního karcinomu vaječníků, uroteliální rakoviny, karcinomu prsu, melanomu, karcinomu plic, karcinomu žaludku nemalobuněčného a trakčníku, dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, lymfoblastové a myeloblastové leukemie a karcinomu jícnu.
Paclitaxel je typicky podáván v dávce 15-420 mg/m2 v 6 až 24 hodinových infúzích. U karcinomu ledvinových buněk, dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku, karcinomu jícnu, malobuněčné a nemalobuněčné rakoviny plic a rakoviny prsu je paclitaxel typicky podáván jako 250 mg/m2 24 hodinová infúze každé 3 týdny. U refrakterní rakoviny vaječníků je paclitaxel typicky podáván ve zvyšující se dávce počínající u 110 mg/m2.
Docetaxel je typicky podáván v dávce 60 - 100 mg/m2 i.v. po hodinu každé tři týdny. Mělo by však být uvedeno, že
- 177
specifický dávkový režim závisí na uvážení řady faktorů, které zahrnují typ neoplasie; stádium neoplasie; věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta; způsob podávání; renální a hepatické funkce pacienta; a konkrétní použitá činidla a kombinace.
V jednom provedení je paclitaxel použit podle předloženého vynálezu v kombinaci s inhibitorem cyklooxygenázy-2 a MMP inhibitorem a s cisplatinem, cyklofosfamidem, nebo doxorubicinem pro léčbu rakoviny prsu. V jiném provedení je paciltaxel použit v kombinaci s inhibitorem cyklooxygenázy2 a MMP inhibitorem, cisplatinem nebo karboplatinem a ifosfamidem pro léčbu rakoviny vaječníků.
V jiném provedení je použit docetaxal podle předloženého vynálezu v kombinaci s inhibitorem cyklooxygenázy-2 a MMP inhibitor a v kombinaci s cisplatinem, cyklofosfamidem nebo doxorubicinem pro léčbu rakoviny vaječníků a rakoviny prsu a pro pacientky s lokálně pokročilou nebo nebo metastázující rakovinou prsu, u kterých došlo k pokroku během antracyklinové terapie.
Následující reference uvedené v Tabulce č. 14, uvedené zde každá jako reference, popisují různé taxany a taxanové deriváty vhodné pro použití podle předloženého vynálezu a způsoby jejich výroby.
178
Tabulka č. 14.
Taxany a taxanové deriváty
EP 694539 EP 683232 EP 639577 EP 627418
EP 604910 EP 797988 EP 727492 EP 767786
EP 767376 US 5886026 US 5880131 US 5879929
US 5871979 US 5869680 US 5871979 US 5854278
US 5840930 US 5840748 US 5827831 US 5824701
US 5821363 US 5821263 US 5811292 US 5808113
US 5808102 US 5807888 US 5780653 US 5773461
US 5770745 US 5767282 US 5763628 US 5760252
US 5760251 US 5756776 US 5750737 US 5744592
US 5739362 US 5728850 US 5728725 US 5723634
US 5721268 US 5717115 US 5716981 US 5714513
US 5710287 US 5705508 US 5703247 US 5703117
US 5700669 US 5693666 US 5688977 US 5684175
US 5683715 US 5679807 US 5677462 US 5675025
US 5670673 US 5654448 US 5654447 US 5646176
US 5637732 US 5637484 US 5635531 US 5631278
US 5629433 US 5622986 US 5618952 US 5616740
US 5616739 US 5614645 US 5614549 US 5608102
US 5599820 US 5594157 US 5587489 US 5580899
US 5574156 US 5567614 US 5565478 US 5560872
US 5556878 US 5547981 US 5539103 US 5532363
US 5530020 US 5508447 US 5489601 US 5484809
US 5475011 US 5473055 US 5470866 US 5466834
US 5449790 US 5442065 US 5440056 US 5430160
US 5412116 US 5412092 US 5411984 US 5407816
US 5407674 US 5405972 US 5399726 US 5395850
• ·
- 179 -
US 5384399 US 5380916 US 5380751 US 5367086
US 5356928 US 5356927 US 5352806 US 5350866
US 5344775 US 5338872 US 5336785 US 5319112
US 5296506 US 5294737 US 5294637 US 5284865
US 5284864 US 5283253 US 5279949 US 5274137
US 5274124 US 5272171 US 5254703 US 5254580
US 5250683 US 5243045 US 5229526 US 5227400
US 5200534 US 5194635 US 5175,315 US 5136060
US 5015744 WO 98/38862 WO 95/24402 WO 93/21173
EP 681574 EP 681575 EP 568203 EP 642503
EP 667772 EP 668762 EP 679082 EP 681573
EP 688212 EP 690712 EP 690853 EP 710223
EP 534708 EP 534709 EP 605638 EP 669918
EP 855909 EP 605638 EP 428376 EP 428376
EP 534707 EP 605637 EP 679156 EP 689436
EP 690867 EP 605637 EP 690867 EP 687260
EP 690711 EP 400971 EP 690711 EP 400971
EP 690711 EP 884314 EP 568203 EP 534706
EP 428376 EP 534707 EP 400971 EP 669918
EP 605637 US 5015744 US 5175315 US 5243045
US 5283253 US 5250683 US 5254703 US 5274124
US 5284864 US 5284865 US 5350866 US 5227400
US 5229526 US 4876399 US 5136060 US 5336785
US 5710287 US 5714513 US 5717115 US 5721268
US 5723634 US 5728725 US 5728850 US 5739362
US 5760219 US 5760252 US 5384399 US 5399726
US 5405972 US 5430160 US 5466834 US 5489601
US 5532363 US 5539103 US 5574156 US 5587489
US 5618952 US 5637732 US 5654447 US 4942184
US 5059699 US 5157149 US 5202488 US 5750736
180
US 5202488 US 5549830 US 5281727 US 5019504
US 4857653 US 4924011 US 5733388 US 5696153
WO 93/06093 WO 93/06094 WO 94/10996 WO 9/10997
WO 94/11362 WO 94/15599 WO 94/15929 WO 94/17050
WO 94/17051 WO 94/17052 WO 94/20088 WO 94/20485
WO 94/21250 WO 94/21251 WO 94/21252 WO 94/21623
WO 94/21651 WO 95/03265 WO 97/09979 WO 97/42181
WO 99/08986 WO 99/09021 WO 93/06079 US 5202448
US 5019504 US 4857653 US 4924011 WO 97/15571
WO 96/38138 US 5489589 EP 781778 WO 96/11683
EP 639577 EP 747385 US 5422364 WO 95/11020
EP 747372 WO 96/36622 US 5599820 WO 97/10234
WO 96/21658 WO 97/23472 US 5550261 WO 95/20582
WO 97/28156 WO 96/14309 WO 97/32587 WO 96/28435
WO 96/03394 WO 95/25728 WO 94/29288 WO 96/00724
WO 95/02400 EP 694539 WO 95/24402 WO 93/10121
WO 97/19086 WO 97/20835 1 WO 96/14745 WO 96/36335
U.S. patent č. 5,019,504 popisuje izolaci paclitaxelu a příbuzných alkaloidů z kultivovaných buněk Taxus brevifolia.
U.S. patent č. 5,675,025 popisuje způsoby syntézy Taxolu®, Taxol®-ových analogů a meziproduktů z baccatinu III.
U.S. patent č. 5,688,977 popisuje syntézu Docetaxelu z 10deacetyl baccatinu III.
U.S. patent č. 5,202,488 popisuje přeměnu částečně
181
purifikované taxanové směsi na baccatin III. U.S. patent č.
5,869,680 popisuje způsob přípravy taxanových derivátů.
U.S.
patent č.
5,856,532 popisuje způsob přípravy Taxolu®.
U.S. patent paclitaxelu. č. 5,750,737 popisuje způsoby syntézy
U.S. patent č. 6, 688,977 popisuje způsoby syntézy
docetaxelu.
U.S. patent č. 5,677,462 popisuje způsob přípravy
taxanových der ivátů.
U.S. patent č. 5,594,157 popisuje způsob přípravy derivátů Taxolu®.
Některé výhodné taxany a taxanové deriváty jsou popsány v patentech uvedených v následující Tabulce č. 15, které jsou uvedené zde každý jako reference.
Tabulka č. 15.
Některé výhodné taxany a taxanové deriváty
US 5015744 US 5136060 US 5175315 US 5200534
US 5194635 US 5227400 US 4924012 US 5641803
US 5059699 US 5157049 US 4942184 US 4960790
US 5202488 US 5675025 US 5688977 US 5750736
US 5684175 US 5019504 US 4814470 1 WO 95/01969
- 182
Výraz retinoid zahrnuje sloučeniny, které jsou přírodními a syntetickými analogy retinolu (Vitamin A) . Retinoidy se váži k jednomu nebo více receptorům kyseliny retinové pro inicializaci různých procesů jako je reprodukce, vývoj, tvorba kosti, buněčná proliferace a diferenciace, apoptóza, hematopoéza, imunitní funkce a vidění. Retinoidy jsou vyžadovány k udržování normální diferenciace a proliferace takřka všech buněk a bylo ukázáno, že obrací nebo suprimují karcinogenesi v řadě in vitro a in vivo experimentálních modelech rakoviny, viz (Moon a kol., Ch. 14 Retinoids and cancer. V The Retinoids, sv. 2. Academie Press, lne. 1984). Viz také Roberts a kol. Cellular biology and biochemistry of retinoids. V The Retinoids, sv. 2. Academie Press, lne. 1984, která je zde zahrnuta jako reference), kde je také ukázáno, že vesanoid (tretinoid trans retinová kyselina) je indikován pro indukci remise u pacientů s akutní promyelocytovou leukémií (APL).
Syntetický popis retinoidových sloučenin, který je zde zahrnut jako reference, je podán v: Dawson M.I. a Hobbs P.D. The synthetic chemistry of retinoids: v Retinoids, 2. vydání. M.B. Sporn, A.B. Roberts a D.S. Goodman (ed. ) . New York: Raven Press, 1994, str. 5-178.
Lingen a kol. popisují použití kyseliny retinové a interferonu-α proti dlaždicobuněčnému karcinomu hlavy a krku (Lingen, M.W. a kol., Retinoic acid and interferon-a act synergistically as antiangiogenic and antitumor agents against human head and neck squamous cell carcinome. Cancer Research 58 (23) 5551-5558 (1998), který je zde zahrnut
183 jako reference).
Iurlaro a kol. popisuji použití beta interferonu a kyseliny 13-cis retinové pro inhibici angiogeneze. (Iurlaro, M. a kol., Beta interferon inhibits HIV-1 Tat-induced angiogenesis: synergism with 13-cis retinoic acid. European Journal of Cancer 34 (4) 570-576 (1998), který je zde zahrnut jako reference).
Majewski a kol. popisují vitamin D3 a retinoidy při inhibici angiogeneze indukované nádorovými buňkami. (Majewski, S. a kol., Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumor cell-induced angiogenesis. J. Invest. Dermatology. Symposium Proceedings, 1 (1), 97-101 (1996), který je zde zahrnut jako reference.
Majewski a kol. popisují roli retinoidů a dalších faktorů při nádorové angiogenezi. Majewski, S. a kol., Role of cytokines, retinoids and other factors in tumor angiogenesis. Centrál European Journal of Immunology 21 (4) 281-289 (1996), který je zde zahrnut jako reference).
Bollag popisuje retinoidy a α-interferon v prevenci a léčbě neoplastických onemocnění. (Bollag W. Retinoids and ainterferon in the prevention a treatment of preneoplastic and neoplastic diseases. Chemotherapie Journal, (Suppl) 5 (10) 55-64 (1996), který je zde zahrnut jako reference.
Bigg, H.F. a kol. popisují trans retinovou kyselinu s bazickým fibroblastovým růstovým faktorem a epidermálním růstovým faktorem pro stimulaci tkáňového inhibitoru
184 metaloproteináz z fibroblastů. (Bigg, H.F. a
• • « 4 4 • • 4 4 * • · • • · · • · • 4 • 4 ·· • 4 • 4 • ·
•
• • • · φ · • 4 4
44 ·· • · · • · • · 4 ♦
kol., Alltrans-retoic acid interacts synergystically with basic fibroblast growth factor epidermal growth factor to stimulate production of tissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts.
Arch. Biochem.
Biophys. 319 (1) 74-83 (1995), který je zde zahrnut jako
Neomezující příklady retinoidů, které mohou být použity podle předloženého vynálezu, jsou uvedeny v následující Tabulce č. 16.
Tabulka č. 16.
Retinoidy
Sloučenina Obecné jméno/ Obchodní jméno Společnos t Referenc e Dávkován i
CD-271 Adapaline EP 199636
Tretinoin transretinová kyselina Vesanoid Roche Holdings 45 mg/m2/de n ve dvou dávkách do úplného ústupu nemoci
185 • ♦
2,4,6,8- Nonatetraenová kyselina, 9-(4- methoxy-2,3,6trimethylfenyl)-3,7dimethyl-, ethylester, (all-E)- etretinát isoetretin; Ro-10-9359; Ro-13-7652; Tegison; Tigason Roche Holdings US 4215215 0,25-1,5 mg/kg/de n
Retinová kyselina, 13-cis- isotretinoi n Accutan; Isotrex; Ro-4-3780; Roaccutan; Roaccutane Roche Holdings US 4843096 0,5 až 2 mg/kg/de n
Roche Ro- 40-0655 Roche Holdings
Roche Ro- 25-6760 Roche Holdings
Roche Ro- 25-9022 Roche Holdings
Roche Ro- 25-9716 Roche Holdings
Benzoová kyselina, 4-[[3,5- bis(trimethylsilyl)b enzoyl]amino]- TAC-101 Taiho Pharmaceu tical
Retinamid, N-(4- hydroxyfenyl)- fenretinid 4-HPR; HPR; McN-R-1967 50-400 mg/kg/de n
(2E,4E,6E)-7-(3,5- Di-terc.-butylfenyl- 3-methylokta-2,4,6- LGD-1550 ALRT-1550; ALRT-550; Ligand Pharmaceu ticas; 20 ng/m2 /den až 400
v« *· • φ φ φ * »φ ♦ · φ · φφ • ·
186 - • φφφ φ φ φ · « φφφ φφφ φ φ • φ φ
φφ φφ φφ« φφ φ φ
trienová kyselina LG-1550 Allergan USA gg/m2 /den podáváno jako j edna denní orální dávka
Molecular Design MDI- 101 US 4885311
Molecular Design MDI- 403 US 4677120
Benzoová kyselina, 4-(1-(5,6,7,8tetrahydro- 3,5,5,8,8pentamethyl-2naftalenyl)ethenyl)- bexaroten LG-1064; LG-1069; LGD-1069; Targretin; Targretin Oral; Targretin Topical Gel WO 94/15901
Benzoová kyselina, 4-(1-(5,6,7,8tetrahydro-3,5,8,8- pentamethyl-2naftalenyl)ethenyl)- bexarotene, soft gel bexarotene, Ligand; bexaroten R P Scherer
(2E,4E)-3-methyl-5- [3-(5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8- WO 96/05165
187
*· 99 « ·· 99
• 9 • · ·· · • • • ··
• • • 4 • · • » •
• 9 • · ♦ · 9 ě •
·· S* *·· 9* ··
tetrahydro-naftalen- 2-yl)-thiopen-2-yl)penta-2,4-dienová kyselina
SR-11262 F Hoffmann La Roche Ltd
BMS-181162 Bristol Myers Squibb EP 476682
N- (4- hydroxyfenyl)retinám id IIT Research Institute Cancer Research 39, 1339- 1346 (1979)
AGN-193174 Allergan USA WO 96/33716
Následující jednotlivé patentové reference uvedené v Tabulce č. 17, uvedené zde každá jako reference, popisují různé retinoidy a retinoidové deriváty vhodné pro použití podle předloženého vynálezu a způsoby jejich výroby.
• · · · · • · · · • · · · ·
188
Tabulka č. 17.
Retinoidy
US 4215215 US 4885311 US 4677120 US 4105681
US 5260059 US 4503035 US 5827836 US 3878202
US 4843096 WO 96/05165 WO 97/34869 WO 97/49704
EP 19/9636 WO 96/33716 WO 97/24116 WO 97/09297
WO 98/36742 WO 97/25969 WO 96/11686 WO 94/15901
WO 97/24116 CH 61/6134 DE 2854354 EP 579915
US 5547947 EP 552624 EP 728742 EP 331983
EP 476682
Některé výhodné retinoidy zahrnují Accutan; Adapalen; Allergan AGN-193174; Allergan AGN-193676; Allergan AGN193836; Allergan AGN-193109; Aronex AR-623; BMS-181162; Galderma CD-437; Eisai ER-34617; Etrinát; Fenretinid; Ligand LGD-1550; lexacalcitol; Maxia Pharmaceuticals MX781; mofarotene; Molecular Design MDI-101; Molecular Design MDI-301; Molecular Design MDI-403; Motretinid; Eisai 4—(2— [5-(4-methyl-7-ethylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]) benzoovou kyselinu; Johnson & Johnson N-[4-[2-thyl-l-(lH-imidazol-1yl)butxl)fenyl)-2-benzothiazolamin; Soriatan; Roche SR11262; Tocoretinát; Advanced Polymer Systems transretinovou kyselinu; UAB Research Foundation UAB-8; Tazorac; TopiCare; Taiho TAC-101; a Vesanoid.
cGMP fosfodiesterázové inhibitory, včetně například
Sulindac sulfonu (Exisuland®) a CP-461, indukují apoptózu a neinhibují dráhy cyklooxygenázy. Inhibitory cGMP « ·
189 fosfodiesterázy zvyšují apoptózu v nádorových buňkách bez zastavení normálního cyklu buněčného dělení nebo změny exprese buněčného genu p53.
Ornithinová dekarboxyláza je klíčový enzym v dráze syntézy polyaminu, který je zvýšen ve většině nádorů a premaligních lézí. Indukce růstu a proliferace buněk je spojena s dramatickým vzrůstem aktivity ornithinové dekarboxylázy a následnou syntézou polyaminu. Kromě toho blokování vytváření polyaminů zpomaluje nebo zastavuje růst transformovaných buněk. Následkem toho se má za to, že polyaminy hrají roli v růstu nádorů. Difluormethylornithin (DFMO) je silný inhibitor ornithinové dekarboxylázy, o kterém bylo ukázáno, že inhibuje vývin karcinogenově indukované rakoviny v řade hlodavčích modelů (Meyskens a kol. Development of Difluormethylornithine (DFMO) as a chemoprevention agent. Clin. Cancer Res. 1999 May, 5 (%):945-951, který je zde zahrnut jako reference). DFMO je také znám jako 2-difluormethyl-2,5-diaminopentanová kyselina nebo 2-difluormethyl-2,5-diaminovalerová kyselina nebo a-(difluormethyl)ornithin; DFMO je prodáván pod obchodním označením Elfornithine®. Použití DFMO v kombinaci s COX-2 inhibitory je proto uvažováno jako způsob léčení nebo prevence rakoviny, včetně neomezujícím způsobem rakoviny trakčníku nebo polypů trakčníku.
Bylo popsáno, že populace s vysokou úrovní vápníku v dietě jsou chráněny před rakovinou trakčníku. Bylo ukázáno, že in vivo uhličitan vápenatý inhibuje rakovinu trakčníku pomocí mechanismu působení, který je nezávislý na inhibici COX-2.
Kromě toho je uhličitan vápenatý dobře snášen. Kombinační
190 • ·· ·· • · · · · « · • · · · · terapie spočívající v užívání uhličitanu vápenatého a selektivního COX-2 inhibitoru je uvažována pro léčení nebo prevenci rakoviny, včetně neomezujícím způsobem rakoviny trakčníku nebo polypů trakčníku.
Několik studií zaměřilo pozornost na žlučové kyseliny jako na potenciální mediátor dietního vlivu na riziko kolorektální rakoviny. Žlučové kyseliny jsou důležité detergenty pro rozpouštění tuků a trávení v proximální části tenkého střeva. Specifické transportní procesy v apikální oblasti terminálních ileálních enterocytů a bazolaterální oblasti hepatocytů vysvětlují účinné udržování žlučových kyselin v enterohepatickém oběhu. Pouze malá část žlučových kyselin vstupuje do trakčníku, avšak perturbace množství recyklujicich žlučových kyselin způsobené dietou (například tuky) nebo chirurgickým zákrokem mohu zvýšit fekální podíl žlučových kyselin a možná vysvětlit s tím související zvýšené riziko rakoviny trakčníku. (Hill MJ, Bile flow and colon cancer. 238 Mutation Review, 313 (1990). Ursodeoxycholát (URSO), hydrofilní 7-beta epimer chenodeoxycholátu, je necytotoxický v řadě buněčných modelových systémů včetně epithelu trakčníku. URSO je také virtuálně prostý vedlejších účinků. URSO, v dávkách 15 mg/kg/den, užívaný primárně v pokusech s cirhózou žlučníku, byl extrémně dobře snášen a bez toxicity. (Pourpon a kol., A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliáry cirrhosis. 324 New Engl. J. Med. 1548 (1991)). I když přesný mechanismus působení URSO není znám, příznivé účinky URSO terapie jsou vztahovány k obohacení souboru hepatických žlučových kyselin o tuto hydrofilní žlučovou
191
kyselinu. Byla proto vyslovena domněnka, že žlučové kyseliny hydrof ilněj ši než URSO by mohly mít ještě příznivější účinky než URSO. Například tauroursodeoxycholát (TURSO), taurinový konjugát URSO. Nesteroidní protizánětlivé látky (non-steroidal anti-inflammatory drugs transformaci
NSAIDs) mohou inhibovat neoplastickou kolorektálního epitelu. Pravděpodobný vysvětlující tento chemopreventivní účinek syntézy prostaglandinu. NSAID inhibují přeměňuje arachidonovou a thromboxany.
příznivé účinky NSAID jako mechanismus je inhibice cyklooxygenázu, kyselinu na
Avšak potenciální je sulindac prostaglandinu.
enzym, který prostaglandiny chemopreventivní nebo mesalamin jsou omezovány jejich dobře známou toxicitou a středně velkým rizikem vzniku netolerance. Abdominální bolest, dispepsie, nausea, krvácení, zácpa, vyrážky, závratě nebo bolesti hlavy byly popsány u až 9% pacientů. Zdá se že starší osoby jsou obzvláště náchylné, neboť výskyt NSAID-indukovaných gastroduodenálních vředových onemocnění, včetně gastrointestinálního krvácení, je vyšší u osob ve věku nad 60 let; to je také věková skupina, ve které je nejpravděpodobnější vývin rakoviny trakčníku a které by proto byla nejvíce prospěšná chemoprevence. Gastrointestinální vedlejší účinky spojené s používáním NSAID jsou důsledkem inhibice cyklooxygenázy-1, enzymu zodpovědného za udržování gastrické sliznice. Proto je použití COX-2 inhibitorů v kombinaci s URSO uvažováno pro léčení nebo prevenci rakoviny, včetně neomezujícím způsobem rakoviny trakčníku nebo polypů trakčníku; má se za to, že toto léčení povede k nižším gastrointestinálním vedlejším účinkům než kombinace standardních NSAID a URSO.
192
Dodatečná třída antineoplastických činidlel, které mohou být použity podle předloženého vynálezu zahrnuje nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID). Bylo zjištěno, že NSAID zabraňují produkci prostaglandinů inhibici enzymů v dráze arachidonová kyselina/prostaglandiny u člověka, v to počítaje enzym cyklooxygenáza (COX). Pro účely výkladu předloženého vynálezu však definice NSAID nezahrnuje inhibitory cyklooxygenázy-2, jak byly popsány výše. Výraz nesteroidní protizánětlivá léčiva nebo NSAID zahrnuje činidla, která specificky inhibují cyklooxygenázu-1, bez významné inhibice cyklooxygenázy-2; nebo inhibují cyklooxygenázu-1 a cyklooxygenázu-2 v zásadě stejně silně; nebo neinhibují ani cyklooxygenázu-1 ani cyklooxygenázu-2. Síla působení a selektivita na enzymy cyklooxygenáza-1 a cyklooxygenáza-2 může být určena testy, které jsou dobře známy v oboru, viz například Cromlish a Kennedy, Biochemical Pharmacology, sv. 52, pp 1777-1785, 1996.
Příklady NSAID, které mohou být použity v kombinacích podle předloženého vynálezu zahrnují sulindac, indomethacin, naproxen, diclofenac, tolectin, fenoprofen, fenylbutazon, piroxicam, ibuprofen, ketofen, mefenamovou kyselinu, tolmetin, flufenamovou kyselinu, nimesulid, niflumovou kyselinu, piroxicam, tenoxicam, fenylbutazon, fenclofenac, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, acetaminofen, salicylát a aspirin.
Výraz klinický nádor zahrnuje neoplasie, které jsou identifikovatelné klinickým sledováním nebo diagnostickými procedurami, které zahrnují neomezujícím způsobem mezi jiným palpaci (pohmat), biopsii, index buněčné proliferace,
193
endoskopii, mamografii, digitální mamografii, ultrasonografii, počítačovou tomagrafii (CT), magnetickou resonanci (MRI), pozitronovou emisní tomografii (PET), radiografii, radionuklidové metody, CT- nebo MRI-řízenou aspirační cytologii a jehlovou biopsii řízenou zobrazovacími technikami. Takové diagnostické techniky jsou dobře známy odborníkům v oboru a jsou popsány v Cancer Medicíně 4. vydání, Svazek 1, J.F. Holland, R.C. Bašt, D.L. Morton, E. Frei III, D.W. Kufe a R.R. Weichselbaum (Editoři). Williams & Wilkins, Baltimore (1997).
Výraz nádorový markér nebo nádorový biomarker zahrnuje širokou škálu molekul s různými charakteristikami, které se objevují v tělesných tekutinách nebo tkáni ve spojení s klinickým nádorem a také zahrnuji s nádorem spojené chromosomálni změny. Nádorové markéry spadají primárně do tří kategorií: molekulární nebo buněčné markéry, chromosomálni markéry a serologické nebo sérové markéry. Molekulární a chromosomálni markéry doplňují standardní parametery používané pro popis nádoru (to jest histopatologii, stupeň a velikost nádoru) a jsou užívány primárně pro zjemnění diagnózy onemocnění a prognózu po klinické manifestaci. Sérové markéry mohou často být změřeny měsíce před zjištěním klinického nádoru a jsou proto užitečné jako časný diagnostický test, při monitorování pacienta a v hodnocení terapie.
Molekulární nádorové markéry
Molekulární markéry rakoviny jsou produkty rakovinných buněk nebo molekulární změny, které nastávají v buňkách v
194 důsledku aktivace buněčného děleni nebo inhibice apoptózy. Exprese těchto markérů může předpovídat maligní potenciál buňky. Jelikož nedochází k sekreci buněčných markérů, jsou pro jejich detekci obvykle nutné vzorky nádorové tkáně. Neomezující příklady molekulárních nádorových markérů, které mohou být použity podle předloženého vynálezu, jsou uvedené v následující Tabulce č. 1.
Tabulka č. 1.
Neomezující příklady molekulárních nádorových markérů
Nádor markér
Prs p53
Prs, vaječníky ErbB-2/Her-2
Prs S fáze a ploidita
Prs pS2
Prs MDR2
Prs urokinázový plasminogenový aktivátor
Prs, trakčník, plíce třída iriyc
Chromosomální nádorové markéry
Somatické mutace a chromosomální změny jsou spojeny s řadou nádorů. Od doby identifikace Philadelphia Chromosomu Nowelem a Hungerfordem došlo k velkému úsilí v identifikaci nádorově specifických chromosomálních změn. Chromosomální rakovinové markéry, podobně jako buněčné markéry, mohou být používány v diagnóze a prognóze rakoviny. Kromě
195 diagnostických a prognostických implikací chromosomálních změn byla vyslovena domněnka, že mutace germinálnich linii mohou být použity pro předvídáni, zda u konkrétní osoby dojde k vývinu daného typu nádoru. Neomezující příklady chromosomálních nádorových markérů, které mohou být použity podle předloženého vynálezu, jsou uvedené v následující Tabulce č. 2.
Tabulka č. 2.
Neomezující příklady chromosomálních nádorových markérů
Nádor markér
Prs lp36 ztráta
Prs 6q29-27 ztráta
Prs llq22-23 ztráta
Prs llql3 amplifikace
Prs TP53 mutace
Trakčník Zisk chromosomu 13
Trakčník Delece krátkého ramene chromosomu 1
Plíce Ztráta 3p
Plíce Ztráta 13q
Plíce Ztráta 17p
Plíce Ztráta 9p
Serologické nádorové markéry
Sérové markéry zahrnují rozpustné antigeny, enzymy a hormony obsažené ve třetí kategorii nádorových markérů.
Monitorování koncentrací sérových nádorových markérů během terapie přináší časnou indikaci rekurence nádoru a • ·
- 196 účinnosti terapie. Sérové markéry jsou výhodnější pro sledování pacienta ve srovnání s chromosomálními a buněčnými markéry, protože vzorky séra je daleko snadnější získat než vzorky tkáně a protože testy séra mohou být prováděny sériově a rychleji. Sérové nádorové markéry mohou být použity pro určení vhodných terapeutických dávek u jednotlivých pacientů. Například účinnost kombinačního režimu sestávajícího z chemoterapeutických a antiangiogenních činidel může být měřena monitorováním hladiny relevantních sérových rakovinných markérů. Navíc účinná terapeutická dávka může být dosažena modulací terapeutické dávky tak, aby bylo dosaženo stabilní úrovně konkrétního sérového nádorového markéru nebo aby tato úroveň byla udržována v referenčním rozmezí, které se může měnit v závislosti na indikaci. Rozsah terapie může potom být modulován specificky pro každého pacienta, aby byly minimalizovány vedlejší účinky, zatímco jsou udržovány stabilní referenční rozmezí hladiny nádorového markéru. Tabulka č. 3 přináší neomezující příklady serologických nádorových markérů, které mohou být použity podle předloženého vynálezu.
Tabulka č. 3
Neomezující příklady serologických nádorových markérů
Rakovina Type markér
Nádory germinálních buněk a-fetoprotein (AFP)
Nádory germinálních buněk lidský chorioidní gonadotrofin (hCG)
• ·
- 197
Nádory germinálnich buněk placentální alkalická fosfatáza (PLAP)
Nádory germinálnich buněk laktát dehydrogenáza (LDH)
Prostata prostatově specifický antigen (PSA)
Prs karcinoembryonický antigen (CEA)
Prs MUC-1 antigen (CA15-3)
Prs tkáňový polypeptidový antigen (TPA)
Prs tkáňový polypeptidový specifický antigen (TPS)
Prs CYFRA 21,1
Prs rozpustný erb-B-2
Vaj ečniky CA125
Vaj ečniky 0VX1
Vaj ečniky rakovinný antigen CA72-4
Vaj ečniky TPA
Vaj ečniky TPS
Gastrointestinálni CD44v6
Gastrointestinal CEA
Gastrointestinálni rakovinný antigen CA19-9
Gastrointestinálni NCC-ST-439 antigen (Dukes C)
Gastrointestinálni rakovinný antigen CA242
Gastrointestinálni rozpustný erb-B-2
Gastrointestinálni rakovinný antigen CA195
Gastrointestinálni TPA
Gastrointestinálni YKL-40
Gastrointestinálni TPS
Jícen CYFRA 21-1
Jícen TPA
Jícen TPS
198 • ·>
• ··
Jícen rakovinný antigen CA19-9
Gastrická rakovina CEA
Gastrická rakovina rakovinný antigen CA19-9
Gastrická rakovina rakovinný antigen CA72-4
Plíce neruonově specifická enoláza (NSE)
Plíce CEA
Plíce CYPRA 21-1
Plíce rakovinný antigen CA 125
Plíce TPA
Plíce antigen dlaždicobuněčného karcinomu (SCC)
Slinivka břišní cal9-9
Slinivka břišní ca50
Slinivka břišní call9
Slinivka břišní cal25
Slinivka břišní CEA
Slinivka břišní
Renální rakovina CD44v6
Renální rakovina E-cadherin
Renální rakovina PCNA (jaderný antigen proliferujících buněk - proliferating cell nuclear antigen)
Příklady
Rakoviny germinálních buněk
Neomezující příklady nádorových markérů použitelných podle předloženého vynálezu pro detekci rakoviny germinálních buněk zahrnují neomezujícím způsobem a-fetoprotein (AFP),
- 199
9 · 9 • 9 9· 9 V * · 99 a 9 99
• 9 · ♦ 9
9 • 9 9 9 ♦ 9 9 • •
• • 9 9 9 • 9 * • 9 • •
9 • • 9 φ 9 9 9 • 9
• « • 9 999 99 9« 999
lidský chorioidni gonadotrophin (hCG) a jeho beta podjednotku (hCGb), lactát dehydrogenázy (LDH) a placentálni alkalickou fosfatázu(PLAP).
AFP má horní referenční limit přibližně -10 kU/1 po prvním roce života a může být zvýšena v nádorech germinálních buněk, hepatobuněčném karcinomu a také při rakovinách žaludku, trakčníku, žlučníku, slinivky břišní a plic. Poločas života AFP v séru je přibližně pět dní po orchiektomii. V souladu s doporučeními EGTM sérové hodnoty AFP nižší než 1000 kU/1 korelují s dobrou prognózou, AFP hodnoty mezi 1000 a 10000 kU/1 včetně korelují se střední prognózou a AFP hodnoty větší než 10000 U/l korelují se špatnou prognózou.
HCG je syntetizován v placentě a je také produkován maligními buňkami. Sérové hCG koncentrace mohou být zvýšeny při adenokarcinomech slinivky břišní, nádorech buněk ostrůvků slinivky břišní, nádorech tenkého a tlustého střeva, hepatomu, žaludku, plic, vaječníků, prsu a ledvin. Jelikož některé nádory produkují pouze hCGb, je doporučováno současné měření hCG i hCGb. Normálně jsou sérové hladiny hCG u mužů a pre-menopausálních žen je až -5 U/l, zatímco post-menopausální ženy mají hodnoty až do -10 U/l. Poločas života hCG v séru je v rozmezí 16-24 hodin. Podle EGTM sérové hladiny hCG pod 5000 U/l korelují s dobrou prognózou, hodnoty mezi 5000 a 50000 U/l včetně korelují se střední prognózou a sérové hladiny hCG větší než 50000 U/l korelují se špatnou prognózou. Kromě toho normální hCG poločas života koreluje s dobrou prognózou, zatímco prodloužený poločas života koreluje se špatnou
200
4· « ·· ·· •
M · • 4 ·· « · e • • ·
• • • · · • • •
• • • • · • · · • · • •
a • • • · · « • •
4· ·· ·· ···
prognózou.
LDH je enzym exprimovaný v srdečním a kosterním svalstvu stejně tak jako v jiných orgánech. LDH-1 isoenzym je nejčastěji nalézán v testikulárních nádorech germinálních buněk, ale může se také vyskytovat v řadě benigních stavů jako jsou onemocnění kosterního svalstva a infarkt myokardu. Úplný LDH je používán pro měření nezávislé prognostické hodnoty u pacientů s pokročilými nádory germinálních buněk. LDH hodnoty nižší než 1,5 x referenční rozsah jsou spojeny s dobrou prognózou, hodnoty mezi 1,5 a 10 x referenční rozsah včetně jsou spojeny se střední prognózou a hodnoty větší než 10 x referenční rozsah jsou spojeny se špatnou prognózou.
PLAP je enzym alkalické fosfatázy, normálně exprimovaný placentálními syncytiotrofoblasty. Zvýšené sérové koncentrace PLAP se nacházejí u seminomů, nseminomatózních nádorů a vaječníkových nádorů a mohou také sloužit jako markér pro testikulární nádory. PLAP má normální poločas života po chirurgické resekci mezi 0,6 a 2,8 dny.
Rakovina prostaty
Neomezující příklad nádorového markéru použitelného podle předloženého vynálezu pro detekci rakoviny prostaty je prostický specifický antigen (PSA). PSA je glykoprotein, který je takřka výhradně produkován v prostatě. V lidský séru nekomplexovaný f-PSA a komplex f-PSA s alanthichymotrypsinem dávají úplný PSA (t-PSA). T-PSA je použitelný pro stanovení prognózy pacientů, kteří v daný
201
okamžik nepodstupují anti-androgenovou léčbu. Zvýšení hodnot t-PSA při sériovém měření indikuje přítomnost reziduálního onemocněni.
Rakovina prsu
Neomezující příklady sérových ' nádorových markérů použitelných podle předloženého vynálezu pro detekci rakoviny prsu zahrnují neomezujícím způsobem karcinoembryonický antigen (CEA) a MUC-1 (CA 15.3). Sérové hodnoty CEA a CA15.3 jsou zvýšeny u pacientek s postižením uzlin ve srovníní s pacientkami bez postižení uzlin a u pacientek s většími nádory ve srovnání s pacientkami s menšími nádory. Hraniční bod normálního rozsahu (horní limit) je 5-10 mg/1 pro CEA a 35-60 u/ml pro CA15.3. Další specificita (99,3%) se získá potvrzením sérových hodnot se dvěma postupnými vzrůsty o více než 15%.
Rakovina vaječníků
Neomezující příklad nádorového markéru, použitelný podle předloženého vynálezu pro detekci rakoviny vaječníků je CA125. Normálně mají ženy sérovou hladinu CA125 mezi 0-35 kU/1; 99% post-menopausálních žen má hodnoty pod 20 kU/1. Sérové koncentrace CA125 po chemoterapii je silný nástroj pro předpověď výsledku, neboť zvýšená hladnina CA125 se nachází u zhruba 80% všech pacientek s epiteliální rakovinou vaječníků. Kromě toho prodloužený poločas života CA125 nebo více než sedminásobné snížení během počáteční léčby dávají také špatnou prognózu průběhu onemocnění.
- 202
Gastrointestinální rakoviny
Neomezující příklad nádorového markéru použitelného podle předloženého vynálezu pro detekci rakoviny trakčníku je karcinoembryonický antigen (CEA). CEA je glykoprotein produkovaný v průběhu embryonálního a fetálního vývoje a má vysokou senzitivitu na pokročilé karcinomy včetně karcinomů trakčníku, prsu, žaludku a plic. Vysoké pre- nebo postoperativní koncentrace (>2,5 ng/ml) CEA jsou spojeny s horší prognózou než nízké koncentrace. Kromě toho některé studie v literatuře popisují, že pomalý vzrůst hladiny CEA indikuje lokální rekurenci, zatímco prudcce rostoucí hladina naznačuje hepatické metastázy.
Rakovina plic
Příklady sérových markérů, použitelných podle předloženého vynálezu pro monitorování terapie rakoviny plic zahrnují neomezujícím způsobem CEA, fragmenty cytokeratinu 19 (CYFRA 21-1) a neuronově specifickou enolázu (NSE).
NSE je glykolytický isoenzym enolázy, produkovaný v centrálních a periferálních neuronech a maligních nádorech neuroektodermálního původu. Při diagnóze koncentrace NSE vyšší než 25 ng/ml naznačují maligní proces a rakovinu plic, zatímco koncentrace vyšší než 100 ng/ml naznačují malobuněčnou rakovinu plic.
CYFRA 21-1 je test s nádorovým markérem, který používá dvou specifických monoklonálních protilátek proti fragmentům cytokeratinu 19. Při diagnóze naznačují koncentrace CYFRA
203
21-1 vyšší než 10 ng/ml maligní proces, zatímco koncentrace vyšší než 30 ng/ml naznačují rakovinu plic.
V souladu s tím může být dávkování inhibitoru cyklooxygenázy-2, inhibitoru matricové metaloproteinázy a antineoplastického činidla určeno a nastaveno na základě měření nádorových markérů v tělesných tekutinách nebo tkáních a obzvláště může být založeno na hladině nádorových markérů v séru. Například snížení hladiny sérového markéru vzhledem k základní hladině sérového markéru před podáváním inhibitoru matricové metaloproteinázy, inhibitoru cyklooxygenázy-2 a antineoplastického činidla ukazuje snížení změn spojených s rakovinou a přináší korelaci s inhibici rakoviny. V jednom provedení proto způsob podle předloženého vynálezu zahrnuje podávání inhibitoru cyklooxygenázy-2, inhibitoru matricové metaloproteinázy a antineoplastického činidla v dávkách, které v kombinaci vedou ke snížení hladiny jednoho nebo více nádorových markérů, konkrétně snížení jednoho nebo více sérových nádorových markérů u savce vzhledem k základní hladině nádorového markéru nebo markérů.
Podobně rychlost postoperativního snížení konkrétního markéru předpovídá další průběh nemoci pacienta. Snižování koncentrací nádorových markérů a jejich poločasu života po chirurgiickém zákroku indikuje dobrou prognózu, zatímco koncentrace nádorových markérů, které klasají pomalu a nedosahují normálního referenčního rozmezí předpovídají reziduální nádor a špatnou prognózu. Kromě toho v následné terapii zvýšení koncentrace nádorových markérů předpovídá rekurenci onemocnění mnoho měsíců před klinickou
204
manifestaci .
Jako doplněk k výše uvedeným příkladům přináší následující Tabulka č. 4 některé citace, uvedené zde každá jako reference, které popisují nádorové markéry a jejich použití při detekci a monitorování růstu a progrese nádorů.
Tabulka č. 4.
Reference nádorových markérů.
European Group on Tumor markers Publications Committee. Consensus Recommendations. Anticancer Research 19: 27852820 (1999)
Human Cytogenetic Cancer markers. Sandra R. Wolman a Stewart Seli (editoři). Totowa, New Jersey: Humana Press. 1997
Cellular markers of Cancer. Carleton Garrett a Stewart Seli (editoři). Totowa, New Jersey: Human Press. 1995
Kombinace s dalšími způsoby léčby
COX-2 inhibitory a MMP inhibitory podle předloženého vynálezu mohou být použity spolu s dalšími způsoby léčby, které zahrnují neomezujícím způsobem chirurgii a ozařování, hormonální terapii, chemoterapii, imunoterapii a kryoterapii. Předložený vynález může být použit společně s libovolnou další současnou nebo budoucí terapií.
Následující diskuse zdůrazňuje některé činitele v tomto
205 směru, které jsou podány jako neomezující ilustrace. Může být použita i široká škála dalších účinných činidel.
Chirurgie a ozařování
Obecně jsou chirurgie a radiační terapie používány jako poteciálně léčebná terapie u pacientů ve věku pod 70 roků, u kterých bylo zjištěno klinicky lokalizované onemocnění a očekává se, že budou žít alespoň 10 roků.
Například přibližně 70% nově diagnostikovaných pacientů s rakovinou prostaty spadá do této kategorie. Přibližně 90% těchto pacientů (65% všech pacientů) podstoupí chirurgický zákrok, zatímco přibližně 10% těchto pacientů (7% všech pacientů) podstoupí radiační terapii. Histopatologické prozkoumání chirurgických vzorků odhaluje, že přibližně 63% pacientů, podstupujících chirurgický zákrok (40% všech pacientů) má lokálně extenzivní nádory nebo regionální (lymfatický uzel) metastázy, které nebyly zjištěny při počáteční diagnóze. Tito pacienti mají významně vyšší riziko rekurence. U přibližně 40% těchto pacientů skutečně dojde k rekurenci během pěti let po chirurgickém zákroku. Výsledky dosažené po ozařování jsou dokonce ještě méně povzbuzující. Přibližně 80% pacientů, kteří podstoupí ozařování jako primární terapii vykazuje persistenci onemocnění nebo u nich dojde k rekurenci nebo vývinu metastáz během pěti let po léčbě. V současné době většina těchto pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok nebo radioterapii obecně nedostává žádnou okamžitou následnou terapii. Jsou spíše například často monitorováni na zvýšení prostického specifického antigenu (PSA), který je
206 primární indikátor rekurence nebo metastáz rakoviny prostaty.
Je tedy značně velká příležitost pro použití způsobu podle předloženého vynálezu v souvislosti s chirurgickou intervencí.
Hormonální terapie
Hormonální ablace je nejúčinnější paliativní léčba pro 10% pacientů u kterých byla zjištěna metastázující rakovina prostaty jako počáteční diagnóza. Hormonální ablace medikací a/nebo orchiektomií je používána pro blokování hormonů, které podporují další růst a metastázy rakoviny prostaty. Postupem času se jak primární, tak i metastatické nádory prakticky všech pacientů stanou hormonově nezávislé a rezistentní na terapii. Přibližně 50% pacientů s metastatickým onemocněním umírá do tří let po počáteční diagnóze a 75% takových pacientů umírá do pěti let po diagnóze. Kontinuální dodávání léků na bázi inhibitorů NAALADázy je používáno pro prevenci nebo reverzi tohoto stavu potenciálně umožňujícího metastázy.
Mezi hormony, které mohou být použity v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou preferovány diethylstilbestrol (DES), leuprolid, flutamid, cyproteron acetát, ketoconazol a amino glutethimid.
Imunoterapie
COX-2 inhibitory a MMP inhibitory podle předloženého
• · • ·
207 vynálezu mohou také být použity v kombinaci s monoklonálnimi protilátkami pro léčbu rakoviny. Monoklonální protilátky mohou například být použity pro léčbu rakoviny prostaty. Specifické příklady takových protilátek zahrnují anti-prostatové protilátky, které jsou specifické pro buněčné membrány.
Předložený vynález může také například být použít společně s imunoterapiemi založenými na reagentech odvozených od polyklonálních nebo monoklonálních protilátek. Reagenty založené na monoklonálních protilátkách jsou v tomto ohledu nejvýhodněj ší.
Takové reagenty jsou dobře známé běžnému odborníkovi v oboru. Radioaktivně označené monoklonální protilátky pro terapii rakoviny, jako nedávno schválené použití monoklonálních protilátek konjugovaných se stronciem 89, jsou také dobře známy běžnému odborníkovi v oboru.
Antiangiogenní terapie
COX-2 inhibitory a MMP inhibitory mohou také být použity v kombinaci s dalšími antiangiogenními činidly pro léčbu rakoviny. Antiangiogenní činidla zahrnují neomezujícím způsobem MMP inhibitory, antagonisty integrinů, angiostatin, endostatin, thrombospondin-1 a interferon a. Příklady výhodných antiangiogenních činidel zahrnují neomezujícím způsobem vitaxin, marimastat, Bay-12-9566, AG3340, metastat, celecoxib, rofecoxib, JTE-522, EMD-121974 a D-2163 (BMS-275291).
208
Kryoterapie
Kryoterapie byla v nedávné době použita při léčbě některých druhů rakoviny. Způsoby a kompozice podle předloženého
vynálezu mohou být také použity tohoto typu. spolu s účinnou terapii
Příklady provedení vynálezu
Všechny z velkého množství typů buněk v těle mohou být
transformovány na benigní nebo maligní neoplasie nebo
nádorové buňky a jsou uvažovány jako objekty použití
předloženého vynálezu. Benigní nádorová buňka představuje neinvazivni a nemetastázujici stav neoplasie. U člověka jsou nejčastějšim místem výskytu neoplasie plíce, následovány kolorektálními orgány, prsem, prostatou, močovým měchýřem, slinivkou břišní a potom vaječníky. Další časté typy rakoviny zahrnují leukémii, rakoviny centrálního nervového systému, včetně rakoviny mozku, melanomy, lymfomy, erythroleukemii, rakovinu dělohy a rakovinu hlavy a krku. Příklady 1 až 9 jsou uvedeny jako ilustrace možných terapeutických kombinací a nepředstavují omezení rozsahu předloženého vynálezu.
Následující neomezující ilustrativní příklady popisují různé typy rakovinných onemocnění a terapeutické přístupy, které mohou být použity podle předloženého vynálezu a jsou podávy výhradně jako ilustrace vynálezu. Výhodná antiangiogenní činidla v níže uvedených neomezujících příkladech jsou MMP inhibitory a COX-2 inhibitory.
209 • · · · · • · · ·
Výhodněji MMP inhibitory zahrnuji sloučeninu Ml, sloučeninu
M2, sloučeninu M3, sloučeninu M4, sloučeninu M5, sloučeninu
M6, sloučeninu M7, sloučeninu M8, Marimastat, Bay-12-9566,
AG-3340, Metastat a D-2163 (BMS-275291) a COX-2 inhibitory zahrnují celecoxib, rofecoxib a JTE-522.
Příklad 1
Rakovina plic
V mnoha zemích včetně Japonska a zemí Europy a Ameriky je počet pacientů s rakovinou plic velmi velký a stále se rok od roku zvyšuje a je nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů i u žen. I když existuje mnoho potenciálních přičiň vzniku rakoviny plic, užívání tabáku a obzvláště kouření cigaret je nejdůležitější. Kromě toho jsou přispívajícími faktory etiologické faktory jako je vystavení asbestu, obzvláště u kuřáků a nebo radon.
Jako důležitý faktor byla identifikována rizika související s povoláním, jako vystavení uranu. Nakonec byly také genetické faktory identifikovány jako další faktor, který zvyšuje riziko rakoviny.
Rakovina plic může být histologicky klasifikována na nemalobuněčnou rakovinu plic (například dlaždicobuněčný karcinom (epidermoid), adenokarcinom, velkobuněčný karcinom (velkobuněčný anaplastický) a podobně) a malobuněčná rakovina plic (ovískové buňky). Nemalobuněčná rakovina plic (non-small cell lung cancer - NSCLC) má odlišné biologické vlastnosti a odezvy na chemoterapeutika ve srovnání s
210 malobuněčnou rakovinou plic (SCLC). Proto jsou chemoterapeutické kombinace a radiační terapie odlišné u těchto dvou typů rakoviny plic.
Nemalobuněčná rakovina plic
Pokud je místo, kde došlo k vzniku nádoru nemalobuněčné rakoviny plic, snadno podrobeno excisi (stádium I a II onemocnění), chirurgie je první z používaných terapií a přináší relativně dobrou pravděpodobnost vyléčení. V případě pokročilejšího onemocnění (stádium lila a další), kdy nádor se rozšířil do další tkáně za bronchopulmonárními lymfatickými uzly, však chirurgie nemusí vést k úplné excisi nádoru. V takových případech je pacientova naděje na vyléčení samotným chirurgickým zákrokem silně omezena. Pokud chirurgie nepřináší úplné odstranění NSCLC nádoru, musí být použity další typy terapie.
V současné době je radiační terapie standardním způsobem léčby pro zvládnutí neresektovatelné nebo neoperovatelné NSCLC. Zlepšené výsledky byly dosaženy pokud radiační terapie je kombinována s chemoterapií, ale zlepšení je jen mírné a pokračuje hledání zlepšených způsobů kombinace modalit.
Radiační terapie je založena na principu, že ozařování vysokými dávkami záření, zaměřené na cílovou oblast, vede ke smrti reprodukčních buněk nádorové a normální tkáně. Ozařovací dávkový režim je obecně definován absorbovanou dávkou záření (radiation absorbed dose - rad), dobou a dávkováním a musí být pečlivě definován onkologem. Dávka
• ·
211 ozáření, kterou pacient přijme, musí záviset na různých úvahách, ale dva nejdůležitější faktory jsou poloha nádoru vzhledem k dalším kritickým strukturám nebo orgánům těla a rozsah rozšíření nádoru. Výhodný průběh léčení pro pacienta podstupujícího radiační terapii při NSCLC je léčba v 5 až 6 týdenní periodě s celkovou dávkou 50 až 60 Gy podávanou pacientovi v jednotlivých denních dávkách 1,8 až 2,0 Gy po 5 dní v týdnu. Gy je zkratka pro Gray a označuje dávku 100 rad.
Avšak NSCLC je systémové onemocnění a radiační terapie je lokální modalita a proto není pravděpodobné, že by radiační terapie jako jediná linie terapie přinesla vyléčení NSCLC, alespoň v případě nádorů, které vytvořily metastázy v místě vzdáleném od místa léčby. Proto má použití radiační terapie spolu s dalšími typy režimů významné příznivý účinky na léčbu NSCLC.
Obecně je radiační terapie kombinována temporálně s chemoterapií pro zlepšení výsledku léčby. Existuje řada způsobů pro popis temporálního vztahu provádění radiační terapie v kombinaci s MMP inhibitory a COX-2 inhibitory a/nebo chemoterapií a následující příklady představují výhodné režimy léčby a jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nejsou zamýšleny jako omezení použití jiných kombinací. Sekvenční terapie označuje podávání chemoterapie a/nebo MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů a/nebo radiační terapie odděleně v čase, aby bylo možné separátní podávání buď chemoterapie a/nebo MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů a/nebo aplikace radiační terapie. Souběžná terapie označuje podávání chemoterapie a/nebo MMP
Φ • φ
Φ
Φ
Φ «« Φ
212
ΦΦ φφ φ · *» • ·Μ • · ·<
♦ Φ Φ· ·♦Φ«
Φ' • V , *,
ΦΦ •· · •Φ • ΦΦ
Φ* •Φ <9Φ •· *Φ «Φ inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů a/nebo aplikaci radiační terapie v týž den. Nakonec alternující terapie označuje aplikaci radiační terapie ve dny, kdy chemoterapie a/nebo MKP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory nejsou podávány.
Bylo popsáno, že pokročilá nemalobuněčná rakovina plic nevykazuje příznivou odezvu na chemoterapii využivajíci pouze jedno činidlo a použitelné terapie pro pokročilou neoperovatelnou rakovinu jsou omezené. (Journal of Clinical Oncology, sv. 10, str. 829-838 (1992)).
Japonský patent Kokai 5-163293 se týká některých specifikovaných antibiotik s makrolidovou strukturou s 16členným kruhem jako nosiče pro látky, který je schopen zajistit transport protirakovinných léčiv anthoracyklinového typu do plic pro léčbu rakoviny plic. Makrolidová antibiotika uvedená v patentu jsou však popsána pouze jako nosič účinné látky a neni podána žádná reference na terapeutické použití makrolidů proti nemalobuněčné rakovině plic.
WO 93/18,652 se týká účinnosti specifikovaných makrolidů s 16-členným kruhem jako je bafilomycin a podobně při léčbě nemalobuněčné rakoviny plic, ale tyto látky nebyly klinicky použitelné.
Pharmacology, sv. 41, str. 177-183 (1990) popisuje, že dlouhodobé používání erythromycinu zvyšuje produkci interleukinů 1, 2 a 4, které všechny přispívají k imunitní odezvě hostitele, ale není uvedena žádná reference na působení této látky na nemalobuněčnou rakovinu plic.
213
Teratogenesis, Carcinogenesis and Mutagenesis, sv. 10, str.
477-501 (1990) popisuje, že některá antimikrobiálni léčiva mohou být použita jako protirakovinná činidla, ale neuvádí jejich aplikaci na nemalobuněčnou rakovinu plic.
Kromě toho je známo, že interleukiny mají protinádorový účinek, ale nebylo popsáno, že by měly účinek proti nemalobuněčné rakovině plic.
Žádné z makrolidových antibiotik s 14- nebo 15-členným kruhem nebylo popsáno jako látka s účinkem proti nemalobuněčné rakovině plic.
Několik chemoterapeutických činidel však bylo popsáno jako látky, které jsou účinné proti NSCLC. Výhodná chemoterapeutická činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu proti NSCLC zahrnují etoposid, karboplatin, methotrexát, 5-fluoruracil, epirubicin, doxorubicin, taxol, inhibitory normální mitotické aktivity a cyklofosfamid. Ještě výhodnější chemoterapeutická činidla účinná proti NSCLC zahrnují cisplatin, ifosfamid, mitomycin C, epirubicin, vinblastin a vindesin.
Další činidla, která jsou ve fázi zkoumání jejich účinku proti NSCLC zahrnuj i:
kamptoteciny a inhibitory topoisomerázy 1;
navelbin (vinorelbin) a inhibitory analoguy; fotemustin a nitrosomočovinové sloučeniny; a edatrexát a antifol.
sestavování mikrotubulů; gemcitabin a deoxycytidinové • ·
214
Bylo ukázáno, že rychlost celkové a úplné odezvy pro NSCLC se zvyšuje s použitím kombinační chemoterapie ve srovnáním s léčbou využívající jedno činidlo. Haskel CM: Chest. 99: 1325, 1991; Bakowski MT: Cancer Treat. Rev. 10:159, 1983; Joss RA: Cancer Treat. Rev. 11:205, 1984.
Výhodná terapie pro léčbu NSCLC je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následující kombinací antineoplastických činidel: 1) itosfamid, cisplatin, etoposid; 2) cyklofoshamid, doxorubicin, cisplatin; 3) isofamid, karboplatin, etoposid; 4) bleomycin, etoposid, cisplatin; 5) isofamid, mitomycin, cisplatin; 6) cisplatin, vinblastin; 7) cisplatin, vindesin; 8) mitomycin C, vinblastin, cisplatin; 9) mitomycin C, vindesin, cisplatin; 10) isofamid, etoposid; 11) etoposid, cisplatin; 12) isofamid, mitomycin C; 13) fluoruracil, cisplatin, vinblastin; 14) karboplatin, etoposid; nebo radiační terapie.
V souladu s tím je kromě obvyklých konceptů protirakovinné terapie silná potřeba vývoje terapií, které by byly prakticky použitelné pro léčbu nemalobuněčné rakoviny plic.
Malobuněčná rakovina plic
Přibližně 15 až 20 procent všech případů rakoviny plic popsaných po celém světě je malobuněčná rakovina plic (SCLC) . Ihde D.C.: Cancer 54:2722, 1984. V současné době léčba SCLC zahrnuje multi-modální terapii, včetně chemoterapie, radiační terapie a chirurgie. Rychlost odezvy
215 lokalizované nebo rozptýlené SCLC zůstává vysoká u systémové chemoterapie, avšak odolnost primárního nádoru a odolnost nádorů v souvisejících lymfatických uzlinách vedla k integraci několika terapeutických modalit při léčbě SCLC.
Výhodná terapie pro léčby rakovina plic je kombinace terapeuticky účinného množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími antineoplastickými činidly: vincristin, cisplatin, karboplatin, cyklofosfamid, epirubicin (vysoká dávka), etoposid (VP-16) I.V., etoposid (VP-16) orálně, isofamid, teniposid (VM-26) a doxorubicin. Další výhodná chemoterapeutická činidla, která mohou být použita podle předloženého vynálezu zahrnují BCNU (carmustin), vindesin, hexamethylmelamin (altretamin), methotrexát, dusíkatou hořčici a CCNU (lomustin). Další chemoterapeutická činidla ve stádiu výzkumu, u kterých byla proázána účinnost proti SCLC zahrnují iroplatin, gemcitabin, lonidamin a taxol. Chemoterapeutická činidla, která nevykázala účinnost proti SCLC zahrnují mitoguazon, mitomycin C, aclarubicin, diaziquon, bisantren, cytarabin, idarubicin, mitomxantron, vinblastin, PCNU a esorubicin.
Špatné výsledky dosahované chemoterapií využívající jediné činidlo vedly k používání kombinační chemoterapie.
Výhodná terapie pro léčbu NSCLC je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo
COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími kombinacemi antineoplastických činidel: 1) etoposid (VP-16), cisplatin;
2) cyklofosfamid, adrianmycin ((doxorubicin), vincristin,
216
etoposid (VP-16)]; 3) cyklofosfamid, adrianmycin (doxorubicin), vincristin; 4) Etoposid (VP-16), ifosfamid, cisplatin; 5) etoposid (VP-16), karboplatin; 6) cisplatin, vincristin (Oncovin), doxorubicin, etoposid.
Kromě toho je radiační terapie společně s výhodnými kombinacemi COX-2 inhibitorů a NMP inhibitorů a systémovou chemoterapií uvažována jako účinná léčba se zvyšujícím se poměrem odezvy u SCLC pacientů. Typický dávkový režim pro radiační terapii je v rozmezí od 40 do 55 Gy, v 15 až 30 ddávkách, 3 až 7krát týdně. Objem tkáně, která má být ozařována, je určen několika faktory a obecně jsou ozařovány hilové a subkarniální uzliny a bialterální mediastinální uzliny až po vstup do hrudní dutiny stejně tak jako primární nádor s okolím 1,5 až 2,0 cm.
Příklad 2
Kolorektální rakovina
Přežívání u kolorektální rakoviny závisí na stádiu a stupni nádoru, například prekursory adenomů po metastatícké adenokarcinomy. Obecně může být kolorektální rakovina léčena chirurgicky odstraněním nádoru, ale celkový poměr přežívání zůstává mezi 45 a 60 procenty. Morbidita při excisi trakčníku je značně nízká a obecně souvisí s anastomózou a nikoliv s rozsahem odstranění nádoru a lokální tkáně. U pacientů s vysokým rizikem opětovného výskytu však je do léčebného režimu zahrnuta chemoterapie pro zlepšení poměru přežívání.
217
Metastázy nádorů před chirurgickým zákrokem jsou obecně považovány za příčinu neúspěchu chirurgického zákroku a po dobu až do jednoho roku je chemoterapie vyžadována pro usmrcení neodstraněných nádorových buněk. Vzhledem k tomu, že s chemoterapeutickými činidly je spojena vysoká toxicita, pouze u pacientů s vysokým rizikem rekurence se přikročí k chemoterapii po provedeném chirurgickém zákroku. Využití inhibitoru antiangiogeneze do léčby kolorektální rakoviny proto bude hrát důležitou roli při léčbě kolorektální rakoviny a vede k celkovému zlepšení poměru přežívání u pacientů s diagnózou kolorektální rakoviny.
Výhodná kombinační terapie pro léčbu kolorektální rakoviny je chirurgie, následovaná režimem s podáváním jednoho nebo více chemoterapeutických činidel a MMP inhibitoru a COX-2 inhibitoru v cyklu po dobu jednoho roku. Výhodnější kombinační terapie pro léčbu kolorektální rakoviny je režim využívající jeden nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů, následovaný chirurgickým odstraněním nádoru z trakčníku nebo rekta a potom následovaný režimem jednoho nebo více chemoterapeutických činidel a jednoho nebo více antiangiogenních činidel v cyklu po dobu jednoho roku. Ještě výhodnější terapie pro léčbu rakoviny trakčníku je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
Výhodnější terapie pro léčbu rakoviny trakčníku je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více
MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími antineoplastickými činidly: fluoruracil a
Levamisol. Výhodně jsou fluoruracil a Levamisol jsou
218 použity v kombinaci.
Příklad 3
Rakovina prsu
V současné době zůstává mezi ženami ve Spojených státech rakovina prsu nejčastěji diagnostikovaným typem rakoviny. Jedna z osmi žen ve Spojených státech je v riziku vývinu rakoviny prsu během jejich života. Věk, rodinná historie, dieta a genetické faktory byly identifikovány jako rizikové faktory pro rakovinu prsu. Rakovina prsu je druhou nejčastější příčinou úmrtí u žen.
Jsou známa různá chemoterapeutická činidla pro léčbu rakoviny prsu.
Cytoxická činidla používaná pro léčbu rakoviny prsu zahrnuj i doxorubicin, cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, mitomycin C, mitoxantron, taxol a epirubicin. Cancer Surways, Breast Cancer, sv. 18, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1993.
Při léčbě lokálně pokročilé nezánětlivé rakoviny prsu mohou být MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory použity pro léčbu onemocnění v kombinaci s dalšími COX-2 inhibitory, dalšími MMP inhibitory, antiangiogenními činidly nebo v kombinaci s chirurgií, radiační terapií nebo s chemoterapeutickými činidly. Výhodné kombinace chemoterapeutických činidel, radiační terapie a chirurgie, které mohou být použity v kombinaci podle předloženého vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem následující kombinace: 1) doxorubicin, vincristin, radikální
219 • ·
mastektomie; 2) doxorubicin, vincristin, radiační terapie; 3) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluoruracil, vincristin, prednison, mastektomie; 4) cyklofosfamid, doxorubicin, 5fluoruracil, vincristin, prednison, radiační terapie; 5) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluoruracil, premarin, tamoxifen, radiační terapie pro úplnou patologickou odezvu; 6) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluoruracil, premarin, tamoxifen, mastektomie, radiační terapie pro čásečnou patologickou odezvu; 7) mastektomie, radiační terapie, levamisol; 8) mastektomie, radiační terapie; 9) mastektomie, vincristin, doxorubicin, cyklofosfamid, levamisol; 10) mastektomie, vincristin, doxorubicin, cyklofosfamid; 11) mastektomie, cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluoruracil, tamoxifen, halotestin, radiační terapie; 12) mastektomie, cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluoruracil, tamoxifen, halotestin.
Při léčbě lokálně pokročilé zánětlivé rakoviny prsu mohou být MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory použity pro léčbu onemocnění v kombinaci s dalšími MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory, antiangiogenními činidly nebo v kombinaci s chirurgii, radiační terapií nebo s chemoterapeutickými činidly. Výhodné kombinace chemoterapeutických činidel, radiační terapie a chirurgie, které mohou být použity v kombinaci podle předloženého vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem následující kombinace: 1) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluoruracil, radiační terapie; 2) cyklofosfamid, doxorubicin, 5fluoruracil, mastektomie, radiační terapie; 3) 5fluoruracil, doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, prednison, mastektomie, radiační terapie; 4) 5-fluoruracil,
220 doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, mastektomie, radiační terapie; 5) cyklofosfamid, doxorubicin, 5fluoruracil, vincristin, radiační terapie; 6) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluoruracil, vincristin, mastektomie, radiační terapie; 7) doxorubicin, vincristin, methotrexát, radiační terapie, následuje vincristin, cyklofosfamid, 5-fluoruracil; 8) doxorubicin, vincristin, cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, radiační terapie, následuje vincristin, cyklofosfamid, 5fluoruracil; 9) chirurgie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, predinson, tamoxifen, následuje radiační terapie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5fluoruracil, predinson, tamoxifen, doxorubicin, vincristin, tamoxifen; 10) chirurgie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, následuje radiační terapie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, predinson, tamoxifen, doxorubicin, vincristin, tamoxifen; 11) chirurgie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5fluoruracil, predinson, tamoxifen, následuje radiační terapie, následuje cyklofosfamid, methotrexát,
5fluoruracil, doxorubicin, vincristin, tamoxifen;;
12) chirurgie, následuje cyklofosfamid, methotrexát,
5fluoruracil, následuje radiační terapie, následuj e cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, predinson;
tamoxifen, doxorubicin, vincristin; 13) chirurgie, následuj e cyklofosfamid, methotrexát,
5-fluoruracil, predinson, tamoxifen, následuje radiační terapie, následuj e cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, predinson, tamoxifen, doxorubicin, vincristin, tamoxifen; 14) chirurgie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5fluoruracil, následuje radiační terapie, následuje
221
cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, predinson, tamoxifen, doxorubicin, vincristin; 15) chirurgie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, predinson, tamoxifen, následuje radiační terapie, následuje cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil, doxorubicin, vincristin; 16) 5-fluoruracil, doxorubicin, cyklofosfamid následuje mastektomie, následuje 5-fluoruracil, doxorubicin, cyklofosfamid, následuje radiační terapie.
Při léčba metastázující rakoviny prsu mohou být MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory použity pro léčbu onemocnění v kombinaci s dalšími MMP inhibitory a/nebo COX2 inhibitory, antiangiogenními činidly nebo v kombinaci s chirurgií, radiační terapií nebo s chemoterapeutickými činidly. Výhodné kombinace chemoterapeutickch činidel, která mohou být použita v kombinaci s inhibitory angiogeneze podle předloženého vynálezu, zahrnují neomezujícím způsobem následující kombinace: 1) cyklosfosfamid, methotrexát, 5-fluoruracil; 2) cyklofosfamid, adriamycin, 5-fluoruracil; 3) cyklofosfamid, methotrexát, adriamycin, vinblastin;
5-fluoruracil, vincristin;
6) mitomycin, vincristin, prednison; 4)
5) thiotepa, adriamycin, vinblastin; 7) cisplatin, etoposid.
Příklad 4
Rakovina prostaty
Rakovina prostaty je vedoucí formou rakoviny u mužů a druhou nej častější příčinou úmrtí na rakovinu u mužů. Je ·· ·* · ·· ·· • « · « »· · · · · · • 4 * · 4 · 4 *4
222 odhadováno, že asi 165000 nových případů rakoviny prostaty bylo diagnostikováno v roce 1993 a více než 35000 mužů v tento rok zemřelo na rakovinu prostaty. Kromě toho výskyt rakoviny prostaty vzrostl o 50% od roku 1981 a mortalita tohoto onemocnění se stále zvyšovala. Dříve většina mužů zamřela na další choroby nebo onemocnění dříve než stihli zemřít na rakovinu prostaty. V současné době se setkáváme se zvýšenou morbiditou rakoviny prostaty, neboť muži žijí déle a onemocnění má příležitost ke svému vývoji.
Současné terapie rakoviny prostaty se zaměřují výhradně na snížení hladiny dihydrotestosteronu pro snížení nebo prevenci růstu rakoviny prostaty. Kromě použití digitální rektální examinace a transrektální ultrasonografie je často jako diagnóza rakoviny prostaty používána koncentrace prostického specifického antigenu (PSA).
Výhodná terapie pro léčbu rakoviny prostaty je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
U.S. patent č. 4,472,382 popisuje léčba benignní hyperplasie prostaty (BPH) antiandrogenem a jistými peptidy, které působí jako LH-RH agonisté.
U.S. patent č. 4,596,797 popisuje inhibitory aromatázy jako způsob profylaxe a/nebo léčby hyperplasie prostaty.
U.S. patent č. 4,760,053 popisuje léčba jistých typů rakoviny, která kombinuje LHRH agonistu s antiandrogenem a/nebo antiestrogenem a/nebo alespoň jedním inhibitorem «· ·· • · · · · « · · a · · 9 9
223
biosyntézy pohlavních steroidů.
U.S. patent č. 4,775,660 popisuje způsob léčby rakoviny prsu kombinační terapii, která zahrnuje chirurgickou nebo chemickou prevenci sekrece vaječníků a podávání antiandrogenu a antiestrogenu.
U.S. patent č. 4,659,695 popisuje způsob léčby rakovina prostaty u samců živočichů včetně člověka s rizikem rakoviny prostaty, jejichž testikulární hormonální sekrece jsou blokována chirurgickým nebo chemickým způsobem, například použitím LHRH agonisty, který zahrnuje podávání antiandrogenu, například flutamidu, ve spojení s alespoň jedním inhibitorem biosyntézy pohlavních steroidů, například aminoglutethimidem a/nebo ketoconazolm.
Prostický specifický antigen
Jedním z velmi dobře známých markérů rakoviny prostaty je prostický specifický antigen (PSA). PSA je protein produkovaný buňkami prostaty a je často přítomen se zvýšenou hladinou v krvi mužů, kteří mají rakovinu prostaty. Bylo ukázáno, že PSA koreluje s nádorovou zátěží, slouží jako indikátor výskytu metastáz a poskytuje parametr pro sledování odezvy na chirurgii, ozařování a terapii náhradou androgenem u pacientů s rakovinou prostaty. Mělo by být uvedeno, že prostický specifický antigen (PSA) je zcela odlišný protein od prostického specifického membránového antigenu (PSMA). Tyto dva proteiny mají odlišné struktury a funkce a neměly by být zaměňovány v důsledku jejich podobného jména.
224
00
» 0 9 · 00 · 9 • 0 00
• 0 00 0 0 0 0 0
• 0 0 0 0 · • 0 0
0« 00 00« ♦· 00 00
Prostický specifický membránový antigen (PSMA)
V roce 1993 bylo popsáno molekulární klonování prostického specifického membránového antigenu (PSMA) jako potenciálního markéru karcinomu prostaty a byla vyslovena hypotéza, že slouží jako cíl pro zjišťování a cytotoxickou léčbu rakoviny prostaty. Protilátky proti PSMA byly popsány a klinicky zkoumány s cílem diagnózy a léčby rakoviny prostaty. Konkrétně byly popsány indiem-111 označené PSMA protilátky, které byly zkoumány pro diagnózu rakoviny prostaty a yttriem označené PSMA protilátky, které byly popsány a zkoumány pro diagnózu rakoviny prostaty.
Příklad 5
Rakovina močového měchýře
Klasifikace rakoviny močového měchýře je rozdělena do tří tříd: 1) superficiální onemocnění, 2) svalově invazivní onemocnění a 3) metastázující onemocnění.
V současné době jsou transuretrální resekce (TUR) nebo segmentální resekce základními typy léčby superficiální rakoviny močového měchýře, to jest onemocnění, které je omezeno na sliznici nebo lamina propria. Nicméně intravesikální terapie jsou nutné například pro léčbu nádorů vysokého stupně, karcinomu in sítu, neúplných resekcí, rekurencí a multifokálních papilár. Poměr rekurence je v rozmezí 30 až 80 procent v závislosti na stádiu rakoviny.
• · • ·
- 225 -
Terapie, které jsou intravesikální terapie v současné době používány jako zahrnují chemoterapii, imunoterapii, bacil Calmette-Guerin (BCG) a fotodynamickou terapii .
Hlavní cíle rekurence u intravesikální terapie jsou dva: pacientů s vysokým rizikem rekurence prevence a léčba onemocnění, u kterého není možná resekce.
Použití intravesikální léčby musí být vyváženo s jej ími potenciálními toxickými vyžaduje nepoškozený vedlej šími imunitní účinky. Kromě systém toho BCG pro indukci protinádorového účinku, kterých je známo, že
Chemoterapeutické jsou neúčinná pri činidla, o superficiální rakovině močového měchýře, zahrnují Cisplatin, aktinomycin D, 5-fluoruracil, bleomycin a cyklofosfamid methotrexát.
Při léčbě superficiální rakoviny močového měchýře mohou být použity MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory pro léčbu onemocnění v kombinaci s dalšími MMP inhibitory a/nebo COX2 inhibitory, antiangiogenními činidly nebo v kombinaci s chirurgií (TUR), chemoterapií a intravesikálními terapiemi.
Výhodná terapie pro léčbu superficiální rakoviny močového měchýře je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími látkami: thiotepa (30 až 60 mg/den), mitomycin C (20 až 60 mg/den) a doxorubicin (20 až 80 mg/den).
Výhodné intravesikální imunoterapeutické činidlo, které může být použito podle předloženého vynálezu, je BCG.
Výhodná denní dávka je v rozmezí 60 až 120 mg v závislosti
226
na kmenu použitého živého oslabeného tuberkulózního organismu.
Výhodné fotodynamické terapuetické činidlo, které může být použito podle předloženého vynálezu, je Photofrin I a fotosensibilizační činidlo, podávány intravenózně. Je přijato receptory lipoproteinů s nízkou hustotou nádorových buněk a je aktivováno vystavením viditelnému světlu. Kromě toho aktivace neomydium YAG laserem vytváří velká množství cytotoxických volných radiálů a atomární kyslík.
Při léčbě svalově invazivní rakoviny močového měchýře mohou MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory být použity pro léčbu onemocnění v kombinaci s dalšími MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory, antiangiogenicními činidly nebo v kombinaci s chirurgii (TUR), intravesikální chemoterapií, radiační terapií a radikální cystektomií s disekcí pánevních lymfatických uzlin.
Výhodná dávka ozařování při léčby rakoviny močového měchýře je mezi 5000 až 7000 cGY v dávkách 180 až 200 cGY na nádor. Kromě toho se podává 3,500 až 4,700 cGY celková dávka na normální močový měchýř a pánevní obsah čtyřpolní technikou. Radiační terapie by měla být uvažována pokud pacient není kandidát na chirurgický zákrok, ale může také být použita jako preoperativní terapie.
Výhodné kombinace chirurgie a chemoterapeutických činidel, které mohou být použity v kombinaci s MMP inhibitory a/nebo
COX-2 inhibitory podle předloženého vynálezu jsou cystektomie spolu s pěti cykly cisplatin (70 až 100 mg/m2) ;
227
doxorubicin (50 až 60 mg/m2) ; a cyklofosfamid (500 až 600 mg/m2) .
Výhodnější terapie pro léčbu superficiální rakoviny močového měchýře je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
Ještě výhodnější kombinace pro léčbu superficiální rakoviny močového měchýře je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími kombinacemi antineoplastických činidel: 1) cisplatin, doxorubicin, cyklofosfamid; a 2) cisplatin, 5-fluoruracil. Ještě výhodnější kombinace chemoterapeutických činidel, která může být použita v kombinaci s radiační terapie a MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory je kombinace cisplatin, methotrexát, vinblastin.
V současné době neexistuje žádná léčebná terapie pro metastázující rakovinu močového měchýře. Předložený vynález se uvažuje jako účinná léčba rakoviny močového měchýře, která vede ke zlepšení inhibice nádoru nebo jeho regresi, ve srovnání se současnými terapiemi.
Při léčbě metastázující rakoviny močového měchýře, mohou být MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory použity pro léčbu onemocnění v kombinaci s dalšími MMP inhibitory a/nebo COX-2 inhibitory, antiangiogenními činidly nebo v kombinaci s chirurgií, radiační terapií nebo s chemoterapeutickými činidy.
- 228
Výhodná terapie pro léčbu metastázující rakoviny močového měchýře je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
Výhodnější kombinace pro léčbu metastázující rakoviny močového měchýře je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci následujícími kombinacemi antineoplastických činidel: 1) cisplatin a methotrexát; 2) doxorubicin, vinblastin, cyklofoshamid a 5-fluoruracil; 3) vinblastin, doxorubicin, cisplatin, methotrexát; 4) vinblastin, cisplatin, methotrexát; 5) cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatin; 6) 5-fluoruracil, cisplatin.
Příklad 6
Rakovina slinivky břišní
Přibližně 2% nových případů rakoviny diagnostikovaných ve
Spojených státech je rakovina slinivky břišní. Rakovina slinivka břišní je obecně klasifikována do dvou klinických typů: 1) adenokarcinom (metastázující a nemetastázující) a
2) cystické neoplasie (sérové cystické neoplasie, papilárně systadenokarcinom acinárních choriokarcinom, cystické teratomy, cystadenomy, cystické buněk, angiomatózní mucinózně
Výhodné kombinace terapií pro léčbu nemetastázujícího adenokarcinomu, které mohou být použity podle předloženého vynálezu, zahrnují použití MMP inhibitorů a/nebo COX-2 ·· ·· • · · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · ·
229 • · · • · · ·· · · inhibitorů spolu s preoperativní dekompresí žlučového traktu (pacienti s obstruktivní žloutenkou); chirurgickou resekcí, včetně standardní resekce, rozšířené nebo radiální resekce a doplňkové včetně standardní resekce, distální pankreatektomie (nádory těla a ocasu);
ozařování; a chemoterapie.
Pro léčbu metastázujícího adenokarcinomu výhodná kombinační terapie spočívá v použití inhibitoru antiangiogeneze podle předloženého vynálezu v kombinaci s kontinuální léčbou 5fluoruracilem, následovanou týdenní cisplatinovou terapií.
Výhodnější kombinační terapie pro léčbu cystických neoplasií je použití MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů spolu s resekcí.
Přiklad 7
Rakovina vaječníků
Karcinom coelomového epitelu představuje přibližně 90% případů rakoviny vaječníků. Výhodná terapie léčby rakovina vaječníků je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
Výhodná jednotlivá činidla, kombinaci a antiangiogenním činidlem, způsobem: karboplatin, methotrexát, antiestrogeny, alkylační taxol, mitomycin, prednimustin, která mohou být použita v zahrnují neomezujícím činidla, ifosfamid, cisplatin, doxorubicin, 5-fluoruracil, hexamethylmelamin, progestiny, dihydroxybusulfan, galaktitol, interferon a a interferon γ.
- 230
Výhodné kombinace pro léčbu karcinomu coelomového epitelu je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími kombinacemi antineoplastických činidel: 1) cisplatin, doxorubicin, cyklofosfamid; 2) hexamethylmelamin, cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatin;
3) cyklofosfamid, hexamehtylmelamin,
5-fluoruracil, cisplatin; 4) melfalan, hexamethylmelamin, cyklofosfamid;
5) melfalan, doxorubicin, cyklofosfamid; 6) cyklofosfamid, cisplatin, karboplatin; 7) cyklofosfamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, cisplatin; 8) cyklofosfamid, doxorubicin, cyklofosfamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, cisplatin; 10) karboplatin; 9) hexamethylmelamin, karboplatin; 11) cyklofosfamid, hexamethylmelamin, doxorubicin, cisplatin; 12) karboplatin, cyklofosfamid; 13) cisplatin, cyklofosfamid.
Rakovina germinálních buněk vaječníků představuje přibližně 5% případů rakoviny vaječníků. Karcinomy vaječníků germinálních buněk jsou klasifikovány do dvou hlavních skupin: 1) dysgerminomy a nedysgerminomy. Nedysgerminomy jsou dále klasifikovány na teratomy, nádory endodermálních sinů, embryonální karcinomy, chlorikarcinomy, polyembryomy a smíšeně buněčné nádory.
Výhodná terapie pro léčbu karcinomu germinálních buněk je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
Výhodnější terapie pro léčbu karcinomu germinálních buněk
231
je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími kombinacemi antineoplastických činidel: 1) vincristin, aktinomycin D, cyklofosfamid; 2) bleomycin, etoposid, cisplatin; 3) vinblastin, bleomycin, cisplatin.
Rakovina vejcovodu je nejméně častým typem rakoviny vaječníků, představujících přibližně 400 nových případů rakoviny ročně ve Spojených státech. Papilárně serózní adenokarcinom představuje přibližně 90% všech maligních onemocnění vejcovodu.
Výhodná terapie pro léčbu rakoviny vejcovodu je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
Výhodnější terapie pro léčbu rakoviny vejcovodu je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími kombinacemi antineoplastických činidel: alkylační činidla, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, taxol, doxorubicin, 5-fluoruracil, methotrexát, mitomycin, hexamethylmelamin, progestiny, antiestrogeny, prednimustin, dihydroxybusulfan, galaktitol, interferon a a interferon γ.
Ještě výhodnější terapie pro léčbu rakoviny vejcovodu je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími kombinacemi antineoplastických činidel: 1) cisplatin, doxorubicin, cyklofosfamid; 2) hexamethylmelamin, cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatin;
• ·· ··
232 • · · · * 9
9 ·9 9 9 9 9 9
3) cyklofosfamid, hexamehtylmelamin,
4) melfalan, hexamethylmelamin, doxorubicin, cyklofosfamid; 6) karboplatin; 7) cyklofosfamid, , cisplatin;
hexamethylmelamin, cisplatin; 10) karboplatin;
cisplatin;
5) melfalan, cisplatin, hexamethylmelamin doxorubicin, cyklofosfamid, doxorubicin,
11)
5-fluoruracil, cyklofosfamid; cyklofosfamid, doxorubicin, cyklofosfamid, karboplatin; 9) hexamethylmelamin, cyklofosfamid, hexamethylmelamin, doxorubicin, cisplatin; 12) karboplatin, cyklofosfamid; 13) cisplatin, cyklofosfamid.
Příklad 8
Rakovina centrálního nervového systému
Rakovina centrálního nervového systému představuje přibližně 2% nových případů rakoviny ve Spojených státech. Obvyklé intrakraniální neoplasie zahrnují gliom, meninigiom, neurinom a adenom.
Výhodná terapie pro léčbu rakoviny centrálního nervového systému je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů.
Výhodná terapie pro léčbu maligních gliomů je kombinace terapeuticky účinných množství jednoho nebo více MMP inhibitorů a/nebo COX-2 inhibitorů v kombinaci s následujícími kombinacemi terapií a antineoplastických činidel: 1) radiační terapie, BCNU (carmustin); 2) radiační terapie, methyl CCNU (lomustin); 3) radiační terapie, medol; 4) radiační terapie, prokarbazin; 5) radiační • ·
- 233 terapie, BCNU, medrol; 6) hyperfrakčni radiační terapie, BCNU; 7) radiační terapie, misonidazole, BCNU; 8) radiační terapie, streptozotocin; 9) radiační terapie, BCNU, prokarbazin; 10) radiační terapie, BCNU, hydroxymočovina, prokarbazin, VM-26; 11) radiační terapie, BNCU, 5fluoruracil; 12) radiační terapie, Methyl CCNU, dacarbazin; 13) radiační terapie, misonidazol, BCNU; 14) diaziquon; 15) radiační terapie, PCNU; 16) prokarbazin (matulan), CCNU, vincristin. Výhodná dávka radiační terapie je přibližně 5500 až přibližně 6000 cGY. Výhodné radiosensibilizátory zahrnují misonidazol, intra-arteriální Budr a intravenózní jododeoxyuridin (IUdR). Uvažuje se také, že radiochirurgie může být použita v kombinacích s antiangiogenetickými činidly.
Příklad 9
Další příklady kombinací jsou uvedeny v Tabulce č 22.
Tabulka č. 22.
Terapeutické kombinace
COX-2 Inhibitor MMP Inhibitor
Celecoxib Sloučenina Ml
Celecoxib Sloučenina M2
Celecoxib Sloučenina M3
Celecoxib Sloučenina M4
Celecoxib Sloučenina M5
Celecoxib Sloučenina M7
Celecoxib Bay-12-9566
234 · ♦♦ · ··♦· • · · · ♦♦ ♦ · » · · ···· · · · ·· • ·♦ ·· ·· ··· · ··♦· · · · ·· • · · · ····>· · · ·
Celecoxib Metastat
Celecoxib D-2163
Celecoxib D-1927
Rofecoxib Sloučenina Ml
Rofecoxib Sloučenina M2
Rofecoxib Sloučenina M3
Rofecoxib Sloučenina M4
Rofecoxib Sloučenina M5
Rofecoxib Sloučenina M7
Rofecoxib Marimastat
Rofecoxib Bay-12-9566
Rofecoxib AG-3340
Rofecoxib Metastat
Rofecoxib D-2163
Rofecoxib D-1927
JTE-522 Sloučenina Ml
JTE-522 Sloučenina M2
JTE-522 Sloučenina M3
JTE-522 Sloučenina M4
JTE-522 Sloučenina M5
JTE-522 Sloučenina M7
JTE-522 Marimastat
JTE-522 Bay-12-9566
JTE-522 AG-3340
JTE-522 Metastat
JTE-522 D-2163
JTE-522 D-1927
Další dodatečné příklady kombinací jsou uvedeny v Tabulce
235
č. 23.
Tabulka č. 23.
Dodatečné příklady kombinačních terapieí
COX-2 Inhibitor MMP Inhibitor Antineoplastické činidlo Indikace
Celecoxib Sloučenina Ml Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Docetaxel Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina Ml Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Toremifen Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina Ml Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml uhličitan vápenatý Trakčník
236
Celecoxib Sloučenina Ml selén Trakčnik
Celecoxib Sloučenina Ml sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina Ml Goserelin Acetát Prostata
Celecoxib Sloučenina Ml Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina Ml Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M2 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Docetaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M2 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Toremifen Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Fluoruracil Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M2 Retinoidy Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 DFMO Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 uhličitan vápenatý Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 selén Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 sulindac sulfon Trakčnik
237
Celecoxib Sloučenina M2 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M2 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M2 Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M3 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Docetaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M3 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Toremifen Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M3 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M3 Goserelin Acetát Trakčník
238
Celecoxib Sloučenina M3 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M3 Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M4 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Docetaxel Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M4 Gemcitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Toremifen Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Vinorelbin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Etoposid Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 Fluoruracil Trakčnik, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M4 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 Retinoidy Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 DFMO Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 uhličitan vápenatý Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 selén Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 sulindac sulfon Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M4 Goserelin Acetát Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M4 Ketoconazol Prostata
*4 φφ * Φ* ·· » ·· · ΦΦ · ♦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ♦ · • φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ Φ* ΦΦΦ ·Φ ΦΦ Φ
239
Celecoxib Sloučenina M4 Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M5 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Docetaxel Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina 145 Gemcitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Toremifen Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Vinorelbin Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Etoposid Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M5 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M5 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M5 Cisplatin
240
• 4 4 44 • 4
Β ♦ • · 4 4 4 β 4 4 «
• • • Λ • 4 • 4 4
•
• 4 4 4 4 4 4 4 4
9· • 4 « · 4 · 44 4
Celecoxib Sloučenina M7 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Docetaxel Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M7 Gemcitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Toremifen Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Vinorelbin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Etoposid Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M7 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M7 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M7 Cisplatin
Celecoxib Bay-12-9566 Anastrozol Trakčník
241
>4 9 99 99 9
» • • * 99 9 9 9 9 • 9
• • • 4 9 9 9 9 9 •
• •
• • • · 99 9 9 999 44 9 9 99 • • 999
Celecoxib Bay-12-9566 Capecitabin Mozek
Celecoxib Bay-12-9566 Docetaxel Prostata
Celecoxib Bay-12-9566 Gemcitabin Prostata
Celecoxib Bay-12-9566 Letrozol Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Megestrol Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Paclitaxel Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Tamoxifen Prs-
Celecoxib Bay-12-9566 Toremifen Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Topotecan Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Etoposid Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Bay-12-9566 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 DFMO Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 selén Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 Karboplatin Mozek
Celecoxib Bay-12-9566 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Bay-12-9566 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Bay-12-9566 Cisplatin
Celecoxib Metastat Anastrozol Prs
Celecoxib Metastat Capecitabin Prs
Celecoxib Metastat Docetaxel Prs
Celecoxib Metastat Gemcitabin Prs, slinivka
242
44 44 • 44 44 4
• · • • 44 « 4 4 4 44
• 4 • 4 4 4 4 4 4 4
• · • • · 4 4 4 4 4 4 4
• · • 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4« 444 44 44 44 4
břišní
Celecoxib Metastat Letrozol Prs
Celecoxib Metastat Megestrol Prs
Celecoxib Metastat Paclitaxel Prs
Celecoxib Metastat Tamoxifen Prs
Celecoxib Metastat Toremifen Prs
Celecoxib Metastat Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Metastat Topotecan Plíce
Celecoxib Metastat Etoposid Plíce
Celecoxib Metastat Fluoruracil Trakčnik
Celecoxib Metastat Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Metastat Retinoidy Trakčník
Celecoxib Metastat DFMO Trakčník
Celecoxib Metastat Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Metastat uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Metastat selén Trakčník
Celecoxib Metastat sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Metastat Karboplatin Mozek
Celecoxib Metastat Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Metastat Ketoconazol Prostata
Celecoxib Metastat Cisplatin
Celecoxib D-2163 Anastrozol Prs
Celecoxib D-2163 Capecitabin Prs
Celecoxib D-2163 Docetaxel Prs
Celecoxib D-2163 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib D-2163 Letrozol Prs
···· ···· ··· • · · · · · · ··
243 ·· ·· ····· «· ·
Celecoxib D-2163 Megestrol Prs
Celecoxib D-2163 Paclitaxel Prs
Celecoxib D-2163 Tamoxifen Prs
Celecoxib D-2163 Toremifen Prs
Celecoxib D-2163 Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib D-2163 Topotecan Plíce
Celecoxib D-2163 Etoposid Plíce
Celecoxib D-2163 Fluoruracil Trakčník
Celecoxib D-2163 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
Celecoxib D-2163 Retinoidy Trakčnik
Celecoxib D-2163 DFMO Trakčnik
Celecoxib D-2163 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
Celecoxib D-2163 uhličitan vápenatý Trakčnik
Celecoxib D-2163 selén Trakčnik
Celecoxib D-2163 sulindac sulfon Trakčnik
Celecoxib D-2163 Karboplatin Mozek
Celecoxib D-2163 Goserelin Acetát Trakčnik
Celecoxib D-2163 Ketoconazol Prostata
Celecoxib D-2163 Cisplatin
Celecoxib D-1927 Anastrozol Prs
Celecoxib D-1927 Capecitabin Prs
Celecoxib D-1927 Docetaxel Prs
Celecoxib D-1927 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib D-1927 Letrozol Prs
Celecoxib D-1927 Megestrol Prs
Celecoxib D-1927 Paclitaxel Prs
- 244 -
Celecoxib D-1927 Tamoxifen Prs
Celecoxib D-1927 Toremifen Prs
Celecoxib D-1927 Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib D-1927 Topotecan Plíce
Celecoxib D-1927 Etoposid Plíce
Celecoxib D-1927 Fluoruracil Trakčník
Celecoxib D-1927 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib D-1927 Retinoidy Trakčník
Celecoxib D-1927 DFMO Trakčník
Celecoxib D-1927 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib D-1927 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib D-1927 selén Trakčník
Celecoxib D-1927 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib D-1927 Karboplatin Mozek
Celecoxib D-1927 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib D-1927 Ketoconazol Prostata
Celecoxib D-1927 Cisplatin
Celecoxib Sloučenina Ml Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Docetaxel Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina Ml Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Toremifen Prs
245
Celecoxib Sloučenina Ml Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina Ml Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina Ml Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina Ml Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M2 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Docetaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M2 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Toremifen Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Topotecan Plíce
246
Celecoxib Sloučenina M2 Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M2 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M2 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina M2 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M2 Cispiatin
Celecoxib Sloučenina M3 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Docetaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M3 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Toremifen Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Vinorelbin Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Fluoruracil Trakčník
• ·
- 247 -
Celecoxib Sloučenina M3 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M3 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M3 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M3 Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M4 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Docetaxel Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M4 Gemcitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Toremifen Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Vinorelbin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Topotecan Plíce.
Celecoxib Sloučenina M4 Etoposid Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M4 Irinotecan (CPT- Trakčník
248
11)
Celecoxib Sloučenina M4 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M4 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M4 Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M5 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Docetaxel Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M5 Gemcitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Toremifen Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Vinorelbin Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Etoposid Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M5 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník
249
Celecoxib Sloučenina M5 Retinoidy Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Karboplatin. Mozek
Celecoxib Sloučenina M5 Goserelin Acetát Prostata
Celecoxib Sloučenina M5 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M5 Cisplatin
Celecoxib Sloučenina M7 Anastrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Capecitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Docetaxel Prs, slinivka břišní
Celecoxib Sloučenina M7 Gemcitabin Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Letrozol Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Megestrol Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Paclitaxel Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Tamoxifen Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Toremifen Prs, plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Vinorelbin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Topotecan Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Etoposid Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
Celecoxib Sloučenina M7 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Retinoidy Trakčník
250 • to to · · ·· toto • to # to to to to ···· to · · ♦ ····· • toto ·« ·· ···· toto·· ····· • to ·· ····· ·«>·
Celecoxib Sloučenina M7 DFMO Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 uhličitan vápenatý Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 selén Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 sulindac sulfon Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Karboplatin Mozek
Celecoxib Sloučenina M7 Goserelin Acetát Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Ketoconazol Prostata
Celecoxib Sloučenina M7 Cisplatin
Rofecoxib Bay-12-9566 Anastrozol Trakčník
Rofecoxib Bay-12-9566 Capecitabin Mozek
Rofecoxib Bay-12-9566 Docetaxel Prostata
Rofecoxib Bay-12-9566 Gemcitabin Prostata
Rofecoxib Bay-12-9566 Letrozol Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Megestrol SPrs
Rofecoxib Bay-12-9566 Paclitaxel Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Tamoxifen Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Toremifen Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Vinorelbin Prs, plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Topotecan Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Etoposid Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib Bay-12-9566 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Rofecoxib Bay-12-9566 Retinoidy Trakčník
Rofecoxib Bay-12-9566 DFMO Trakčník
Rofecoxib Bay-12-9566 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
251
Rofecoxib Bay-12-9566 uhličitan vápenatý Trakčnik
Rofecoxib Bay-12-9566 selén Trakčník
Rofecoxib Bay-12-9566 sulindac sulfon Trakčnik
Rofecoxib Bay-12-9566 Karboplatin Mozek
Rofecoxib Bay-12-9566 Goserelin Acetát Trakčnik
Rofecoxib Bay-12-9566 Ketoconazol Prostata
Rofecoxib Bay-12-9566 Cisplatin
Rofecoxib Metastat Anastrozol Prs
Rofecoxib Metastat Capecitabin Prs
Rofecoxib Metastat Docetaxel Prs
Rofecoxib Metastat Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Rofecoxib Metastat Letrozol Prs
Rofecoxib Metastat Megestrol Prs
Rofecoxib Metastat Paclitaxel Prs
Rofecoxib Metastat Tamoxifen Prs
Rofecoxib Metastat Toremifen Prs
Rofecoxib Metastat Vinorelbin Prs, plíce
Rofecoxib Metastat Topotecan Plíce
Rofecoxib Metastat Etoposid Plíce
Rofecoxib Metastat Fluoruracil Trakčnik
Rofecoxib Metastat Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
Rofecoxib Metastat Retinoidy Trakčnik
Rofecoxib Metastat DFMO Trakčnik
Rofecoxib Metastat Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
Rofecoxib Metastat uhličitan vápenatý Trakčnik
252
Rofecoxib Metastat selén Trakčnik
Rofecoxib Metastat sulindac sulfon Trakčnik
Rofecoxib Metastat Karboplatin Mozek
Rofecoxib Metastat Goserelin Acetát Trakčnik
Rofecoxib Metastat Ketoconazol Prostata
Rofecoxib Metastat Cisplatin
Rofecoxib D-2163 Anastrozol Prs
Rofecoxib D-2163 Capecitabin Prs
Rofecoxib D-2163 Docetaxel Prs
Rofecoxib D-2163 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Rofecoxib D-2163 Letrozol Prs
Rofecoxib D-2163 Megestrol SPrs
Rofecoxib D-2163 Paclitaxel Prs
Rofecoxib D-2163 Tamoxifen Prs
Rofecoxib D-2163 Toremifen Prs
Rofecoxib D-2163 Vinorelbin Prs, plíce
Rofecoxib D-2163 Topotecan Plíce
Rofecoxib D-2163 Etoposid Plíce
Rofecoxib D-2163 Fluoruracil Trakčnik
Rofecoxib D-2163 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
Rofecoxib D-2163 Retinoidy Trakčnik
Rofecoxib D-2163 DFMO Trakčnik
Rofecoxib D-2163 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
Rofecoxib D-2163 uhličitan vápenatý Trakčnik
Rofecoxib D-2163 selén Trakčnik
Rofecoxib D-2163 sulindac sulfon Trakčnik
253 • ·♦·· ♦ · · · ·· · > · · ·« • · · · ·· • · · ·· ♦ ·· ·· ··♦
Rofecoxib D-2163 Karboplatin Mozek
Rofecoxib D-2163 Goserelin Acetát Trakčník
Rofecoxib D-2163 Ketoconazol Prostata
Rofecoxib D-2163 Cisplatin
Rofecoxib D-1927 Anastrozol Prs
Rofecoxib D-1927 Capecitabin Prs
Rofecoxib D-1927 Docetaxel Prs
Rofecoxib D-1927 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
Rofecoxib D-1927 Letrozol Prs
Rofecoxib D-1927 Megestrol Prs
Rofecoxib D-1927 Paclitaxel Prs
Rofecoxib D-1927 Tamoxifen Prs
Rofecoxib D-1927 Toremifen Prs
Rofecoxib D-1927 Vinorelbin Prs, plíce
Rofecoxib D-1927 Topotecan Plíce
Rofecoxib D-1927 Etoposid Plíce
Rofecoxib D-1927 Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib D-1927 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
Rofecoxib D-1927 Retinoidy Trakčník
Rofecoxib D-1927 DFMO Trakčník
Rofecoxib D-1927 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
Rofecoxib D-1927 uhličitan vápenatý Trakčník
Rofecoxib D-1927 selén Trakčník
Rofecoxib D-1927 sulindac sulfon Trakčník
Rofecoxib D-1927 Karboplatin Mozek
Rofecoxib D-1927 Goserelin Acetát Trakčník
- 254 -
·· ♦ · • • to ·· •
• to to to to· · to to • to ·
• « ♦ to • « • • • •
•
• • • · to · • • • •
• · • · to to · • · to* • · to
Rofecoxib D-1927 Ketoconazol Prostata
Rofecoxib D-1927 Cisplatin
JTE-522 Sloučenina Ml Anastrozol Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Capecitabin Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Docetaxel Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Gemcitabin Prs, slinivka břišní
JTE-522 Sloučenina Ml Letrozol Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Megestrol Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Paclitaxel Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Tamoxifen Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Toremifen Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Vinorelbin Prs, plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Topotecan Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
JTE-522 Sloučenina Ml Retinoidy Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml DFMO Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml uhličitan vápenatý Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml selén Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml sulindac sulfon Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml Karboplatin Mozek
JTE-522 Sloučenina Ml Goserelin Acetát Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml Ketoconazol Prostata
JTE-522 Sloučenina Ml Cisplatin
- 255
JTE-522 Sloučenina M2 Anastrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Capecitabin Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Docetaxel Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
JTE-522 Sloučenina M2 Letrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Megestrol Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Paclitaxel Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Tamoxifen Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Toremifen Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Vinorelbin Prs, plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Topotecan Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Fluoruracil Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
JTE-522 Sloučenina M2 Retinoidy Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 DFMO Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 uhličitan vápenatý Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 selén Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 sulindac sulfon Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 Karboplatin Mozek
JTE-522 Sloučenina M2 Goserelin Acetát Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M2 Ketoconazol Prostata
JTE-522 Sloučenina M2 Cisplatin
JTE-522 Sloučenina M3 Anastrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Capecitabin Prs
- 256 -
JTE-522 Sloučenina M3 Docetaxel Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
JTE-522 Sloučenina M3 Letrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Megestrol Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Paclitaxel Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Tamoxifen Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Toremifen Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Vinorelbin Prs, plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Topotecan Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Fluoruracil Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
JTE-522 Sloučenina M3 Retinoidy Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 DFMO Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 uhličitan vápenatý Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 selén Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 sulindac sulfon Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 Karboplatin Mozek
JTE-522 Sloučenina M3 Goserelin Acetát Trakčnik
JTE-522 Sloučenina M3 Ketoconazol Prostata
JTE-522 Sloučenina M3 Cisplatin
JTE-522 Sloučenina M4 Anastrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Capecitabin Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Docetaxel Prs, slinivka břišní
257
JTE-522 Sloučenina M4 Gemcitabin Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Letrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Megestrol Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Paclitaxel Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Tamoxifen Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Toremifen Prs, plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Vinorelbin Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Topotecan Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Etoposid Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
JTE-522 Sloučenina M4 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 Retinoidy Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 DFMO Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 uhličitan vápenatý Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 selén Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 sulindac sulfon Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 Karboplatin Mozek
JTE-522 Sloučenina M4 Goserelin Acetát Prostata
JTE-522 Sloučenina M4 Ketoconazol Prostata
JTE-522 Sloučenina M4 Cisplatin
JTE-522 Sloučenina M5 Anastrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Capecitabin Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Docetaxel Prs, slinivka břišní
JTE-522 Sloučenina M5 Gemcitabin Prs
- 258
JTE-522 Sloučenina M5 Letrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Megestrol Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Paclitaxel Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Tamoxifen Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Toremifen Prs, plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Vinorelbin Plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Topotecan Plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Etoposid Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
JTE-522 Sloučenina M5 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 Retinoidy Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 DFMO Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 uhličitan vápenatý Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 selén Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 sulindac sulfon Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 Karboplatin Mozek
JTE-522 Sloučenina M5 Goserelin Acetát Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 .Ketoconazol Prostata
JTE-522 Sloučenina M5 Cisplatin
JTE-522 Sloučenina M7 Anastrozol Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Capecitabin Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Docetaxel Prs, slinivka břišní
JTE-522 Sloučenina M7 Gemcitabin Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Letrozol Prs
259
JTE-522 Sloučenina M7 Megestrol Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Paclitaxel Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Tamoxifen Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Toremifen Prs, plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Vinorelbin Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Topotecan Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Etoposid Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 Fluoruracil Trakčník, močový měchýř
JTE-522 Sloučenina M7 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 Retinoidy Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 DFMO Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 uhličitan vápenatý Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 selén Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 sulindac sulfon Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 Karboplatin Mozek
JTE-522 Sloučenina M7 Goserelin Acetát Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 Ketoconazol Prostata
JTE-522 Sloučenina M7 Cisplatin
JTE-522 Bay-12-9566 Anastrozol Trakčník
JTE-522 Bay-12-9566 Capecitabin Mozek
JTE-522 Bay-12-9566 Docetaxel Prostata
JTE-522 Bay-12-9566 Gemcitabin Prostata
JTE-522 Bay-12-9566 Letrozol Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Megestrol Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Paclitaxel Prs
260
** ·· • φ» »»
• > φ φ • · » • Φ • ΦΦ
• • φφ • φ Φ Φ Φ
• •
• • φ φ • φ « Φ •
·· • « • β · Μ ΦΦ • ·
JTE-522 Bay-12-9566 Tamoxifen Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Toremifen Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Vinorelbin Prs, plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Topotecan Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Etoposid Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Fluoruracil Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
JTE-522 Bay-12-9566 Retinoidy Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 DFMO Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 uhličitan vápenatý Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 selén Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 sulindac sulfon Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 Karboplatin Mozek
JTE-522 Bay-12-9566 Goserelin Acetát Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 Ketoconazol Prostata
JTE-522 Bay-12-9566 Cisplatin
JTE-522 Metastat Anastrozol Prs
JTE-522 Metastat Capecitabin Prs
JTE-522 Metastat Docetaxel Prs
JTE-522 Metastat Gemcitabin Prs, slinivka břišní
JTE-522 Metastat Letrozol Prs
JTE-522 Metastat Megestrol Prs
JTE-522 Metastat Paclitaxel Prs
JTE-522 Metastat Tamoxifen Prs
JTE-522 Metastat Toremifen Prs
4* • 9
9 ·· • · • ·
261
994· • · »·
999
9 99
9 99
9999
9 9 9 9
999 99 99
JTE-522 Metastat Vinorelbin Prs, plíce
JTE-522 Metastat Topotecan Plíce
JTE-522 Metastat Etoposid Plíce
JTE-522 Metastat Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Metastat Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
JTE-522 Metastat Retinoidy Trakčník
JTE-522 Metastat DFMO Trakčník
JTE-522 Metastat Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
JTE-522 Metastat uhličitan vápenatý Trakčník
JTE-522 Metastat selén Trakčník
JTE-522 Metastat sulindac sulfon Trakčník
JTE-522 Metastat Karboplatin Mozek
JTE-522 Metastat Goserelin Acetát Trakčník
JTE-522 Metastat Ketoconazol Prostata
JTE-522 Metastat Cisplatin
JTE-522 D-2163 Anastrozol Prs
JTE-522 D-2163 Capecitabin Prs
JTE-522 D-2163 Docetaxel Prs
JTE-522 D-2163 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
JTE-522 D-2163 Letrozol Prs
JTE-522 D-2163 Megestrol Prs
JTE-522 D-2163 Paclitaxel Prs
JTE-522 D-2163 Tamoxifen Prs
JTE-522 D-2163 Toremifen Prs
JTE-522 D-2163 Vinorelbin Prs, plíce
JTE-522 D-2163 Topotecan Plíce
262
JTE-522 D-2163 Etoposid Plíce
JTE-522 D-2163 Fluoruracil Trakčnik
JTE-522 D-2163 Irinotecan (CPT- 11) Trakčnik, močový měchýř
JTE-522 D-2163 Retinoidy Trakčnik
JTE-522 D-2163 DFMO Trakčnik
JTE-522 D-2163 Kyselina ursodeoxycholová Trakčnik
JTE-522 D-2163 uhličitan vápenatý Trakčnik
JTE-522 D-2163 selén Trakčnik
JTE-522 D-2163 sulindac sulfon Trakčnik
JTE-522 D-2163 Karboplatin Mozek
JTE-522 D-2163 Goserelin Acetát Trakčnik
JTE-522 D-2163 Ketoconazol Prostata
JTE-522 D-2163 Cisplatin
JTE-522 D-1927 Anastrozol Prs
JTE-522 D-1927 Capecitabin Prs
JTE-522 D-1927 Docetaxel Prs
JTE-522 D-1927 Gemcitabin Prs, slinivka břišní
JTE-522 D-1927 Letrozol Prs
JTE-522 D-1927 Megestrol Prs
JTE-522 D-1927 Paclitaxel Prs
JTE-522 D-1927 Tamoxifen Prs
JTE-522 D-1927 Toremifen Prs
JTE-522 D-1927 Vinorelbin Prs, plíce
JTE-522 D-1927 Topotecan Plíce
JTE-522 D-1927 Etoposid Plíce
JTE-522 D-1927 Fluoruracil Trakčnik
263
JTE-522 D-1927 Irinotecan (CPT- 11) Trakčník, močový měchýř
JTE-522 D-1927 Retinoidy Trakčník
JTE-522 D-1927 DFMO Trakčník
JTE-522 D-1927 Kyselina ursodeoxycholová Trakčník
JTE-522 D-1927 uhličitan vápenatý Trakčník
JTE-522 D-1927 selén Trakčník
JTE-522 D-1927 sulindac sulfon Trakčník
JTE-522 D-1927 Karboplatin Mozek
JTE-522 .D-1927 Goserelin Acetát Prostata
JTE-522 D-1927 Ketoconazol Prostata
JTE-522 D-1927 Cisplatin
Další příklady kombinací jsou uvedeny v následující Tabulce č 24.
Tabulka č. 24.
Další příklady kombinačních terapií
COX-2 Inhibitor MMP Inhibitor Antineoplastické Činidlo Indikace
Celecoxib Sloučenina Ml Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
264
Celecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib Sloučenina Ml Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Etoposid, Plíce
265
Karboplatin
Celecoxib Sloučenina Ml Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina Ml Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Mitoxantron, Floururacil a Leukovorin Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M2 Vinblastin, Prs
266
Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron
Celecoxib Sloučenina 142 Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
Celecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M2 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
267
Celecoxib Sloučenina M3 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib Sloučenina M3 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Etoposid, Cisplatin Plíce
268
Celecoxib Sloučenina M3 Paclitaxel, Karboplatin Plice
Celecoxib Sloučenina M3 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M3 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M4 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
- 269
Celecoxib Sloučenina M4 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M4 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Mitoxantron, Prs
• 4
- 270
Fluoruracil a Leukovorin
Celecoxib Sloučenina M5 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib Sloučenina M5 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M5 Paclitaxel, Plíce
271
• 9 00 Ť 00
• 9 • « 00 · 0 0 0 0
• • 0« 0 0 0 • 0
•
• • • 0 0 0 0 0 •
0* • 0 0« 0 • 0 • 0 •
Karboplatin
Celecoxib Sloučenina M5 Gemcitabin, Cispiatin Pilce
Celecoxib Sloučenina M5 Paclitaxel, Cispiatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib Sloučenina M7 Fluoruracil, Trakčník
- 272
Levamisol
Celecoxib Sloučenina M7 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Celecoxib Sloučenina M7 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
- 273 -
Celecoxib Bay-12-9566 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib Bay-12-9566 Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
Celecoxib Bay-12-9566 Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
Celecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib Bay-12-9566 Gemcitabin, Plíce
274
Cisplatin
Celecoxib Bay-12-9566 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib Metastat Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib Metastat Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib Metastat Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Celecoxib Metastat Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib Metastat Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Metastat Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib Metastat Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib Metastat Fluoruracil, Levamisol Trakčník
- 275
Celecoxib Metastat Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Celecoxib Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib Metastat Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib Metastat Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib Metastat Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib Metastat Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Celecoxib Metastat Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib D-2163 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib D-2163 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Celecoxib D-2163 Vinblastin,Doxoru bicin; Thiotepa a Prs
276 • ··
Fluoxymestron
Celecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib D-2163 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib D-2163 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib D-2163 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Celecoxib D-2163 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Celecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib D-2163 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib D-2163 Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib D-2163 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib D-2163 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
277
Celecoxib D-2163 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Celecoxib D-1927 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Celecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Celecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Celecoxib D-1927 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Celecoxib D-1927 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Celecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib D-1927 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Celecoxib D-1927 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Celecoxib D-1927 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Celecoxib D-1927 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
278
Celecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Celecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Celecoxib D-1927 Etoposid, Karboplatin Plíce
Celecoxib D-1927 Etoposid, Cisplatin Plíce
Celecoxib D-1927 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Celecoxib D-1927 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Celecoxib D-1927 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina Ml Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib Sloučenina Ml Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Sloučenina Ml Vinblastin,Doxoru bicin; Thiotepa a Fluoxymestron Prs
279
Rofecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina Ml Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina Ml Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib Sloučenina Ml Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Rofecoxib Sloučenina Ml Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib Sloučenina Ml Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina Ml Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina Ml Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina Ml Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina Ml Paclitaxel, Cisplatin Plíce
280
Rofecoxib Sloučenina M2 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib Sloučenina M2 Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
Rofecoxib Sloučenina M2 Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
Rofecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Plíce
281
Etoposid
Rofecoxib Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M2 Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M2 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M2 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M2 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M2 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M3 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib Sloučenina M3 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Sloučenina M3 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
282
Rofecoxib Sloučenina M3 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M3 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib Sloučenina M3 Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
Rofecoxib Sloučenina M3 Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
Rofecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M3 Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M3 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M3 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M3 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M3 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M4 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Prs
t ·
283
Doxorubicin a Fluoruracil
Rofecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib Sloučenina M4 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Sloučenina M4 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M4 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M4 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib Sloučenina M4 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Rofecoxib Sloučenina M4 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Plíce
• ·
- 284 -
Vincristin
Rofecoxib Sloučenina M4 Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M4 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M4 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M4 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M4 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M5 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib Sloučenina M5 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Sloučenina M5 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M5 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Prs
- 285 -
Fluoruracil
Rofecoxib Sloučenina M5 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib Sloučenina M5 Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
Rofecoxib Sloučenina M5 Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
Rofecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M5 Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M5 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M5 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M5 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M5 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M7 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
286
Rofecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib Sloučenina M7 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Sloučenina M7 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M7 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Sloučenina M7 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib Sloučenina M7 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Rofecoxib Sloučenina M7 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M7 Etoposid, Plíce
* 4
287 ··*· ▼> · ·· • · ♦ ·· • · · 9· ♦·♦ ♦♦ 99♦
Karboplatin
Rofecoxib Sloučenina M7 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M7 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M7 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Sloučenina M7 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Bay-12-9566 Vinblastin, Prs
- 288
Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron
Rofecoxib Bay-12-9566 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Rofecoxib Bay-12-9566 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Bay-12-9566 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib Metastat Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib Metastat Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
- 289
Rofecoxib Metastat Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib Metastat Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib Metastat Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Metastat Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib Metastat Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib Metastat Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
Rofecoxib Metastat Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
Rofecoxib Metastat. Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib Metastat Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib Metastat Etoposid, Cisplatin Plíce
290 ·· ·· « ·· 99 9
9999 99 99 9 9 9 · • 9 99 · · ·«99
99 99 99 999 ·9 • ••9 ·«···· ·♦ 99 ··· 99 «·«99
Rofecoxib Metastat Paclitaxel, Karboplatin Pilce
Rofecoxib Metastat Gemcitabin, Cisplatin Pilce
Rofecoxib Metastat Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib D-2163 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib D-2163 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
Rofecoxib D-2163 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib D-2163 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib D-2163 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
291
toto ·« to toto • to
• 9 • « ··· a • 9 • 9
to · ·« to ·
« · t a • « to • «
> to toto • toto ·· to· to*
Rofecoxib D-2163 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Rofecoxib D-2163 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib D-2163 Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib D-2163 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib D-2163 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib D-2163 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
Rofecoxib D-2163 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
Rofecoxib D-1927 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
Rofecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
Rofecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
Rofecoxib D-1927 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
ΦΦ • ·
Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ • Φ • ·
292
Φ
Φ ·· φφ a · φ a « φ ·φ φ φ · φ φ • φ φ φ
4Φ
ΦΦ •*4 •·
Φ Φ·
Rofecoxib D-1927 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
Rofecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib D-1927 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
Rofecoxib D-1927 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
Rofecoxib D-1927 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
Rofecoxib D-1927 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
Rofecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
Rofecoxib D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
Rofecoxib D-1927 Etoposid, Karboplatin Plíce
Rofecoxib D-1927 Etoposid, Cisplatin Plíce
Rofecoxib D-1927 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
Rofecoxib D-1927 Gemcitabin, Plíce
- 293
Φφ φφ 9 ΦΦ ΦΦ Φ
φ φ φ φ ΦΦ 4 Φ Φ Φ ΦΦ
• • φφ ΦΦΦ Φ Φ •
φ • • φ φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ
• • • · ΦΦΦ Φ Φ •
• Φ • Φ ··· ·· <4Φ ΦΦΦ
Cisplatin
Rofecoxib D-1927 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Sloučenina Ml Fluoruracil, Trakčník
294
Levamisol
JTE-522 Sloučenina Ml Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina 141 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina Ml Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
- 295
JTE-522 Sloučenina M2 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Sloučenina M2 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
JTE-522 Sloučenina M2 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M2 Gemcitabin, Plíce
- 296
Cisplatin
JTE-522 Sloučenina M2 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Sloučenina M3 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
JTE-522 Sloučenina M3 Leukovorin, Trakčník
297
Fluoruracil
JTE-522 Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Etoposid, Cispiatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Gemcitabin, Cispiatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M3 Paclitaxel, Cispiatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
298
JTE-522 Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Sloučenina M4 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M4 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
• ·
- 299
JTE-522 Sloučenina M5 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Fluoruracil Prs a
JTE-522 Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Sloučenina M5 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Plíce
300
Etoposid
JTE-522 Sloučenina M5 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M5 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron. Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
301
JTE-522 Sloučenina M7 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Sloučenina M7 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 Sloučenina M7 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Prs
302 • 999 • * ·9
99·9
9 9 9·
9 9·
9·«·
9 9 9·
9 9 · 9·
9 9 9♦ *·· · ·9·
Doxorubicin a Fluoruracil
JTE-522 Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Bay-12-9566 Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
JTE-522 Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Plíce
303
Vincristin
JTE-522 Bay-12-9566 Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 Bay-12-9566 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 Metastat Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
JTE-522 Metastat Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 Metastat Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 Metastat Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 Metastat Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
304 • · ·
JTE-522 Metastat Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 Metastat Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 Metastat Fluoruracil, Levamisol Trakčník
JTE-522 Metastat Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
JTE-522 Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 Metastat Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 Metastat Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 Metastat Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 Metastat Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 Metastat Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 Metastat Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 D-2163 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 D-2163 Cyklofosfamid, Prs
305
Doxorubicin a Fluoruracil
JTE-522 D-2163 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 D-2163 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 D-2163 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 D-2163 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 D-2163 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 D-2163 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 D-2163 Fluoruracil, Levamisol Trakčnik
JTE-522 D-2163 Leukovorin, Fluoruracil Trakčnik
JTE-522 D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 D-2163 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Plíce
• ·
- 306
Vincristin
JTE-522 D-2163 Etoposid, Karboplatin Pilce
JTE-522 D-2163 Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 D-2163 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 D-2163 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 D-2163 Paclitaxel, Cisplatin Plíce
JTE-522 D-1927 Doxorubicin a Cyklofasfamid Prs
JTE-522 D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin a Fluoruracil Prs
JTE-522 D-1927 Cyklofosfamid, Fluoruracil a Mitoxantron Prs
JTE-522 D-1927 Mitoxantron, Fluoruracil a Leukovorin Prs
JTE-522 D-1927 Vinblastin,Doxoru bicin, Thiotepa a Fluoxymestron Prs
JTE-522 D-1927 Cyklofosfamid, Methotrexát, Fluoruracil Prs
JTE-522 D-1927 Doxorubicin, Cyklofosfamid, Methotrexát, Prs
·»
- 307 -
Fluoruracil
JTE-522 D-1927 Vinblastin, Doxorubicin, Thiotepa, Fluoxymesteron Prs
JTE-522 D-1927 Fluoruracil, Levamisol Trakčník
JTE-522 D-1927 Leukovorin, Fluoruracil Trakčník
JTE-522 D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Etoposid Plíce
JTE-522 D-1927 Cyklofosfamid, Doxorubicin, Vincristin Plíce
JTE-522 D-1927 Etoposid, Karboplatin Plíce
JTE-522 D-1927 Etoposid, Cisplatin Plíce
JTE-522 D-1927 Paclitaxel, Karboplatin Plíce
JTE-522 D-1927 Gemcitabin, Cisplatin Plíce
JTE-522 D-1927 Paclitaxel,Cispla tin Plíce
- 308 Biologické hodnoceni
COX-2 Inhibitory
1. Lewisův plicni model:
Myším bylo vstříknuto podkožně do levé tlapky 1 χ 106 nádorových buněk suspendovaných v 30 % Matrigelu) a objem nádoru byl hodnocen pomocí flethysmometru dvakrát týdně po 30-60 dní. Krev byla odebírána dvakrát v průběhu experimentu v 24 hodinovém protokolu pro určení plasmových koncentrací a celkové expozice pomoci AUC analýzy. Data jsou vyjádřena jako střední hodnota ± střední odchylka. Pro určení rozdílů mezi středními hodnotami byly použity Studentův test a Mann-Whitney test požitím softwarového balíku InStat. Celecoxib podávaný v dietě v dávkách mezi 160-3200 ppm zpožďoval růst těchto nádorů. Inhibiční účinek celecoxibu byl závislý na dávce a byl v rozmezí od 48 % do 85 % ve srovnání s kontrolními nádory. Analýza metastáz v plících byla u všech zvířat provedena počítáním metastáz pod stereomikroskopem a histochemickou analýzou po sobě jdoucích sekcí plic. Celecoxib nepůsobil na metastázy v plicích při nižších dávkách 160 ppm, avšak povrchové metastázy byly sníženy o více než 50 %, pokud byl podáván v množstvích 480-3200 ppm. Kromě toho histopathologická analýza odhalila, že celecoxib v závislosti na dávkách snižoval velikost metastázových lézí v plících.
2. HT-29 Model:
Myším byly podány podkožní injekcí do levé tlapky nádorové
309 • · buňky (1 x 106 nádorových buněk suspendovaných v 30 % Matrigelu) a objem nádoru byl hodnocen pomoci flethysmometru dvakrát týdně po 30-60 dni. Implantace buněk lidské rakoviny trakčníku (HT-29) holým myším produkovalo nádory, které dosáhly objemu 0,6-2 ml za 30-50 dní. Krev byla odebírána dvakrát v průběhu experimentu v 24 hodinovém protokolu pro určení plasmových koncentrací a celkové expozice pomocí AUC analýzy. Data jsou vyjádřena jako střední hodnota ± střední odchylka. Pro určení rozdílů mezi středními hodnotami byly použity Studentův test a MannWhitney test požitím softwarového balíku InStat.
A. Myši injektované HT-29 rakovinnými buňkami byly léčeny cytoxinem i.p v dávkách 50 mg/kg ve dny 5,7 a 9 v přítomnosti nebo nepřítomnosti celecoxiu v dietě. Účinnost obou činidel byla určena měřením objemu nádoru. Léčba pomocí celecoxibu podobným COX-2 inhibitorem (SC-58236) snížila objem nádoru o 89 %. Ve stejném pokusu indomethacin, podávaný v takřka maximální tolerované dávce 2 mg/kg/den ve vodě na pití inhiboval vytváření nádoru o 77%. Navíc COX-2 selektivní inhibitor plně inhiboval vytváření metastáz v plících, zatímco neselektivní NSAID indomethacin byl neúčinný. Výsledky těchto studií ukazují, že celecoxib podávaný v dietě myším s nádorem může zpomalit růst nádorů a metastáz, pokud je podáván jako jediná terapie. Navíc je pozorován pozitivní účinek, pokud celecoxib je podáván v kombinaci s cytotoxickým činidlem jako je cyklofosfamid.
B. V druhém pokusu byly myši, kterým byla podána injekce HT-29 rakovinných buněk, ošetřovány 5-FU ve dny 12 až 15.
310 • φ φφ*· • φ· φ ·φφ φ ·φ φ φ φ · φφ ·« φ • ·· φ» • φφφ • ·· • φ ·· • t· φφ *
Myši, kterým byla podána injekce HT-29 rakovinných buněk, byly ošetřovány 5-FU i.p v dávkách 50 mg/kg ve dny 12, 13, 14 a 15 v přítomnosti nebo nepřítomnosti celecoxibu v dietě. Účinnost obou činidel byla určena měřením objemu nádoru. Léčba pomocí celecoxibu snížila objem nádoru o 68 %. Ve stejném pokusu 5-FU snížil objem nádoru o 61%. Kromě toho kombinace celecoxibu a 5-FU snížila objem nádoru o 83%.
C. Ve třetím pokusu byly myši, kterým byla podána injekce buněk HT-29 rakoviny trakčníku ošetřovány 5-FU i.p 50 mg/kg ve dny 14 až 17 v přítomnosti nebo nepřítomnosti celecoxibu (1600ppm) a valdecoxibu (160 ppm) v dietě. Účinnost obou činidel byla určena měřením objemu nádoru. Léčba pomocí 5FU vedla ke snížení objemu nádoru o 35%. Léčba pomocí celecoxibu a valdecoxibu snížila objem nádoru o 52 % respektive 69 %. Ve stejném pokusu kombinace 5-FU a celecoxibu snížila objem nádoru o 72 %, zatímco kombinace 5-FU a valdecoxibu snížila objem nádoru o 74b % (Tabulka 25) .
- 311 -
·· ·· • rt ·» 0
• · * β ·· · · • · • 0
• · • t • · 0
• · • · ♦ • · · • · · 0
• · • · e · ♦ • · 0
• · «·>· ** 90 900
Tabulka 25.
Účinek na objem nádoru u samotného Celecoxibu a Valdecoxibu a Celecoxibu a Valdecoxibu v kombinaci s 5-Fluoruracilem.
Dní Vehikulu m 5FU 50 mg/ kg celecoxi b 160ppm/ 5FU 50 mg/kg valdecox ib 160ppm valdecox ib 160ppm/ 5FU 50 mg/kg
11 0,04 (JI O o 0,05 0,05 0,06 0,06
14 0,13 0,1 2 0,13 0,13 0,13 0,13
18 0,19 0,1 6 0,17 0,14 0,17 0,16
21 0,23 0,2 1 0,2 0,17 0,2 0, 19
28 0,38 0,3 0,25 0,22 0,25 0,21
35 0,62 0,4 6 0,35 0,28 0,32 0,29
42 1, 01 O CO 0,52 0,32 0,36 0,31
Objem (ml)
D. Ve čtvrtém pokusu byly myši, kterým byla podána injekce buněk HT-29 rakoviny trakčniku, ošetřovány celecoxibem (10, nebo 160 ppm) v dietě počínaje dnem 10. Byl pozorován na dávce závislý účinek. (Tabulka 26).
312
Tabulka 26.
Celecoxib inhibuje lidský karcinom trakčniku HT-29 ··to 9 • 9 to· • 9·· • · · ·9 • · ··
999·
9 ·· 99 9
99 · • • · 9·
• 9 9 9 9 •
• · 9 9 9 9 •
• 9 9 9 9 9
«99 99 99 999
Dní vehikulum 10 ppm 4 0 ppm 160 ppm
14 0,114 0,124 0,125 0,120
22 0,25 0,25 0,19 0,14
28 0,45 0,36 0,27 0,21
35 0,79 0,57 0,4 0,3
42 1,38 0,89 0,68 0,49
50 1,9 1,49 1:04 CO o
Objem (ml)
MMP inhibitory
1. Model buněk slinivky břišní (PC-3):
V této studii byly testované skupiny ošetřovány kontrolním vehikulem, sloučeninou M14, sloučeninou M14 s cisplatinem a samotným cisplatinem s n=10 pro každou skupinu. Nádory byly měřeny kalibrem a jejich objem byl vypočítáván použitím vzorce pro objem elipsoidu. Cisplatin v dávce 10 mg/kg byl podáván intraperitoneálně v den 8 po injekci nádorových buněk, sloučenina M14, 50 mg/kg, byla podávána přibližně v 18:00 večer v týž den, kdy byly ráno injektovány nádorové buňky. Stejná dávka sloučeniny M14 byla podávána dvakrát denně každý z následujících dní. Objem nádoru (mm3) byl měřen v den 25. Níže uvedená data jasně ukazují zlepšenou odezvu kombinace MMP inhibitoru a cisplatinu.
313
PC3 model, MMP inhibitor Výsledky kombinační studie
Podávané činidlo PC3 Model Objem nádoru v den 25 (mmJ)
vehikulum 860
cisplatin 630
Sloučenina X14 480
Sloučenina M14 110
2. Model nádoru prsu:
Tato studie byla prováděna v zásadě jako u PC-3 modelu. Kousky MX-1 nádoru prsu byly implantovány (trokarem) holým myším s n=10 na každou skupinu. Dávkování sloučeniny M14 (10 mg/kg nebo 50 mg/kg, PO 2xdenně) započalo, když nádory dosáhly velikosti 60-120 mg. Podávání dávky pokračovalo po 26 dní. Taxol byl podáván v dávce 9 mg/kg po prvních pět dní po začátku dávkování interperitonální cestou. Nádory byly měřeny kalibrem a jejich objem byl vypočítáván použitím vzorce pro objem elipsoidu. Výsledky uvedené v následující tabulce jasně ukazují zlepšenou odezvu kombinační terapie. Zlepšená odezva byla dosažena při použití snížených dávek sloučeniny M14.
- 314
MX-1 model, MMP inhibitor kombinační
Podávané činidlo Objem nádoru v den 25 (mm2)
vehikulum 1920
taxol 1280
Sloučenina M14, 10 mg/kg 960
Sloučenina M14, 50 mg/kg 1260
Sloučenina M14, 50 mg/kg + taxol, 9 mg/kg 480
Sloučenina M14,10 mg/kg + taxol, 9 mg/kg 240
3. MX-1 adjuvans model:
Myším byly implantovány MX-1 nádory, které byly ponechány vyrůst na objem 50 - 100 mm3. Zvířatům byl potom podáván cyklofosfamid (100 nebo 80 mg/kg). To bylo prováděno v den 1. Dva týdny později byla zvířata rozdělena do párů po regresi nádorů a začalo podávání dvakrát denně pomocí MMPI až do ukončení experimentu. Nádory byly měřeny každý týden. Na konci studie měl konečný nádor velikost 1,5 g.
315
Cyklofofam id Dávka (mg/kg) MMPI MMPI Dávka (mg/k g) MDS ode hyl ka
solný roztok 23, 9 1,3
cyklofosfamid 100 39,5 1,2
cyklofosfamid 80 37,2 1,5
cyklofosfamid 100 Sloučenina M14 200 52,7 2,9
cyklofosfamid 100 Sloučenina M14 50 43,7 1,6
cyklofosfamid 80 Sloučenina M14 200 53, 9 2,9
cyklofosfamid 80 Sloučenina M14 50 44,2 1,8
MDS = střední počet dní pro dosažení hmotnosti nádoru 1,5
g.
4.MX-1 nádor prsu s taxolem:
Myším byl implantován nádor MX-1, který byl ponechán vyrůst na velikost 50 - 100 mg. Zvířata rozdělena do párů, což bylo považováno za den 1. Ošetřování pomocí MMPI začalo 2x denně v den 1 a pokračovalo až do konce experimentu. Taxol byl podáván injekcí IP (15 nebo 9 mg/kg) čtyřikrát denně po 5 dní (dny 1 -5) . Nádory byly měřeny každý týden až do dosažení velikosti 1,5 g.
316
Taxol Dávka (mg/kg ) MMPI MMPI Dávka (mg/kg) Střed Odchylk a
vehikulum 25,3 CO o
mmpi Sloučenina M14 100 32,2 2,8
mmpi Sloučenina M14 20 34,7 3
taxol + mmpi 18 Sloučenina M14 56 11
taxol + mmpi 9 Sloučenina M14 30,1 1,8
taxol + nanpi 18 Sloučenina M14 100 61
taxol + mmpi 9 Sloučenina M14 100 46,7 3,7
taxol + mmpi 18 Sloučenina M14 20 59, 3 7
taxol + mmpi 9 Sloučenina M14 20 39,3 1,9
Střed pro = 1,5 g
5. SK-mes nádor s Taxolem
Myším byl implantován nádor SK-mes, který byl ponechán vyrůst na velikost 50 - 100 mg. Zvířata rozdělena do párů, což bylo považováno za den 1. Ošetřování pomocí MMPI začalo
2x denně v den 1 a pokračovalo až do konce experimentu.
Taxol byl podáván injekcí IP (18 nebo 9 mg/kg) čtyřikrát
317
denně po 5 dni (dny 1-5). Nádory byly měřeny každý týden až do dosaženi velikosti 1,0 g.
Taxol Dávka (mg/kg) MMPI MMPI Dávka (mg/kg) Střed Odchylk a
vehikulum 21,2 2,1
mmpi Sloučenina M14 100 24,7 1,6
mmpi Sloučenina M14 20 18 1,1
taxol 18 31,5 2,4
taxol 9 26,1 2,3
taxol + mmpi 18 Sloučenina M14 100 43 4
taxol + mmpi 9 Sloučenina M14 100 34,8 1,9
taxol + mmpi 18 Sloučenina M14 20 39, 5 3,6
taxol + mmpi 9 Sloučenina M14 20 34,1 5,7
Střed pro = 1,0 g
6. HT-29 nádor s irinotecanem
Myším byl implantován nádor HT-29, který byl ponechán vyrůst na velikost 50 - 100 mg. Zvířata rozdělena do párů, což bylo považováno za den 1. Ošetřování pomocí MMPI začalo
2x denně v den 1 a pokračovalo až do konce experimentu.
318
Irinotecan byl podáván injekci IP (100 nebo 50 mg/kg) čtyřikrát denně po (dní 1-5) . Nádory byly měřeny každý týden až do dosažení velikosti 1,0 g.
Irinotec an Dávka (mg/kg) MMPI MMPI Dávka (mg/k g) Stře d Odchyl ka
vehikulum 36,4 4,3
mmpi Sloučenina 14 100 37, 9 5, 0
mmpi. Sloučenina 14 20 36 4,2
Irinotecan 100 36,7 2,6
Irinotecan 50 38,1 3,0
Irinotecan mmpi + 100 Sloučenina 14 100 51,4 4,4
Irinotecan mmpi + 50 Sloučenina 14 100 44,4 4,0
Irinotecan rp.TiO i. + 100 Sloučenina 14 20 40, 6 4,7
Irinotecan mmpi + 50 Sloučenina 14 20 36,1 3,0
Střed pro = 1,0 g
Zastupuje:
dr. O. Švorčík • · · ·
319

Claims (48)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    JUDr. Otakar Švorčík advokát Hálkova 2,120 00 Praha 2
    1. Použiti terapeuticky účinného množství kombinace inhibitoru cyklooxygenázy-2, inhibitoru matricové metaloproteinázy a antineoplastického činidla, kde uvedené antineoplastické činidlo je zvoleno ze souboru, zahrnujícího anastrozol, uhličitan vápenatý, capecitabin, karboplatin, cisplatin, Cell
    Pathways CP-461, docetaxel, doxorubicin, etoposid, fluoruracil (5-FU), fluoxymestrin, gemcitabin, goserelin, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leukovorin, levamisol, megestrol, mitoxantron, paclitaxel, raloxifen, kyselinu retinovou, tamoxifen, thiotepa, topotecan, toremifen, vinorelbin, vinblastin, vincristin, selén (selenomethionin) , kyselinu ursodeoxycholovou, sulindac sulfon, exemestan eflornithin (DFMO) pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci neoplastické poruchy u savce.
    2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že kombinace je podávána sekvenčním způsobem.
    3. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že kombinace je podávána v zásadě současným způsobem.
    4. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je capecitabin.
    5. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je karboplatin.
    6. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je cisplatin.
    • ·
    320 • · · · ♦ ♦
    • · • · · · · • · · · · •· ·· ·· » · • · · 7. Použiti podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je Cell Pathways CP-461. se tím, že 8. Použiti podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je docetaxel. se tím, že 9. Použiti podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je doxorubicin. se tím, že 10. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je etoposid. se tím, že 11. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je fluoxymestrin. se tím, že 12. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je gemcitabin. se tím, že 13. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je goserelin. se tím, že 14. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je irinotecan. se tím, že 15. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je ketoconazol. se tím, že 16. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je letrozol. se tím, že 17. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    antineoplastické činidlo je leukovorin.
    321 • · ♦ · · · · * • ·· ··· · φ • · · · · · · • · ·· · · · · · ·
    18. Použiti podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je levamisol. se tím, že 19. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je megestrol. se tím, že 20. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je mitoxantron. se tím, že 21. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je paclitaxel. se tím, že 22. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je raloxifen. se tím, že 23. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je kyselina retinová. se tím, že 24. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je tamoxifen. se tím, že 25. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je thiotepa. se tím, že 26. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je topotecan. se tím, že 27. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je toremifen. se tím, že 28. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je vinorelbin. se tím, že 29. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    322 • ♦ « · · · · • · · · · · · · • ·· · · · · · • · · · · · · antineoplastické činidlo je vinblastin.
    30. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je vincristin.
    se tím, že
    31. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je selén (selenomethionin).
    vyznačující
    32. Použiti podle nároku 1, antineoplastické činidlo je sulindac sulfon.
    se tím, že
    33. Použiti podle nároku 1, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je eflornithin (DFMO).
    34. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je následující sloučeniny zvolen ze souboru, a jejich farmaceuticky který přijatelné sole:
    zahrnuje
    1)
    JTE-522,
    4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2fluorbenzensulfonamid;
  2. 2) 5-chlor-3- (4- (methylsulfonyl).fenyl) -2- (methyl-5pyridinyl)pyridin;
  3. 3)
    2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2•φ ···· ·· ·· ·· ·· • · · · φ φ · · ♦ · • · · · · · · · · φ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φ · · · · φφφ φφφφ φ φφ φφ φ· φφφφ
    - 323 cyklopenten-1-on;
  4. 4)
    4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid;
  5. 5) rofecoxib, 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon;
  6. 6)
    4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid;
    324 • Φ ····
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propanamid;
    8)
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
    9)
    10)
    325
    11) β-[[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl]methyl]3 (2Η)-pyridazinon;
    12)
    Ν-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid;
    13)
    326
    9« 9 999 9 9 99 • 9 99 999 99·
    9 9 9999 9 99 •999 9 99 99 999999
    14)
    3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon;
    15)
    N-[6-[(2,4-difluorfenyl)thio]-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5 yl]methansulfonamid;
    16)
    327
    4 · · Μ
    3-(4-chlorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon;
    17)
    4-[3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
    18)
    3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-l-on;
    19)
    328 «4 r 4·« B 4 · 4 • < · · ««« »4 *
    4 · · 4 * 4 4 4 4 • 4·· 4 44 4» »4 4444
    4-(2-methyl-4-feny1-5-oxazolyl)benzensulfonamid;
    20)
    3-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon;
    21)
    5- (4-fluorfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3- (trifluormethyl)-lH-pyrazol;
    22) • » • · • ·
    329 fjlHa
    4-[5-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid;
    23)
    4-[l-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5yl]benzensulfonamid;
    24)
    4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
    - 330 25) no2
    N[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]methansulfonamid;
    26)
    N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5yl]methansulfonamid;
    27)
    3-(4-chlorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    28)
    331 • ·
    3-(4-fluorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    29)
    3-[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    30)
    5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H) furanon;
    31)
    - 332 -
    N-[6-[(4-ethyl-2-thiazolyl)thio]-1,3-dihydro-l-oxo-5isobenzofuranyl]methansulfonamid;
    32)
    3- [ (2,4-dichlorfenyl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    33) l-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]cyklopenten-l-yl]benzen;
    34)
    333
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
    35)
    3-[1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol2-yl]pyridin;
    36)
    334
    4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1yl]benzensulfonamid;
    37)
    4-[5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    38)
    4-[3-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
    ♦ · • · · ·
    335
    39)
    4-[5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    • · « ♦ · · • ·
    336
    4-(methylsulfonyl) - [1, 1': 2 ' , 1-terfenyl];
    42)
    4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid;
    43)
    N-(2,3-dihydro-l,l-dioxido-6-fenoxy-l,2-benzisothiazol-5yl)methansulfonamid; a
    44)
    N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7- 337 yl]methansulfonamid;
    45)
    46)
    47)
    MeS
    48) to ·♦ ·
    338
    35. Použiti podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je 5-chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2(methyl-5-pyridinyl)pyridin.
    36. Použiti podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4(methylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-l-on.
    37. Použiti podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
    38. Použiti podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    339 rofecoxib, 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon.
    39. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid.
    40. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propanamid.
    41. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    NHa
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1 ·♦ ♦·»·
    340 • ·
    42. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že neoplasie yl]benzensulfonamid.
    je zvolena ze souboru, který zahrnuje následující neoplasie: rakovina plic, rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, rakovina močového měchýře, rakovina hlavy a krku a rakovina čípku děložního.
    43. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že neoplasie je zvolena ze souboru, který zahrnuje následující neoplasie:
    akrální lentiginózní melanom, aktinické keratózy, adenokarcinom, adenoidně cystický karcinom, adenomy, adenosarkom, adenoskvamózni karcinom, karcinom z buněk Bartholiniho žlázek, astrocytické nádory, karcinom z bazálních buněk, karcinomy z buněk bronchiálních žlázek, kapiláry, karcinoidy, karcinom, karcinosarkom, kavernózní, cholangiokarcinom, chondosarkom, papilom/karcinom z buněk choriodního plexu, papilom/světlobuněčný karcinom, cystadenom, nádor z buněk endodermálních sinů, endometriální hyperplasie, endometriální stromální sarkom, endometrioidní adenokarcinom, ependymálni, epiteloidni, Ewingův sarkom, fibrolamelárni, fokální nodulární hyperplasie, gastrinom, nádory z germinálních buněk, glioblastom, glukagonom, hemangiblastomy, hemangioendotheliom, hemangiomy, hepatálni adenom, hepatální adenomatózu, hepatocelulární karcinom, inzulinom, intaepiteliální neoplasie, interepiteliální dlaždicobuněčné neoplasie, invazivní dlaždicobuněčný karcinom, velkobuněčný karcinom, leiomyosarkom, lentigo maligna melanomy, maligní melanom, maligní mezoteliální nádory, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, meningeální, mezoteliální, metastatický karcinom, mukoepidermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom nodulární melanom, ovískový karcinom, oligodendrogliální, osteosarkom, adenokarcinom z buněk slinivky břišní produkujících
    - 341
    ΦΦ φ·φφ φφ ♦· φφ ·· «φ φ φφφ φφφφ • φ φ φ · φ φ φφ φ • · · φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φφφφ φφφ φφφφ φ ·* ·· φφ φφφφ polypeptid, papilárně serózní adenokarcinom, nádory z buněk šišinky, hypofyzální nádory, plazmacytom, pseudosarkom, pulmonární blastom, karcinom z ledvinových buněk, retinoblastom, rhabdomyosarkom, sarkom, serózní karcinom, malobuněčný karcinom, karcinomy měkkých tkání, somatostatinsecernující nádor, dlaždicový karcinom, dlaždicobuněčný karcinom, submezoteliální, povrchově se šířící melanom, nediferenciovaný karcinom, uveální melanom, verukózní karcinom, vipom, dobře diferencovaný karcinom a Wilmsův tumor.
    44. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor metaloproteinázy je zvolen ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny' a jejich farmaceuticky přijatelné sole:
    1)
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    2)
    - 342 -
    44 • •4 4 ·· 44 ♦ 4 ·< • · 4 • • • • • • · 4 « 4 4 4 44 • 4 4 4 4 • • • 4 4 4 • 4444 • 44 ·· • 4 444 ·
    l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    3)
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    4) ·· ··* · • 4
    343
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    5)
    N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid;
    6)
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
  7. 7) ·» ··
    Φ Φ Φ ί « «ΦΦ * φ φφφφ
    344 • · · • φ t· •φ
    9 · · ΦΦ
    Φ « Φ Φ ΦΦ · · • Φ ΦΦ
    Φ Φ Φ Φ
    Φ Φ Φ
    ΦΦΦ ΦΦΦ
    ΦΦ ΦΦΦΦ
    Ν-hydroxy-1 -(3 -pyridinylmethyl)-4- [[4- [4-(trifluormethyl)fenoxy] fenyl] sulfonyl] -4piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
  8. 8)
    N-hydroxy-1 -(2-pyridinylmethyl)-4- [ [4- [4-(trifluormethyl)fenoxy] fenyl] sulfonyl] -4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-Nl,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)[2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-);
    - 345 -
    • · ·· ·» v* • Φ ·» • · · • * • • • • · • · v ti • ·· • • • • · • ♦ i · • • • ·· • · ··«·
    10)
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2[(fenylthio)methyl]butanová kyselina;
    11)
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid;
    12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin;
    13) Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino-3-methylbutyl]imidazol;
    14)
    - 346 -
    · * «4 44 44 • 4 • 4 • 4 4 • 4 4 4 4 • 4 • 4·· 4 4 • • 4 9 4 • • 4 4 • 9 · 4 4 4 • 44· 4 ·· • 4 44 44 4 4
    N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-1-(2-propinyl)-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    15)
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    16)
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4«· ·· • » · • · ···
    99 #··· • · · • · • · • · ·»·· ·
    347 • · · · ·· 0· • b «· •· · ·
    9 ·· • · · ti 9··«· (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid;
    17)
    HOHN l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[ [4- [4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    18)
    4- [ [4-(cyklohexylthio)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    19)
    HOHN
    O‘ ‘0
    348 • · • · · · • · · ·
    4- [ [4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H pyran-4-karboxamid;
    20)
    N-hydroxy-4-[[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl]-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid;
    21)
    HOHN
    F l-cyklopropyl-4-[[4 —[(4-fluorfenyl)thio]fenyl]sulfonyl]-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid;
    22) • · · ·
    349 l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid;
    23) tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pyridinylthio)fenyl]sulfonyl]2H-pyran-4-karboxamid;
    24)
    HOHN tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamid.
    45. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je • · · · · · • · · • ·
    350 • · ·· ·· · · • · · · · · * • · · · · · · · ch3
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    46. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    47. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    351
    HC1 N
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    48. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    49. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    352 • · · · • ·
    CHg
    N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid.
    50. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    51. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    HCI ·« ··· ·
    353
    N-hydroxy-1“(3-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4— (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    52. Použiti podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl)sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    53. Použiti podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2, 2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-NI,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-).
    354
    Λ « 4 • · že inhibitor
    54. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, matricové metaloproteinázy je
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2[(fenylthio)methyl]butanová kyselina.
    55. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid.
    56. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin.
    57. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je Chiroscience D-2163, 2-[lS([(2R,S)- acetylmerkapto-5-ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino♦ · · to
    355 • « · φ · to · ♦ · ♦ · to • *
    3- methylbutyl]imidazol.
    58. Použití terapeuticky účinného množství kombinace inhibitoru inhibitoru matricové metaloproteinázy a antineoplastického činidla, kde uvedené antineoplastické činidlo je zvoleno ze souboru, zahrnuj ícího anastrozol, anastrozol, uhličitan vápenatý, capecitabin, karboplatin, cisplatin,
    Cell Pathways CP-461, docetaxel, doxorubicin, etoposid, fluoruracil gemcitabin, goserelin, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leukovorin, levamisol, megestrol, mitoxantron, paclitaxel, raloxifen, kyselinu retinovou, tamoxifen, thiotepa, topotecan, toremifen, vinorelbin, vinblastin, vincristin, selén (selenomethionin), kyselinu ursodeoxycholovou, sulindac sulfon, exemestan a eflornithin (DFMO) pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci neoplastické poruchy u savce v kombinaci s ozařováním.
    59. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že je kombinace podávána sekvenčním způsobem.
    60. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že je kombinace podávána v zásadě současným způsobem.
    61. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je capecitabin.
    62. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je karboplatin.
    63. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je cisplatin.
    64. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že
    356 • · · · • φ · · t · · ♦ * ♦ • · · · · · Φ 9 9 <
    • · • · · · · antineoplastické činidlo je Cell Pathways CP-461. • · · · • Λ · · • · • · 65. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je docetaxel. se tím, že 66. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je doxorubicin. se tím, že 67. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je etoposid. se tím, že 68. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je fluoxymestrin. se tím, že 69. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je gemcitabin. se tím, že 70. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je goserelin. se tím, že 71. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je irinotecan. se tím, že 72. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je ketoconazol. se tím, že 73. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je letrozol. se tím, že 74. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je leukovorin. se tím, že 75. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že
    antineoplastické činidlo je levamisol.
    - 357 - ·”: • ·«·· »»«» • * « '· • * • * · · • * to • to · »· • to· · • · to 9 • 9 · · ·· • r « » *9 · « * • * 76. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je megestrol. se tím, že 77. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je mitoxantron. se tím, že 78. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je paclitaxel. se tím, že 79. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je raloxifen. se tím, že 80. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je kyselina retinová. se tím, že 81. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je tamoxifen. se tím, že 82. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je thiotepa. se tím, že 83. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je topotecan. se tím, že 84. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je toremifen. se tím, že 85. Použiti podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je vinorelbin. se tím, že 86. Použiti podle nároku 58, vyznačující se tím, že
    antineoplastické činidlo je vinblastin.
    ·» • 9
    358
    • · • · ·· ♦ • · « 9 87. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je vincristin. se tím, že 88. Použití podle nároku 58, vyznačující se antineoplastické činidlo je selén (selenomethionin). tím, že 89. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je sulindac sulfon. se tím, že 90. Použití podle nároku 58, vyznačující antineoplastické činidlo je eflornithin (DFMO). se tím, že 91. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor
    cyklooxygenázy-2 je zvolen ze souboru, zahrnjiciho následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole:
    1)
    JTE-522, 4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2fluorbenzensulfonamid;
    2) 5-chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(methyl-5pyridinyl)pyridin;
    3) 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2cyklopenten-l-on;
    ·· *··«
    359 «
    9 ♦ · ♦ ♦ * ·♦
    4 · · ·♦♦ · ·♦ • · · ♦· · · · 4· • · · · · ·· t • ·· ·♦ ♦··♦··
    4)
    4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    5) rofecoxib, 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon;
    6)
    4-(5-methy1-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid;
    7)
    360 ** ♦*·«
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propanamid;
    8)
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
  9. 9)
  10. 10)
    - 361
    ·« ···· • ♦ ·« 4 4 4» • * 4 ♦ 4 4 4 ♦ • 4 • 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 « 4 4 ♦ 4 · « 4 • 4 444« 4 • 4 « 4 « « • 44 4
  11. 11)
    6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl]methyl]3(2H)-pyridazinon;
  12. 12)
    N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid;
  13. 13)
  14. 14)
    362
    • Φ ··*· ΦΦ Φ« ΦΦ ΦΦ ♦ · * Φ Φ Φ Φ Φ · Φ 9 Φ ♦ · • ΦΦ • Φ · ♦ · Φ Φ Φ « ΦΦΦ ΦΦΦΦ ♦ Φ· Φ · ♦♦ ΦΦΦΦ
    3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon;
  15. 15)
    N-[6-[(2,4-difluorfenyl)thio]-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5yl]methansulfonamid;
  16. 16)
    3-(4-chlorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon;
  17. 17)
    363 • · *4 • 44 • 4444 • 4 4 4·
    9 4 44 «··♦
    44 44
    4 » 4 ♦ • 4♦
    4 44
    4 44
    4«>444
    4-[3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
  18. 18)
    3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-l-on;
  19. 19)
    4-(2-methyl-4-fenyl-5-oxazolyl)benzensulfonamid;
  20. 20)
    - 364 -
    ·« ···· • · 99 99 99 • · · • • 9 9 9 9 • · ♦ 9 999 9 • ♦ • · 9 9 9 9 • • ···· · • · 99 99 99 9 ·
  21. 21)
    5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(trifluormethyl)-lH-pyrazol;
  22. 22)
    4-[5-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid;
  23. 23)
    ΦΦ ΦΦ
    Φ Φ Φ Φ • · ♦
    4 4 4 ·
    4 4 4
    ΦΦ ΦΦΦΦ ·«
    365
    4 · ·
    4 ΦΦΦΦ φ 4 Φ 4 4
    Φ Φ Φ Φ
    Φ Φ Φ Φ ν· ΦΦΦ· φ r 4 • · • ♦ • * φφφφ ♦ cf3
    4-[l-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5yl]benzensulfonamid;
  24. 24)
    4-[5-(4—fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
  25. 25) no2
    N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]methansulfonamid;
  26. 26)
    - 366
    • 4 4-4··· • w • 4 • 4 44 4 9 · 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 44 • 4 4 4 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 • 4 »4*4 4 4 » 4« 4 4 4 4 4 · 4* • ··»·
    F
    N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5yl]methansulfonamid;
  27. 27)
    3-(4-chlorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
  28. 28)
    3-(4-fluorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
  29. 29)
    - 367
    ·· • · • • ·* •* · • · • * ··· • • « • Φ t · · • · • < • < • · * » • · • • * ··«» « ·· • · ·· · ·
    3-[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
  30. 30)
    5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)furanon;
  31. 31)
    N-[6-[(4-ethyl-2-thiazolyl)thio]-1,3-dihydro-l-oxo-5isobenzofuranyl]methansulfonamid;
    9« • 4 »'4 44 368 - • 4 • 4 • 4 4 4 4 • 4 44 • 4 9 4 • 4 4 • 4 i 4 • • · 4 4 • 4 • • 444 4 44 • * 44 44 4 4
  32. 32)
    3-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
  33. 33) l-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]cyklopenten-l-yl]benzen;
  34. 34)
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
    - 369
    ···· ·· • 4 99 *· • 9 9 • • » 9 9 • · • 9 • • ··· 9 9 9 • 9 4 • • • • • · 9 9 • ···· • ·· 99 99 ···«
  35. 35)
    3-[1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-IH-imidazol
    2-yl]pyridin;
  36. 36)
    4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1 yl]benzensulfonamid;
  37. 37)
    - 370 -
    4-[5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
  38. 38)
    4-[3-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
  39. 39)
    4-[5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
  40. 40) • · • · ·
    371 [1,1': 2',l-terfenyl]-4-sulfonamid;
    4-(methylsulfonyl)-[1,1':2',l-terfenyl];
    42)
    4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid;
    - 372 43)
    O
    N-(2,3-dihydro-l,l-dioxido-6-fenoxy-l,2-benzisothiazol-5 yl)methansulfonamid; a
    44)
    N- [3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7yl] methansulfonamid;
    45)
    46) ·· φφφ ·
    373 • · · · · φ · · · φ • φ ····· φ φ φ • φ φφφφ φφφ φφφφ φ φφ «φ «φ φφφφ
    47)
    48)
    92. Použiti podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je 5-chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2(methyl-5-pyridinyl)pyridin.
    93. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4(methylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-l-on.
    • ♦ • ·· ·
    374 • · · ·
    94. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
    95. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je rofecoxib, 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon.
    96. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    375 •4 9 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 999 99 9 • · · · · 9 9 9 9
    9999 9 99 99 99 9999
    4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid.
    97. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4yl]fenyl]sulfonyl]propanamid.
    98. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid.
    99. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že neoplasie je zvolena ze souboru, zahrnujícího rakovinu plic, rakovinu prsu, gastrointestinální rakovinu, rakovinu močového měchýře, rakovinu hlavy a krku a rakovinu čípku děložního.
    100. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že neoplasie je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující typy rakoviny: akrální lentiginózní melanom, aktinické keratózy, adenokarcinom, adenoidně cystický karcinom, adenomy, adenosarkom, adenoskvamózní karcinom, astrocytické nádory, karcinom z buněk Bartholiniho žlázek, karcinom z bazálních buněk, karcinomy z buněk bronchiálních žlázek, kapiláry, karcinoidy, karcinom, karcinosarkom, kavernózní, cholangiokarcinom, chondosarkom, papilom/karcinom z buněk choriodního plexu, papilom/světlobuněčný karcinom, cystadenom,
    376 nádor z buněk endodermálnich sinů, endometriální hyperplasie, endometriálni stromálni sarkom, endometrioidni adenokarcinom, ependymálni, epiteloidni, Ewingův sarkom, fibrolamelárni, fokální nodulární hyperplasie, gastrinom, nádory z germinálních buněk, hemangioendotheliom, glioblastom, hemangiomy, glukagonom, hemangiblastomy, hepatální adenom, hepatální adenomatózu, hepatocelulární karcinom, inzulinom, intaepiteliálni neoplasie, interepiteliálni dlaždicobuněčné neoplasie, invazivní dlaždicobuněčný karcinom, velkobuněčný karcinom, leiomyosarkom, lentigo maligna melanomy, maligní melanom, maligní mezoteliální nádory, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, meningeální, mezoteliální, metastatický karcinom, mukoepidermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom nodulární melanom, ovískový karcinom, oligodendrogliální, osteosarkom, adenokarcinom z buněk slinivky břišní produkujících polypeptid, papilárně serózní adenokarcinom, nádory z buněk šišinky, hypofyzální nádory, plazmacytom, pseudosarkom, pulmonární blastom, karcinom z ledvinových buněk, retinoblastom, rhabdomyosarkom, sarkom, serózní karcinom, malobuněčný karcinom, karcinomy měkkých tkání, somatostatinsecernující nádor, dlaždicový karcinom, dlaždicobuněčný karcinom, submezoteliální, povrchově se šířící melanom, nediferenciovaný karcinom, uveální melanom, verukózní karcinom, vipom, dobře diferencovaný karcinom a Wilmsův tumor.
    101. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy zvolen ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole:
    1) ·« ··*·
    377
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    2) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    3) ♦ · ·«♦*
    378 • ·
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    4)
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4- [ [4- [4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    5)
    CH3 *· ···* ·· ·· ·· • · · · · · · · · · • · · · · ·· ·· · • · ········ · • · · · ♦ · · · · ··♦· · ·* ·· ·♦ ···*
    - 379 N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid;
    6)
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    7)
    N-hydroxy-1 -(3 -pyridinylmethyl)-4- [[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl] sulfonyl] -4piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    8) *· »«»♦
    380 • φ · φ · φ · · · φ
    9 · Φ Φ · · · ΦΦ *
    Φ Φ · · φ Φ φ φ φ •ΦΦΦ · Φ· ΦΦ ΦΦ Φ·»Φ
    N-hydroxy-l-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    9)
    ΗΟΗΝ
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-Nl,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)[2S—[N4(R*),2R*,3S*]]-);
    10)
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2- 381 «· ·«·· »r ·» ·* 44 • » e φ · · · · «· • · 4 · ·♦- · ·4
    4 * *·*··»· • 44« 4 »4«» »4«444 [(fenylthio)methyl]butanová kyselina;
    11)
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid;
    12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin;
    13) Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5- ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino-3-methylbutyl]imidazol;
    14)
    N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-1-(2-propinyl)-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    15)
    382
    V· • to • to • · to' • • to • * • • • toto • to • ♦ · « • • • · • · • to • · • • # to • • • ···« · ·· bto • ••to
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    16)
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid;
    17) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4• · • · · ·
    383 (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    18)
    4-[[4-(cyklohexylthio)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    19)
    HOHN
    4-[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyran-4-karboxamid;
    20)
    HOHN
    N
    0'
    384 • · · · e ·
    N-hydroxy-4-[[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl]-1-(2 propinyl)-4-piperidinkarboxamid;
    21) l-cyklopropyl-4-[[4-[(4-fluorfenyl)thio]fenyl]sulfonyl]-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid;
    22) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid;
    23)
    HOHN
    S
    385 • · · · · « ·
    9 · ····· · · ·
    9 · ♦······· · • · ···· · · · ···· · ·· ·· ·· ···· tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pyridinylthio)fenyl]sulfonyl]2H-pyran-4-karboxamid;
    24)
    HOHN tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4 (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamid.
    102. Použiti podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    103. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    - 386 l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    104. Použiti podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    105. Použiti podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je ·« ···· ·· ·· ·· ·· φ · · · · · φ » φ φ • · φ · · · φ · · ♦
    387 • · ···· ··· ···· · ♦· ·· ·· φφφφ h3c
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    106. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid.
    107. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    388 • · • ·
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    108. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4—[4— (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    109. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    389 « · · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 99 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9 99 99 99 9999
    N-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)-4-[ [4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    110. Použiti podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[ (methylamino)karbonyl]propyl]-Nl,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-).
    111. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je •4 4444
    390 • 4
    HO
    Cl
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4’-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2[(fenylthio)methyl)butanová kyselina.
    112. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    HOHN .0
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid.
    113. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin.
    114. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je Chiroscience D-2163, 2-[lS([(2R,S)-acetylmerkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-L-leucyl)amino3- methylbutyl]imidazol.
    115.
    Kombinace obsahující inhibitor cyklooxygenázy-2, •· ··♦·
    391 ·« ·· , • : .· * :j.« · · • i ♦
    ·· · · inhibitor matricové metaloproteinázy a antineoplastické činidlo, kde uvedené antineoplastické činidlo je zvoleno ze souboru, zahrnujícího anastrozol, uhličitan vápenatý, capecitabin, karboplatin, cispiatin,
    Cell Pathways CP-461, docetaxel, doxorubicin, etoposid, fluoruracil (5-FU), fluoxymestrin, gemcitabin, goserelin, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leukovorin, levamisol, megestrol, mitoxantron, paclitaxel, raloxifen, kyselinu retinovou, tamoxifen, thiotepa, topotecan, toremifen, vinorelbin, vinblastin, vincristin, selen (selenomethionin), kyselinu ursodeoxycholovou, sulindac sulfon, exemestan a eflornithin (DFMO).
    116. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole:
    1)
    4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2fluorbenzensulfonamid;
    2) 5-chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(methyl-5pyridinyl)pyridin;
    3) 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2cyklopenten-l-on;
    •· ····
    392
    9 9
    9 ··♦
    4)
    4- [5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid;
    5) rofecoxib, 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon;
    6)
    4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid;
    7) «4 ♦···
    393 ··♦
    N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4yl] fenyl] sulfonyl]propanamid;
    8)
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
    9)
    10)
    NHSO2CH3
    394
    ·· ··· · ♦ 4 ·· ·· 4 4 ♦ ♦ 4 • • 4 • 4 • · 4 * • •4 • 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 ♦ 4 · ·· · 4 · • 4 ·♦ • · • · 4 4 4· 4 ····
    11) β-[[5-(4-chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-yl]methyl]3(2H)-pyridazinon;
    12)
    N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid;
    13)
    14) ··*· v ·
    395
    3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-[4(methylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon;
    15)
    N- [6-[(2,4-difluorfenyl)thio]-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5yl]methansulfonamid;
    16)
    3-(4-chlorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon;
    17)
    396
    4-[3-(4-fluorfenyl)-2, 3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
    18)
    3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-l-on;
    19)
    4-(2-methyl-4-fenyl-5-oxazolyl)benzensulfonamid;
    20)
    - 397 -
    Φ · «* ·· • 9 • * • · • • • • > ··· • • « · < 9 * · • · • · • ♦ • ·· · · • ·· • « ·» ·· ·
    3-(4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon;
    21)
    5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(trifluormethyl)-lH-pyrazol;
    22)
    4-[5-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid;
    23) • V <
    398
    *9 *999 e · * » 9 • 9 • 9 • • 9 « · «·· • · • 9 · • · • 9 • » • · ··>» · 99 9»
    • 9 cf3
    4- [l-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5yl]benzensulfonamid;
    24)
    4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
    25) no2
    N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]methansulfonamid;
    26)
    - 399 -
    «··· to 9 9 • to • · 9 9 ·» • 999 9· 9 9 9 ♦ 9· 9 9 9 4 to S 9 9 9 * 9 9 9 A • · • 99* 9 • 9 99 9 · 99 • 9 99 9 9999
    N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5yl]methansulfonamid;
    27)
    3-(4-chlorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    28)
    3-(4-fluorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    29)
    400
    3-[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    30)
    5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H) furanon;
    31)
    N-[6-[(4-ethyl-2-thiazolyl)thio]-1,3-dihydro-l-oxo-5isobenzofuranyl]methansulfonamid;
    - 401
    32)
    3-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
    33) l-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]cyklopenten-l-yl]benzen;
    34)
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid;
    402
    35)
    3-[1-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol
    2-yl]pyridin;
    36)
    4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-lH-imidazol-1 yl]benzensulfonamid;
    37)
    403
    4-[5-(hydroxymethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    38)
    4-[3-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4oxazolyl]benzensulfonamid;
    39)
    4-[5-(difluormethyl)-3-fenylisoxazol-4-yl]benzensulfonamid;
    40)
    - 404 - [1,1':2',l-terfenyl]-4-sulfonamid;
  41. 41)
    4-(methylsulfonyl)-[1,1':2',l-terfenyl] ;
  42. 42)
    4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid;
    • · • · · ·
    405
  43. 43)
    N-(2,3-dihydro-l,l-dioxido-6-fenoxy-l,2-benzisothiazol-5yl)methansulfonamid; a
  44. 44)
    N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7yl]methansulfonamid;
  45. 45)
  46. 46)
    406 • to to ·· · ·* ·* ♦ · ·· • · · · to ♦ to to to to • · to to to · · to · to • to · · to · · to to ···· · ·· ·· ·· ····
  47. 47)
    MeS
  48. 48)
    117. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je 5-chlor-3-(4(methylsulfonyl)fenyl)-2-(methyl-5-pyridinyl)pyridin.
    118. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4(methylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-l-on.
    - 407 • · · · · 4 < • · · · 4 · · 4 4 « 4 4 41 119. Kombinace podle nároku inhibitor cyklooxygenázy-2 je 115, vyznačující se tím, že H2NO2S .ch3 o Z y N- 1
    4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid.
    120. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že I inhibitor cyklooxygenázy-2 je rofecoxib, 4-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon.
    121. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    4-(5-methyl-3-fenylisoxazol-4-yl)benzensulfonamid.
    408 ♦ *♦ · • ·
    122. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je N-[[4-(5-methyl-3-fenylisoxazol4-yl]fenyl]-sulfonyl]propanamid.
    123. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor cyklooxygenázy-2 je
    4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl]benzensulfonamid.
    124. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že neoplasie je zvolena ze souboru, zahrnujícího rakovinu plic, rakovinu prsu, gastrointestinální rakovinu, rakovinu močového měchýře, rakovinu hlavy a krku a rakovinu čípku děložního.
    125. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že neoplasie je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující typy rakovin: akrální lentiginózní melanom, aktinické keratózy, adenokarcinom, adenoidně cystický karcinom, adenomy, adenosarkom, adenoskvamózní karcinom, astrocytické nádory, karcinom z buněk Bartholiniho žlázek, karcinom z bazálních buněk, karcinomy z buněk bronchiálních žlázek, kapiláry, karcinoidy, karcinom, karcinosarkom, kavernózní, cholangiokarcinom, chondosarkom, papilom/karcinom z buněk choriodního plexu, papilom/světlobuněčný karcinom, cystadenom, nádor z buněk endodermálních sinů, endometriální hyperplasie, • Φ ·φφ φ
    409 φ ··♦ endometriální stromálni sarkom, endometrioidni adenokarcinom, ependymálni, epiteloidni, Ewingův fokálni nodulárni sarkom, fibrolamelárni, hyperplasie, germinálnich buněk, glioblastom, gastrinom, nádory z glukagonom, hemangiblastomy, hepatální adenom, hepatální inzulinom, hemangiomy, hepatocelulárni intaepiteliální neoplasie, interepiteliální dlaždicobuněčné invazivní dlaždicobuněčný karcinom, velkobuněčný leiomyosarkom, lentigo maligna melanomy, maligní maligní mezoteliálni nádory, meningeálni, hemangioendotheliom, adenomatózu, karcinom, neoplasie, karcinom, melanom, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, mezoteliálni, metastatický karcinom, mukoepidermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom nodulárni melanom, oviskový karcinom, oligodendrogliální, osteosarkom, adenokarcinom z buněk slinivky břišní produkuj icich polypeptid, papilárně šišinky, hypofyzálni pulmonárni blastom, serózni adenokarcinom, nádory z buněk nádory, karcinom retinoblastom, rhabdomyosarkom, malobuněčný karcinom, karcinomy secernuj ici nádor, dlaždicový karcinom, plazmacytom, pseudosarkom, sarkom, měkkých ledvinových buněk, serózni karcinom, tkáni, somatostatinkarcinom, dlaždicobuněčný submezoteliálni, povrchově se šiřici melanom, nediferenciovaný karcinom, uveálni melanom, verukózni karcinom, vipom, dobře diferencovaný karcinom a Wilmsův tumor.
    126. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je zvolen ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole:
    1)
    410 ·· ··<· * »
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    2) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    3) • 4 4 4«4
    411
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    4)
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    5) ch3 • 9 «Μ· ·· ·· ·♦ ·· • ♦ · · · 9 · 9 9 9 • · · · 9·· · · · * · ····*··· 9 « * · φ · · 9 · 9 •9·· · ·· ·· ·· 99··
    - 412 N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl] sulfonyl]benzamid;
    6)
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    7)
    N-hydroxy-1 -(3 -pyridinylmethyl)-4- [ [4- [4-(trifluormethyl)fenoxy] fenyl] sulfonyl] -4piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    8)
    ΦΦ φφφφ
    413 φφ φ ··· φφφφ φ φ φ φ φφφ φ · · φ φ · · φφφ··· φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ · ·· »· *· φφφφ
    N-hydroxy-l-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-Nl,2-dihydroxy-3- (2methylpropyl)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-);
    10)
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2- 414 -
    *· 4444 • · «4 • 4 ·· 4 4 · • 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 44 4 • • 4 4 • 4 • • 4 4 « • • * f 4 4 · ·· • 4 4 4 4444
    [(fenylthio)methyl]butanová kyselina;
    11)
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid;
    12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin;
    13) Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5- ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino-3-methylbutyl]imidazol;
    14)
    N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-1-(2-propinyl)-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    15) φφ φφφφ
    415 φ φ φφφφ φ
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    16)
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid;
    17)
    HOHN l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4«· φφ φ φ · • I φ ·Φ φ · φ φ • Φ ·* ♦ · *·φ·
    416 • ·φ • · •φ φφ φφφφφ φ φ φ
    Γ» ·Φ Φ Φ (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    18)
    4-[[4-(cyklohexylthio)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    19)
    HOHN
    4-[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyran-4-karboxamid;
    20)
    HOHN
    Ό ta ·««· a a a a a a a • a • aaa a
    417
    4««4
    44 · *· ··· *· ♦ ·
    4 · ·· •a * a ·* • * 4 «a «tvé
    N-hydroxy-4-[[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl]-1-(2 propinyl)-4-piperidinkarboxamid;
    21) l-cyklopropyl-4-[[4-[(4-fluorfenyl)thio]fenyl]sulfonyl]-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid;
    22) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid;
    23)
    HOHN
    Ό' φφ ·· • « φ φ · φφφ φφ Φφφφ φ φ · φ · • φ • φ • ΦΦΦ ·
    418 φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ •
    φ φ φ φφ φφφφ tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pyridinylthio)fenyl]sulfonyl]2H-pyran-4-karboxamid;
    24)
    HOHN tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamid.
    127. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    128. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    419
    ΦΦ 9999
    Φ Φ · •9 • ·· •Φ
    9999·
    99 99 • · · φ Φ ΦΦ· φ Φ Φ · Φ Φ Φ Φ ΦΦ ·· • 999
    Φ Φ Φ · 9 9·
    9 9 ··
    ΦΦΦ
    ΦΦ ΦΦΦΦ l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    129. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    130. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je • · · · · ·
    420 h3cx
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    131. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid.
    132. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je • · • · · · • ·
    421
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    133. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4—[4— (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid.
    134. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je • · · · • ·
    422
    N-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4—[4— (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid.
    135. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-Nl,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-).
    136. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    - 423 -
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor-[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2[(fenylthio)methyl]butanová kyselina.
    137. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid.
    138. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6-deoxy-4dedimethylaminotetracyklin.
    139. Kombinace podle nároku 115, vyznačující se tím, že inhibitor matricové metaloproteinázy je Chiroscience D-2163, 2-(1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5-ftalimido]-pentanoyl-Lleucyl)amino-3-methylbutyl]imidazol.
    • · ·»·· • 4
    424 ♦ 4 ·· • · 4 ·
    140. Použití podle nároku 1, -vyznačující se tím, ze antineoplastické činidlo je anastrozol.
    141. Použití podle nároku 1, vyznačující antineoplastické činidlo je uhličitan vápenatý.
    se tím, že
    142. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je exemestan.
    143. Použiti podle nároku 58, vyznačující se tím, je podávána sekvenčním způsobem.
    že kombinace
    144. Použití podle nároku 58, vyznačující se tím, že je kombinace je podávána v zásadě současným způsobem.
    145. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je exemestan.
    146. Použití terapeuticky účinného množství kombinace inhibitoru cyklooxygenázy-2, inhibitoru matricové metaloproteinázy, kde inhibitor matricové metaloproteinázy je zvolen ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
    1)
    HC1 N
    CH3
    425 ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · φ ·*·· • · ····· · 9 · t 9 · · Φ · 9 9 9
    9999 9 99 99 99 9999
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    2) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    3)
    HC1 N
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    4) • ·
    426 • « · · « to • · » ·· • ·
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    5)
    N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid;
    6)
    HCI
    HOHN • · * · · ·
    427
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    7)
    N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    8)
    N-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    9) • · • · · ·
    4» ·
    428
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-NI,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)-, [2S-[N4(R*) , 2R*, 3S*] ] -) ;
    10)
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(41-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2[(fenylthio)methyl]butanová kyselina;
    11)
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid;
    * · · · 9 9 · · ♦ · • · 1··.« » ♦ t *
    9 9 9 i 999 · ♦ ·
    429 • · · V · · · · 9
    9999 9 99 ·· ·* 9999
    12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin;
    13) Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino-3-methylbutyl]imidazol;
    14)
    N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-1-(2-propinyl)-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    15)
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    16)
    430
    I
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid;
    17) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4—[4— (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    18)
    4- [ [4-(cyklohexylthio)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1-(2-
    - 431 propinyl)-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    19)
    HOHN
    4-[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyran-4-karboxamid;
    20)
    N-hydroxy-4-[[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl]-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid;
    21)
    HOHN
    F l-cyklopropyl-4-[[4-[(4-fluorfenyl)thio]fenyl]sulfonyl]-N432 ·* ·«·· 0 0 « 1» 0 ♦ ♦ • 0
    0 00 0 0 •0 ·♦
    9 · 0 • 0 0 0« ·· 00 • 0 00 ♦ «« •· 0 ·♦ 0000 hydroxy-4-piperidinkarboxamid;
    22) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid;
    23) tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pyridinylthio)fenyl]sulfonyl]
    2H-pyran-4-karboxamid;
    24)
    HOHN tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamid ·· 444· 44 ·♦ ·· *4 ·· 4 4·· 4 4 4 4 • · · 4 ··· · · ·
    4 · ····*··» · • » · 4 «· ·» ····
    433 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci neoplastické poruchy u savce.
    147. Použití podle nároku
    146, vyznačující se tím, že kombinace zahrnuje inhibitor cyklooxygenázy-2 a inhibitor matricové metaloproteinázy a antineoplastické činidlo, kde antineoplastické činidlo je zvoleno ze souboru, zahrnuj iciho anastrozol, uhličitan vápenatý, capecitabin, karboplatin, cisplatin,
    Cell Pathways CP-461, docetaxel, doxorubicin, etoposid, fluoruracil (5-FU), fluoxymestrin, gemcitabin, goserelin, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leukovorin, levamisol, megestrol, mitoxantron, paclitaxel, raloxifen, kyselinu retinovou, tamoxifen, thiotepa, topotecan, toremifen, vinorelbin, vinblastin, vincristin, selén (selenomethionin), kyselinu ursodeoxycholovou, sulindac sulfon a eflornithin (DFMO).
    148. Použití podle nároku 146, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství ozařování a kombinace inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy.
    149. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor cyklooxygenázy-2 a inhibitor matricové metaloproteinázy, kde uvedený inhibitor matricové metaloproteinázy zvolen ze souboru, zahrnujícho následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole:
    1)
    N-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    2) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethoxy)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    3)
    435 ·'« Φ· φφ • · φ φ ♦ · · φ φ ·♦· φ · * ·· φ φ φ • φ φ φ · φ φ · φ φ· ·· φ φ φφφφ
    N-hydroxy-1-(fenylmethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    4)
    H3C
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    5)
    9» ♦· ·· 99 • · · · * * 9 • 9 *·· · ·
    436 •99*·9 • 9 9 9··♦·* ···· · 9* ♦· ·♦·9·9
    N-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-[[4-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1piperidinyl]sulfonyl]benzamid;
    6).
    N-hydroxy-1-(4-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    N-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, dihydrochlorid;
    8)
    437 •Φ <♦··
    N-hydroxy-1-(2-pyridinylmethyl)-4-[[4—[4— (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2,2-dimethyl-l[(methylamino)karbonyl]propyl]-NI,2-dihydroxy-3-(2methylpropyl)-, [2S—[N4(R*),2R*,3S*]]-) ;
    10)
    Cl • 4 *·
    438
    4 * • 44-4*·
    4 4·
    4·
    4· •·
    4 ♦ 9 *♦
    Bayer Ag Bay-12-9566, 4-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-4-yl)oxy]-2[(fenylthio)methyl]butanová kyselina;
    11)
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[[4(4-pyridinyloxy)fenyl]sulfonyl]-3-thiomorfolinkarboxamid;
    12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-demethyl-6deoxy-4-dedimethylaminotetracyklin;
    13) Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-acetylmerkapto-5- ftalimido]pentanoyl-L-leucyl)amino-3-methylbutyl]-imidazol;
    14)
    N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-1-(2-propinyl)-4piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    15)
    Φ* • 4 ·
    439 * Α ·4-»4 »»
    4«
    Φ · 4 · • 4 ·«
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4-(trifluormethoxy) fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    16)
    N-hydroxy-1-(2-methoxyethyl)-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid;
    17)
    HOHN l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4440 «* ««·« »· ·· • · ♦ 44 · • 4 ♦ · · ·· • 4 4 - 4 4·
    4444 4 ···* (trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    18)
    4-[[4-(cyklohexylthio)fenyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid, monohydrochlorid;
    19)
    HOHN
    4-[[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyran-4-karboxamid;
    HOHN
    20)
    0‘
    - 441 N-hydroxy-4-[[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl)sulfonyl]-1-(2propinyl)-4-piperidinkarboxamid;
    21)
    • 4 4444 44 • 4 4 • 4 4 · 4 4 • 4 • · • • · 4 • • 444 *
    ·· • 4 44 4 4 · • · 444 • • • 4 4 4 4 4 • 4 · 4 • • • 4 ·· • 4 44
    l-cyklopropyl-4-[[4-[(4-fluorfenyl)thio]fenyl]sulfonyl]-Nhydroxy-4-piperidinkarboxamid;
    22) l-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-(fenylthio)fenyl]sulfonyl]-4piperidinkarboxamid;
    23)
    HOHN
    Ό
    S
    442 ·· *
    ····
    ·· •a •9 ·· • • • • • 9 9 • · ··· • • • a · • • · • · • • • · • · • • • ·· ·· ····
    tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pyridinylthio)fenyl]sulfonyl]
    2H-pyran-4-karboxamid;
    24)
    HOHN tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluormethyl)fenoxy]fenyl]sulfonyl]-2H-pyran-4-karboxamid.
    Zastupuj e:
CZ20012321A 1998-12-23 1999-12-22 Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie CZ20012321A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11378698P 1998-12-23 1998-12-23
PCT/US1999/030669 WO2000038716A1 (en) 1998-12-23 1999-12-22 Combination therapy of radiation and a cox-2 inhibitor for the treatment of neoplasia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012321A3 true CZ20012321A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=22351515

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012320A CZ20012320A3 (cs) 1998-12-23 1999-12-22 Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie
CZ20012321A CZ20012321A3 (cs) 1998-12-23 1999-12-22 Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012320A CZ20012320A3 (cs) 1998-12-23 1999-12-22 Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a jednoho nebo více antineoplastických činidel pro kombinační terapii při léčení neoplasie

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6689787B1 (cs)
EP (8) EP1140193A2 (cs)
JP (8) JP2002533406A (cs)
KR (2) KR20010109275A (cs)
CN (3) CN1398189A (cs)
AT (1) ATE322290T1 (cs)
AU (8) AU2592600A (cs)
BR (2) BR9916518A (cs)
CA (8) CA2356462A1 (cs)
CZ (2) CZ20012320A3 (cs)
DE (1) DE69930764D1 (cs)
EA (2) EA006294B1 (cs)
HU (2) HUP0104814A3 (cs)
IL (2) IL143870A0 (cs)
MX (1) MXPA01006499A (cs)
NO (2) NO20013156L (cs)
PL (2) PL349216A1 (cs)
TR (1) TR200102499T2 (cs)
WO (8) WO2000038718A2 (cs)
ZA (2) ZA200105055B (cs)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115632B1 (en) * 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US7029652B2 (en) * 1998-09-16 2006-04-18 The Regents Of The University Of California Method of treating tumors
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR20010102000A (ko) * 1999-02-08 2001-11-15 윌리암스 로저 에이 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
CN1360577A (zh) * 1999-05-12 2002-07-24 G.D.瑟尔公司 作为基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸衍生物
CA2373931A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Richard Love Dfmo and celecoxib in combination for cancer chemoprevention and therapy
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
US7465754B1 (en) 1999-09-15 2008-12-16 Wyeth Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors
CN1391484A (zh) * 1999-09-15 2003-01-15 惠氏公司 增强化疗疗效及治疗实体瘤的方法
JP2003514017A (ja) * 1999-11-15 2003-04-15 アドバンスト リサーチ アンド テクノロジー インスティテュート，インコーポレイティド 膵臓癌の治療のためのｎｓａｉｄの使用
JP4039856B2 (ja) * 2000-02-03 2008-01-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 インテグリン発現阻害剤
WO2001064110A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 Zila, Inc. Method for detecting and killing epithelial cancer cells
RU2271222C2 (ru) 2000-03-24 2006-03-10 Новартис Аг Улучшенный способ лечения неоваскуляризации
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
PE20020665A1 (es) 2000-06-15 2002-08-14 Pharmacia Corp ACIDO CICLOALQUIL FENIL ALCANOICO COMO ANTAGONISTA DE INTEGRINAS OVß3
JP5106739B2 (ja) * 2000-06-29 2012-12-26 クイック−メッド テクノロジーズ、インク． 化粧品組成物および方法
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
CN1729002A (zh) * 2000-09-08 2006-02-01 法玛西雅意大利公司 依西美坦作为化学预防剂
AR034142A1 (es) * 2000-09-08 2004-02-04 Sloan Kettering Inst Cancer Una composicion farmaceutica, metodo para fabricar un medicamento en base a dicha composicion y uso de la composicion
WO2002072106A2 (en) * 2001-01-26 2002-09-19 Pharmacia Italia Spa Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane
ES2384789T3 (es) 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
WO2002085405A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Merck Patent Gmbh COMBINATION THERAPY USING ANTI-ANGIOGENIC AGENTS AND TNF$g(a)
US6872730B2 (en) 2001-04-27 2005-03-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
EP1387689B1 (en) * 2001-05-03 2006-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
AU2002328945A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-24 Epidauros Biotechnologie Ag Methods for improved treatment of cancer with irinotecan based on mrp1
MXPA04003671A (es) * 2001-10-19 2005-06-20 Novartis Ag Composicion farmaceutica para utilizarse para el tratamiento de malignidades, que comprende una combinacion de bisfosfonatos, un inhibidor de cox-2 y un taxol.
KR100954625B1 (ko) * 2001-10-25 2010-04-27 노파르티스 아게 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 조합물
US20030232765A1 (en) * 2001-12-03 2003-12-18 Bayer Corporation Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
GB0204756D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
WO2003075957A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-18 Medimmune, Inc. The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents
AU2003214108A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-22 Novartis Ag Matrix metalloproteinase inhibitors in combination with hypothermia and/or radiotherapy for the treatment of cancer
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
MXPA04010555A (es) 2002-04-25 2005-02-17 Pharmacia Corp Acidos piperidinil- y piperazinil-sulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasa.
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
MXPA05000722A (es) * 2002-07-17 2005-04-08 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor alosterico carboxilico de la metaloproteinasa-13 de la matriz con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que no es celecoxib o valdecoxib.
CA2495432A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
AP2005003232A0 (en) * 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
EP2277551B1 (en) 2002-09-06 2013-05-08 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto
NZ540340A (en) 2002-12-19 2007-07-27 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
WO2004082689A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Pharmacia Italia Spa Combined therapy comprising nemorubicin and a cyclooxygenase-2-inhibitor
DE10313272A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-21 Baxter Healthcare S.A. Verwendung von Miltefosine zur Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
GB0321999D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Cancer Rec Tech Ltd Anti-cancer combinations
JP5015601B2 (ja) 2003-10-21 2012-08-29 セダーズ−シナイ メディカル センター 中枢神経系の癌を含む癌の処置のための系および方法
MXPA06007242A (es) 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
WO2006004795A2 (en) 2004-06-25 2006-01-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
WO2006021884A2 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006090931A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用
US7399335B2 (en) * 2005-03-22 2008-07-15 H.C. Starck Inc. Method of preparing primary refractory metal
JP2009523813A (ja) 2006-01-18 2009-06-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するためにインテグリンのリガンドを使用する特異的な治療法
DE102006037158A1 (de) * 2006-08-02 2008-02-14 Bioxsys Gmbh Verfahren zur Feststellung der Sensitivität von Tumoren gegenüber Capecitabin und Testkit
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
WO2008039874A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Cedars-Sinai Medical Center Cancer stem cell antigen vaccines and methods
US8097256B2 (en) 2006-09-28 2012-01-17 Cedars-Sinai Medical Center Cancer vaccines and vaccination methods
PL2101805T3 (pl) 2007-01-18 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Ligandy integryn do stosowania w leczeniu nowotworów
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
EP2130048B1 (en) * 2007-03-23 2012-04-18 F. Hoffmann-La Roche AG Apex as a marker for lung cancer
CN104844678B (zh) * 2007-05-11 2018-02-09 香港科技大学 具有神经保护和增强记忆活性的受体调节剂
EP2221308B1 (en) * 2007-11-16 2013-07-10 Ube Industries, Ltd. Benzazepinone compound
CN101952721A (zh) * 2008-01-23 2011-01-19 里格舒斯匹塔里特医院 根据测量生物标记ykl-40的水平所发现的生存预后,对患有心血管疾病的个体的分类
AU2009207922B2 (en) 2008-01-23 2015-05-14 Herlev Hospital YKL-40 as a general marker for non-specific disease
JP5564490B2 (ja) 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
ES2565779T3 (es) 2008-09-02 2016-04-06 Cedars-Sinai Medical Center Epítopos CD133
EP2340437A1 (en) 2008-09-15 2011-07-06 Herlev Hospital Ykl-40 as a marker for gastrointestinal cancers
US9332973B2 (en) 2008-10-01 2016-05-10 Covidien Lp Needle biopsy device with exchangeable needle and integrated needle protection
US9186128B2 (en) * 2008-10-01 2015-11-17 Covidien Lp Needle biopsy device
US9782565B2 (en) 2008-10-01 2017-10-10 Covidien Lp Endoscopic ultrasound-guided biliary access system
US8968210B2 (en) 2008-10-01 2015-03-03 Covidien LLP Device for needle biopsy with integrated needle protection
US11298113B2 (en) 2008-10-01 2022-04-12 Covidien Lp Device for needle biopsy with integrated needle protection
WO2010129895A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Immunocellular Therapeutics, Ltd. Cd133 epitopes
PT2430452E (pt) * 2009-05-14 2014-09-30 Univ Arizona State Diagnóstico e tratamentos de carcinoma com base no genótipo odc1
JP5572996B2 (ja) * 2009-05-15 2014-08-20 宇部興産株式会社 ベンズアゼピノン化合物を有効成分として含有する医薬
KR20120104491A (ko) 2009-05-25 2012-09-21 메르크 파텐트 게엠베하 암 치료를 위한 실렌기티드의 연속 투여
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
US8515525B2 (en) * 2011-08-16 2013-08-20 Women's Imaging Solutions Enterprises Llc Skin adhesive agent for mammography procedures
JP6426001B2 (ja) 2011-11-17 2018-11-21 グリア エスピー ゼット．オー．オー． 神経膠腫を治療するための組成物および方法
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
CA2878469A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Saint Louis University Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
EP2956544B1 (en) 2013-02-14 2017-11-01 Immunocellular Therapeutics Ltd. Cancer vaccines and vaccination methods
WO2014127785A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
WO2014150996A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Cba Pharma, Inc. Cancer treatment
PT3929196T (pt) 2013-09-24 2023-09-11 Fujifilm Corp Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
US20170065723A1 (en) * 2013-09-27 2017-03-09 Cerulean Pharma Inc. Treatment of cancer
US10421971B2 (en) 2014-01-15 2019-09-24 The University Of Chicago Anti-tumor therapy
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN108366982A (zh) 2015-10-30 2018-08-03 癌症预防制药股份有限公司 依氟鸟氨酸和舒林酸，固定剂量的组合制剂
US9782370B2 (en) * 2015-12-21 2017-10-10 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma
US20190008828A1 (en) 2015-12-28 2019-01-10 The U.S.A., As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
ES2806276T3 (es) 2015-12-30 2021-02-17 Univ Saint Louis Derivados de ácido aminobenzoico meta-azaciclicos como antagonistas pan-integrina
US10888549B2 (en) 2016-03-07 2021-01-12 The Johns Hopkins University Pharmaceutical agents targeting cancer stem cells
US20170273926A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Orbus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for use of eflornithine and derivatives and analogs thereof to treat cancers, including gliomas
UA124972C2 (uk) 2016-07-29 2021-12-22 Янссен Фармацевтика Нв Способи лікування раку передміхурової залози
WO2018045289A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Zon Leonard I Methods for treatment of adenoid cystic carcinoma
CN117530943A (zh) 2016-10-06 2024-02-09 奥巴斯治疗股份有限公司 用于施用依氟鸟氨酸的制剂
CN106389429A (zh) * 2016-12-02 2017-02-15 郑州莉迪亚医药科技有限公司 一种治疗老年痴呆症的西药组合物及其应用
US11426385B2 (en) 2017-08-25 2022-08-30 The Regents Of The University Of California Methods of improving cancer chemotherapy
CN111777615B (zh) * 2020-07-20 2022-04-19 济南大学 一种检测环氧合酶2的光动力治疗探针及其制备
CN114767868B (zh) * 2022-03-30 2023-04-18 宁夏医科大学 Cox-2抑制剂与化疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2465486A1 (fr) 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE3121153A1 (de) 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie"
US4775660A (en) 1984-08-02 1988-10-04 Fernand Labrie Treatment of breast cancer by combination therapy
US4659695A (en) 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
US4760053A (en) 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US5039805A (en) 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US5686567A (en) 1989-06-16 1997-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
US5061693A (en) 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2037153A1 (en) 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
US5612311A (en) 1990-04-06 1997-03-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5721210A (en) 1990-07-09 1998-02-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5229366A (en) 1990-10-23 1993-07-20 Fuji Photo Film Co., Ltd. Peptide-containing polyethylene glycol derivatives and application thereof
AU646966B2 (en) 1991-08-23 1994-03-10 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-piperazinone compounds, their production and use
CA2078817A1 (en) 1991-10-18 1993-04-19 Beat A. Imhof Anti-.alpha.6-integrin-antibodies
US5674863A (en) 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
JPH07103148B2 (ja) 1991-12-16 1995-11-08 株式会社ディ・ディ・エス研究所 アントラサイクリン−マクロライド複合体
US5965132A (en) 1992-03-05 1999-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5225531A (en) 1992-04-09 1993-07-06 Washington University Hexapeptide Lys Gly Ala Gly Asp Val
US5491129A (en) 1992-07-30 1996-02-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Synthetic peptides derived from vitronectin and pharmaceutical compositions comprising them
AU5292193A (en) * 1992-10-02 1994-04-26 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
JPH06116289A (ja) 1992-10-09 1994-04-26 Fuji Photo Film Co Ltd 細胞接着性ペプチド配列複合体とその用途
CA2149640A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Kevin T. Chapman Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
TW301607B (cs) 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4310632A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
ATE181735T1 (de) 1993-05-01 1999-07-15 Merck Patent Gmbh Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5536814A (en) 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
DE4336758A1 (de) 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
SI0656348T1 (en) 1993-12-03 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Aceric acid derivatives as medicaments
JP3750144B2 (ja) 1994-01-14 2006-03-01 大正製薬株式会社 ３−アリールチアゾリン誘導体
JP3235319B2 (ja) 1994-01-14 2001-12-04 大正製薬株式会社 チアゾリン誘導体
DE4405378A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
JPH07285992A (ja) 1994-02-25 1995-10-31 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規ペプチド
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
DE4415310A1 (de) 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
JPH10501222A (ja) 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
US5990112A (en) * 1996-06-18 1999-11-23 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US5464855A (en) 1994-08-09 1995-11-07 Warner-Lambert Company Thiophene-2-carboxamidotetrazoles and pharmaceutical use thereof
US5639726A (en) 1994-09-30 1997-06-17 The Regents Of The University Of Michigan Peptide mediated enhancement of thrombolysis methods and compositions
DK0710657T3 (da) 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5574026A (en) 1994-12-13 1996-11-12 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
JPH08183752A (ja) 1994-12-28 1996-07-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd シクロヘキサン誘導体
JPH08183788A (ja) 1994-12-28 1996-07-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd １−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン誘導体
DE19504954A1 (de) 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5817750A (en) 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6013651A (en) 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
CA2230209A1 (en) 1995-08-30 1997-03-06 G.D. Searle & Co. Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
US6100423A (en) 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
DE19534016A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
EP0765660A3 (en) 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
DE19539091A1 (de) 1995-10-20 1997-04-24 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zur ihrer Herstellung
DE69628050T2 (de) 1995-10-25 2004-04-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenese Hemmer
DE69633947T2 (de) * 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
US5760028A (en) 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19626701A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Hoechst Ag Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
EP0889876B1 (en) 1996-03-29 2001-07-25 G.D. SEARLE &amp; CO. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
PT891325E (pt) 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
DE69706407T2 (de) 1996-03-29 2002-05-29 Searle & Co META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
ATE219764T1 (de) 1996-03-29 2002-07-15 Searle & Co Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
DE69705300T2 (de) 1996-03-29 2002-05-02 Searle & Co Cyclopropylalkansäurederivate
DE19613933A1 (de) 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5925655A (en) 1996-04-10 1999-07-20 Merck & Co., Inc. αv β3 antagonists
AU2438297A (en) * 1996-05-09 1997-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of angiostatic compounds
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
CA2258712C (en) 1996-07-12 2008-01-08 G.D. Searle & Co. Asymetric synthesis of chiral beta-amino acids
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
UA60311C2 (uk) * 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція
DE69729946T2 (de) * 1996-10-15 2005-01-20 G.D. Searle Llc Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitoren zur behandlung und verbeugung von neoplasia
US5919792A (en) 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
UA70294C2 (en) * 1996-11-19 2004-10-15 Use of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogeuse of cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents nic agents
ES2321991T3 (es) 1996-12-09 2009-06-15 Merck Patent Gmbh Receptor de adhesion alfavbet3 recombinante soluble.
DE19653645A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
US5837696A (en) * 1997-01-15 1998-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting cancer growth
US6017925A (en) * 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
JP2001509176A (ja) * 1997-01-17 2001-07-10 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インテグリンアンタゴニスト
WO1999021583A1 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Warner-Lambert Company Method of inhibiting metastases of cancer cells
EP1042290A1 (en) * 1997-11-14 2000-10-11 G.D. SEARLE &amp; CO. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
PL341095A1 (en) * 1997-12-17 2001-03-26 Merck & Co Inc Compounds acting as antagonists of integrin receptor
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
SI0928793T1 (en) 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
PL343406A1 (en) * 1998-04-10 2001-08-13 Searle & Co Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
JP2002521450A (ja) * 1998-07-29 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体アンタゴニスト
US6277878B1 (en) * 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0104814A3 (en) 2003-03-28
WO2000038715A2 (en) 2000-07-06
NO20013156D0 (no) 2001-06-22
EP1140182A2 (en) 2001-10-10
JP2002533405A (ja) 2002-10-08
CA2356459A1 (en) 2000-07-06
PL350291A1 (en) 2002-12-02
JP2002532563A (ja) 2002-10-02
TR200102499T2 (tr) 2001-12-21
ZA200105055B (en) 2002-09-20
AU2713500A (en) 2000-07-31
NO20013155D0 (no) 2001-06-22
US6689787B1 (en) 2004-02-10
CA2356426A1 (en) 2000-06-29
BR9916536A (pt) 2002-01-02
IL143870A0 (en) 2002-04-21
HUP0104747A2 (hu) 2002-04-29
JP2002533387A (ja) 2002-10-08
WO2000038665A2 (en) 2000-07-06
CA2356748A1 (en) 2000-07-06
BR9916518A (pt) 2002-01-29
EP1140177A2 (en) 2001-10-10
EP1140183A1 (en) 2001-10-10
AU2713600A (en) 2000-07-31
CA2356462A1 (en) 2000-07-06
WO2000038719A1 (en) 2000-07-06
WO2000038730A3 (en) 2000-11-02
WO2000038717A2 (en) 2000-07-06
AU2380500A (en) 2000-07-31
CN1371286A (zh) 2002-09-25
WO2000038786A2 (en) 2000-07-06
KR20010110310A (ko) 2001-12-12
EP1140192B1 (en) 2006-04-05
EA006294B1 (ru) 2005-10-27
WO2000038718A3 (en) 2000-11-09
IL143901A0 (en) 2002-04-21
AU2593600A (en) 2000-07-12
AU783992B2 (en) 2006-01-12
EP1140179A2 (en) 2001-10-10
CA2356929A1 (en) 2000-07-06
MXPA01006499A (es) 2002-04-08
AU2207000A (en) 2000-07-31
EP1140193A2 (en) 2001-10-10
WO2000038730A2 (en) 2000-07-06
EP1140192A2 (en) 2001-10-10
EP1140178A2 (en) 2001-10-10
AU2209800A (en) 2000-07-31
JP2002533406A (ja) 2002-10-08
HUP0104747A3 (en) 2002-12-28
KR20010109275A (ko) 2001-12-08
DE69930764D1 (de) 2006-05-18
CZ20012320A3 (cs) 2002-10-16
WO2000038718A2 (en) 2000-07-06
WO2000038715A3 (en) 2001-01-04
WO2000037107A2 (en) 2000-06-29
JP2002533404A (ja) 2002-10-08
JP2002533422A (ja) 2002-10-08
WO2000038717A3 (en) 2001-02-01
AU2592600A (en) 2000-07-31
CA2356302A1 (en) 2000-07-06
CA2356606A1 (en) 2000-07-06
NO20013155L (no) 2001-08-22
JP2002533416A (ja) 2002-10-08
AU2210400A (en) 2000-07-31
WO2000038665A3 (en) 2000-11-16
EP1140194A2 (en) 2001-10-10
CA2356402A1 (en) 2000-07-06
WO2000037107A3 (en) 2001-02-01
NO20013156L (no) 2001-08-23
PL349216A1 (en) 2002-07-01
EA200100572A1 (ru) 2002-02-28
ATE322290T1 (de) 2006-04-15
ZA200105120B (en) 2002-01-07
WO2000038786A3 (en) 2001-03-08
CN1346282A (zh) 2002-04-24
JP2002533407A (ja) 2002-10-08
HUP0104814A2 (hu) 2002-04-29
CN1398189A (zh) 2003-02-19
EA200100573A1 (ru) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6858598B1 (en) Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
CZ20012321A3 (cs) Léčivo s obsahem inhibitoru cyklooxygenázy-2 a inhibitoru matricové metaloproteinázy pro kombinační terapii při léčení neoplasie
US6833373B1 (en) Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040127470A1 (en) Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
US20020103141A1 (en) Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20050037090A1 (en) Combination therapy including a cyclooxygenase-2 inhibitor and an antineoplastic agent
US20030203956A1 (en) Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU2004210578A1 (en) Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and a matrix metalloproteinase inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
MXPA01006489A (es) Metodo para usar un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y uno o mas agentes antineoplásicos como una terapia de combinacion para el tratamiento de neoplasia