KR20010110310A - 종양 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하나 이상의항종양제를 조합치료법으로서 사용하는 방법 - Google Patents

종양 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하나 이상의항종양제를 조합치료법으로서 사용하는 방법 Download PDF

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존 피. 맥컨
게리 고돈
제임스 제이. 커닝햄
스티븐 티. 게이틀리
알랜 티. 코키
제이미 엘. 마스페럴
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로저 에이. 윌리암스
지 디. 썰 앤드 컴파니
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Abstract

본 발명은 시클로옥시게나아제-2 억제제 및 항종양제의 조합을 사용해서 포유동물의 종양장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

종양 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하나 이상의 항종양제를 조합치료법으로서 사용하는 방법{METHOD OF USING A CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR AND ONE OR MORE ANTINEOPLASTIC AGENTS AS A COMBINATION THERAPY IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA}
종양 또는 종양은 세포 성장의 비정상적이고 비제어성이며 무질서한 증식의 산물이다. 종양은 파괴적인 성장성, 침습성 및 전이성이 있다면 악성 또는 암성이다. 침습성이란 주위 조직을 침윤 또는 파괴, 일반적으로 조직의 경계를 이루는 기저층을 파괴시켜 종양이 국부적으로 전파되는 것을 의미하며, 종종 체내의 순환계로도 유입된다. 전이란, 일반적으로 림포틱(lymphotic) 또는 혈관에 의해 종양 세포가 보급되는 것을 의미한다. 전이는 또한 장액성 체강 또는 지망막하극 또는 다른 공간을 통해 직접 신장하여 종양 세포를 이동시키는 것을 의미하기도 한다. 전이 과정을 통해 체내의 다른 영역으로 종양 세포가 이동하게 되면 첫 발현 부위와는 이격된 영역에서 종양이 형성된다.
암은 현재 미국내 제2의 주요 사망 원인으로서, 미국에서 암 진단을 받은 환자 수 만해도 8백만 명이 넘는다. 암은 1995년 미국에서 발생한 모든 사인중 23.3%를 차지하였다[U.S.Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, Health United States 1996-97 and Injury Chartbook 117(1997) 참조].
암은 분자적 수준에서 충분하게 규명되어 있지 않다. 하지만, 특정 바이러스, 특정 화학물질 또는 방사선과 같은 발암성물질에 세포가 노출되게 되면 "억제성" 유전자를 불활성화시키거나 "종양유전자"를 활성화시키는 DNA 변화가 일어나는 것으로 알려져 있다. 억제성 유전자는 성장 조절 유전자로서, 변이시 세포 성장을 더 이상 조절할 수 없다. 종양유전자는 처음에는 정상 유전자(소위 원시종양유전자라고 불림)이나, 변이 또는 발현의 변화에 의해 형질전환 유전자가 되는 유전자이다. 형질전환 유전자의 생성물은 부적합한 세포 성장을 일으킨다. 정상 세포 유전자 중 20가지 이상이 유전자 변이에 의해 종양유전자가 될 수 있다. 형질전환된 세포는 여러 면에서 정상 세포와 상이한데, 예컨대 세포 형태, 세포간 상호작용, 막 성분, 세포골격 구조, 단백질 분비, 유전자 발현 및 사망률 등이 다르다(형질전환된 세포는 무한 성장할 수 있다).
현재, 암은 주로 3가지 치료법, 즉 수술, 방사선조사 및 화학요법 중 1가지 또는 조합을 통해 치료되고 있다. 수술은 질병 조직을 대부분 제거하는 것을 포함한다. 수술은 때로 특정 부위, 예컨대 유방, 결장 및 피부에 위치한 종양을 제거하는 데에는 효과적이지만, 척추와 같이 일부 구역에 있는 종양을 치료하거나 백혈병과 같이 분산성 종양 질환을 치료하는 데에는 사용할 수 없다.
화학요법은 세포 복제 또는 세포 대사를 붕괴시키며, 흔히 유방, 폐 및 정소의 암을 치료하는데 많이 사용된다.
종양 질병을 치료하는데 사용되는 전신성 화학요법의 부작용은 암 치료를 받는 환자들에게 가장 문제가 되는 것이다. 이러한 부작용 중에서 멀미와 구토는 가장 일반적이며 심각한 부작용이다. 기타 부작용으로는 혈구감소증, 감염, 악액질, 골수 구제 또는 방사선 치료와 함께 다량의 화학치료를 받는 환자들의 점막염; 독두병(탈모); 피부 합병증[M.D.Abeloff, et al: Alopecia and Cutaneous Complications. P. 755-56. In Abeloff,M.D., Armitage,J.O., Lichter,A.S., and Niederhuber,J.E.(eds) Clinical Oncology. Churchill Livingston, New York, 1992, for cutaneous reactions to chemotherapy agents], 예컨대 소양증, 두드러기 및 혈관성부종; 신경학적 합병증; 방사선 또는 화학요법 치료를 받는 환자들의 폐 및 심장 합병증; 생식계 및 내분비계 합병증이 있다.
화학요법에 의한 부작용은 환자의 생명에 큰 영향을 미치며 치료에 대한 환자의 순응성을 급격하게 변화시킬 수 있다.
또한, 화학치료제와 관련된 부작용은 일반적으로 이 약물의 투여시 주의해야 하는 주용량 제한 독성(DLT)이다. 예를 들어, 점막염은 여러 항암제, 예컨대 항대사물질 세포독소제 5-FU, 메토트렉세이트 및 항종양 항생제(예, 독소루비신) 등에 대한 주용량 제한 독성이다. 이러한 화학요법 유래의 부작용 중 대부분은 심한 경우 입원을 요하거나 통증을 치료하기 위해 진통제를 필요로 하기도 한다.
이와 같이 화학치료제 및 방사선 치료에 의한 부작용들은 암 환자의 임상적 처치시 주요 문제가 되었다.
FR 27 71 005호 공보는 암 및 기타 질환을 치료하는데 사용되는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 N-메틸-d-아스파테이트(NMDA) 길항물질을 함유하는 조성물에 대하여 개시하고 있다.
WO 99/18960호는 결장직장암 및 유방암을 치료하는데 사용할 수 있는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 유도성 질산 산화물 합성효소 억제제(iNOS)를 함유하는 조합에 대하여 개시하고 있다.
WO 99/13799호는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 아편양 진통제의 조합에 대하여 개시하고 있다.
WO 98/41511호는 암 치료에 사용되는 5-(4-설퍼닐-페닐)-피리다지논 유도체에 대하여 개시하고 있다.
WO 98/41516호는 암 치료에 사용할 수 있는 (메틸설포닐)페닐-2-(5H)-푸라논 유도체를 개시하고 있다.
WO 98/16227호는 종양의 치료 또는 예방을 위한 사이클로옥시게나제-2 억제제의 사용에 대하여 개시하고 있다.
WO 97/36497호는 암 치료에 유용한 5-리폭시게나제 억제제와 사이클로옥시게나제-2 억제제를 함유하는 조합에 대하여 개시하고 있다.
WO 97/29776호는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 함께 류코트리엔 B4 수용체 길항물질과 면역억제 약물을 함유하는 조성물을 개시하고 있다.
WO 97/29775호는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제와 면역억제 약물의 조합 사용에 대하여 개시하고 있다.
WO 97/29774호는 암 치료에 유용한 항암제 또는 프로스타글라딘과 사이클로옥시게나제-2 억제제의 조합에 대하여 개시하고 있다.
WO 97/11701호는 결장직장암을 치료하는데 유용한 류코트리엔 B4 수용체 길항물질과 사이클로옥시게나제-2 억제제를 함유하는 조합에 대하여 개시하고 있다.
WO 96/41645호는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 류코트리엔 A 하이드롤라제 억제제를 함유하는 조합에 대하여 개시하고 있다.
WO 96/03385호는 암 치료에 유용하게 사용할 수 있는 NSAIS, 스테로이드, 5-L0 억제제, LTB4 길항물질 또는 LTA4 하이드롤라제 억제제와 조합 사용되거나 단독 사용되는 3,4-이치환된 피라졸 화합물에 대하여 개시하고 있다.
WO 98/47890호는 단독 사용 가능하거나 또는 다른 활성 성분과 함께 사용할 수 있는 치환된 벤조피란 유도체에 대하여 개시하고 있다.
WO 98/16227호는 종양의 치료 및 예방을 위해 사이클로옥시게나제-2 억제제를 사용하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제5,854,205호는 내피 세포 증식 및 맥관형성의 억제제인 분리된 엔도스타틴 단백질에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제5,843,925호는 7-[치환된 아미노]-9-[(치환된 글리실아미노]-6데메틸-6-데옥시테트라사이클린을 사용하여 맥관형성 및 내피 세포 증식을 억제하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제5,863,538호는 화학요법 및 방사선요법과 함께 면역학적 및 성장인자계 시약을 사용하여 충실성종양의 종양 맥관구조를 표적으로 하는 방법 및 조성물에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제5,837,682호는 내피 세포 증식 억제제인 안지오스타틴의 단편의 사용에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제5,861,372호는 총 내피세포 억제제인 안지오스타틴의 사용 및 맥관형성을 억제하는데 있어서의 용도에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제5,885,795호는 정제된 안지오스타틴 또는 안지오스타틴 유도체를 투여하여 바람직하지 않거나 제어되지 않는 맥관형성 매개의 질병을 치료하는 방법 및 조성물에 대하여 개시하고 있다.
PCT/GB97/00650호는 항맥관형성 효과 및/또는 혈관 투과성 저하 효과를 유도하는데 사용되는 신놀린 유도체에 대하여 개시하고 있다.
PCT/US97/09610호는 종양 및 맥관형성과 관련있는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 1종 이상의 맥관형성 억제제 또는 항종양제와 접합시킨 항엔도진(anti-endogin) 모노클론 항체 또는 이의 단편의 투여에 대하여 개시하고 있다.
PCT/IL96/00012호는 암 치료에 유용한 트롬빈 B-쇄의 단편에 대하여 개시하고 있다.
PCT/US95/16855호는 재조합 바이러스 벡터를 사용하여 소정의 종양 세포를 사멸시키기 위한 조성물 및 방법에 대하여 개시하고 있다.
라바우드 등(Ravaud, A. et al.)은 전이성 신장 세포종 환자에 대한 인터루킨-2(IL-2), 인터페론 α-2a 및 플루오로우라실의 효능 및 내용성(耐容性)에 대하여 개시하고 있다.
스타들러 등(Stadler,W.M.et al)은 전이성 신장 세포종 환자에서 나타나는 경피성 인터루킨-2와 인터페론 α의 외래환자 섭생에 첨가된 경구성 13-시스-레틴산의 반응률 및 독성에 대하여 개시하고 있다.
로젠벡 등(Rosenbeg,S.A. et al.)은 시스플라틴, 다카르바진 및 타목시펜 단독물 또는 인터루킨-2와 인터페론 α-2b와의 조합을 이용한 화학요법으로 전이성 흑색종 환자를 치료하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
엘리아스 등(Elias,L. et al.)은 진행성 신장 세포종을 치료하기 위한 주입성 5-플루오로우라실, 인터루킨-2 및 경피성 인터페론 α의 사용에 대하여 개시하고 있다.
토우라니 등(Tourani,J-M. et al)은 플루오로우라실과 함께 인터루킨-2 및 인터페론 α-2a를 투여하여 신장세포종을 치료하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
마주스키(Majewski,S.)는 항맥관형성 효과 및 증식억제 효과와 관련있는 레티노이드, 비타민 D3 및 시토킨(인터페론 및 인터루킨-12)의 항암 작용에 대하여 개시하고 있다.
리안(Ryan, C.W)은 전이성 신장 세포 암의 환자에게 GM-CSF, 인터루킨-2, 및 인터페론-알파와 경구용 시스-레티온산을 합해서 치료하는 것에 대해서 개시하고 있다.
타이핑(Tai-Ping,D.)은 강력한 항맥관형성제 요법에 대하여 개시하고 있다.
브렘벡(Brembeck,F.H.)은 UICC 단계 III/IV 췌장암을 치료하기 위한 13-cis 레틴산 및 인터페론 α의 사용에 대하여 개시하고 있다.
브렘벡은 또한 진행성 췌장 암종 환자의 치료를 위해 13-cis 레틴산과 인터페론 α를 사용하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
맥킨(Mackean,M.J.)은 진행성 악성 흑색종 또는 신암종 환자들에 대한 로퀴니멕스(Linomide)와 α 인터페론의 사용에 대하여 개시하고 있다.
제이슨(Jayson,G.C.)은 진행성 신암에 대한 인터루킨 2와 인터루킨-인터페론 α의 사용에 대하여 개시하고 있다.
아브라함(Abraham,J.M.)은 전이성 신암종 환자에 대한 인터루킨-2, 인터페론 α 및 5-플루오로우라실의 사용에 대하여 개시하고 있다.
수리(Soori,G.S.)는 비호지킨스 림프종 환자에 대한 클로람부실 및 α 인터페론을 이용한 화학생물요법의 사용에 대하여 개시하고 있다.
엔쉐데(Enschede,S.H.)는 하급 및 중급의 비호지킨스 림프종을 치료하는데 있어서 안트라사이클린계 섭생에 첨가된 인터페론 α의 사용에 대하여 개시하고 있다.
샤크터(Schachter,J.)는 인터페론 α, 4제 화학요법 및 GM-CSF를 이용한 연속적인 다중약물 화학요법 및 생물요법의 사용에 대하여 개시하고 있다.
므로스(Mross,K.)는 전이성 유방암 환자에 대한 레틴산, 인터페론 α 및 타목시펜의 사용에 대하여 개시하고 있다.
뮬러(Muller,H.)는 진행성 및 전이성 췌장 암종을 치료하는데 있어서 수라민및 타목시펜의 사용에 대하여 개시하고 있다.
로드리게즈(Rodriguez,M.R.)는 전이성 유방암의 치료에 있어서 탁솔 및 시스플라틴 및 탁소테레 및 비놀레빈의 사용에 대하여 개시하고 있다.
포멘티(Formenti,C.)는 국부 진행성 유방암 환자에 대한 파클리탁셀과 방사선 치료의 동시 사용에 대하여 개시하고 있다.
듀란도(Durando,A.)는 전이성 유방암을 치료하기 위한 파클리탁셀(T)과 에피루비신(E)을 이용한 조합 화학요법에 대하여 개시하고 있다.
오사키(Osaki,A)는 진행성 유방암에 대한 제2의 치료법으로서 미토마이신-C, 에토포사이드, 독시플루리딘 및 메드록시프로제스테론 아세테이트의 조합 치료법에 대하여 개시하고 있다.
본 발명은 적어도 한 성분이 사이클로옥시게나제-2 억제제인 2종 또는 그 이상의 성분을 사용하여 포유 동물의 종양 장애를 치료 또는 예방하는 방법 및 조합에 관한 것이다.
본 발명은 종양 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물의 종양 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 2종 이상의 성분을 포함하는 조합의 치료적 유효량으로 상기 포유동물을 치료하는 것을 포함하며, 여기에서 제1 성분은 사이클로옥시게나제-2 억제제이고, 부가 성분은 (a) 항맥관형성제; (b) 항종양제; (c) 보조제; (d) 면역치료제; (e) 기구; (f) 백신; (g) 진통제; 및 (h) 방사선치료제 중에서 경우에 따라 선택되는 것이며, 단 부가 성분은 제1 성분으로서 선택된 사이클로옥시게나제-2 억제제와 제2 성분으로 선택되는 기질 메탈로프로테이나제 억제제 이외의 성분이어야 한다.
일 구체예에서 조합은 사이클로옥시게나제-2 억제제와 항종양제를 포함한다.
인간 치료용으로 유용할 뿐만 아니라 본 발명은 애완용 동물, 외국산 동물 및 축산용 동물(예, 포유동물, 설치류 등)의 수의학적 치료에도 유용하다. 보다 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 있다.
본 발명의 방법 및 조합은 다음과 같은 종양 장애의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다: 사지말단부 흑자 흑색소세포종, 광선각화증, 선암종, 아데노이드 낭상암종, 선종, 선육종, 선편평암종, 성상세포종양, 바톨린선암종, 기저세포암종, 기관지샘암종, 모세혈관, 암양종, 암종, 암육종, 해면정맥, 담관암종, 연골육종, 맥락망상 유두종/암종, 투명세포암종, 낭선종, 내배엽 동 종양, 자궁내막이상증식, 자궁내막기질육종, 자궁내막선암종, 뇌실막, 유상피, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 섬유골층판, 촛점 소결절성과형성, 가스트리노마, 생식세포종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간장선종, 간장 선종증, 간세포암종, 도세포종, 상피내 종양, 상피간 편평세포 종양, 침습성 편평세포암종, 거대세포암종, 평활근육종, 악성점 흑색소세포종, 악성 흑색소세포종, 악성 중피종양, 수모세포종, 수모상피종, 흑색소세포종, 수막, 중피, 전이성암종, 점액표피양암종, 신경세포종, 신경상피 선암종 결절 흑색소세포종, 귀리세포암종, 핍지신경교, 골육종, 췌장의 폴리펩티드, 유두상의 장액성 선암종, 송과체 세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위육종, 폐모세종, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성암종, 소세포암종, 연조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평암종, 편평세포 암종, 중피하, 표재성 확산 흑색소세포종, 미분화 암종, 포도막 흑색소 세포종, 우상심암종, 혈관활성 장펩타이드종, 우수 분화성 암종, 및 윌름즈 종양(Wilm'stumor).
본 발명의 방법 및 조합은 1 이상의 장점을 제공한다. 본 발명의 화합물, 조성물, 제제 및 치료법과 COX-2 억제제의 조합은 종양 장애를 치료 및 예방하는데 유용하다. 바람직하게는, COX-2 억제제와 본 발명의 화합물, 조성물, 제제 및 치료법이 저투여량, 즉 임상적 상태에서 통상 사용된 투여량보다 적은 투여량으로 함께 투여하는 것이 좋다.
포유동물에 투여되는 본 발명의 화합물, 조성물, 제제 및 치료법이 저투여량임으로 인해 얻어지는 장점으로는 고투여량인 경우 나타나는 부작용의 빈도를 경감시킬 수 있다는 점이 있다. 예컨대, 메토트렉세이트와 같은 화학치료제의 투여량을 감소시키면 멀미와 구토의 발생빈도와 정도가 고투여량에서 관찰되는 것에 비하여 경감될 수 있을 것이다. 이외에도, COX-2 억제제와 함께 본 발명의 화합물, 조성물, 제제 및 치료법을 조합 사용함으로써 유사한 장점을 얻을 수 있을 것이다.
부작용의 빈도를 감소시키면 암치료를 받는 환자의 생활이 개선될 수 있을 것이다. 또한, 부작용의 빈도를 감소시키면 환자의 순응성이 개선되고 부작용을 치료하기 위한 입원 회수도 줄일 수 있으며, 부작용에 의한 동통을 치료하기 위한 진통제 투여도 줄일 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 방법과 조합은 고투여량시 치료 효과를 최대화할 수 있다.
조합으로서 투여하는 경우, 치료제는 동시 또는 차등 투여되는 별도의 조성물로서 조제되거나 또는 단일 조성물로서 제공될 수도 있다.
치료제로서 사용되는 경우 본 명세서에 기재된 화합물은 생리학적 허용성 담체와 함께 투여되는 것이 바람직하다. 생리학적 허용성 담체란, 치료제를 용해시키기 위해 첨가되거나 치료제의 투여를 용이하게 하기 위한 제제이다. 생리학적 허용성 담체의 예로는 물, 식염수, 생리학적 완충 식염수 등이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 기타 다른 예는 다음에 제시되는 바와 같다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 수식된 명사가 의약 제품으로 사용하기에 적합하다는 것을 의미한다. 약학적 허용성 양이온으로는 금속 이온 및 유기 이온이 있다. 보다 바람직한 금속 이온으로는, 적당한 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 기타 생리학적 허용성 금속 이온이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 이온의 예로는 일반적인 원자가의 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 있다. 바람직한 유기 이온으로는, 양자화된 3차 아민 및 4차 암모늄 양이온이 있으며, 구체적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인등이 있다. 약학적 허용성 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레산, 말산, 구연산, 이소구연산, 숙신산, 젖산, 글루콘산, 글루쿠론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산 등이 있으나, 이것에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 약학적 조성물로서 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 필요한 경우 통상적인 비독성의 약학적 허용성 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 용량 단위 제제로서 경구, 비경구, 흡입 분무, 직장으로 또는 국소적으로 투여할수 있다. 국소 투여에는 경피 패치 또는 이온삼투요법 기구와 같은 경피 투여 기구를 사용할 수도 있다. 본 명세서에 사용된 비경구란 용어에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 약물의 조제는 예컨대 문헌[Hoover, John E., Reminton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975]에 설명된 바와 같이 실시한다. 또 다른 예로, 문헌[ Liberman,H.A. and Lachman,L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]을 참조할 수 있다.
주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤화제와 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용성 희석제 또는 용매 중에 용해 또는 현탁시킨 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용할 수 있는 허용성 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 통상적으로 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁용 매질로서 사용되기도 한다. 이러한 용도에는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드와 같은 임의 상표의 비휘발성 오일을 이용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용제제에 사용되기도 한다. 디메틸 아세트아미드, 이온 세정제와 비이온 세정제를 포함하는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜도 사용될 수 있다. 또한, 전술한 바와 같은 용매와 습윤화제의 혼합물도 유용하다.
약물의 직장 투여용 좌제는 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용해하여 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 약물을 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여용의 고형 용량 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함할 수 있다. 이러한 고형 용량 형태인 경우 본 발명의 화합물은 보통 소정 투여 경로에 적합한 1종 또는 그 이상의 보조제와 혼합된다. 경구 투여된다면, 당해의 방향족 설폰 하이드록시메이트 억제제 화합물은 락토스, 슈크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합한 뒤 투여의 편리함을 위하여 정제화하거나 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스에 분산시킨 활성화합물의 분산액에 제공될 수 있는 것으로서 서방 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 용량 형태는 구연산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 중탄산마그네슘 또는 중탄산칼슘과 같은 완충화제를 포함할 수 있다. 또한, 정제 및 환제는 장용 코팅제로 코팅될 수도 있다.
치료용인 경우, 비경구 투여용 제제는 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 용액과 현탁액은 경구 투여용 제제에 사용할 수 있는 것으로 언급된 1종 또는 그 이상의 담체 또는 희석제를 함유하는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 당해의 방향족 설폰 하이드록시메이트 억제제 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 염화나트륨 및/또는 각종 완충액에 용해될 수 있다. 기타 보조제와 투여 방식에 대해서는 약제 분야에 잘 알려져 있다.
경구 투여용의 액체 용량 형태는 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 약학적 허용성 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤화제, 유화제 및 현탁화제와 같은 보조제와, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수도 있다.
단일 용량 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 혼합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 포유동물 숙주와 특정 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 COX-2 억제제와 항종양제를 함유하는 키트를 포함한다.
"치료"라는 용어는 포유동물의 상태를 개선시키기 위한 목적으로 인간을 비롯한 포유동물에게 의학적 보조제를 직접 또는 간접적으로 처리하는 모든 과정, 행위, 적용, 치료법 등을 의미한다.
종양, 종양 성장 또는 종양 세포 성장과 관련하여 사용된 "억제"라는 용어는 1차 또는 2차 종양의 출현 지연, 1차 또는 2차 종양의 성장 지연, 1차 또는 2차 종양의 발생 감소, 질병의 2차 영향력의 지연 또는 감소, 종양 성장의 정지 및 종양의 퇴화 등으로 평가될 수 있다.
"예방"이라는 용어는 임상적으로 명백한 종양의 개시를 완전히 방지하거나 발병 위험성이 있는 개체내 종양의 명백한 임상전 단계의 개시를 방지하는 것을 포함한다. 또한, 이 용어는 악성 세포의 개시 방지 또는 악성전 세포에서 악성 세포로의 진행 정지 또는 퇴화를 의미하기도 한다. 또한, 종양의 생성 위험성이 있는환자의 예방적 치료를 포함하기도 한다.
"맥관형성"이란 용어는 종양 세포가 혈액 공급을 위하여 혈관을 비정상적으로 성장시키는 과정을 의미하는 것으로, 암 연구의 주요 표적이다. 맥관형성은 종양이 성장하고 체내의 다른 위치로 전이하기 위하여 필요한 영양분을 얻는 기작인 것으로 생각된다. 항맥관형성제는 이 과정을 방해하고 종양을 파괴 또는 제어한다.
맥관형성은 특정 순서로 일어나는 다단계 과정으로서, 약물이 작용할 수 있는 여러 표적을 제공하기 때문에 치료의 표적으로 바람직하다. 이러한 단계 중 몇몇 단계를 방해하는 제제의 예로는 트롬보스폰딘-1, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론 α 및 장애물을 제거하고 새로운 혈관을 형성시키기 위한 경로를 제조하는 효소의 작용을 차단하는 기질 메탈로프로테이나제(MMP) 억제제와 같은 화합물; 모혈관과 종양 사이의 가교를 형성하기 위하여 혈관 세포를 사용하는 분자를 방해하는 ανβ3 억제제와 같은 화합물; 새 혈관을 형성하는 세포의 성장을 방해하는 특이 COX-2 억제제와 같은 제제; 및 이러한 표적 중 몇몇 표적을 동시에 방해하는 단백질계 화합물을 포함한다.
항맥관형성 요법은 암치료의 통상적인 화학요법 보다 여러 가지 잇점을 제공할 수 있다. 항맥관형성제는 임상전 시험에서 낮은 독성을 나타내었고 약물 내성이 유발되지도 않았다[Folkman, J., Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston 333(26):1757-1763, 1995]. 맥관형성은 내피 세포의 침습, 증식 및 이동을 비롯한 다단계로 이루어진 복합 과정이므로, 조합 치료가 효과가 클 것으로 예상할 수 있다. 쿠마와 암스트롱은 화학요법, 방사선 치료 또는 수술에 보조적으로 사용되는 항맥관형성 요법에 대하여 개시하였다[Kumar,CC, and Armstrong,L., Tumor-induced angiogenesis: a novel target for drug therapy, Emerging Drugs(1997), 2, 175-190].
"치료적으로 효과적인"이란 용어는 일반적으로 다른 치료법과 관련된 부작용은 없으면서 각 제제로 처리시 종양 질환의 빈도와 종양 질환의 정도를 개선시키기 위한 목표를 달성할 수 있는 각 제제의 양을 한정하는 것이다.
"치료 효과" 또는 "치료적 유효량"이란 용어는 1) 암세포 수의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 말초 기관으로 암세포 침윤의 억제(즉, 다소 지연시키거나, 바람직하게는 정지시킴); 4) 종양 전이의 억제(즉, 다소 지연시키거나, 바람직하게는 정지시킴; 5) 종양 성장의 어느 정도의 억제; 6) 그 질환과 관련된 1가지 또는 그 이상의 증상의 어느 정도의 경감 또는 감소; 및/또는 7) 항암제 투여와 관련된 부작용의 경감 또는 감소 등을 비롯한 종양 장애의 1가지 이상의 증상을 다소 경감시키는데 필요한 항암제의 양을 한정하기 위한 것이다.
"조합 치료법"(또는 "공동치료법")이란 용어는 치료제들의 공동 작용으로부터 유리한 효과를 제공할 수 있는 특정 치료 섭생의 일부로서 항종양제와 사이클로옥시게나제-2 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 이 조합의 유리한 효과는 치료제의 조합으로부터 얻어지는 약물동력학적 또는 약력학적 공동작용을 포함하며, 이 효과에만 국한되는 것은 아니다. 조합을 구성하는 치료제의 투여는 일반적으로 소정 시간(보통, 선택된 조합에 따라 분, 시간, 일 또는 주) 동안 실시한다. "조합치료법"은 일반적으로 부수적이며 일정치 않게 본 발명의 조합을 초래하는 독립적인 단일치료 섭생 중 부분적으로 2종 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미하는 것은 아니다. "조합 치료법"은 상기 치료제를 연속적인 방식, 즉 각 치료제가 별도로 투여되는 것을 의미할 뿐만 아니라, 상기 치료제 또는 치료제 중 2종 이상을 거의 동시에 투여하는 것을 의미하는 것이다. 거의 동시적인 투여는 예컨대 일정 비율의 각 치료제를 함유하는 단일 캡슐을 피검체에게 투여하거나 또는 각 치료제를 함유하는 각 캡슐을 복합적으로 투여하여 실시할 수 있다. 각 치료제의 연속 투여 또는 거의 동시적인 투여는 경구, 정맥내, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 비롯한 임의의 적합한 경로로 실시될 수 있으며, 이러한 경로에만 국한되는 것은 아니다. 치료제는 동일 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사로 투여되고 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 또는, 모든 치료제를 경구 투여하거나 또는 모든 치료제를 정맥내 주사로 투여할 수도 있다. 치료제가 투여되는 순서는 엄밀하게는 중요한 것은 아니다. 또한, "조합 치료법"은 전술한 치료제 외에 다른 생물학적 활성 성분(예컨대, 제2 및 다른 항종양제가 있으나, 이것에 국한되는 것은 아님)과 비약물 치료법(예컨대, 수술 또는 방사선 치료가 있으나, 이것에 국한되는 것은 아님)을 더 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 조합 치료법이 방사선 치료를 포함하는 경우에, 방사선 치료는 치료제와 방사선 치료의 조합에 의한 공동작용으로부터 유리한 효과가 얻어지기만 한다면 적합한 임의 시기에 실시될 수 있다. 예를 들어, 적당한 경우라면, 방사선 치료가 치료제의 투여에 의해 아마도 수일간 또는 심지어 수주간 시간적으로 경과된 후라도 유리한 효과가 얻어질 수 있다.
조합 치료법에서 항맥관형성제 및 항종양제 또는 치료법의 치료적 유효량을 설명하는데 사용된 "저투여량"이란 용어는 골수억제, 심장 독성, 탈모증, 멀미 또는 구토와 같은 1가지 이상의 항종양제 유래의 부작용을 감소 또는 제거하면서 종양 질환의 정도를 개선시킬 수 있는 각 제제의 양 또는 그 양의 범위를 의미한다.
"보조 치료법"이란 용어는 본 발명의 조합 치료법과 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는 제제, 예컨대 항암제의 독성 효과를 감소시키는 제제(예, 골질 재흡수 억제제, 심장보호제); 화학요법, 방사선치료 또는 수술과 관련된 멀미 및 구토의 빈도를 줄이거나 제거하는 제제; 또는 골수억제성 항암 약물의 투여와 관련된 감염 빈도를 감소시키는 제제 등으로 피검체를 치료하는 것을 포함한다.
"면역치료제"라는 용어는 면역 공여체, 예컨대 다른 사람이나 동물의 면역성을 접종에 의해 숙주에게 전이시키는 데 사용되는 제제를 의미한다. 이 용어는 다른 개체 또는 동물에 의해 생성된 실행 항체를 함유하는 혈청 또는 감마글로불린의 사용; 비특이적 전신 자극; 보조제; 활성 특이적 면역치료법; 및 채택성 면역치료법을 포함한다. 채택성 면역치료법이란 감작된 림프구, 전이 인자, 면역 RNA 또는 혈청 중의 항체나 감마 글로불린을 숙주에게 접종하는 것을 포함하여 제제나 치료법으로 질병을 치료하는 것을 의미한다.
"기구"라는 용어는 특정 기능을 수행하도록 고안된, 보통 기계적 또는 전기적인 모든 장치를 의미한다.
"백신"이란 용어는 종양 관련 항원(TAA)을 발현하는 세포를 공격하여 종양에대해 면역 반응을 유발시키기 위해 환자의 면역계를 유도하는 제제를 포함한다.
"다기능성 단백질"이란 용어는 염기성 및 산성 섬유아세포 성장인자(bFGF 및 aFGF)와 혈관 투과성 인자/혈관 내피 성장인자(VPF/VEGF)를 포함하는 각종 맥관형성 전구 인자를 포함한다(Bikfalvi, A. et al., Endocrine Reviews 18:26-45, 1997). 또한, 여러 내인성 항맥관형성 인자도 다기능성 단백질로서의 특성을 나타내며, 예컨대 안지오스타틴[O'Reilly et al., Cell(Cambridge,Mass) 79(2):315-328, 1994), 엔도스타틴[O'Reilly et al., Cell(Cambridge, Mass) 8892):277-285, 1997), 인터페론 α[Ezekowitz et al, N.Engl.J.Med., May 28, 326(22) 1456-1463, 1992], 트롬보스폰딘(Good et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87(17):6624-6628, 1990; Tolsma et al., J Cell Biol 122(2):497-511, 1993] 및 혈소판 인자 4(PF4)[Maione et al., Science 247:(4938): 77-79, 1990]가 있다.
"진통제"란 용어는 일반적으로 통각 자극의 인식작용을 변화시키고 마취시키거나 의식을 상실함이 없이 동통을 경감시키는 제제를 의미한다.
"방사선치료제"란 용어는 종양의 치료에 전자기 방사선 또는 미립자 방사선을 사용하는 것을 의미한다.
"pBATT" 또는 "단백질계 항종양 치료제"란 용어는 충실성 종양을 치료하기 위한 단백질계 치료제를 의미한다. pBATT는 동물 모델이나 인간의 종양에 대하여 효능이 입증된 단백질을 포함한다. 그 다음, 이 단백질은 효능과 독성 프로필을 개선하기 위해 변형시킴으로써 생체이용률과 표적화를 향상시킬 수 있다.
"안지오스타틴"은 플라스미노겐의 처음 3개 또는 4개의 크링글(kringle) 도메인을 포함하는 38kD 단백질로서, 1994년에 처음 개시되었다[O'Reilly, M.S. et al., Cell(Cambridge, Mass.) 79(2):315-328, 1994]. 원발성 종양(루이스 폐 암종-전이성 낮음)을 보유하는 마우스는 각막 미소포켓 분석법에서 bFGF와 같은 맥관형성 자극에 반응하지 않았고, 이 마우스내의 전이성 종양의 성장이 상기 원발성 종양이 절제될 때까지 억제되었다. 이와 같은 맥관형성 및 종양 성장의 억제에 영향을 미친 인자를 마우스 안지오스타틴이라고 명명하였다. 또한, 안지오스타틴은 시험관내에서 내피세포의 성장을 억제하는 것으로 관찰되었다.
인간 안지오스타틴은 돼지 엘라스타제(O'Reilly, et al., Cell 7992):315-328, 1994) 또는 인간 메탈로엘라스타제(Dong et al., Cell 88, 801-810, 1997)로 플라스미노겐을 분해하여 제조할 수 있다. 돼지의 엘라스타제 분해를 통해 생성된 안지오스타틴은 마우스내의 전이 및 원발성 종양의 성장을 억제하였다. 오레일리 등[O'Reilly et al., Cell 79(2): 315-328, 1994]은 인간의 안지오스타틴이 SCID 마우스내의 루이스 폐 암종의 전이를 억제한다는 것을 입증하였다. 이어서 오레일리의 연구진[O'Reilly,M.S. et al., Nat.Med.(N.Y.) 2(6):689-692, 1996]은 인간의 안지오스타틴이 SCID 마우스내의 인간 종양 PC3 전립성 암종, 클론 A 결장 암종 및 MDA-MB 유방암의 성장을 억제하였다고 보고하였다. 또한, 인간 안지오스타틴은 C57B1 마우스내의 마우스 종양 루이스 폐 암종, T241 섬유육종 및 M5076 망상 세포 육종의 성장을 억제하였다. 이와 같이 효소적으로 제조된 안지오스타틴의 생화학적 특성은 아직 충분히 규명되어 있지 않기 때문에 이 분자의 정확한 조성은 알지 못한다.
조성이 공지된 안지오스타틴은 재조합 DNA 기법과 이종 세포계에서의 발현을 통해 제조할 수 있다. 크링글 도메인 1 내지 4(K1-4)를 포함하는 재조합 인간 안지오스타틴은 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) 효모에서 생산되었다[Sim et al., Cancer Res 57:1329-1334, 1997]. 이 재조합 인간 단백질은 시험관내에서 내피 세포의 성장을 억제하고 C57B1 마우스에서 루이스 폐 암종의 전이를 억제하였다. 재조합 뮤린 안지오스타틴(K1-4)는 곤충 세포에서 생산되었다[Wu et al., Biochem Biophys Res Comm 236: 651-654, 1997]. 재조합 마우스 단백질은 시험관내에서 내피 세포의 성장을 억제하고 생체내에서 원발성 루이스 폐 암종의 성장을 억제하였다. 이러한 실험을 통해 처음 4개의 크링글 도메인이 안지오스타틴 활성에 충분하다는 것이 입증되었지만, 크링글 도메인이 반드시 필요한 것인지는 결정되지 못하였다.
카오 등(Cao et al., J.Biol.Chem. 271:29461-29467, 1996)은 단백분해작용과 대장균에서의 재조합 단백질의 발현을 통해 인간 플라스미노겐 단편을 생성하였다. 카오 등은 플라스미노겐의 크링글 1 및 이 보다는 적지만 크링글 4가 시험관내 내피 세포 성장의 억제에 큰 역할을 하는 것을 입증하였다. 구체적으로, 크링글 1-4과 1-3은 유사한 농도에서 내피세포의 성장을 억제하였지만, K1 단독물은 4배 이상의 농도에서 내피세포의 성장을 억제하였다. 크링글 2와 3은 이보다는 낮은 정도로 억제하였다. 최근, 카오 등(J.Biol.Chem. 272:22924-22928, 1997)은 재조합 마우스 또는 인간 크링글 5가 안지오스타틴(K1-4)보다 낮은 농도에서 내피 세포 성장을 억제한다는 것을 입증하였다. 이 실험은 시험관내 안지오스타틴 유사활성을 입증한 것으로, 종양과 이의 전이암에 대한 생체내 작용에 대해서는 입증하지 못하였다.
PCT 공개 공보 WO 95/29242호는 내피 세포의 증식을 억제하는 혈액 및 요 유래의 단백질을 HPLC로 정제하는 방법에 관하여 개시하고 있다. 이 단백질은 분자량이 38 킬로달톤 내지 45 킬로달톤이고 아미노산 서열이 뮤린 플라스미노겐 분자의 79번 아미노산에서부터 시작하여 뮤린 플라스미노겐 단편의 서열과 거의 유사하다. PCT 공개 공보 WO 96/41194호는 맥관형성 의존적 질환을 진단 및 모니터하는 화합물과 방법에 대하여 개시하고 있다. PCT 공개 공보 WO96/35774호 공보는 일반적으로 안지오스타틴내 존재하는 크링글 구조에 해당하는 단백질 단편의 구조에 대하여 개시하고 있다. 또한, 내피 세포의 억제 활성을 나타내는 안지오스타틴의 응집 형태와, 종양의 맥관형성을 억제하고 맥관형성 매개의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
"엔도스타틴"은 콜라겐 XVIII의 20kDa(184개 아미노산) 카르복시 말단으로서, 혈관내피종에 의해 생성되는 맥관형성 억제제이다[O'Reilly, M.S. et al., Cell(Cambridge, Mass.) 88(2):277-285, 1997; 및 WO 97/15666]. 엔도스타틴은 내피세포 증식을 특이적으로 억제하고 맥관형성 및 종양 성장을 억제한다. 1차 구조의 대장균 유래의 엔도스타틴 현탁액으로 처리한 원발성 종양은 휴면의 미소 병변으로 퇴화하지 않았다. 독성은 관찰되지 않았고, 면역조직화학적 연구 결과 맥관형성의 차단과 이에 수반되는 종양 세포의 세포소멸에 따른 급속한 증식이 관찰되었다.
"인터페론 α"(IFNα)는 복합적인 항바이러스, 항종양 및 면역조절 활성을 나타내는, 상동성이 큰 종-특이적 단백질 군이다(보고서 "Antineoplastic agents, interferon alfa", American Society of Hospital Pharmacists, Inc. 1996에 상세히 검토되어 있음). 또한, 인터페론α는 증식억제성과 항맥관형성성이 있으며, 세포 분화에 특이적인 영향을 미친다[Sreevalsan, in "Biologic Therapy of Cancer", pp. 347-364, (eds.V.T. DeVita Jr., S.Hellman, and S.A.Rosenberg), J.B. Lippincott Co, Philadelphia, PA, 1995].
인터페론α는 모상 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 악성 흑색종 및 카포스육종을 비롯한 각종 암에도 효과적이다. IFNα가 항암 활성을 발휘하는 정확한 기작은 완전히 밝혀지지는 않았으나, 종양 종류 또는 질병의 단계에 따라 달라질 수 있다. 종양유전자 및/또는 전구종양유전자의 발현 조절로부터 얻어질 수 있는 IFNα의 증식억제성은 종양 세포주와 누드 마우스에서 성장하는 인간 종양 모두에 대해서 입증되었다(Gutterman, J.U., Proc.Natl.Acad.Sci., USA 91:1198-1205, 1994).
인터페론은 또한 카포스 육종에 대한 IFNα의 효과(Krown, Semin Oncol 14(2 suppl 3):27-33, 1987) 및 유아의 혈관종에 대한 성공적인 치료 결과(Ezekowitz et al., N.Engl.J.Med., May 28, 326(22) 1456-1463, 1992)를 통해 입증된 바와 같이 항맥관형성 인자로 생각되고 있다. 이러한 항맥관형성 효과를 제공하는 기작은 분명하지는 않지만, 종양(전구맥관형성 인자의 분비를 감소시켜) 또는 신생 혈관계에 대한 IFNα작용의 결과일 수 있다. IFN 수용체는 각종 세포 종류에서 확인되었다[Navarro et al., Modern Pathology 9(2):150-156, 1996].
미국 특허 제4,530,901호(Weissmann)는 형질전환된 숙주 균주를 이용한 IFNα형 분자의 클로닝 및 발현에 대하여 개시하고 있다. 미국 특허 제4,503,035호(Pestka)는 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 10종의 인간 백혈구 인터페론을 정제하는 개선된 방법을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,231,176호(Goeddel)는 아미노산 166개 이상 내지 172개 이하인 인터페론의 성숙형을 포함하는 특이적인 신규 인간 백혈구 인터페론 군의 클로닝에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제5,541,293호(Stabinsky)는 콘센서스 인간 인터페론의 합성, 클로닝 및 발현에 대하여 개시하고 있다. 이것은 합성 올리고뉴클레오티드로부터 조립된 인간(백혈구) 인터페론α의 합성 유사체이다. 이 콘센서스 인터페론의 서열은 13군의 IFNα계 인터페론의 서열을 비교하고 각 위치에 바람직한 아미노산을 선택하여 결정하였다. 이 변형체는 1 이상의 아미노산의 동일성 및/또는 위치와, 1 이상의 생물학적, 약리학적 성질(예, 항체 반응성, 효능 또는 지속 효과) 면에서 자연발생 형태와 상이하지만, 기타 다른 성질은 동일하다.
"트롬보스폰딘-1"(TSP-1)은 180kDa 폴리펩타이드 복사체를 3개 포함하는 3량체이다. TSP-1은 혈소판, 섬유아세포 및 내피 세포를 비롯한 다양한 세포 종류에 의해 생성되고[Frazier, Curr Opin Cell Biol 3(5):792-799, 1991], 이 서브유닛을 암호하는 cDNA가 클로닝되었다[Hennessy, et al., 1989, J Cell Biol 108(2):729-736; Lawler and Hynes, J Cell Biol 103(5): 1635-1648, 1986]. 천연 TSP-1은 생체내 신혈관신생과 시험관내 내피 세포 이동을 차단하는 것으로 관찰되었다[Goodet al., Proc Natl Acad Sci USA 87(17):6624-6628, 1990]. 또한, 종양 세포내 TSP-1의 발현은 종양 발생 및 종양 유래의 맥관형성을 억제한다[Sheibani and Frazier, Proc Natl Acad Sci USA 92(15) 6788-6792, 1995; Weinstat-Saslow et al., Cancer Res 54(24):6504-6511, 1994]. TSP-1의 항맥관형성 활성은 이 단백질 중 2개의 특정 도메인에 의한 것으로 관찰되었다[Tolsma et al., J Cell Biol 122(2):497-511, 1993]. 이 도메인 중 하나는 천연 TSP-1의 잔기 303-309로 이루어지고, 다른 도메인은 TSP-1의 잔기 481-499로 이루어진다. 중요한 또 다른 도메인은 일부 종양 세포 종류에 대한 TSP-1의 결합을 매개하는 것으로 보이는 서열 CSVTCG로 이루어진다[Tsuzynski and Nicosia, Bioessays 18(1): 71-76, 1996]. 이러한 결과는 CSVTCG 또는 관련 서열이 다른 잔기를 종양 세포에 대한 표적으로 만들 때 사용할 수 있다. 종합해보면, TSP-1이 종양의 성장과 혈관신생에 중요한 역할을 한다는 유용한 결과가 얻어진다. TSP-1의 준단편 역시 키메라의 항맥관형성 성분으로서(또는) 다른 단백질을 특정 종양 세포에 대한 표적으로 만들 때 유용할 수 있다. 이 준단편은 표준 절차(예컨대, 단백분해적 단편화, 또는 특정 TSP-1 도메인 또는 서브도메인의 DNA 증폭, 클로닝, 발현 및 정제)로 제조한 뒤 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 항맥관형성 활성 또는 항종양 활성을 테스트하여 얻을 수 있다(Tolsma et al. J Cell Biol 122(2):497-511, 1993; Tuszynski and Nicosia, Bioessays 18(1):71-76, 1996].
"기질 메틸로프로테이나제 억제제" 또는 "MMP 억제제"란 용어는 일군의 효소, 즉 아연 메탈로프로테이나제(메탈로프로테아제)를 특이적으로 억제하는 제제를포함한다. 아연 메탈로프로테이나제는 결합 조직 또는 결합 조직 성분의 분해에 관여한다. 이 효소는 내재성 조직 세포 및/또는 침습성 염증 세포 또는 종양 세포로부터 방출된다. 아연 메탈로프로테이나제의 작용을 차단하면 새로 형성된 혈관이 추적하는 경로의 생성이 손상된다. MMP 억제제의 예는 본 명세서에 참고 인용된 문헌[Golub, LM, Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic Applications(Annals of the New York Academy of Science, Vol 878), Robert A. Greenwald and Stanley Zucker(Eds.), June 1999]에 제시된 바와 같다.
"인테그린 길항물질"이란 용어는 각종 인테그린을 통해 내피 세포 유착을 손상시키는 제제를 포함한다. 인테그린 길항물질은 혈관세포를 사용하여 모혈관과 종양 사이에 가교를 형성하는 분자를 방해하여 비정상적 증식성 내피 세포를 사멸시킨다.
유착력은 많은 정상적인 생리 기능에 중요하다. 세포 유착 인자의 변화를 통한 이러한 유착력의 붕괴는 암, 발작, 골다종증, 재협착 및 류마티스성 관절염을 비롯한 각종 질환에 관계한다(A.F.Horwitz, Scientific American, 276:(5): 68-75, 1997).
인테그린은 세포 유착을 매개하고 많은 유착 현상에 중심 역할을 하는 대규모의 세포 표면 당단백질이다. 인테그린은 폴리펩타이드 서브유닛 와 b가 비공유 결합되어 있는 이종이량체이다. 현재까지 11가지의 상이한 서브유닛 a와 6가지 상이한 서브유닛 β가 동정되었다. 다양한 서브유닛 a는 다양한 서브유닛 b와 결합하여 독특한 인테그린을 형성할 수 있다.
avb3(또는 비트로넥틴 수용체)으로 알려진 인테그린은 일반적으로 내피 세포 및 평활근 세포와 결합되어 있다. avb3인테그린은 종양내 혈관의 형성(맥관형성)을 촉진할 수 있다. 이 혈관이 종양에 영양을 공급하고 전이 세포를 위한 혈류로 접근 경로를 제공한다.
또한, avb3인테그린은 종양 전이, 충실성 종양 성장(종양), 골다공증, 파젯병, 악성종양의 체액성 과칼슘혈증, 종양 맥관형성을 비롯한 맥관형성, 망막증, 류마티스양 관절염을 비롯한 관절염, 치주 질환, 건선 및 평활근 세포 이동(예, 재협착)을 포함하는 각종 질환 또는 증상에서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
종양 세포 침습은 3 단계, 즉 1) 세포외 기질에 대한 종양 세포 부착; 2) 기질의 단백분해성 용해; 및 3) 용해된 장벽을 통한 세포의 이동을 통해 일어난다. 이 과정은 반복적으로 일어나서 원시 종양으로부터 이격된 부위에 전이를 일으키기도 한다.
avb3인테그린과 다른 다양한 av 함유 인테그린은 다수의 Arg-Gly-Asp(RGD)를 함유하는 기질 거대분자에 결합한다. RGD 서열을 함유하는 화합물을 세포외 기질 리간드와 유사하여 세포 표면 수용체에 결합한다. avb3인테그린의 주요 결합 파트너 중에는 피브로넥틴과 비트로넥틴이 있다. 기타 단백질과 펩타이드도 avb3리간드에 결합한다. 그 예로는 디스인테그린[M.Pfaff et al., Cell Adhes. Commun.2(6):491-501, 1994], 파지 디스플레이 라이브러리 유래의 펩타이드[Healy,J.M. et al., Protein Pept.Lett. 3(1):23-30, 1996; Hart,S.L. et al., J.Biol.Chem. 269(17):12468-12474, 1994] 및 소형 사이클릭 RGD 펩타이드[M.Pfaff et al., J.Biol.Chem., 269(32): 20233-20238, 1994]를 포함한다. 모노클론 항체 LM609 역시 avb3인테그린 길항물질이다[D.A.Cheresh et al., J.Biol.Chem., 262(36):17703-17711, 1987].
avb3억제제는 강력한 항암제로서 개발중이다. avb3인테그린을 통한 내피세포 유착을 손상시키는 화합물은 비정상적으로 증식하는 내피 세포를 사멸시킨다.
avb3인테그린은 흑색종 세포 침습에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[Seftor et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 89:1557-1561, 1992]. 인간 흑색종 세포에서 발현되는 avb3인테그린은 세포를 세포소멸로부터 보호하여 생존 신호를 촉진시키는 것으로 관찰되었다(Montgomery et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 91:8856-8860, 1994).
종양 전이를 방해하기 위해 avb3인테그린 세포 유착 수용체를 이용하여 종양 세포 전이 경로를 조정하면 유리한 결과가 얻어진다. avb3의 길항물질은 이 물질의 전신 투여시 각종 조직학적으로 독특한 인간 종양을 급격히 퇴화시키기 때문에 종양의 치료(충실성 고체 성장의 억제)에 새로운 치료 방안을 제공하는 것으로 관찰되었다(Brooks et al., Cell 79:1157-1164, 1994).
인테그린 avb3으로 확인된 유착 수용체는 병아리와 인간의 맥관형성성 혈관의 마커이다. 이 수용체는 맥관형성 또는 신혈관신생에 중요한 역할을 한다. 맥관형성은 침습, 이동 및 새 혈관에 의한 평활근 및 내피 세포의 증식을 특징으로 한다. avb3의 길항물질은 신혈관계내 세포의 세포소멸을 선택적으로 촉진하여 이 과정을 억제한다. 신혈관의 성장은 또한 당뇨병성 망막증(Adonis et al., Amer.J.Ophthal., 118:445-450, 1994) 및 류마티스양 관절염(Peacock et al., J.Exp.Med., 175:1135-1138, 1992)과 같은 병리 증상에도 관여한다. 따라서, avb3길항물질은 신혈관신생과 관련있는 증상을 치료하기 위한 치료 표적으로서 유용할 수 있다(Brooks et al., Science 264:569-571, 1994).
또한, avb3세포 표면 수용체는 뼈의 기질에 부착하는 데 역할을 하는 파골세포 상의 주요한 인테그린이다. 파골세포는 뼈 재흡수를 일으키고, 이러한 뼈 재흡수 활성이 뼈형성 활성 보다 크면 골다공증(뼈 손실)이 일어나 골절의 증가, 무능화 및 사망률 증가를 유발한다. avb3의 길항물질은 시험관내(Sato et al., J.Cell.Biol., 111:1713-1723, 1990) 및 생체내(Fisher et al., Endocrinology, 132:1411-1413, 1993) 모두에서 파골세포 활성의 강력한 억제제인 것으로 밝혀져 있다. avb3의 길항작용은 뼈 재흡수를 감소시키고 정상적인 뼈형성과 재흡수 활성의 균형을 복원시키는 역할을 한다. 따라서, 뼈 재흡수의 효과적인 억제제인 파골세포 avb3의 길항물질을 제공하는 것은 유익한 것으로, 골다공증의 치료 또는 예방에 유용하다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO97/08145호(Sikorski et al.)는 고도 특이성 avb3인테그린 길항물질로서 메타구아니딘, 우레아, 티오우레아 또는 아자사이클릭 아미노 벤조산 유도체에 대하여 개시하고 있다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO 96/00574 A1 960111(Cousins, R.D. et al)는 비트로넥틴 수용체 길항물질로서 3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 및 3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 유도체 및 유사체의 제조방법에 대하여 개시하고 있다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO 97/23480 A1 970703(Jadhav,P.K.et al.)는 신규 인테그린 수용체 길항물질로서 어닐링화된 피라졸에 대하여 개시하고 있다. 신규의 헤테로사이클 화합물로는 3-[1-[3-(이미다졸린-2-일아미노)프로필]인다졸-5-일카르보닐아미노]-2-(벤질 옥시카르보닐아미노)프로피온산이 있으며, 이것은 avb3인테그린 및 관련 세포 표면 유착 단백질 수용체의 길항물질로서 유용하다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO 97/26250 A1 970724(Hartman,G.D. et al.)는 인테그린 수용체 길항물질로서 아르기닌 디펩타이드 의태체의 제조방법에 대하여 개시하고 있다. 여기에서 선택된 화합물은 인간 인테그린 avb3에 EIB <1000nM로 결합하는 것으로 확인되었고, 혈액 혈소판에 대한 피브리노겐의 결합을 억제하고 혈액 혈소판의 응집을 억제하는데 유용한 화합물로서 청구하였다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO 97/23451(Diefenbach,B. et al.)은 종양, 골다공증, 골연화 질환을 치료하고 맥관형성을 억제하기 위한 알파 v-인테그린 억제제로서 사용되는 일련의 티로신 유도체에 대하여 개시하고 있다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO 96/16983 A1 960606(Vuori, K. and Ruoslahti, E.)은 기질내 첨가된 제2 리간드와 avb3인테그린 리간드의 협동적 조합 및 상처 치유와 조직 재생에 있어서의 용도에 대하여 개시하고 있다. 이 화합물은 생분해성 중합체(예, 히알루론산) 기질에 혼합된 인슐린 수용체, PDGF 수용체, IL-4 수용체 또는 IGF 수용체의 리간드와 avb3인테그린의 리간드를 포함한다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO 97/10507 A1 970320(Ruoslahti,E and Pasqualini,R.)은 생체내에서 소정의 기관 또는 조직으로 복귀하는 펩타이드와 이를 동정하는 방법에 대하여 개시하고 있다. 예를 들어 9개의 아미노산 잔기를 가진 뇌 복귀성 펩타이드는 적혈구 세포를 뇌로 유인하다. 또한, 유방암 또는 흑색종으로 복귀하는 펩타이드를 동정하는 위한 생체내 계획에 대해서도 개시하고 있다.
PCT 국제 출원 공개 공보 WO 96/01653 A1 960125(Thorpe, Philip E.; Edgington, Thomas S.)는 종양 혈관계내 혈액 응고를 통해 특정 종양을 억제시키는 2기능성 리간드를 개시하고 있다. 개시된 2특이성 결합 리간드는 제1 결합 영역을 통해 질병과 관련있는 표적 세포, 예컨대 종양 세포 또는 종양 혈관계에 결합하고, 제2 영역은 응고 촉진 활성을 갖고 있거나 응고 인자의 결합 영역이다. 이러한 2특이성 결합 리간드는 2특이성(모노클론) 항체이거나, 2개의 리간드가 공유 결합(선택적으로 절단가능함), 화학 결합제, 아비딘-비오틴 결합 등을 통해 연결될 수 있다. 제1 결합 영역의 표적은 시토킨 유도성 성분일 수 있고, 시토킨은 백혈구 활성화 항체에 대한 반응으로 방출될 수 있다. 따라서, 이것은 활성화된 백혈구와 종양 세포를 가교시키는 2특이성 항체일 수 있다.
"사이클로옥시게나제-2 억제제" 또는 "COX-2 억제제" 또는 "사이클로옥시게나제-II 억제제"라는 용어는 일군의 효소인 사이클로옥시게나제-2를 특이적으로 억제하고 사이클로옥시게나제-1에 대한 억제 정도는 훨씬 적은 제제를 포함한다. 바람직하게는, 사이클로옥시게나제-2 IC50이 약 0.2μM 미만이고, 사이클로옥시게나제-1 억제에 상대적인 사이클로옥시게나제-2 억제의 선택비가 50 이상, 보다 바람직하게는 100 이상인 화합물을 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 사이클로옥시게나제-1 IC50이 약 1μM 이상, 더 바람직하게는 10μM 이상인 화합물이 좋다.
많은 연구들을 통해 사이클로옥시게나제에 의해 합성된 프로스타글란딘이 암의 개시와 촉진에 중요한 역할을 하는 것으로 나타나 있다. 더욱이, COX-2는 결장, 유방, 폐, 전립선, 식도, 췌장, 장, 경부, 난소, 방광 및 두경부의 종양 병변부에서 과잉발현된다. 몇몇 시험관내 모델과 동물 모델에서 COX-2 억제제는 종양 성장과 전이를 억제하였다.
또한, COX-2는 암 자체에서 뿐만 아니라 비대 및 종양 병변부내 및 이에 인접한 맥관형성성 혈관계에서도 발현되어 COX-2가 맥관형성에 중요한 역할을 하는것을 나타내었다. 마우스와 래트에 있어서 COX-2 억제제는 bFGF 유래의 신혈관신생을 현저하게 억제하였다. 화학예방제, 항맥관형성제 및 화학치료제로서 COX-2 억제제의 유용성에 대해서는 문헌[Koki et al., Potential utility of COX-2 inhibitors in chemoprevention and chemotherapy. Exp. Opin. Invest. Drugs (1999) 8(10) pp.1623-1638, 본 명세서에 참고 인용됨]에 개시되어 있다. HER-2/nue(ErbB2)의 증폭 및/또는 과잉발현은 인간 유방암 및 난소암 중 20 내지 30%에서 나타나고 위암 및 식도암의 5 내지 15%에서 나타나는 것으로, 예후에는 바람직하지 않다. 또한, 최근 시험관내 실험을 통해 COX-2 발현이 HER-2/neu 종양유전자를 과잉발현하는 세포에서 상승조절되는 것으로 발견되었다[Subbaramaiah et al., Increased expression of cyclooxygenase-2 in HER-2/neu-overexpressing breast cancer. Cancer Research(submitted 1999), 본 명세서에 참고인용됨]. 이 연구에서는, HER-2/neu 형질전환된 유방 상피 세포에서 형질전환되지 않은 파트너 세포주에 비하여 상당히 증가된 수준의 PGE2생성, COX-2 단백질 및 mRNA를 검출하였다. COX-2 활성의 생성물, 즉 프로스타글란딘은 증식을 자극하고, 악성 세포의 침습성을 증가시키며 혈관 내피세포 성장 인자의 생성을 증가시켜 맥관형성을 촉진시킨다. 또한, HER-2/neu는 혈관 내피세포 성장 인자와 같은 맥관형성 인자의 생성을 유도한다.
따라서, 항HER-2/neu 항체[예컨대, trastuzumab(Herceptin®)]와 COX-2 억제제의 조합 투여 및 HER-2/neu를 억제하는 것을 목적으로 하는 기타 치료법은 HER-2/neu가 과잉발현되는 암을 치료하는데 사용될 수 있을 것이다.
또한, COX-2 농도는 c-myc, N-myc, L-myc, K-ras, H-ras, N-ras 등을 비롯한 다른 종양유전자가 증폭 및/또는 과잉발현되는 종양에서 상승되는 것으로 보인다. COX-2 활성의 생성물은 세포 증식을 자극하고, 면역 감독을 억제하며, 악성 세포의 침습성을 증가시키고 맥관형성을 촉진한다. 결론적으로, COX-2 억제제와 종양유전자를 억제하는 제제를 조합 투여하면 상기 종양유전자가 과잉발현되는 암을 예방 또는 치료할 수 있을 것이다.
따라서, COX-2 및/또는 종양유전자를 과잉발현하는 환자의 암을 치료 또는 예방하는 방법이 필요로 되고 있다. 항-ErbB2 항체의 생산 방법에 대해서는 WO 99/31140에 개시되어 있다.
특정 COX-2 억제제는 암의 치료에 유용하고(WO98/16227), 여러 동물 모델에서 각종 성장 인자 유래의 맥관형성을 감소시킨다(WO98/22101). 항맥관형성은 bFGF, 혈관 내피세포 성장인자(VEGF) 또는 카라기난, 공지된 맥관형성성이 있는 단백질이 이식된 래트에서 COX-2 억제제에 의해 관찰되었다(Masferrer, et al., 89th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, March 1998).
피라졸은 WO 95/15,316에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 피로졸은 또한 WO 95/15315에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 피로졸은 WO 96/03385에 개시된 방법으로도 제조할 수 있다. 티오펜 유사체는 WO 95/00510에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 티오펜 유사체의 제조는 WO 94/15932에 개시되어 있다. 옥사졸은 WO 95/00501에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 옥사졸의 제조는 WO 94/27980에 개시되어 있다. 이속사졸은 WO 96/25405에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 이미다졸은 WO 96/03388에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 이미다졸의 제조는 WO 96/03387에도 개시되어 있다. 사이클로펜텐 사이클로옥시게나제-2 억제제는 미국 특허 제5,344,991호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 사이클로펜텐 COX-2 억제제의 제조는 WO 95/00501에도 개시되어 있다. 테르페닐 화합물은 WO 96/16934에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 티아졸 화합물은 WO 96/03,392에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 피리딘 화합물은 WO 96/03,392에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 피리딘 화합물의 제조는 WO 96/24,585에 개시되어 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 COX-2 억제제의 비제한적인 예는 하기 표 1에 제시한 바와 같다.
사이클로옥시게나제-2 억제제
화합물 상표명/연구명 참고문헌 용량
1,5-디페닐-3-치환된 피라졸 WO 97/13755
라디시콜 WO 96/25928.Kwon et al(Cancer Res(1992) 52 6296)
GB-02283745
TP-72 Cancer Res 1998 58 4 717-723
1-(4-클로로벤조일)-3-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일메틸]-5-메톡시-2-메틸인돌 A-183827.0
GR-253035
4-(4-사이클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드 JTE-522 JP 9052882
5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)-피리딘
2-(3,5-디플루오로-페닐)-3,4-(메틸설포닐)-페닐)-2-사이클로펜텐-1-온
L-768277
L-783003
MK-966; VIOXX(등록상표명) US 5968974 12.5 내지 100㎎(경구)
인도메타신 유래의 인돌알칸산 WO 96/374679 200㎎/㎏/일
1-메틸설포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠 WO 95/30656WO 95/30652WO 96/38418WO 96/38442
4,4-디메틸-2-페닐-3-[4-(메틸설포닐)페닐]사이클로-부테논
화합물 상표명/연구명 참고문헌 용량
2-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1-(4-설파모일페닐)-피롤 EP 799823
N-[5-(4-플루오로)페녹시]티오펜-2-메탄설폰아미드 RWJ-63556
5(E)-(3,5-디-tert-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-2-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드 S-2474 EP 595546
3-포르밀아미노-7-메틸설포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온 T-614 DE 38/34204
벤젠설폰아미드, 4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)- 셀레코시브 US 5466823
CS 502 (Sankyo)
MK 633 (Merck)
멜록시캄 US 4233299 15 내지 30㎎/일
니멜설라이드 US 3840597
하기 표 2에 제시한 참고 문헌들은 본 명세서에 참고인용된 것으로, 본 명세서에 기재된 본 발명에 사용하기에 적합한 각종 COX-2 억제제 및 이의 제조방법이 기술되어 있다.
본 발명의 치료 조합에 사용된 셀레코시브는 미국 특허 제5,466,823호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 치료 조합에 사용된 발데코시브는 미국 특허 제5,633,272호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 치료 조합에 사용된 파레코시브는 미국 특허 제5,932,598호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 치료 조합에 사용된 로페코시브는 미국 특허 제5,968,974호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 치료 조합에 사용된 Japan Tobacco JTE-522는 JP 90/52,882에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 COX-2 억제제의 예는 다음과 같다(이들에 국한되지 않음):
C1)
JTE-522, 4-(4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드;
C2) 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘;
C3) 2-(3,5-디플루오로페닐)-3,4-(메틸설포닐)페닐)-2-시클로펜텐-1-온;
C4)
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드;
C5)
로페코시브, 4-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논;
C6)
4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드;
C7) N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4일]페닐]설포닐]프로판아미드;
C8)
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
C9)
C10)
C11)
6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다지논;
C12)
N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄설폰아미드;
C13)
C14)
3-(3,4-디플루오로페녹시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(5H)-푸라논;
C15)
N-[6-[(2,4-디플루오로페닐)티오]-2,3-디히드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄설폰아미드;
C16)
3-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸론;
C17)
4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드;
C18)
3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-2-시클로펜텐-1-온;
C19)
4-(2-메틸-4-페닐-5-옥사졸릴)벤젠설폰아미드;
C20)
3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸론;
C21)
5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸;
C22)
4-[5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
C23)
4-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠설폰아미드;
C24)
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
C25)
N-[2-(시클로헥실옥시)-4-니트로페닐]메탄설폰아미드;
C26)
N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-2,3-디히드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄설폰아미드;
C27)
3-(4-클로로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠설폰아미드;
C28)
3-(4-플루오로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠설폰아미드;
C29)
3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠설폰아미드;
C30)
5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페녹시-2(5H)-푸라논;
C31)
N-[6-[(4-에틸-2-티아졸릴)티오]-1,3-디히드로-1-옥소-5-이소벤조푸라닐]메탄설폰아미드;
C32)
3-[(2,4-디클로페닐)티오]-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠설폰아미드;
C33)
1-플루오로-4-[2-[4-(메틸설포닐)페닐]시클로펜텐-1-일]벤젠;
C34)
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드;
C35)
3-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘;
C36)
4-[2-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠설폰아미드;
C37)
4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
C38)
4-[3-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소-4-옥사졸릴]벤젠설폰아미드;
C39)
4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠설폰아미드;
C40)
[1,1':2',1"-테르페닐]-4-설폰아미드;
C41)
4-(메틸설포닐)-1,1',2],1"-테르페닐;
C42)
4-(2-페닐-3-피리디닐)벤젠설폰아미드;
C43)
N-(2,3-디히드로-1,1-디옥시도-6-페녹시-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)메탄설폰아미드; 및
C44)
N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]메탄설폰아미드;
C45)
C46)
C47)
C48)
본 발명에 사용할 수 있는 더 바람직한 COX-2 억제제는 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된다:
C1)
JTE-522, 4-(4-시클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠설폰아미드;
C2) 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘;
C3) 2-(3,5-디플루오로페닐)-3,4-(메틸설포닐)페닐)-2-시클로펜텐-1-온;
C4)
4-[-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠설폰아미드;
C5)
로페코시브, 4-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-푸라논;
C6)
4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠설폰아미드;
C7) N-[[(4-(메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]설포닐]프로판아미드;
C8)
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드.
본 발명에 사용할 수 있는 더욱 바람직한 COX-2 억제제로는 셀레코시브, 발데코시브, 파레코시브, 로페코시브 및 일본 담배 JTE-522이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 조합에는 전술한 화합물의 이성질체형 및 토토머 및 그 약학적 허용염도 포함된다. 예시적인 약학적 허용염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콘산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토펜산, 톨루엔설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 알젠산, b-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조된다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적 허용 염기 부가염으로는 금속 이온 염 및 유기 이온 염이 있다. 보다 바람직한 금속 이온 염으로는 적합한 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토름속(IIa족) 염 및 기타 생리적 허용 금속 이온이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 그러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 이온으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기 염은 3차 아민 및 4차 암모늄 염, 예컨대, 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 상기 염들은 모두 본 발명의 해당 화합물로부터 통상의 수단에 의해 당업자에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 COX-2 억제제는 약학 조성물로서 제형화될 수 있다. 그러한 조성물은 필요에 따라 통상의 비독성 약학적 허용 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투약 단위 제제로 경구, 비경구, 즉 흡입 분무에 의해, 직장 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피용 패치 또는 이온토포레시스 장치와 같은 경피 투여법의 사용을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "비경구"란 용어는 피하 주사, 정맥내, 근내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 약제의 제법은 예컨대, 문헌[Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences, 맥 출판사, 펜실베니아 이스턴 소재, 1975]에 논의되어 있다. 약제 제법의 또 다른 논의는 문헌[Liberman, H.A. 및 Lachmanm L. 편집Pharmaceutical Dosage Forms, 마르셀 데커, 뉴욕주 뉴욕 소재, 1980]에서 찾을 수 있다.
주사용 제제, 예컨대, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적 허용 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용할 수 있는 적합한 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 이용된다. 이 목적으로는 임의의 부드러운 고정유를 이용할 수 있는데, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드가 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사용 제제에 사용할 수 있다. 상기 논의한 것들과 같은 용매 및 습윤제의 혼합물들 역시 유용하다.
약제의 직장 투여용 좌약은 통상의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 코코아 버터, 합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 따라서 이들은 직장에서 용해되어 약제를 방출한다.
경구 투여용 고체 투약형으로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 그래뉼이 있다. 그러한 고체 투약형에서, 본 발명의 화합물은 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 통상 배합된다. 입으로 투여되면, 의도된 방향족 설폰 히드록시메이트 억제제 화합물은 락토스, 슈크로스, 전분 분말, 알카논산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아린산 마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라킨, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투열르 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 그러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 서방형 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 투약형은 시트르산 나트륨, 마그네슘 또는 칼슘 탄산염 또는 중탄산염과 같은 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환약은 추가로 장용 피복과 함께 제조될 수 있다.
치료 목적으로, 비경구 투여용 제제는 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사액 똔느 현탁액 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에 사용하는 것으로 언급된 1종 이상의 담체 또는 희석제를 가진 멸균 분말 또는 그래뉼로부터 제조될 수 있다. 고려되는 COX-2 억제제 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 기타 보조제 및 투여 방식은 약학 분야에 널리 알려져 있다.
경구 투여용 액상 투약형은 약학적 허용 유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 당해 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제(예컨대, 물)를 함유하는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대, 습윤제, 유화제 및 현탁제와, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 투약형을 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 포유동물 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라진다.
COX-2 억제제의 투여량
활성 항맥관형성성 성분 화합물 약 0.1 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎의 크기인 COX-2 억제제의 투여 레벨은 상기 상태의 치료에 유용한데, 바람직한 레벨은 약 1.0 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎이다. 다른 항암제와 배합되어 단일 투약형을 생성시킬 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라진다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 이용되는 구체적인 화합물, 연령, 체중, 전신 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 분비 속도, 약제 조합 및 치료되는 구체적인 질병의 심도 및 투여형에 따라 달라진다.
치료 투여량은 일반적으로 적정되어 안전성 및 효능을 최적화할 수 있다. 통상, 시험관내로부터의 투여량-효과 관계는 초기에 투여 방식에 관한 적당한 용량에 대한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 동물 모델 연구는 일반적으로 본 발명에 따라 암 치료에 효과적인 투여량과 관련한 지침으로 사용할 수 있다. 치료 프로토콜 관점에서, 투여할 용량은 여러가지 인자, 예컨대, 투여되는 특정 제제, 투여되는 경로, 구체적인 환자의 상태 등에 따라 달라짐을 이해하여야 한다. 일반적으로 말하면, 시험관 내에서 효과적인 것으로 확인된 농도와 같은 정도의 혈청 레벨을 얻는데 효과적인 화합물의 양을 투여하하는 것이 바람직하다. 따라서, 화합물이 시험관내 활성을 예컨대, 10 μM을 나타내는 것으로 확인되는 경우에, 생체 내에서 약 10 μM을 제공하기에 효과적인 약제의 양을 투여하는 것이 바람직하다. 이들 변수의 결정은 당업자의 기술에 속한다. 이러한 고려 사항, 뿐만 아니라 효과적인 제형 및 투여 절차는 당업계에 널리 알려져 있고, 표준 교과서에 기재되어 있다.
"항종양제(antineoplastic agents)"는 항종양 효과를 나타내는, 즉 종양 세포의 발생, 성숙 또는 확산이 직접 종양 세포 상에 나타나는 것을, 예컨대, 세포 증식 억제성 또는 세포 살해성 효과에 의해 및 생물학적 반응 변형과 같은 메카니즘을 통해 간접적으로가 아니게 방지하는 작용제를 포함한다. 상업용으로, 임상 평가에 및 잠복기 발생에 이용가능한 다수의 항종양제가 있는데, 이들은 조합 약물 화합요법에 의해 종양 발생의 치료용으로 본 발명에 포함될 수 있다. 논의의 편의상, 항종양제는 다음 부류, 아형 및 종으로 분류한다:
ACE 억제제,
알킬화제,
맥관형성 억제제,
안지오스타틴,
안트라사이클린/DNA 삽입제,
항암 항생물질 또는 항생물질형 작용제,
항대사물,
항전이 화합물,
아스파라기나제,
비스포스포네이트,
cGMP 포스포디에스테라제 억제제,
탄산칼슘,
시클로옥시게나제-2 억제제,
DHA 유도체, DNA 토포이소머라제,
엔도스타틴,
에피포도필로톡신,
게니스테인,
호르몬성 항암제,
친수성 담즙산(URSO),
면역조절인자 또는 면역제,
인테그린 길항물질,
인터페론 길항물질 또는 작용제,
MMP 억제제,
다양한 항종양제,
모노클론 항체,
니트로소우레아,
NSAID,
오르니틴 데카르복실라제 억제제,
pBATT,
방사성/화학 감작제/보호제,
레티노이드,
내피 세포의 증식 및 이동의 선택적 억제제,
셀레늄,
스트로멜리신 억제제,
탁산,
백신 및
빈카 알칼로이드.
일부 바람직한 항종양제가 분류되는 주요 범주에는 항대사물제, 알킬화제, 항생물질형 작용제, 호르몬성 항암제, 면역제, 인터페론형 작용제 및 다양한 항종양제 범주가 포함된다. 일부 항종양제는 다중 또는 미지의 메카니즘을 통해 작용하며, 따라서, 1 범주 이상으로 분류될 수 있다.
본 발명과 함께 사용될 수 있는 항종양제의 제1군은 항대사물형 항종양제로 구성된다. 항대사물은 통상 가역 또는 비가역 효소 억제제, 또는 핵산의 복제, 해독 또는 전사를 방해하는 화합물이다. 본 발명에 사용될 수 있는 적당한 항대사물 항종양제로는 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 아나스트로졸, 비칼루타미드, 브레퀴나르 나트륨, 카페시타빈, 카르보퍼, 시바-가이기 CGP-30694, 클라드리빈, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 접합물, 시타라빈 옥포스페이트, 릴리 DATHF, 메렐 다우 DDFC, 데자쿠아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미 DMDC, 독시플루리딘, 웰컴 EHNA, 메르크 앤드 캄파니 EX-015, 파자라빈, 피나스테라이드, 플록스우리딘, 플루다라빈 포스페이트, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이치 세이야쿠 FO-152, 플루오로우라실(5-FU), 5-FU-피브리노겐, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 나파렐린, 노르스퍼미딘, 놀바덱스, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-람버트 PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미컬 PL-AC, 스테아레이트; 다케다 TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트 TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 티로신 단백질 키나제 억제제, 다이호 UFT, 토레미펜 및 우리시틴이 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 항대사물제로는 하기 표 3에 확인된 것들이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
항대사제
화합물 보통명/상표명 회사명 참고문헌 투여량
1,3-벤젠디아세토니트릴, 알파, 알파, 알파', 알파'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)- 아나스트로졸;아리미덱스R 제네카 EP 296749 1mg/일
프로판아미드, N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-히드록시-2-메틸-, (+/-)- 비칼루타미드; 카소덱스R 제네카 EP 100172 일일 1회 50mg
카페시타빈 로체 US 5472949
아데노신, 2-클로로-2'-데옥시-; 2-클로로-2'-데옥시-(베타)-D-아데노신 클라드리빈; 2-CdA; 류스타트; 류스타-틴R; 류스타-틴R주사; 류스타틴R; RWJ-26251 존슨 & 존슨 EP 173059 7일 동안 0.09 ㎎/㎏/일
2(1H)-피리미딘온, 4-아미노-1-[5-O-[히드록시(옥타데실옥시)포스피닐]-베타-D-아라비노푸라노실]-, 1나트륨 염 시타라빈 옥포스페이트; 아라 CMP 스테아릴 에스테르; C-18-PCA; 시타라빈 포스페이트; 스타라시드; YNK-O1; 시토사르-UR 야마사 코오포레이션 EP 239015 2주 동안 100-300 ㎎/일
4-아자안드로스-1-엔-17-카르복스아미드, N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-, (5알파, 17베타)- 피나스테라이드; 프로페시아R 메르크 앤드 캄파니 EP 155096
플루오로우라실 1(5-FU) US 4336381
플루다라빈 포스페이트, 9H-퓨린-6-아민, 2-플루오로-9-(5-O-포스포노-베타-D-아라비노푸라노실) 플루다라빈 포스페이트; 2-F-아라AMP; 플루다라; 플루다라 iv; 플루다라 오랄; NSC-312887; SH-573; SH-584; SH- 서던 리서치 인스티튜트; 벌렉스 US 4357324 연속 5일 동안 약 30분에 걸쳐 25 ㎎/㎡/d(정맥내 투여)
586; 28일마다 개시
젬시타빈 일라이 릴리 US 4526988
N-(4-((2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸)메틸아미노)벤조일)-L-글루탐산 메토트렉세이트 iv, Hyal; HA + 메토트렉세이트, Hyal; 메토트렉세이트 iv, HIT 테크놀로그; 하이얼 파마슈티컬; 아메리칸 홈 프로덕츠; 레덜 US 2512571 영양 세포 질병: 5일 코스로 경구 또는 근육내로 15 내지 30 ㎎/d(필요시마다 3 내지 5회 반복)
황체 호르몬 유리 인자(돼지), 6-[3-(2-나프탈레닐)-D-알라닌]- 나파렐린 로체 EP 21234
펜토스타틴; CI-825; DCF; 데옥시코포르미신; 니펜트; NSC-218321; 온코펜트; 워너-람버트 US 3923785
에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-(Z)- 토레미펜; 파레스톤R 오리온 파마 EP 95875 60 ㎎/d
본 발명과 함께 사용할 수 있는 항종양제의 제2군은 알킬화형 항종양제로 구성된다. 알킬화제는 DNA의 구아닌 및 기타 염기를 알킬화 및 가교시킴으로써 세포 분열을 정지시키는 작용을 하는 것으로 생각된다. 대표적인 알킬화제로는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 설페이트, 시스플라틴 및 다양한 니트로소우레아가 있다. 이들 화합물의 단점은 이들이 악성 세포를 공격할 뿐만 아니라, 자연적으로 분열하는 다른 세포, 예컨대, 골수, 피부, 위장 점막 및 태아 조직의 세포도 공격한다는 것이다. 본 발명에 사용할 수 있는 적당한 알킬화형 항종양제로는 시오노기 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 베링거 만하임 BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가 CA-102, 카르보플라틴, 카르머스틴(BiCNU), 치노인-139, 치노인-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드 CL-286558, 나노피 CY-233, 시플라테이트, 다카르바진, 데구사 D-19-384, 수미토모 DACHP(Myr)2, 디페닐스피로머스틴, 디플라티늄 사이토스태틱, 에르바 디스타마이신 유도체, 츄가이 DWA-2114R, ITI E09, 엘머스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라머스틴 포스페이트 나트륨, 에토포사이드 포스페이트, 포테머스틴, 유니메드 G-6-M, 치노인 GYKI-17230, 헵설-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로머스틴, 마포스파미드, 미토락톨, 미코페놀레이트, 니폰 가야쿠 NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥사리플라틴, 업존 PCNU, 프레드니머스틴, 프로터 PTT-119, 라니머스틴, 세머스틴, 스미스클라인 SK&F-101772, 티오테파, 야쿠르트 혼샤 SN-22, 스피로머스틴, 다나베 세이야쿠 TA-077, 타우로머스틴, 테모졸로마이드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 알킬화제로는 하기 표 4에 확인된 것들이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
알킬화제
화합물 보통명/상표명 회사명 참조 투여량
백금, 디아민[1,1-시클로부탄디카르복실레이토(2-)]-, (SP-4-2)- 카르보플라틴; 파라플라틴R 존슨 마테이 US 4657927US 4140707 4주마다 1일째에 360 ㎎/m(평방)
카르무스틴, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아 BiCNR 벤 베뉴 래보러토리즈, 인코포레이티드 JAMA 1985; 253(11): 1590-1592 바람직함: 6주마다 150 내지 200 ㎎/m2
에토포사이드 포스페이트 브리스톨-마이어스 스퀴브 US 4564675
티오테파
백금, 디아민디클로로-, (SP-4-2)- 시스플라틴; 플라티놀-AQ 브리스톨-마이어스 스퀴브 US 4177263
다카르바진 DTIC 돔 바이엘 10일 동안 2~4.5 ㎎/㎏/d; 3주마다 5일 동안 정맥내로 250 ㎎/체표면 m2
이포스파미드 IFEX 브리스톨-마이어스 4~5 g/m2
스퀴브 5일에 걸쳐 단일 환괴 투여 또는 정맥내로 1.2~2g/m2
시클로포스파미드 US 4537883
시스-디아민디클로로백금 플라티놀 시스플라틴 브리스톨-마이어스 스퀴브 5일 주기로 매일 20 ㎎/m2정맥투여
본 발명과 함께 사용할 수 있는 항종양제의 제3군은 항생물질형 항종양제로 구성된다. 본 발명에 사용될 수 있는 적당한 항생물질형 항종양제로는 다이호 4181-A, 아클라루비신, 액티노마이신 D, 액티노플라논, 에르바몬트 ADR-456, 에어로플리시닌 유도체, 아지노모토 AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니폰 소다 아니소마이신, 아트라시클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, 브리스톨-마이어스 BL-6859,브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BMY-25551, 브리스톨-마이어스 BMY-26605, 브리스톨-마이어스 BMY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 하코 DC-102, 교와 하코 DC-79, 교와 하코 DC-88A, 교와 하코 DC89-A1, 교와 하코 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엑사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라마이신-A1, 에스페라마이신-A1b, 에르바몬트 FCE-21954, 후지사와 FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 허비마이신, 이다루비신, 일루딘, 카즈사마이신, 케사리로딘, 교와 하코 KM-5539, 기린 브루어리 KRN-8602, 교와 하코 KT-5432, 교와 하코 KT-5594, 교와 하코 KT-6149, 아메리칸 시아나미드 LL-D49194, 메이지 세이카 ME 2303, 메노가길, 미토마이신, 미톡산트론, 스미스클라인 M-TAG, 네오엔악틴, 니폰 가야쿠 NK-313, 니폰 가야쿠 NKT-01, SRI 인터내셔널 NSC-357704, 옥사리신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다마이신 A, 토비시 RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬마이신, 수미토모 SM-5887, 스노우 브랜드 SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란기신-A, 스파소마이신, SS 파마슈티컬 SS-9816B, 스테피마이신 B, 다이호 4181-2, 탈리소마이신, 다케다 TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업존 U-73975, 교와 하코 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미 Y-25024 및 조루비신 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 항생물질 항암제로는 하기 표 5에 확인된 것들이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
항생물질 항암제
화합물 보통명/상표명 회사명 참조 투여량
4-헥세논산, 6-(1,3-디히드로-4-히드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-5-이소벤조푸라닐)-4-메틸-, 2- 마이코페놀레이트 모페틸 로체 WO 91/19498 1~3 g/d
(4-모폴리닐)에틸 에스테르, (E)-
미톡산트론 US 4310666
독소루비신 US 3590028
미토마이신 및/또는 미토마이신-C 뮤타마이신 브리스톨-마이어스 스퀴브 종양학/면역학 임의의 이전 화학요법으로부터 완전한 혈액학적 회복후; 작용하는 정맥 카테터를 통해 단일 투여로서 20 ㎎/m2정맥 투여
본 발명과 함께 사용할 수 있는 항종양제의 제4군은 합성 뉴클레오시드로 구성된다. 항암 활성을 나타내는 여러 가지 합성 뉴클레오시드가 확인되었다. 강력한 항암 활성을 가진 널리 알려진 뉴클레오시드 유도체가 5-플루오로우라실(5-FU)이다. 5-플루오로우라실은 악성 종양, 예컨대, 암종, 육종, 피부암, 소화 기관암 및 유방암의 치료에 임상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 5-플루오로우라실은 욕지기, 탈모증, 설사, 위염, 백혈병 , 식욕 감퇴, 색소 형성 및 부종과 같은 심각한 부작용을 유발한다. 항암 활성을 가진 5-플루오로우라실의 유도체는 미국 특허 제4,336,381호에 기재되어 있다. 또한 5-FU 유도체는 본원에 개별적으로 참고로 인용하는 하기 표 6에 열거된 특허에 기재되어 있다.
5-Fu 유도체
JP 50-50383 JP 50-50384 JP 50-64281
JP 51-146482 JP 53-84981
미국 특허 제4,000,137호는 이노신, 아데노신 또는 시티딘의 메탄올 또는 에탄올과의 퍼옥시데이트 산화 생성물이 림프구 백혈병에 대해 활성을 가짐을 개시하고 있다. 시토신 아라비노사이드(시타라빈, araC 및 사이토사르로도 언급됨)는 1950년에 최초로 합성되고 1963년에 임상 의약에 도입된 데옥시시티딘의 뉴클레오시드 유사체이다. 그것은 급성 골수세포 백혈병의 치료에 현재 중요한 약제이다. 그것은 또한 급성 림프구 백혈병에 대해 활성이 있고, 더 적은 정도로는 만성 골수세포 백혈병 및 비호지킨 림프종에 유용하다. araC의 주요 작용은 핵 DNA 합성의 억제이다. 문헌[Handschumacher, R. 및 Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabolites", Cancer Medicine, Chapter XV-1, 3판, J. Holland 등 편집, Lea 및 Febigol 출판] 참조
5-아자시티딘은 급성 골수세포 백혈병 및 골수 이형성 증후군의 치료에 주로 사용한다.
2-플루오로아데노신-5'-포스페이트(플루다라, FaraA로도 언급됨)는 만성 림프구 백혈병의 치료에 가장 활성이 있는 작용제 중 하나이다. 이 화합물은 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. F-araA에 의한 세포의 치료는 G1/S 단계의 경계와 S단계에서 세포들의 축적과 관련이 있고; 따라서, 그것은 세포 주기 S 단계 특이 약제이다. 활성 대사물인 F-araATP의 혼입은 DNA 쇄의 신장을 지연시킨다. F-araA는dATP의 형성을 담당하는 주요 효소인 리보뉴클레오티드 리덕타제의 강력한 억제제이기도 하다. 2-클로로데옥시아데노신은 만성 림프종 백혈병, 비호지킨 림프종 및 모발 세포 백혈병과 같은 저급 B-세포 종양의 치료에 유용하다. 활성 스펙트럼은 플루다라의 그것과 유사하다. 이 화합물은 성장 세포에서 DNA 합성을 억제하고, 휴지 세포에 DNA 복구를 억제한다.
본 발명과 함께 사용할 수 있는 항종양제의 제5군은 호르몬성 작용제로 구성된다. 본 발명에 사용할 수 있는 적당한 호르몬형 항종양제로는 아바렐릭스; 애보트 A-84861; 아비라테론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 아나스트로졸; 아스타 메디카 AN-207; 안티드; 츄가이 AG-041R; 아보렐린; 아세라녹스; 센서스 B2036-PEG; 비칼루타미드; 부세렐린; BTG CB-7598; BTG CB-7630; 카소덱스; 세트롤릭스; 클라스트로반; 클로드로네이트 이나트륨; 코수덱스; 로타 리서치 CR-1505; 시타드렌; 크리논; 데슬로레린; 드롤록시펜; 두타스테라이드; 엘리미나; 라발 유니버시티 EM-800; 라발 유니버시티 EM-652; 에피티오스타놀; 에프리스테라이드; 메디올라늄 EP-23904; 엔트레메드 2-ME; 엑세메스탄; 파드로졸; 피나스테라이드; 플루타미드; 포르메스탄; 파마시아 & 업존 FCE-24304; 가니렐릭스; 고세렐린; 샤이어 고나도렐린 작동물질; 글락소 웰컴 GW-5638; 훽스트 마리온 루셀 호우-766; NCI hCG; 이독시펜; 이소코르도인; 제네카 ICI-182780; 제네카 ICI-118630; 튤란 유니버시티 J015X; 스케링 Ag J96; 케탄세린; 란레오티드; 밀크하우스 LDI-200; 레트로졸; 류프롤리드; 류프로렐린; 리아로졸; 리수라이드 수소 말레에이트; 록시글루미드; 메티티오스탄; 류프로렐린; 리간드 파마슈티컬스 LG-1127; LG-1447; LG2293; LG-2527; LG-2716; 본 케어 인터내셔널 LR-103; 릴리 LY-326315; 릴리 LY-353381-HCl; 릴리 LY-326391; 릴리 LY-353381; 릴리 LY-357489; 미프록시펜 포스페이트; 오리온 파마 MPV-2213ad; 튤란 유니버시티 MZ-4-71; 나파렐린; 닐루타미드; 스노우 브랜드 NKS01; 옥트레오티드; 악조 노벨 ORG-31710; 악조 노벨 ORG-31806; 오리메텐; 오리메텐; 오리메틴; 오르멜록시펜; 오사테론; 스미스클라인 비캄 SKB-105657; 도쿄 유니버시티 OSW-1; 펩테크 PTL-03001; 파마시아 앤드 업존 PNU-156765; 퀴나골리드; 라모렐릭스; 랄록시펜; 스타틴; 산도스타틴 LAR; 시오노기 S-10364; 노바티스 SMT-487; 소마버트; 소마토스타틴; 타목시펜; 타목시펜 메티오다이드; 테베렐릭스; 토레미펜; 트립토렐린; TT-232; 바프레오티드; 보로졸; 야마노우치 YM-116; 야마노우치 YM-511; 야마노우치 YM-55208; 야마노우치 YM-53789; 스케링 AG ZK-1911703; 스케링 AG ZK-230211; 및 제네카 ZD-182780이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 호르몬제로는 하기 표 7에 확인된 것들이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
호르몬제
합물 보통명/상표명 회사명 참고문헌 투여량
2-메톡시에스트라디올 엔트레메드;2-ME 엔트레메드
N-(S)-테트라히드로푸로일-Gly-D2Nal-D4ClPhe- A-84861 애보트
D3Pal-Ser-NMeTyr-Dlys(Nic)-Leu-Lys(Isp)-Pro-DLa-NH2
랄록시펜
[3R-1-(2,2-디메톡시에틸)-3-((4-메틸페닐)아미노카르보닐메틸)-3-(N'-(4-메틸페닐)우레이도)-인돌린-2-온] AG-041R 츄가이 WO 94/19322
AN-207 아스타 메디카 WO 97/19954
에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)- 토레미펜;파레톤® 오리온파마 EP 95875 60mg/d
에탄아민, 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)- 타목시펜 볼바덱스(R) 제네카 US 4536516 유방암 환자의 경우, 추천 일일 투여량은 20~40 ㎎이다. 일일 20 ㎎ 초과 투여량은 분할되어야 함(아침 및 저녁).
D-알라닌아미드 N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-N6-(3-피리디닐카르보닐)-L-리실-N6-(3-피리디닐카르보닐)-D-리실-L-로이실-N6-(1-메틸에틸)-L-리실-L-프롤릴- 안티드; ORF-23541 아레스-소로노 WO 89/01944 25 또는 50㎍/㎏/sc
B2036-PEG; 소마베르; 트로버트 센서스
4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-7-(피발로일옥시)-3-[4-(피발로일옥시)페닐]-2H-1-벤조피란 EM-800; EM-652 라발 유니버시티
레트로졸 US 4749346
고세렐린 US 4100274
3-[4-[1,2-디페닐-1(Z)-부테닐]페닐]-2(E)-프로페논산 GW-5638 글락소 웰컴
에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올, 7-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)설피닐]-노닐]-, (7알파, 17베타)- ICI-182780; 파슬로덱스; ZD-182780 제네카 EP 34/6014 250 ㎎/mth
J015X 튤란 유니버시티
LG-1127; 리간드
LG-1447 파마슈티컬스
LG-2293 리간드 파마슈티컬스
LG-2527; LG-2716 리간드 파마슈티컬스
부세렐린, 펩테크; 데스로렐린, 펩테크; PTL-03001; 트립토렐린, 펩테크 펩테크
LR-103 본 케어 인터내셔널
[2-(4-히드록시페닐)-6-히드록시나프탈렌-1-일] [4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]메탄 염산염 LY-326315 릴리 WO 9609039
LY-353381-HCl 릴리
LY-326391 릴리
LY-353381 릴리
LY-357489 릴리
MPV-2213ad 오리온 파마 EP 476944 0.3~300 ㎎
이소부티릴-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-Ile-(4-Cl)-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-(2-아미노부티릴)-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Ser 4-구아니디노부틸아미드 MZ-4-71 튤란 유니버시티
안드로스트-4-엔-3,6,17-트리온, 14-히드록시- NKS01; 14알파-OHAT; 14OHAT 스노우 브랜드 EP 300062
3베타,17베타,17알파-트리히드록시콜레스트-5-엔-22-온-16-O-(2-O-4-메톡시벤조일-베타-D-크실로피라노실)-(1-3)(2-O-아세틸-알파-L-아라비노피라노사이드 OSW-1
스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온, 11-[4-디메틸아미노)페닐]-4',5'-디히드로-6-메틸-,(6베타,11베타,17베타)- Org-31710; Org-31806 악조 노벨 EP 289073
(22RS)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-페닐프로프-2-일)-3-옥소-4-아자-5알파-안드로스트-1-엔-17베타-카르복사미드 PNU-156765; FCE-28620 파마시아 앤드 업존
1-[(벤조푸란-2일)-4-클로로페닐메틸]이미다졸 메나리니
트립타민 유도체 론-풀렌크 로러 WO 96/35686
스테로이드 호르몬 및 그 길항물질의 영구 이온성 유도체 파모스 WO 95/26720
신규 테트라히드로나프토푸라논 유도체 메이지 세이카 WO 97/30040
SMT-487; 90Y-옥트레오타이드 노바티스
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2 TT-232
2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카르바졸 일염산염 일수화물 YM-116 야마노우치
4-[N-(4-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1,2,4-트리아졸 YM-511 야마노우치
2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-9H-카르바졸 일염산염 일수화물 YM-55208; YM-53789 야마노우치
ZK-1911703 스케링 AG
ZK-230211 스케링 AG
아바렐릭스 프레시스 파마슈티컬스
안드로스타-5,16-디엔-3올, 17-(3-피리디닐)-, 아세테이트(에스테르), (3베타)- 아비라테론 아세테이트; CB-7598; CB-7630 BTG
2,6-피페리딘디온, 3-(4-아미노페닐)-3-에틸- 아미노글루테미드; 시바-16038; 시타드렌; 엘리미나; 오리메텐; 오리메텐; 오리메틴 노바티스 US 3944671
1,3-벤젠디아세토니트릴, 알파,알파,알파',알파'-테트라메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)- 아나스트롤; 아리미덱스; ICI-D1033; XD-1033 제네카 EP 296749 1 ㎎/일
5-옥소-L-프롤릴-L-히스티릴-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-2-메틸-D-트립토필-L-로이실-L-아르기닐-N-에틸-L-프롤린아미드 아보렐린; 메테렐린 메디올라늄 EP 23094
프로판아미드, N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)설포닐]-2-히드록시-2-메틸-,(+/-)- 비칼루타미드; 카소덱스; 코수덱스; ICI-176334 제네카 EP 100172
황체 형성 호르몬 유리 인지(돼지), 6-[O-(1,1디메틸에틸)-D-세린]-9-(N-에틸-L-프롤린아미드)-10-데글리신아미드- 부세렐린; Hoe-766; 프로팩트; 레셉탈; S-746766; 슈프레코르; 슈프레커; 슈프레팩트; 슈프레팍트 헥스트 마리온 로셀 GB 15/23623 200-600 ㎍/일
D-알라닌아미드, N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-L-티로실-N5-(아미노카르보닐)-D-올-L-로이실-L-아르기닐-L-프롤릴- 세트로렐릭스; SB-075; SB-75 아스타 메디카 EP 29/9402
포스폰산, (디클로로메틸렌)비스-, 이나트륨염 클로드로네이트 이나트륨, 레이라스; 보네포스; 클라스토반; KCO-692 스케링 AG
황체형성호르몬 유리 인자(돼지), 6-D-트립토판-9-(N-에틸-L-프롤린아미드)-10-데글리신아미드 데스로렐린; 고나도렐린 유사체, 로버츠; LHRH 유사체, 로버츠; 소마가드 로버츠 US 4034082
페놀, 3-[1-(4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-2-페닐-1-부테닐]- 드롤록시펜; FK-435; K-060; K-21060E; 클린지 EP 54168
, (E)-[CA S] RP 60850
4-아자안트로스트-1-엔-17-카르복사미드, N-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-옥소-, (5알파,17베타)- 듀타스테라이드; GG-745; GI-198745 글락소 웰컴
안드로스탄-17-올, 2,3-에피티오-,(2알파,3알파,5알파,17베타)- 에피티오스타놀; 10275-S; 에피티오안트로스타놀; S-10275; 티오브레스틴; 티오드롤 시오노기 US 3230215
안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산, 17-(((1,1-디메틸에틸)아미노)카르보닐)-(17베타)- 에프리스테라이드; ONO-9302; SK&F-105657; SKB-105657 스미스 클라인 비참 EP 289327 0.4-160 ㎎/일
에스트론 3-O-설파메이트 에스트론 3-O-설파메이트
19-노르프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올, 3-(2-프로판설포네이트), (17알파)- 에티닐 에스트라디올 설포네이트; J96; 투리스테론 스케링 AG DE 1949095
안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 6-메틸렌- 엑세메스탄; FCE-24304 파마시아 앤드 업존 DE 3622841 5 ㎎/㎏
벤조니트릴, 4-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-, 일염산염 파드로졸; 아페마; 아렌신; CGS-16949; 노바티스 EP 165904 1 ㎎ 경구 투여, 1일 2회
CGS-16949A; CGS-20287; 파드로졸 일염산염
4-아자안드로스트-1-엔-17-카르복사미드, N-(1,1-디메틸에틸)-3-옥소-, (5알파,17베타)- 피나스테라이드; 안도작; 치브로프로 스카; 피나스티드; MK-0906; MK-906; 프로큐어; 프로델; 프로페시아; 프로스카; 프로스카; 프로스티드; YM-152 메르크 앤드 캄파니 EP 155096 5 ㎎/일
프로판아미드, 2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐- 플루타미드; 드로게닐; 유플렉스; 유렉신; 유렉신; 플루시놈; 플루타미다; 퓨게렐; NK-601; 오딘; 프로스토게나트; Sch-13521 스케링 플라우 US 4329364
안드로스트-4-엔-3,17-디온, 4-히드록시- 포르메스탄; 4-HAD; 4-OHA; CGP-32349; CRC- 노바티스 EP 346953 250 또는 600 ㎎/일 경구 투여
82/01; 데폿; 렌타론
[N-Ac-D-Nal,D-pCl-Phe,D-Pal,D-hArg(Et)2,hArg(Et)2,D-Ala]GnRH- 가니렐릭스; Org-37462; RS-26306 로체 EP 312052
고나도렐린 작동물질, 샤이어 샤이어
황체형성호르몬 유리 인자(돼지), 6-[O-(1,1-디메틸에틸)-D-세린]-10-데글리신아미드-, 2-(아미노카르보닐)히드라지드 고세렐린; ICI-118630; 졸라덱스; 졸라덱스 LA 제네카 US 4100274
hCG; 고나도트로핀; LDI-200 밀크하우스
인간 융모성 고나도트로핀; hCG NIH
피롤리딘, 1-[2-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸]-, (E)- 이독시펜; CB-7386; CB-7432; SB-223030 BTG EP 260066
이소코르도인 인데나
2,4(1H,3H)-퀴나졸린디온, 3-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리디닐]에틸]- 케탄세린; 아세라녹스; 케텐신; KJK-945; 케탄세린 존슨 앤드 존슨 EP 13612
퍼케탄; R-41468; 세레프렉스; 세레프레스; 슈프렉살; 타세론
L-트레오닌아미드, 3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-L-시스테이닐-L-티로실-D-트립토필-L-리실-L-발릴-L-시스테이닐-, 시클릭 (2-7)-디설파이드 란레오타이드; 안지오펩틴; BIM-23014; 더모펩틴; 입스틸; 소마툴린; 소마툴린 LP 뷰푸어-입센 EP 215171
벤조니트릴, 4,4'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸렌)비스- 레트로졸; CGS-20267; 페마라 노바티스 EP 236940 2.5 ㎎/일
황체형성호르몬 유리 인자(돼지), 6-D-로이신-9-(N-에틸-L-프롤린아미드)-10-데글리신아미드- 류프롤라이드, 아트리겔; 류프롤라이드, 아트릭스 아트릭스
항체형성호르몬 유리 인자(돼지), 6-D-로이신-9-(N-에틸-L-프롤린아미드)-10-데글리신아미드 류프로렐린; 애보트-43818; 카르시닐; 에나톤; 류플린; 루크린; 루프론; 루프론; 데폿; 류프롤라디드 애보트 US 4005063 3.75 ㎍ sc q 28일
애보트; 류프롤라이드, 다케다, 류프로렐린, 다케나; 프로크렌 데폿; 프로크린; 프로스탭 SR; TAP-144-SR
황체형성호르몬 유리 인자(돼지), 6-D-로이신-9-(N-에틸-L-프롤린아미드)-10-데글리신아미드- 류프로렐린, 듀로스; 류프롤라이드, 듀로스; 류프로펠린 알자
1H-벤즈이미다졸, 5-[(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]- 리라로졸; 리아잘; 리아졸; 리아로졸 푸마레이트; R-72251; R-85256; Ro-85264 존슨 앤드 존슨 EP 260744 300 ㎎ 1일 2회
우레아, N'-[(8알파)-9,10-디데히드로-6-메틸에르골린-8-일]-N,N-디에틸-, (Z)-2-부텐디오에이트(1:1) 리수라이드 수소 말레에이트; 쿠발리트; 도퍼긴; 도퍼진; 유날; 리세닐; 리세닐 포르테; 레바닐
펜타논산, 4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-5-[(3-메톡시프로필)펜틸아미노]-5-옥소-, (+/-)- 록시글루미드; CR-1505 로타 리서치 WO 87/03869
안드로스탄, 2,3-에[피티오-17[(1-메톡시시클로펜틸)옥시]-, (2알파,3알파,5알파,17베타)- 메피티오스탄; S-10364; 티오데론 시오노기 US 3567713
페놀, 4-[1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-2-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1-부테닐]-,2수소 포스페이트(에스테르), (E)- 미프록시펜 포스페이트; DP-TAT-59; TAT-59 다이호 WO 87/07609 20 ㎎/일
황체형성호르몬 유리 인자(돼지), 6-[3-(2-나프탈레닐)-D-알라닌]- 나파렐린; NAG,신텍스; 나사닐; RS-94991; RS-94991-298; 시나렐; 시나렐라; 신레리나 로체 EP 21/234
2,4-이미다졸리딘디온, 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]- 닐루타미드; 아난드론; 닐란드론; 노토스트란; RU-23908 훽스트 마리온 루셀 US 4472382
비만 유전자; 당뇨병 유전자; 렙틴 릴리 WO 96/24670
L-시스테인아미드, D-페닐알라닐-L-시스테이닐-L-페닐알라닐-D-트립토필-L-리실-L-트레오닐-N-[2-(히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]-, 시클릭 (2-7)-이황화물, [R-(R*,R*)]- 옥트레오티드; 롱가스타티나; 옥트레오티드; 파모에이트; 산도스타틴; 산도스타틴 LAR; 산도스타티나; 산도스타틴; SMS-201-995 노바티스 EP 29/579
피롤리딘, 1-[2-(p-(7-메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-4-크로마닐)페녹시)에틸]-, 트란스- 오르멜록시펜; 6720-CDRI; 센트론; 초이스-7; 센트크로만; 사헬리 센트럴 드럭 리서치 인스트 DE 2329201
2-옥사프레그나-4,6-디엔-3,20-디온, 17-(아세릴옥시)-6-클로로- 오사테론 아세테이트; 히프로스; TZP-4238 데이코쿠 호르몬 EP 193871
프레근-4-엔-3,20-디온 프로게스테론; 크리논 콜럼비아 래보러토리즈
설파미드, N,N-디에틸-N'-(1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타히드로-6-히드록시-1-프로필벤조[g]퀴놀린-3-일)-, 퀴나골리드; CV-205-502; 노르-프롤락; SDZ-205-502 노바티스 EP 77754
(3알파,4a 알파,10a베타)-(+/-)-
L-프롤린, 1-(N2-(N-(N-(N-(N-(N-(N-(N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐)-4-클로로-D-페닐알라닐)-D-트립토필)-L-세릴)-L-티로실)-O-(6-데옥시-알파-L-만노피라노실)-D-세릴)-L-로이실)-L-아르기닐)-, 2-(아미노카르보닐)히드라지드- 라모렐릭스; Hoe-013; Hoe-013C; Hoe-2013 헥스트 마리온 루셀 EP 451791
소마토스타틴 유사체 튤란 유니버시티
에탄아민, 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)- 타목시펜; 세아단; ICI-46474; 케사르; 놀겐; 놀바덱스; 파폭센; 타모펜; 타모플렉스; 타목사스타; 타목센; 토막센 제네카 US 4536516
타목시펜메티오디드 파모스
에탄아민, 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (z)- 타목시펜 더글라스
D-알라닌아미드, N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-L-티로실-N6-(아미노카르보닐)-D-리실-L-로이실-N6-(1-메틸에틸)-L-리실-L-프로필- 테벨릭스; 안타렐릭스 아스타 메디카
에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)- 토레미펜; 에스트리멕스; 파레스톤; FC-1157; FC-1157a; NK-622 오리온 파마 EP 95875 60 ㎎ 경구 투여
황체형성호르몬 유리 인자(돼지), 6-D-트립토판- 트립토렐린; 아르베캅; AY-25650; BIM-21003; BN-52104; 데카펩틸; WY-42422 데비오-팜 US 4010125
L-트립토판아미드, D-페닐알라닐-L-시스테이닐-L-티로실-D-트립토필-L-리실-L-발릴-L-시스테이닐-, 시클릭 (2-7)-이황화물- 바프레오티드; BMY-41606; 옥타스타틴; RC-160 데비오-팜 EP 203031 500 ㎍ sc 1일 3회
1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-메틸 보로졸; R-76713; R-83842; 리비조르 존슨 앤드 존슨 EP 293978 2.5 ㎎/일
본 발명과 함께 사용할 수 있는 항종양제의 제6군은 다음과 같은 다양한 항종양제 군으로 구성되나, 이에 국한되지 않는다: 알파-카로텐, 알파-디플루오로메틸-아르기니, 아시트레틴, 바이오텍 AD-5, 교린 AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 안티-네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈 APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나제, 아바롤, 바카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-뷰푸어 BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨-마이어스 BMY-40481, 베스타 보론-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 탄산칼슘, 칼셋, 칼시-츄, 칼시-믹스, 록산 탄산칼슘 정제, 카라세미드, 카르메티졸 염산염, 아지노모토 CDAF, 클로르설파퀴녹살론, 케메스 CHX-2053, 케멕스 CHX-100, 워너-람버트 CI-941, 워너-람버트 CI-958, 클라페너, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸, 세포 경로 CP-461, 야쿠르트 혼샤 CPT-11, 크리스나톨, 쿠라덤, 시토칼라신 B, 시탈빈, 시토시틴, 머즈 D-609, 다비스 말레에이트, 다카르바진, 다텔립티늄, DFMO, 디뎀닌-B, 디헤마토포르피린 에테르, 디히드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, 도요 파마 DM-341, 도요 파마 DM-75, 다이이치 세이야쿠 DN-9693, 도세탁셀, 앙코르 파마슈티컬스 E7869, 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, 츠무라 EPMTC, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 유렉신R, 세포 경로 엑시설린드R(설린닥 설폰 또는 CP-246), 펜레티니드, 메르크 리서치 랩스 피나스테라이드, 플로리칼, 후지사와 FR-57704, 질산갈륨, 젬시타빈, 젠크와다프닌, 제리메드, 츄가이 GLA-43, 글락소 GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스 HO-221, 호모해링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이리노테칸, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카 JI-36, 라모트 K-477, 케토코나졸, 오츠악 K-76COONa, 구레하 케미컬 K-AM, MECT Corp KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코보린, 레바미솔, 류코레귤린, 로니다민, 룬드벡 LU-23-112, 릴리 LY-186641, 머터나, NCI(US) MAP, 마리신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코 MEDR-340, 메게스트롤, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 분자 유전학 MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈, 모노칼, 모피다몰, 모트레티니드, 젠야쿠 고요 MST-16, 미란타, N-(레티노일)아미노산, 니란드론; 니신 플라우어 밀링 N-021, N-아실화된 데히드로알라닌, 나파자트롬, 다이쇼 NCU-190, 네프로-칼시 정제, 노코다졸 유도체, 노르모상, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 옥트레오티드, 오노 ONO-112, 오퀴자노신, 악조 Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤립틴, 워너-람버트 PD-111707, 워너-람버트 PD-115934, 워너-람버트 PD-131141, 피에르 파브레 PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리헤마토포르피린, 폴리프렌산, 에파몰 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, 인비트론 프로테아제 넥신 I, 토비시 RA-700, 라족산, 레티노이드, 앙코르 파마슈티컬스 R-플러비프로펜, 산도스타틴, 사포로 브루오리스 RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티논산, 론-풀렝크 RP-49532, 론-풀렝크 RP-56976, 스케링-플라우 SC-57050, 스케링-플라우 SC-57068, 셀레늄(셀레나이트 및 셀레노메티오닌), 스미스클라인 SK&F-104864, 수미토모 SM-108, 쿠라레이 SMANCS, 시팜 SP-10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 유니메드, SS 파마슈티컬 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, 선토리 SUN 0237, 선토리 SUN 2071, 슈겐 SU-101, 슈겐 SU-5416, 슈겐 SU-6668, 설린닥, 설린닥 설폰; 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 도야마 T-506, 도야마 T-680, 탁솔, 테이진 TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트먼 코닥 TJB-29, 토코트리에놀, 토포스틴, 테이진 TT-82, 교와 하코 UCN-01, 교와 하코 UCN-1028, 우크라인, 이스트먼 코닥 USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 빈스트라미드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위타놀라이드, 야마노우치 YM-534, 질류톤, 우르소데옥시콜린산 및 자노사르.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 다양한 작용제로는 하기 표 8에 확인된 것들이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
다양한 작용제
화합물 보통명/상표명 회사명 참조 투여량
플루타미드; 2-메틸-N-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 율렉신R 스케링 코포레이션 750 ㎎/d로 38 시간 투여
케토코나졸 US 4144346
류코보린 US 4148999
이리노테칸 US 4604463
레바미솔 GB 11/20406
메게스트롤 US 4696949
파클리탁셀 US 5641803
닐루타미드 5,5-디메틸 3-(4-니트로 3-(트리플루오로메틸)페닐) 2ㅡ4-이미다졸린디온 닐란드론 훽스트 마리온 루셀 30일 동안 총 일일 투여량 300 ㎎, 그 후, 총 일일 투여량 150 ㎎으로 하루에 한번 3개정 정제(각각 50 ㎎)
비노렐빈 EP 0010458
빈블라스틴
빈크리스틴
옥트레오티드 아세테이트 L-시스테인아미드, D-페닐알라닐-L-시스테이닐-L-페닐알라닐-D-트립토필-L-리실-L-트레오닐-NSAID-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)프로필)-, 시클릭 이황화물; (R-(R*,R*) 아세테이트 염 산도스타틴 산도즈 파마슈티컬스 피하 또는 정맥 투여말단거대증: 50-300㎍ 하루에 3회.유암 종양: 100-600 ㎍/d(평균=300 )㎍/d비포마: 처음 2주에 200-300 ㎍
화합물 일반명/상표명 제조회사 참고문헌 투여량
치료법
스트렙토조신스트렙토조신2-데옥시-2-((메틸니트로스아미노)카르보닐)아미노)-α( 및 β)-D-글루코피라노스 Zanosar Pharmacia & Upjohn 주간 체면적당 정맥내 투여량1000㎎/㎡(2주간)
토포테칸 US 5004758
셀레늄 EP 804927
L-셀레노메티오닌 ACES(등록상표명) J.R.Carlson Laboratories
탄산칼슘
설린닥 설폰 Exisuland(등록상표명) US 5858694
우르소데옥시콜산 US 5843929
세포 경로 CP-461
또 다른 바람직한 항종양제로는 본 명세서에 각각 참고 인용되는 하기 표 9에 기재된 각 특허 공보에 개시된 것을 포함한다.
하기 표 10은 항맥관형성제와 함께 사용될 수 있는 소정의 암 치료제의 평균 투여량을 예시한 것이다. 하기 제시된 화학치료제의 구체적인 투여량 섭생은 종양의 종류, 종양의 단계; 연령, 체중, 성별 및 환자의 의학적 상태, 투여 경로, 환자의 신장 및 간장 기능, 및 사용된 특정 조합을 비롯한 다양한 요인을 기초로 한 투여시 고려해야할 사항에 따라 달라질 수 있음은 자명한 것이다.
소정의 암 치료제의 평균 투여량
화학치료제 평균투여량
아스파라기나제블레오마이신 황산염카르보플라틴카르무스틴시스플라틴클라드리빈사이클로포스파미드(동결건조물)사이클로포스파미드(비동결건조물)사이타라빈(동결건조 분말)다카르바진닥티노마이신다우노루비신디에틸스틸베스트롤독소루비신에티드로네이트에토포사이드플록스우리딘플루다라빈 인산염플루오로우라실고세렐린그라니세트론 염산염이다루비신이포스파미드류코보린 칼슘류프롤라이드메클로레타민메드록시프로제스테론멜팔란메토트렉세이트미토마이신미토크산트론온단세트론 염산염파클리탁셀파미드로네이트 2나트륨페가스파르가제플리카마이신 10,000 유닛15 유닛50 내지 450㎎100㎎10 내지 50㎎10㎎100㎎ 내지 2gm100㎎ 내지 2gm100㎎ 내지 2gm100㎎ 내지 200㎎0.5㎎20㎎250㎎10 내지 150㎎300㎎100㎎500㎎50㎎500㎎ 내지 5gm3.6㎎1㎎5 내지 10㎎1 내지 3gm50 내지 350㎎3.75 내지 7.5rng10㎎1gm50gm20㎎ 내지 1gm5 내지 40㎎20 내지 30㎎40㎎30㎎30 내지 90㎎750 유닛2,500 mcgm
화학치료제 평균 투여량
스트렙토조신티오테파테니포사이드빈블라스틴빈크리스틴알데스류킨에포에틴 알파필그라스팀면역글로불린인터페론 α-2a인터페론 α-2b레바미솔옥트레오타이드사르그라모스팀 1gm15㎎50㎎10㎎1 내지 5㎎2200만 유닛2000 내지 10,000 유닛300 내지 480 mcgm500㎎ 내지 10gm300 내지 3600만 유닛300 내지 5000만 유닛50㎎1,000 내지 5,000mcgm250 내지 500mcgm
본 발명의 치료 조합에 사용된 아나스트로졸은 미국 특허 제4,935,437호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 카페시타빈은 미국 특허 제5,472,949호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 카르보플라틴은 미국 특허 제5,455,270호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 시스플라틴은 미국 특허 제4,140,704호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 사이클로포스파미드는 미국 특허 제4,537,883호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 에플로르니틴(DFMO)은 미국 특허 제4,413,141호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 도세탁셀은 미국 특허 제4,814,470호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 독소루비신은 미국 특허 제3,590,028호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 에토폭사이드는 미국 특허 제4,564,675호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 플루오로우리실은 미국 특허 제4,336,381호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 젬시타빈은 미국 특허 제4,526,988호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 고세렐린은 미국 특허 제4,100,274호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 이리노테칸은 미국 특허 제4,604,463호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 케토코나졸은 미국 특허 제4,144,346호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 레트로졸은 미국 특허 제4,749,713호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 류코보린은 미국 특허 제4,148,999호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 레바미솔은 영국 11/20,406호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 메제스트롤은 미국 특허 제4,696,949호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 미토크산트론은 미국 특허 제4,310,666호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 파클리탁셀은 미국 특허 제5,641,803호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 레틴산은 미국 특허 제4,843,096호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 타목시펜은 미국 특허 제4,418,068호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 토포테칸은 미국 특허 제5,004,758호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 토레미펜은 EP 특허 제00/095,875호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 비노렐빈은 EP 특허 제00/010,458호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 설린닥 설폰은 미국 특허 제5,858,694호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 셀레늄(셀레노메티오닌)은 EP 특허 제08/04,927호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 치료 조합에 사용된 우르소데옥시콜산은 WO 97/34,608호 명세서에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 우르소데옥시콜산은 EP 05/99,282호에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 마지막으로, 우르소데옥시콜산은 미국 특허 제5,843,929호 공보에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
더욱 바람직한 항종양제로는, 아나스트로졸, 탄산칼슘, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 세포 경로 CP-461, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, Exisulind(등록상표명), 플루오로우라실(5-FU), 플루옥시메스트린, 젬시타빈, 고세렐린, 이리노테칸, 케토코나졸, 레트로졸, 류코보린, 레바미솔, 메제스트롤, 미토크산트론, 파클리탁셀, 랄록시펜, 레틴산, 타목시펜, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 셀레늄(셀레노메티오닌), 우르소데옥시콜산, 설린닥 설폰 및 에플오르니틴(DFMO)을 포함한다.
"탁산"이란 용어는 특정 8군의 "탁산" 고리 구조를 포함하는 디테르펜 알칼로이드계를 의미하는 것이다. 파클리탁셀과 같은 탁산은 세포 분열 전 세포의 대향 극으로 새로 복제된 염색체 쌍을 당겨 분리시키기 위해 형성되는 미소관의 정상적인 분열후 붕괴를 방지한다. 탁산 치료법은 빠르게 분열하는 암 세포에서 미소관을 축적시켜 궁극적으로 암세포가 더 이상 분열하지 않도록 방지한다. 또한, 탁산 치료법은 세포 이동성, 세포 형태 및 세포내 수송과 같은 미소관이 관여하는 세포 과정에도 영향을 미친다. 탁산 치료시 나타나는 주요 부작용은 심장병 효과, 신경중독, 혈액학적 독성 및 과민 반응으로 분류할 수 있다. ( 본 명세서에 참고 인용되는 문헌 Exp.Opin.Thera.Patents(1998) 8(5) 참조). 구체적인 부작용으로는 호중구감소증, 탈모증, 서맥, 심장 자극 전도 질환, 급성 과민성 반응, 신경병, 점막염, 피부염, 맥관외액 축적, 관절통 및 근통증 등이 있다. 이러한 탁산 치료법의 부작용을 최소화하기 위하여 각종 치료 섭생법이 개발되었지만, 이러한 부작용은 탁산 치료법을 국한시키는 제한 요인이 되고 있다.
최근에는, 탁산 치료를 받은 세포에서 COX-2의 발현이 상승한다는 효과가 시험관내에서 발견되었다. COX-2 발현 농도의 상승은 염증 및 COX-2 유래의 다른 프로스타글란딘 부작용의 발생과 관련이 있다. 결과적으로, 탁산 치료가 환자에게 행해질 때, COX-2 억제제를 투여하면 염증 및 탁산 치료와 관련된 COX-2 유래의 다른 프로스타글란딘 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 생각된다.
탁산 유도체는 난치성 난소암, 요로상피암, 유방암, 흑색종, 비소세포 폐암, 위암 및 결장암, 두경부의 편평상피암, 림프아구성 백혈병, 골수아구성 백혈병 및 식도 암을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀져 있다.
파클리탁셀은 일반적으로 15 내지 420㎎/㎡ 의 투여량이 6 내지 24 시간 동안의 주입으로 투여된다. 신장 세포암, 두경부의 편평상피암, 식도암, 소세포폐암및 비소세포폐암, 및 유방암인 경우에는 파클리탁셀은 보통 250㎎/㎡의 투여량이 3주마다 24시간 주입으로서 투여된다. 난치성 난소암인 경우에는, 파클리탁셀은 보통 110㎎/㎡에서부터 증가 투여량으로 투여된다. 도세탁셀은 일반적으로 60 내지 100㎎/㎡의 투여량이 3주마다 1시간에 걸쳐 정맥내 투여된다. 하지만, 구체적인 투여량 섭생은 종양의 종류, 종양의 단계, 환자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 투여 경로, 환자의 신장 및 간장 기능, 및 사용된 고유 제제와 조합을 비롯한 다양한 요인에 기초한 투여시 고려해야 할 사항에 따라 달라진다는 것은 자명한 일이다.
일 구체예에서, 파클리탁셀은 본 발명에 있어서 유방암 치료를 위하여 사이클로옥시게나제-2 억제제와의 조합 및 시스플라틴, 사이클로포스파미드 또는 독소루비신과의 조합로 사용되고 있다. 다른 구체예에서, 난소암의 치료를 위하여 사이클로옥시게나제-2 억제제, 시스플라틴 또는 카르보플라틴 및 이포스파미드와의 조합로 사용되고 있다.
또 다른 구체예에서, 도세탁셀은 난소 및 유방암의 치료와 안트라사이클린계 치료 중 진행된 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료를 위하여 사이클로옥시게나제-2 억제제와의 조합 및 시스플라틴, 사이클로포스파미드 또는 독소루비신과의 조합로서 본 발명에 사용되고 있다.
본 명세서에 참고 인용된 하기 표 11에 제시된 참고 문헌들에는 본 발명에 사용하기에 적합한 다양한 탁산과 탁산 유도체들 및 이들의 제조 방법이 개시되어 있다.
미국 특허 제5,019,504호 공보는 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia) 세포 배양물로부터 파클리탁셀 및 관련 알칼로이드를 분리하는 것에 관하여 개시하고 있다. 미국 특허 제5,675,025호 공보는 Taxol(등록상표명), Taxol(등록상표명) 유사체 및 박카틴 III 유래의 중간체를 합성하는 방법에 대하여 개시하고 있다. 미국 특허 제5,688,977호 공보는 10-데아세틸 박카틴 III으로부터 도세탁셀을 합성하는 것에 대하여 개시하고 있다. 미국 특허 제5,202,488호 공보는 부분 정제된 탁산 혼합물을 박카틴 III으로 전환시키는 것에 대하여 개시하고 있다. 미국 특허 제5,869,680호 공보는 탁산 유도체를 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다. 미국 특허 제5,856,532호 공보는 Taxol(등록상표명)의 생산 방법에 대하여 설명하고 있다. 미국 특허 제5,750,737호 공보는 파클리탁셀의 합성 방법에 대하여 설명하고 있다. 미국 특허 제6,688,977호 공보는 도세탁셀의 합성 방법에 대하여 설명하고 있다. 미국 특허 제5,677,462호 공보는 탁산 유도체를 제조하는 방법에 대하여 설명하고 있다. 미국 특허 제5,594,157호 공보는 Taxol(등록상표명) 유도체의 제조 방법에 대하여 개시하고 있다.
몇가지 바람직한 탁산 및 탁산 유도체에 대해서는 본 명세서 참고 인용되는 하기 표 12에 제시된 특허 공보들에 설명되어 있다.
"레티노이드"란 용어는 레티놀(비타민 A)의 천연 및 합성 유사체인 화합물을 포함한다. 레티노이드는 1 이상의 레틴산 수용체에 결합하여 재생, 발육, 뼈 형성,세포의 증식과 분화, 세포소멸, 혈액생성, 면역 기능 및 시력과 같은 다양한 과정을 개시시킨다. 레티노이드는 거의 모든 세포의 정상 분화와 증식을 유지하는데 필요하며, 암에 대한 다양한 시험관내 및 생체내 실험 모델에서 암형성을 억제/전환시키는 것으로 밝혀져 있다[문헌 Moon et al., Ch. 14 Retinoids and cancer. In The Retinoids, Vol.2. Academic Press, Inc. 1984]. 또한, 문헌[Cellular biology and biochemistry of the retinoids. In The Retinoids, Vol.2. Academic Press, Inc. 1984, 본 명세서에 참고 인용됨]에서 로버츠 등은 베사노이드(트레티노이드 트란스 레틴산)가 급성 전골수구 백혈병(APL) 환자의 증상을 경감시킨다는 것을 시사하고 있다.
레티노이드 화합물의 합성에 대해서는 본 명세서에 참고 인용되는 문헌[Dawson MI and Hobbs PD. The synthetic chemistry of retinoids : in The retinoids, 2nd edition, MB Sporn, AB Roberts, and DS Goodman(eds). New York: Raven Press, 1994, pp 5-178].
린겐 등은 두경부의 편평상피암에 대하여 레틴산 및 인터페론 α가 유용하다고 개시하고 있다[Lingen, MW et al., Retinoic acid and interferon alpha act synergistically as antiangiogenic and antitumor agents against human head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Research 58(23) 5551-5558(1998), 본 명세서에 참고 인용됨].
이울라로 등은 맥관형성을 억제하는데 있어서 β 인터페론과 13-cis 레틴산의 사용에 대하여 개시하고 있다[Iurlaro, M. et al., Beta interferon inhibitsHIV-1 Tat-induced angiogenesis: synergism with 13-cis retinoic acid. European Journal of Cancer 34(4) 570-576(1998), 본 명세서에 참고 인용됨].
메주스키 등은 본 명세서에 참고 인용되는 문헌[Majewski, S et al., Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumor cell-induced angiogenesis. J. Invest. Dermatology. Symposium Proceedings, 1(1), 97-101(1996)]에서 종양 세포에 의한 맥관형성을 억제하는데 있어서 비타민 D3과 레티노이드의 사용에 대하여 개시하고 있다.
메주스키 등은 본 명세서에 참고 인용되는 문헌[Majewski, S. et al., Role of cytokines, retinoids and other factors in tumor angiogenesis. Central-European journal of Immunology 21(4) 281-289(1996)]에서 종양에 의한 맥관형성시 레티노이드 및 기타 인자의 역할에 대하여 개시하고 있다.
볼락은 본 명세서에 참고 인용되는 문헌[Bollag W. Retinoids and alpha-interferon in the prevention and treatment of preneoplastic and neoplastic diseases. Chemotherapie Journal, (Suppl) 5(10) 55-64(1996)]에서 종양 질환의 예방 및 치료에 있어서 레티노이드와 α-인터페론의 사용에 대하여 개시하고 있다.
비그 등은 본 명세서에 참고 인용되는 문헌[Bigg, HF et al., All-trans-retoic acid interacts synergystically with basic fibroblast growth factor and epidermal growth factor to stimulate the production of tissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts. Arch Biochem.Biophys. 319(1) 74-83(1995)]에서 섬유아세포 유래의 메탈로프로테이나제의 조직 억제제를 자극하기위한 염기성 섬유아세포 성장 인자 및 상피 성장 인자와 all-trans 레틴산에 대하여 개시하고 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 레티노이드의 예에 대해서는 하기 표 13에 제시하며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
레티노이드
화합물 일반명/상표명 제조회사 참고문헌 투여량
CD-271 Adapaline(아다팔린) EP199636
트레티노인트란스 레틴산 Vesanoid(베사노이드) 로쉐 홀딩스 완전 경감될때까지 45㎎/㎡/일을 2회의 균일한 분할 투여량으로서 투여
2,4,6,8-노나테트라엔산,9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐)-3,7-디메틸-,에틸 에스테르,(all-E)- 에트레티네이트 이소에트레틴; Ro-10-9359; Ro-13-7652; Tegison;Tigason 로쉐 홀딩스 US 4215215 0.25 내지 1.5㎎/㎏/일
레틴산, 13-cis- 이소트레티노인Accutane; Isotrex; Ro-4-3780; Roaccutan; Roaccutane 로쉐 홀딩스 US 4843096 0.5 내지 2㎎/㎏/일
Roche Ro-40-0655 로쉐 홀딩스
Roche Ro-25-6760 로쉐 홀딩스
Roche Ro-25-9022 로쉐 홀딩스
Roche Ro-25-9716 로쉐 홀딩스
벤조산, 4-[[3,5-비스(트리메틸실릴)벤조일]아미노]- TAC-101 타이호 파마슈티칼
레틴아미드, N-(4-하이드록시페닐)- 펜레티나이드 4-HPR; HPR; McN-R-1967 50 내지 400 ㎎/㎏/일
(2E,4E,6E)-7-(3,5-Di-tert-부틸페닐)-3-메틸옥타-2,4,6-트리엔산 LGD-1550 ALRT-1550; ALRT-550; LG-1550 리간드 파마슈티칼스; 알레르간 USA 20㎍/㎡/일 내지 400㎍/㎡일, 1일 단독 경구 투여량
화합물 일반명/상표명 제조회사 참고문헌 투여량
Molecular Design MDI-101 US 4885311
Molecular Design MDI-403 US 4677120
벤조산, 4-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐)에테닐)- 벡사로텐(bexarotene) LG-1064; LG-1069; Targretin; Targretin; Oral; Targretin Topical Gel WO 94/15901
벤조산, 4-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐)에테닐)- 벡사로텐, 연질 겔벡사로텐, 리간드; 벡사로튼(bexaroten) R P Scherer
(2E,4E)-3-메틸-5-[3-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-티오펜-2-일]-펜타-2,4-디엔산 WO 96/05165
SR-11262F 호프만-라 로쉐 리미티드
BMS-181162 브리스톨 마이어스 스퀴브 EP 476682
N-(4-하이드록시페닐)레틴아미드 IIT 리서치 인스티튜트 Cancer Research 39, 1339-1346(1979)
AGN-193174 알레르간 USA WO 96/33716
본 명세서에 참고 인용되는 하기 표 14에 제시한 각 특허 문헌들에는 본 발명에 사용하기에 적합한 각종 레티노이드와 레티노이드 유도체 및 이들의 제조 방법이 설명되어 있다.
몇가지 바람직한 레티노이드로는 Accutane; Adapalene; Allergan AGN-193174; Allergan AGN-193676; Allergan AGN-193836; Allergan AGN-193109; Aronex AR-623; BMS-181162; Galderma CD-437; Eisai ER-34617; Etrinate; Fenretinide; Ligand LGD-1550; 렉사칼시톨; Maxia Pharmaceuticals MX-781; 모파로텐; Molecular Design MDI-101; Molecular Design MDI-301; Molecular Design MDI-403; Motretinide; Eisai 4-(2-[5-(4-메틸-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴])벤조산; Johnson & Johnson N-[4-[2-틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민; Soriatane; Roche SR-11262; Tocoretinate; Advanced Polymer Systems 트란스-레틴산; UAB Research Foundation UAB-8; Tazorac; TopiCare; Taiho TAC-101; 및 베사노이드가 있다.
예를 들어 설린닥 설폰[Exisuland(등록상표명)] 및 CP-461을 비롯한 cGMP 포스포디에스테라제 억제제는 세포사멸 유도제로서 사이클로옥시게나제 경로를 억제하지 않는다. cGMP 포스포디에스테라제 억제제는 세포 분열의 정상 사이클은 정지시키거나 p53 유전자의 세포 발현을 변화시키지 않고 종양 세포의 세포소멸을 증가시킨다.
오르니틴 데카르복실라제는 대부분의 종양과 전암(前癌) 병변부에서 상승되는 폴리아민 합성 경로의 주요 효소이다. 오르니틴 데카르복실라제 활성의 급증과 잇따른 폴리아민 합성의 급증은 세포 성장 및 증식의 유도에 관여한다. 또한, 폴리아민의 형성을 차단시키면 형질전환된 세포의 성장이 느려지거나 정지한다. 결과적으로, 폴리아민은 종양 성장을 큰 역할을 하는 것으로 생각되어진다. 디플루오로메틸오르니틴(DFMO)은 각종 설치류 모델에서 발암성물질로 유도된 암의 성장을 억제하는 것으로 밝혀진 바 있는 오르니틴 데카르복실라제의 강력한 억제제이다[본 명세서에 참고 인용되는 문헌, Meyskens et al. Development of Difluoromethylornithine(DFMO) as a chemoprevention agent. Clin. Cancer Res. 1999 May, 5(%):945-951 참조]. DFMO는 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노펜탄산 또는 2-디플루오로메틸-2,5-디아미노발레르산, 또는 a-(디플루오로메틸)오르니틴이라고도 알려진 것으로, 상표명 Elfornithine(등록상표명)으로 시판되고 있다. 따라서, COX-2와 함께 DFMO를 사용하면 결장암이나 결장 용종을 비롯한 각종 암을 치료 또는 예방할 수 있을 것이다.
다량의 식이성 칼슘을 섭취한 개체는 결장암을 예방할 수 있는 것으로 보고되었다. 생체내에서 탄산칼슘은 COX-2 억제와는 무관한 작용 기작을 통해 결장암을 억제하는 것으로 밝혀져 있다. 또한, 탄산칼슘은 내용성(耐容性)이 우수하여탄산칼슘과 특정 COX-2 억제제로 이루어진 조합 치료법은 결장암 또는 결장 용종을 비롯한 각종 암을 치료 또는 예방할 수 있을 것이다.
결장직장암의 위험에 영향을 미치는 식이의 강력한 매개인자로서 담즙산에 대한 몇몇 연구가 집중적으로 이루어졌다. 담즙산은 인접 장에서 지방의 용해와 소화에 중요한 정화제이다. 말단 회장의 장세포의 정단 도메인과 간세포의 호염기측부 도메인에서의 고유의 수송 과정은 장간 순환의 효율적인 보존을 유지한다. 담즙산은 소량만이 결정으로 유입되나 식이(예, 지방) 또는 외과적 처치에 의한 담즙산의 순환속도의 변동은 변의 담즙량을 증가시킬 수 있고, 이것은 결장암의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다[Hill MJ, Bile flow and colon cancer. 238 Mutation Review, 313(1990)]. 케노데옥시콜레이트의 친수성 7-β 에피머인 우르소데옥시콜레이트(URSO)는 결장의 상피를 비롯한 다양한 세포 모델계에서 비세포독성이다. URSO는 사실상 부작용도 없다. 담즙 경화 실험에서 주로 사용되는 투여량인 15㎎/㎏/일의 URSO는 내용성이 매우 우수하고 독성이 없었다[Pourpon et al., A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. 324 New Engl. J. Med. 1548(1991)]. URSO 작용의 정확한 기작은 알려지지 않았으나, URSO 치료법의 유리한 효과는 간장의 담즙산 푸울에 친수성 담즙산의 집적과 관련이 있다. 따라서, URSO 보다 친수성이 큰 담즙산이 URSO 보다 훨씬 유리한 효과가 있을 것으로 추정되었다[예를 들어, URSO의 타우린 접합체인 타우로우르소데옥시콜레이트(TURSO)]. 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)은 결장직장 상피의 종양 변형을 억제할 수 있다. 이러한 화학예방적 효과를 설명할 수있는 가능성있는 기작은 프로스타글란딘 합성의 억제이다. NSAID는 아라키돈산을 프로스타글린딘과 트롬복산으로 전환시키는 효소인 사이클로옥시게나제를 억제한다. 하지만, 설린닥 또는 메살아민과 같은 NSAID의 강력한 화학예방적 효과는 이들의 잘 알려진 독성과 적당히 높은 불내용성에 의해 경감된다. 예컨대, 복통, 디스펩시아(dispepsia), 멀미, 설사, 변비, 발진, 현기증 또는 두통이 최고 환자의 9%에서 보고된 바 있다. 특히 NSAID에 의한 위장 출혈을 비롯한 위십이지장 궤양 질환의 빈도가 결장암의 발생 가능성이 가장 높아 화학예방법의 혜택을 가장 많이 볼 수 있는 연령군인 60세 이상의 환자들에서 더 높게 나타나는 바 노령자에게는 특히 유해한 것으로 보인다. NSAID 사용과 관련있는 위장의 부작용은 위점막의 유지에 관여하는 효소인 사이클로옥시게나제-1의 억제로부터 초래된다. 따라서, URSO와 함께 COX-2 억제제를 사용하면 결장암 또는 결장 용종 등의 암을 치료 또는 예방할 수 있을 것으로 생각되며, 이러한 치료법은 표준 NSAID와 URSO의 조합 보다 위장의 부작용을 저하시킬 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명에 사용할 수 있는 또 다른 항종양제로서, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)을 포함한다. NSAID는 효소 사이클로옥시게나제(COX)를 비롯한 인간의 아라키돈산/프로스타글란딘 경로 중의 효소를 억제하여 프로스타글란딘의 생성을 차단하는 것으로 알려져 있다. 하지만, 본 발명에 있어서, NSAID의 정의는 본 명세서에 기재된 "사이클로옥시게나제-2 억제제"를 포함하지는 않는다. 따라서, "비스테로이드성 소염 약물" 또는 "NSAID"란 용어는 사이클로옥시게나제-2를 유의적으로 억제함이 없이 사이클로옥시게나제-1을 특이적으로 억제하거나; 거의동일한 효능으로 사이클로옥시게나제-1과 사이클로옥시게나제-2를 억제하거나; 또는 사이클로옥시게나제-1 또는 사이클로옥시게나제-2를 전혀 억제하지 않는 제제를 포함한다. 효소 사이클로옥시게나제-1과 사이클로옥시게나제-2의 효능과 선택성은 당해 기술 분야에 잘 알려진 분석법[예컨대 문헌, Cromlish and Kennedy, Biochemical Pharmacology, Vol.52, pp 1777-1785, 1996 참조]으로 측정할 수 있다.
본 발명의 조합에 사용할 수 있는 NSAID의 예로는 설린닥, 인도메타신, 나프록센, 디클로페낙, 톨렉틴, 페노프로펜, 페닐부타존, 피록시캄, 이부프로펜, 케토펜, 메페남산, 톨메틴, 플루페남산, 니메설라이드, 니플룸산, 피록시캄, 테노식캄, 페닐부타존, 펜클로페낙, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 아세트아미노펜, 살리실레이트 및 아스피린을 포함한다.
"임상적 종양"이란 용어는 촉진, 생검, 세포 증식 지수, 내시경, 유방조영법, 디지털 유방조영법, 초음파촬영술, 컴퓨터 단층촬영법(CT), 자기공명영상법(MRI), 양전자 방사 단층촬영법(PET), 방사선사진술, 방사선핵종 측정법, CT 또는 MRI 유도성 흡인 세포학 및 영상술 유도성 침 생검 등을 비롯한 임상적 스크리닝 또는 진단 절차를 통해 확인할 수 있는 종양을 포함한다. 이러한 진단 기법들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 것으로, 문헌[Cancer Medicine 4th Edition, Volume One. J.F.Holland, R.C.Bast, D.L.Morton, E.Frei III, D.W.Kufe, and R.R.Weichselbaum(Editors). Williams & Wilkins, Baltimore(1997)]에 설명되어 있다.
"종양 마커" 또는 "종양 바이오마커"란 용어는 임상적 종양과 관련있는 체액이나 조직에서 나타나는 다양한 특징을 가진 각종 분자를 포함하며, 종양과 관련있는 염색체 변화를 포함하기도 한다. 종양 마커는 주로 다음과 같은 3가지로 분류된다: 분자 또는 세포 마커, 염색체 마커 및 혈청학적 또는 혈청 마커. 분자 마커 및 염색체 마커는 종양을 나타내는데 사용되는 표준 파라미터(즉, 조직병리학, 등급, 종양 크기)로서, 주로 임상적 징후가 나타난 후 질병의 진단과 예후를 세밀히 규명하는데 사용된다. 혈청 마커는 종종 임상적 종양이 검출되기 수개월 전에 측정될 수도 있어서, 환자의 모니터링시 및 치료법의 평가시 초기 진단시험으로서 유용하다.
분자 종양 마커
암의 분자 마커는 세포소멸의 억제 또는 세포분열의 활성화로 인해 세포에서 나타나는 암세포 또는 분자 변화의 생성물이다. 이러한 마커의 발현은 세포의 악성 잠재능을 예측할 수 있게 한다. 세포 마커는 분비되지 않기 때문에 이 마커의 검출에는 일반적으로 종양 조직 샘플이 필요로 된다. 본 발명에 사용될 수 있는 분자 종양 마커의 예는 하기 표 15에 제시하였으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
분자 종양 마커의 예
종양 마커
유방 p53
유방, 난소 ErbB-2/Her-2
유방 S 단계 및 배수성
유방 pS2
유방 MDR2
유방 유로키나제 플라스미노겐 활성인자
유방, 결장, 폐 myc계
염색체 종양 마커
체세포 변이 및 염색체 변이는 각종 종양과 관련이 있다. 노웰과 헝거포스에 의한 필라델피아 염색체의 동정 이래로 종양 특이적인 염색체 이상을 동정하기 위한 많은 노력이 계속되었다. 세포 마커와 마찬가지로 염색체 암 마커는 암의 진단 및 예후에 사용할 수 있다. 염색체 변이의 진단적 및 예후적 예시 외에도 배세포주의 변이를 특정인에 대한 소정 종양의 발생 가능성을 예측하는데 사용할 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 염색체 종양 마커의 예로는 하기 표 16에 제시한 바와 같으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
염색체 종양 마커의 예
종양 마커
유방 1p36 결실
유방 6q24-27 결실
유방 11q22-23 결실
유방 11q13 증폭
유방 TP53 변이
결장 염색체 13의 수득
결장 염색체 1중 짧은 아암의 결실
폐 3p의 결실
폐 13q의 결실
폐 17p의 결실
폐 9p의 결실
혈청학적 종양 마커
용해성 항원, 효소 및 호르몬을 비롯한 혈청 마커는 종양 마커의 제3의 부류이다. 치료 중 혈청 종양 마커 농도를 모니터하면 종양 재발과 치료 효능의 초기 징후를 얻을 수 있다. 혈청 마커는 조직 샘플에 비해 혈청 샘플을 보다 쉽게 얻을 수 있고 혈청 분석법은 연속적으로 보다 신속하게 실행될 수 있기 때문에 염색체 및 세포 마커보다 환자의 검사에 유리하다. 혈청 종양 마커는 각 환자마다의 적당한 치료적 투여량을 측정하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 화학치료제와 항맥관형성제로 이루어진 조합 섭생의 효능은 관련있는 혈청의 암 마커 농도를 모니터하여 측정할 수 있다. 더욱이, 효능적인 치료 투여량은 특정 혈청의 종양 마커 농도를 안정하게 또는 징후에 따라 달라질 수 있는 대조 범위 내로 유지시키기 위하여 치료 투여량을 조절하여 얻을 수 있다. 그 다음, 치료 양은 종양 마커의 농도를 안정하거나 대조 범위로 유지하면서 부작용을 최소화할 수 있도록 각 환자마다 특이적으로 조절할 수 있다. 하기 표 17은 본 발명에 사용할 수 있는 혈청학적 종양 마커의 예로서, 이것에 국한되는 것은 아니다.
혈청 종양 마커의 예
암 종류 마커
배세포 종양 a-페토단백질(AFP)
배세포 종양 인간 융모성 고나도트로핀(hCG)
배세포 종양 태반 알칼리성 포스파타제(PLAP)
배세포 종양 젖산염 탈수소효소(LDH)
전립선 전립선 고유 항원(PSA)
유방 암배아성 항원(CEA)
유방 MUC-1 항원(CA15-3)
유방 조직 폴리펩타이드 항원(TPA)
유방 조직 폴리펩타이드 고유 항원(TPS)
유방 CYFRA 21.1
유방 용해성 erb-B-2
난소 CA125
난소 OVX1
난소 암 항원 CA72-4
난소 TPA
난소 TPS
위장 CD44v6
위장 CEA
위장 암 항원 CA19-9
위장 NCC-ST-439 항원(Dukes C)
위장 암 항원 CA242
위장 용해성 erb-B-2
위장 암항원 CA195
위장 TPA
위장 YKL-40
위장 TPS
식도 CYFRA 21-1
식도 TPA
식도 TPS
식도 암항원 CA19-9
위암 CEA
위암 암항원 CA19-9
암 종류 마커
위암 암항원 CA72-4
폐 뉴런 고유 에놀라제(NSE)
폐 CEA
폐 CYFRA 21-1
폐 암항원 CA125
폐 TPA
폐 편평상피세포암 항원(SCC)
췌장암 ca19-9
췌장암 ca50
췌장암 ca119
췌장암 ca125
췌장암 CEA
췌장암
신장암 CD44v6
신장암 E-카드헤린
신장암 PCNA(증식 세포 핵 항원)
배세포 암
배세포암을 검출하기 위하여 본 발명에 사용할 수 있는 종양 마커의 예로는, a-페토단백질(AFP), 인간 융모성 고나도트로핀(hCG) 및 이것의 β 서브유닛(hCGb), 젖산염 탈수소효소(LDH) 및 태반 알칼리성 포스파타제(PLAP)가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
AFP는 생후 1년이 경과하면 대조 범위의 상한치가 약 -10kU/L로서, 배세포 종양, 간세포암 및 또한 위암, 결장암, 담즙암, 췌장암 및 폐암에서 증가할 수 있다. AFP 혈청 반감기는 고환절제술 후 약 5일이다. EGTM의 안내서에 따르면, 1,000 kU/L 미만의 AFP 혈청의 농도는 양호한 예후를 나타내고, 1,000 내지 10,000kU/L의 AFP 농도는 보통 예후를 나타내고, 10,000kU/L 이상의 AFP 농도는 유해한 예후를 나타낸다.
HCG는 태반에서 합성되고, 악성 세포에 의해서도 생성된다. 혈청 hCG 농도는 췌장 선암, 소도 세포암, 소장 및 대장암, 간암, 위, 폐, 난소, 유방 및 신장에서 증가할 수 있다. 몇몇 종양에는 hCGb만이 존재하기 때문에 hCG와 hCGb 모두의 측정이 바람직하다. 일반적으로, 남성과 폐경기전의 여성에 존재하는 혈청 hCG는 -5U/L 정도이나 폐경후의 여성에 존재하는 농도는 최고 -10U/L 정도이다. hCG의 혈청 반감기는 16 내지 24시간이다. EGTM에 따르면, hCG 혈청 농도는 5000 U/L 이하의 hCG 혈청 농도는 양호한 예후를 나타내고, 5000 내지 50000 U/L 사이의 농도는 보통 예후를 나타내며, 50,000 U/L 이상의 hCG 혈청 농도는 유해한 예후를 나타낸다. 또한, 정상적인 hCG 반감기는 양호한 예후를 나타내지만, 연장된 반감기는 유해한 예후를 나타낸다.
LDH는 심근 및 골격근 뿐만 아니라 기타 기관에서도 발현되는 효소이다. LDH-1 동위효소는 고환 배세포 종양에서 가장 일반적으로 발견되지만, 골격근 질환과 심근경색과 같은 각종 양성 질환에서도 나타날 수 있다. 총 LDH는 배세포 종양이 상당히 진행된 환자들에 있어서 각각의 예후 정도를 측정하는데 사용된다. LDH 농도가 대조 범위의 1.5x 미만이면 양호한 예후를 나타내고, 대조 범위의 1.5x 내지 10x 사이이면 보통 예후를 나타내며, 대조 범위의 10x 이상의 농도는 유해한 예후를 나타낸다.
PLAP는 태반의 영양세포합포체층에 의해 일반적으로 발현되는 알칼리성 포스파타제 효소이다. PLAP의 상승된 혈청내 농도는 정상피종, 비정상피종성 종양 및난소 종양에서 관찰되며, 고환 종양의 마커로서 사용될 수 있다. PLAP는 일반적으로 수술에 의한 절제 후 0.6 내지 2.8일의 반감기를 나타낸다.
전립선암
전립선암을 검출하기 위하여 본 발명에서 사용할 수 있는 종양 마커의 예로는 전립선 고유 항원(PSA)가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. PSA는 거의 전립선에서만 생성되는 당단백질이다. 인간 혈청에서 비복합체성 f-PSA 및 a1-안티키모트립신과 f-PSA의 복합체는 총 PSA(t-PSA)를 구성한다. t-PSA는 현재 항안드로겐 치료를 받고 있지 않은 환자들에 있어서 예후를 측정하는데 유용하다. 연속 측정을 통한 t-PSA 농도의 상승은 잔존 질환의 존재를 나타낸다.
유방암
본 발명에서 유방암을 검출하는데 유용한 혈청 종양 마커의 예로는 암배아성 항원(CEA)과 MUC-1(CA15.3)을 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 혈청 CEA와 CA15.3의 농도는 혹이 없는 환자에 비해 혹이 있는 환자와 종양이 보다 작은 환자 보다 종양이 보다 큰 환자 중에서 상승한다. 일반적인 농도 범위의 컷오프점(상한치)은 CEA의 경우 5 내지 10㎎/L이고 CA15.3의 경우 35 내지 60u/㎖이다. 또 다른 특이성(99.3%)은 혈청 농도가 2회 연속하여 15% 이상 증가하는 것으로 얻어진다.
난소암
본 발명에서 난소암을 검출하는데 유용한 종양 마커의 예로는 CA125가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 일반적으로, 여성의 혈청내 CA125 농도는 0 내지 35kU/L이고; 폐경후 여성의 99%는 20kU/L 이하의 농도를 나타낸다. 화학요법후 CA125의 혈청 농도는 상피세포의 난소암 환자의 약 80%에서 증가하는 것으로 관찰되므로 치료 결과의 강력한 예측인자이다. 또한, 연장된 CA125 반감기 또는 초기 치료 중 7배 미만의 감소 역시 유해한 질병 예후의 예측인자이다.
위장암
본 발명에서 결장암을 측정하는데 유용한 종양 마커의 예로는 암배아성 항원(CEA)이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. CEA는 배아 및 태아 성장 동안 생성되는 당단백질로서, 결장, 유방, 위 및 폐의 진행성 암종을 비롯한 진행성 암종에 대하여 높은 민감성이 있다. 높은 CEA의 수술전 농도 또는 수술후 농도(>2.5ng/㎖)는 낮은 농도 보다 유해한 예후를 나타낸다. 또한, 문헌을 통해 보고된 몇몇 연구에 의하면 CEA 농도의 완만한 증가는 국소적 재발성을 나타내고, 급격한 농도 증가는 간세포 전이를 암시한다고 한다.
폐암
본 발명에서 폐암 치료를 모니터하는데 유용한 혈청 마커의 예로는 CEA, 사이토케라틴 19 단편(CYFRA21-1) 및 뉴런 고유 에놀라제(NSE)가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
NSE는 신경외배엽 기원의 악성 종양과 중추 및 말초 신경에서 생성되는 에놀라제의 해당작용성 동위효소이다. 진단시, 25ng/㎖ 이상의 NSE 농도는 악성과 폐암을 암시하고 100ng/㎖ 이상의 농도는 소세포 폐암을 암시한다.
CYFRA 21-1은 사이토케라틴 19 단편에 대하여 유발되는 2개의 고유 모노클론항체를 사용하는 종양 마커이다. 진단시, CYFRA 21-1 농도가 10ng/㎖ 이상이면 악성을 암시하고 30ng/㎖ 이상이면 폐암을 암시한다.
따라서, 사이클로옥시게나제-2 억제제와 항종양제의 투여량은 체액이나 조직내 종양 마커, 특히 혈청내 종양 마커의 측정에 기초하여 결정 및 조정할 수 있다. 예를 들어, 사이클로옥시게나제-2 억제제와 항종양제를 투여하기 전에 혈청 마커 농도가 기준치보다 감소하는 것은 암과 관련있는 변화가 감소한 것을 의미하는 것으로, 암 억제의 상관성을 나타낸다. 따라서, 일 구체예로서 본 발명의 방법은 포유동물내 존재하는 1 또는 그 이상의 종양 마커, 특히 1 또는 그 이상의 혈청 종양 마커의 농도를 기준치보다 감소시키는 조합 투여량으로 사이클로옥시게나제-2와 항종양제를 투여하는 것을 포함한다.
이와 유사하게, 조합의 투여 후 종양 마커 농도 또는 혈청 반감기의 감소는 양호한 예후를 나타내고, 완만하게 감소하거나 정상 대조 범위에 도달하지 못하는 종양 마커 농도는 잔존 종양과 유해한 예후를 나타낸다. 또한, 후속 치료 동안 종양 마커 농도의 증가는 임상적 징후로 나타나기 수개월 전의 재발성 질환을 암시한다.
전술한 예 외에도, 하기 표 18에는 종양 성장과 진행을 검출 및 모니터하는데 유용한 종양 마커와 이들의 용도를 설명하는 여러 참고문헌들을 제시하였으며, 이 문헌들은 각각 본 명세서에 참고 인용된 것이다.
종양 마커에 관한 참고문헌
종양 마커 공고 위원회상의 유럽 그룹. 일치하는 추천. 항암 연구 19:2789-2890(1999)
휴먼 세포유전적 암 마커. 산드라 R. 울만 및 스트워트 셀(eds.). 토토와, 뉴 저지: 휴마나 프레스. 1997
암의 세포 마커. 칼레톤 카레트 및 스트워트 셀(eds.). 토토와, 뉴 저지: 유먼 프레스. 1995
또한, 본 발명의 조합에는 기술된 화합물의 이성체 형태, 프로드럭 및 호변이성질체와 이들의 약학적 허용성 염도 포함된다. 약학적 허용성 염은 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알젠산, b-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투로산으로부터 제조한다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적 허용성 염기 부가 염으로는 금속 이온 염 및 유기 이온 염을 포함한다. 보다 바람직한 금속 이온 염으로는 적합한 알칼리 금속(제Ia족)염, 알칼리 토금속(제IIa족)염 및 다른 생리적 허용성 금속이온을 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연의 이온들로부터 제조할 수 있다. 바람직한 유기 염은 3차 아민 및 4차 암모늄염, 예컨대 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조할 수 있다. 이러한 염들은 모두 본 발명의 대응 화합물로부터 통상적인 방법에 따라 당업자들에 의해 제조될 수 있다.
투여 섭생
효과적인 치료 섭생은 모두 이용될 수 있고, 쉽게 결정될 수 있으며 치료에 효과적인 만큼 반복될 수 있다. 임상 실습에서, COX-2 억제제만을 함유하는 조성물 또는 다른 치료제와 COX-2 억제제의 조합은 반응이 얻어질 때까지 각각의 횟수만큼 투여한다.
진행성 암 또는 전이성 암이 아닌 최초 발생 암을 가진 환자에 대해서는, COX-2 억제제를 주성분으로 하고 다른 항맥관형성제 또는 1종 이상의 항암제가 조합된 약물을 수술, 화학요법 또는 방사선 치료 이전의 직접적인 1차 치료법으로서 사용하고, 재발 또는 전이의 위험이 있는 환자에 대해서는 계속적인 후치료 요법으로서 사용한다(예컨대, 전립선 선암의 경우 전이 위험성은 높은 PSA, 높은 글리슨(Gleason) 스코어, 국소적으로 광범위한 질환 및/또는 외과적 처치의 표본내 종양 침습의 병리학적 증거에 근거한다). 이러한 환자들에 대한 치료 목표는 수술 또는 방사선요법 중 원시 종양에서 강력한 전이성 세포로 성장하는 것을 억제하고, 검출할 수 없는 잔존 원시 종양에서 종양 세포로 성장하는 것을 억제하는 것이다.
처음부터 진행성 또는 전이성 암이 있는 환자의 경우, COX-2 억제제를 주성분으로 하고 다른 항맥관형성제 또는 1종 이상의 본 발명의 항암제와 조합된 약물은 호르몬 제거술(ablation)에 대한 계속적인 보충물로서 또는 가능한 대체물로서 사용된다. 이러한 환자들에 대한 치료의 목표는 치료되지 않은 원발성 종양 및 기존의 전이성 병변부로부터 종양 세포가 성장하지 못하도록 하거나 성장을 경감시키는 것이다.
또한, 본 발명은 수술후의 회복기간 동안 특히 효과적인데, 특히 본 발명의 조성물과 방법은 수술로도 제거될 수 없는 탈피 세포에 의해 생성된 종양의 재발 가능성을 경감시키는데 효과적일 수 있다.
기타 치료법과의 조합
COX-2 억제제와 항종양제의 조합은 다른 치료 방법, 예컨대 수술 및 방사선치료, 호르몬 요법, 항맥관형성제 요법, 화학요법, 면역요법 및 냉동요법 등과 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 현재 사용되고 있는 모든 치료법이나 향후의 치료법과도 함께 사용될 수 있다.
이러한 점에서 이하에서는 몇가지 인자에 대하여 제한적이 아닌 예시적으로 논하고자 하며, 기타 다양한 유효 인자들도 역시 사용될 수 있다.
수술 및 방사선치료
일반적으로, 수술과 방사선치료는 임상적 국소 질환이 있고 적어도 10년간 생존할 가능성이 있는 70세 이하의 환자들에 대한 강력한 치료 요법으로서 사용되는 것이다.
예를 들어, 처음으로 전립선 암 진단을 받은 환자의 약 70%은 이 요법들로 치료받는다. 이 환자들 중 약 90%(총 환자의 65%)는 수술을 받고, 나머지 약 10%(총 환자의 7%)는 방사선치료를 받는다. 수술 표본은 조직병리학적 조사시 수술을 받은 환자의 약 63%(총 환자의 40%)가 국소적으로 광대한 종양 또는 초기 진단시검출되지 않은 국부적(림프절) 전이암을 갖고 있는 것으로 나타난다. 이러한 환자들의 재발 위험성은 상당히 높다. 실제로 이 환자들의 약 40%는 수술후 5년내에 재발을 일으킨다. 방사선치료의 결과는 훨씬 고무적이지 못하다. 1차 치료로서 방사선치료를 받은 환자의 약 80%는 계속 질병을 갖고 있거나 치료후 5년 이내에 재발이나 전이를 일으킨다. 현재, 이와 같이 수술 및 방사선치료를 받은 환자들은 대부분 어떤 직접적인 후속 치료를 받지 않는다. 이 환자들에서는 재발 또는 전이성 전립선 암의 주요 표시인자인 전립선 고유 항원("PSA")의 상승이 종종 모니터된다.
따라서, 수술과 함께 본 발명을 사용할 기회가 많을 것이다.
호르몬 요법
호르몬 제거술은 초기 진단시 전이성 전립선암이 있는 환자의 10%에 대하여 가장 효과적인 억제 치료법이다. 약물치료 및/또는 고환절제술에 의한 호르몬 제거술은 전립선암의 성장 및 전이를 지지하는 호르몬을 차단하는데 사용되는 방법이다. 시간이 흐름에 따라 거의 모든 환자들의 원발성 종양 및 전이성 종양은 호르몬과 무관하게 되거 치료에 내성이 생긴다. 전이성 질환이 있는 환자의 약 50%는 초진 후 3년내에 사망하고, 이 환자들의 75%는 진단후 5년내에 사망한다. NAALADase 억제제를 주성분으로 한 약물을 계속 보충하면 이러한 강력한 전이 허용 상태를 예방하거나 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 호르몬 중에서, 디에틸스틸베스트롤(DES), 류프롤라이드, 플루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸 및 아미노 글루테티미드가 바람직하다.
면역요법
본 발명의 사이클로옥시게나제-2 억제제는 암 치료에 모노클론 항체와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 모노클론 항체는 전립선 암을 치료하는데 사용될 수 있는데, 이러한 항체의 구체적인 예로는 세포막 고유의 항전립선 항체가 있다.
또한, 본 발명은 예를 들어 폴리클론 또는 모노클론 항체 유래의 시약을 이용한 면역요법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 모노클론 항체계 시약이 가장 바람직하다. 이러한 시약은 당업자에게 잘 알려져 있다. 최근 사용이 승인된 스트론튬-89 접합된 모노클론 항체와 같이 암 치료를 위한 방사능표지된 모노클론 항체는 당업자에게 잘 알려져 있다.
항맥관형성제 요법
본 발명의 사이클로옥시게나제 억제제는 또한 다른 사이클로옥시게나제-2 억제제 또는 기타 다른 항맥관형성제와 함께 암을 치료하는데 사용할 수 있다. 항맥관형성제로는 MMP 억제제, 인테그린 길항물질, COX-2 억제제, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 트롬보스폰딘-1 및 인터페론 α가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 항맥관형성제의 예로는 비탁신, 마리마스태트, Bay-12-9566, AG-3340, 메타스태트, 셀레코시브, 로페코시브, JTE-522, EMD-121974 및 D-2163(BMS-275291)가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
냉동요법
냉동요법은 일부 암을 치료하는데 최근 사용되고 있다. 본 발명의 방법과조성물은 또한 이러한 유형의 효과적인 치료법과 함께 사용될 수도 있다.
채내의 다양한 세포 종류는 모두 양성 또는 악성 종양 또는 종양 세포로 변형될 수 있는 것으로, 본 발명의 대상물이다. "양성" 종양 세포는 종양의 비침습성 또는 비전이성 상태를 의미한다. 인간에 있어서 가장 빈번한 종양 부위는 폐, 그 다음 결장직장, 유방, 전립선, 방광, 췌장, 그리고 난소이다. 기타 우세한 암 종류로는 백혈병, 중추신경계암, 예컨대 뇌암, 흑색종, 림프종, 적백혈병, 자궁암 및 두경부암이 있다. 실시예 1 내지 9는 치료 조합을 예시한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
다음의 비제한적인 실시예는 각종 암과 본 발명에 사용할 수 있는 치료 방법을 설명한 것으로, 그 목적은 단지 예시하기 위한 것이다. 이하 비제한적인 실시예의 바람직한 COX-2 억제제로는 셀레코시브, 로페코시브 및 JTE-522가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
폐암
일본, 유럽 및 미국을 비롯한 많은 국가에 존재하는 폐암 환자의 수는 상당하고 매년 계속 증가하며, 여성과 남성 모두에 있어서 암 사망 원인 중 가장 빈도가 높다. 폐암의 강력한 원인은 많지만, 담배, 특히 담배 연기가 가장 큰 원인이다. 또한, 석면(특히 흡연자들에 있어서) 또는 라돈에 대한 노출과 같은 병인이 큰 요인이다. 또한, 우라늄에 대한 노출과 같은 직업적 위험 역시 중요한 요인으로 확인되었다. 마지막으로, 유전적 요인도 암 확률을 증가시키는 요인으로 확인되었다.
폐암은 조직학적으로 비소세포 폐암[예, 편평상피 세포암종(상피양종),선암, 대세포암종(대세포 미분화성) 등] 및 소세포 폐암(오트 세포)로 분류할 수 있다. 비소세포 폐암(NSCLC)은 소세포 폐암(SCLC)과 생물학적 성질 및 화학요법에 대한 반응이 상이하다. 즉, 화학요법 및 방사선 치료의 방식은 이들 두 폐암 종류 간에 상이하다.
비소세포 폐암
비소세포 폐암 종양의 부위는 쉽게 절제될 수 있는 바(단계 I 및 II 질병), 수술이 1차적인 치료 방법이고 비교적 치료 가능성이 양호하다. 하지만, 종양이 기관지폐 림프절 이상의 조직에까지 퍼진, 보다 진행된 질병(단계 IIIa 및 그 이상)인 경우에는 수술로 종양을 완전하게 절제할 수 없다. 이러한 경우에는 수술만으로 환자를 치료할 수 있는 있는 기회가 상당히 감소된다. 따라서, 수술로 NSCLC 종양을 완전 제거할 수 없는 경우에는 다른 종류의 치료법이 이용되어야만 한다.
현재, 방사선치료는 절제할 수 없거나 수술할 수 없는 NSCLC를 억제하는 표준 치료법이다. 방사선 치료와 함께 화학요법을 실시한 경우 개선된 결과가 관찰되었으나, 실익이 크지 않아 조합 방식을 개선할 수 있는 방법에 대한 연구가 계속되고 있다.
방사선 치료는 표적 부위에 전달되는 높은 조사량의 방사선이 종양 조직 및 정상 조직내 증식 세포를 사멸시키는 원리에 기초한 것이다. 방사선 조사 섭생은 일반적으로 방사선 흡수 조사량(rad), 시간 및 회수로 나타내며, 종양학자에 의해엄밀하게 결정되어야 한다. 환자가 수용하는 방사선 양은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있으며, 가장 중요한 2가지 요인은 체내의 다른 중요 구조 또는 기관에 대한 종양의 위치 및 종양이 퍼진 정도이다. NSCLC에 대하여 방사선 치료를 받는 환자에게 바람직한 치료 과정은 5 내지 6주간의 치료 계획으로, 총 50 내지 60 Gy의 조사량이 환자에게 매일 1.8 내지 2.0 Gy 씩 1회, 1주에 5일 동안 조사된다. Gy는 Gray의 약어로, 100 rad의 조사량을 의미한다.
하지만, NSCLC는 전신 질병이고, 방사선 치료는 국부 방식인 바, 단독 치료법으로서의 방사선 치료는 NSCLC 치료, 적어도 치료 부위의 먼 외측으로 전이된 종양의 치료에는 바람직하지 않다. 따라서, 다른 방식의 섭생과 함께 방사선 치료를 사용하는 것이 NSCLC 치료에 유리한 효과를 제공할 것이다.
일반적으로, 방사선 치료는 치료 결과를 향상시키기 위하여 화학요법과 시간적으로 조합된다. COX-2 억제제와 화학요법과 조합된 방사선 치료를 실시하는 시간 관계를 나타내는 용어에는 여러 가지 있으며, 다음 예는 바람직한 치료 섭생으로, 단지 예시하는 것이며 다른 조합의 사용을 제한하기 위한 것이 아니다. "후속" 치료법은 화학요법 및/또는 COX-2 치료 및/또는 방사선 치료를 시간상 별도로 실시하는 것을 의미하는 것으로, 화학요법 및/또는 COX-2 억제제 및/또는 방사선 치료가 각각 실시된다. "동시" 치료법은 같은 날에 화학요법 및/또는 COX-2 억제제 및/또는 방사선 치료가 실시되는 것을 의미한다. 마지막으로, "교호" 치료법은 화학요법 및/또는 COX-2 억제제가 단독으로 투여되었다면 이것이 투여되지 않았을 날에 방사선 치료를 실시하는 것을 의미한다.
진행성 비소세포 폐암은 단일 제제의 화학요법에 바람직하게 반응하지 않으며, 수술할 수 없는 진행성 암의 유용한 치료법은 제한되어 있다고 보고된 바 있다[Journal of Clinical Oncology, vol. 10, pp. 829-838(1992)].
일본 특허 공개 5-163293호 공보에는 폐암 치료를 위하여 안토라사이클린형 항암제를 폐로 전달할 수 있는 약물 전달 담체로서 몇가지 특정 16원 고리 마크롤라이드 항생제에 대하여 설명되어 있다. 하지만, 이 명세서에 구체화된 마크롤라이드 항생제는 단지 약물의 담체로서 개시된 것으로, 비소세포 폐암에 대한 마크롤라이드의 치료적 용도에 대해서는 전혀 언급된 바가 없다.
WO 93/18,652호 명세서에는 비소세포 폐암을 치료하는데 있어서 바필로마이신 등과 같은 특정 16원 고리 마크롤라이드의 효과에 대하여 언급하고 있으나, 아직 임상적으로 실현되지 않았다.
문헌[Pharmacology, vol. 41, pp.177-183(1990)]에서는 에리트로마이신을 장기간 사용하면 숙주 면역 반응에 관여하는 인터루킨 1, 2 및 4의 생성이 증가된다고 개시하고 있으나, 비소세포 폐암에 대한 이 약물의 효과에 대해서는 언급된 바가 없다.
문헌[Teratogenensis, Carcinogenesis, and Mutagenesis, vol.10, pp.477-501(1990)]에서는 몇가지 항미생물제가 항암제로서 사용될 수 있음을 개시하고 있으나, 비소세포 폐암에 대한 적용예는 언급되어 있지 않다.
또한, 인터루킨은 항종양 효과가 있는 것으로 알려져 있으나 비소세포 폐암에 대해서도 효과가 있다고 보고된 바는 없다.
모든 14원 또는 15원 고리의 마크롤라이드가 비소세포 폐암에 대하여 효과가 있다고 보고된 바는 없다.
하지만, 몇가지 화학치료제는 NSCLC에 대하여 효능적인 것으로 확인되었다. NSCLC에 대하여 본 발명에서 사용할 수 있는 바람직한 화학치료제로는 에토포사이드, 카르보플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 에피루비신, 독소루비신, 탁솔, 정상 유사분열 활성의 억제제 및 사이클로포스파미드가 있다. NSCLC에 대하여 활성적인 보다 바람직한 화학치료제로는 시스플라틴, 이포스파미드, 미토마이신 C, 에피루비신, 빈블라스틴 및 빈데신이 있다.
NSCLC에 대하여 사용하기 위해 조사중에 있는 기타 제제로는 토포이소머라제 1 억제제인 캄포테신, 미소관 어셈블리 억제제인 나벨빈(비노렐빈), 데옥시시티딘 유사체인 젬시타빈, 니트로소우레아 화합물인 포테무스틴 및 안티폴인 에다트렉세이트가 있다.
NSCLC에 대한 전체 완전 반응 속도는 단일 제제 치료법과 비교하였을 때 조합 화학요법의 사용시 증가하는 것으로 관찰되었다[Haskel CM: Chest. 99: 1325, 1991; Bakowski MT: Cancer Treat Rev 10:159, 1983; Joss RA: Cancer Treat Rev 11:205, 1984].
NSCLC 치료의 바람직한 치료법은 다음과 같은 조합의 항종양제와 함께 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제와 조합 사용하는 것이다: 1) 이토스파미드, 시스플라틴, 에토포사이드; 2) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 시스플라틴; 3) 이소파미드, 카르보플라틴, 에토포사이드; 4) 블레오마이신, 에토포사이드,시스플라틴; 5) 이소파미드, 미토마이신, 시스플라틴; 6) 시스플라틴, 빈블라스틴; 7) 시스플라틴, 빈데신; 8) 미토마이신 C, 빈블라스틴, 시스플라틴; 9) 미토마이신 C, 빈데신, 시스플라틴; 10) 이소파미드, 에토포사이드; 11) 에토포사이드, 시스플라틴; 12) 이소파미드, 미토마이신 C; 13) 플루로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴; 14) 카르보플라틴, 에토포사이드; 또는 방사선 치료.
따라서, 항암 치료의 종래 개념은 차치하고, 비소세포 폐암의 치료에 실제로 효과적인 치료법의 개발 필요성이 강력히 요구되고 있다.
소세포 폐암
전세계적으로 보고된 모든 폐암 사례의 약 15 내지 20%는 소세포 폐암(SCLC)이다[Ihde DC: Cancer 54:2722, 1984]. 현재, SCLC의 치료에는 화학요법, 방사선 치료 및 수술을 비롯한 다양한 치료법이 사용되고 있다. 국소적 또는 산재성 SCLC의 반응률은 전신성 화학요법에 대하여 높게 유지되었으나, 원발성 종양의 지속과 관련 림프절내 종양의 지속으로 SCLC 치료에 여러 치료 방식이 필요하게 되었다.
폐암을 치료하기에 바람직한 치료법은 다음과 같은 항종양제와 함께 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합하여 사용하는 것이다: 빈크리스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 에피루비신(고 투여량), 에토포사이드(VP-16) (정맥내), 에토포사이드(VP-16) (경구), 이소파미드, 테니포사이드(VM-26) 및 독소루비신. 본 발명에 사용할 수 있는 기타 바람직한 단일 제제로서의 화학치료제로는 BCNU(카르무스틴), 빈데신, 헥사메틸멜라민(알트레타민), 메토트렉세이트, 질소 무스타드 및 CCNU(로무스틴)가 있다. SCLC에 대하여 활성을나타낸 연구중인 기타 화학치료제로는 이로플라틴, 젬시타빈, 로니다민 및 탁솔이 있다. 단일제제로서 SCLC에 대하여 활성을 나타내지 않는 화학치료제로는 미토구아존, 미토마이신 C, 아클라루비신, 디아지쿠온, 비스안트렌, 사이타라빈, 이다루비신, 미톰크산트론, 빈블라스틴, PCNU 및 에소루비신이 있다.
단일제제에 의한 화학치료법으로부터 보고되는 결과가 불충분하여 조합 화학치료법이 사용되게 되었다.
NSCLC를 치료하기에 바람직한 치료법은 다음과 같은 항종양제의 조합과 함께 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합 사용하는 것이다: 1) 에토포사이드(VP-16), 시스플라틴; 2) 사이클로포스파미드, 아드리안마이신[(독소루비신), 빈크리스틴, 에토포사이드(VP-16)]; 3) 사이클로포스파미드, 아드리안마이신(독소루비신), 빈크리스틴; 4) 에토포사이드(VP-16), 이포스파미드, 시스플라틴; 5) 에토포사이드(VP-16), 카르보플라틴; 6) 시스플라틴, 빈크리스틴(Oncovin), 독소루비신, 에토포사이드.
또한, COX-2 억제제 및/또는 전신성 화학요법의 바람직한 조합과 함께 사용되는 방사선 치료 역시 SCLC 환자의 반응률을 증가시키는데 효과적일 것이다. 방사선 치료의 일반적인 조사량 섭생은 1주 마다 3 내지 7회 동안 15 내지 30 분할씩 40 내지 55Gy 범위이다. 방사선이 조사되는 조직 부피는 여러 요인에 따라 결정되는데, 일반적으로 종양 경계의 1.5 내지 2.0㎝까지의 원발성 종양 뿐만 아니라 폐문과 기관분기부하부절 및 양측 종격동 절에서 흉부 후미까지 치료한다.
실시예 2
결장직장암
결장직장암의 치유는 종양의 단계 및 등급, 예컨대 전구 선종인지 전이성 선암인지에 따라 달라진다. 일반적으로, 결장직장암은 수술로 종양을 제거하여 치료할 수 있으나, 총생존률은 45 내지 60% 정도이다. 결장 절제후 질병률은 상당히 낮으며, 일반적으로 종양 및 국부 조직의 제거 정도가 아닌 문합과 관련이 있다. 재발 위험성이 높은 환자들에게는 생존률을 증가시키기 위하여 이 처리 섭생과 함께 화학요법이 실시되었다.
수술 전의 종양 전이는 일반적으로 수술 개입시 실패의 원인으로 생각되고 있고 화학요법으로 치료한지 1년 이내에 절제되지 않은 종양 세포를 사멸시켜야 한다. 화학치료제는 강력한 독성이 있는 바, 재발 위험성이 높은 환자들에게만 수술 후 화학요법이 실시된다. 따라서, 결장직장암의 치료에 항맥관형성 억제제를 사용하면 결장직장암의 치료에 큰 영향을 미칠 것이며, 결장직장암을 확진받은 환자들의 총 생존률을 증가시킬 것이다.
결장직장암을 치료하는데 바람직한 조합 치료법은 수술과, 그 다음 1종 또는 그 이상의 화학치료제 및 1종 또는 그 이상의 항맥관형성제, 예컨대 MMP 억제제, COX-2 억제제 또는 인테그린 길항물질을 이용한 섭생을 1년 동안씩 반복하는 것이다. 결장직장암을 치료하기에 보다 바람직한 조합 치료법은 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제 섭생과, 그 다음 수술에 의한 결장 또는 직장으로부터 종양의 제거, 그 다음 1종 또는 그 이상의 화학치료제와 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제의 섭생을 1년 동안씩 반복하는 것이다. 결장암의 치료에 보다 더 바람직한 치료법은치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제의 조합을 이용하는 것이다.
결장암 치료에 보다 바람직한 치료법은 다음과 같은 항종양제와 함께 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 치료적 유효량으로 조합하는 것이다: 플루오로우라실 및 레바미솔. 이 플루오로우라실과 레바미솔은 조합 사용되는 것이 바람직하다.
실시예 3
유방암
현재, 미국 사회의 여성들 중에서 가장 빈도가 높은 암은 유방암이다. 미국의 여성 8명 중 1명은 일생동안 유방암이 진행될 위험성을 안고 있다. 유방암의 위험 인자로서 연령, 가족력, 음식 및 유전적 요인이 확인되었다. 유방암은 여성들의 사망의 두 번째 주요 원인이다.
유방암을 치료하기 위한 여러 화학치료제가 당업계에 잘 알려져 있다. 유방암을 치료하는데 사용되는 세포독소제로는 독소루비신, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 미토크산트론, 탁솔 및 에피루비신이 있다[CANCER SURVEYS, Breast Cancer volume 18, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1993].
국부 진행성 비염증성 유방암을 치료하는 데에는, COX-2 억제제가 다른 COX-2 억제제, 또는 수술, 방사선치료 또는 화학치료제 또는 기타 항맥관형성제와 함께 이 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명과 함께 사용할 수 있는 화학치료제, 방사선 치료 및 수술의 바람직한 조합으로는 다음과 같은 조합을 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다: 1) 독소루비신, 빈크리스틴, 근본적인 유방절제술; 2) 독소루비신, 빈크리스틴, 방사선 치료; 3) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 프레드니손, 유방절제술; 4) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 프레드니손, 방사선 치료; 5) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 프레마린, 타목시펜, 병리학적 총 반응을 위한 방사선 치료; 6) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 프레마린, 타목시펜, 유방절제술, 병리학적 부분 반응을 위한 방사선 치료; 7) 유방절제술, 방사선 치료, 레바미솔; 8) 유방절제술, 방사선 치료; 9) 유방절제술, 빈크리스틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 레바미솔; 10) 유방절제술, 빈크리스틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드; 11) 유방절제술, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 타목시펜, 할로테스틴, 방사선 치료; 12) 유방절제술, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 타목시펜, 할로테스틴.
국부 진행성 염증성 유방암을 치료하는 데에는 COX-2 억제제가 다른 항맥관형제, 수술, 방사선 치료 또는 화학치료제와의 조합으로 이 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명과 함께 사용할 수 있는 화학치료제, 방사선 치료 및 수술의 바람직한 조합은 다음과 같은 조합이 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다: 1) 사이클로포스파미, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 방사선 치료; 2) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 유방절제술, 방사선치료; 3) 5-플루오로우라실, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손, 유방절제술, 방사선 치료; 4) 5-플루오로우라실, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 유방절제술, 방사선 치료; 5) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실,빈크리스틴, 방사선 치료; 6) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 유방절제술, 방사선치료; 7) 독소루비신, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 방사선 치료, 그 다음 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실; 8) 독소루비신, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 방사선 치료, 그 다음 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실; 9) 수술, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 독소루비신, 빈크리스틴, 타목시펜; 10) 수술, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 독소루비신, 빈크리스틴, 타목시펜; 11) 수술, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴, 타목시펜; 12) 수술, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 독소루비신, 빈크리스틴; 13) 수술, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 독소루비신, 빈크리스틴, 타목시펜; 14) 수술, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 독소루비신, 빈크리스틴; 15) 수술, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 프레드니손, 타목시펜, 그 다음 방사선 치료, 그 다음 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 빈크리스틴; 16) 5-플루오로우라실, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 그 다음 유방절제술, 그 다음 5-플루오로우라실, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 그 다음 방사선 치료.
전이성 유방암을 치료하는 데에는, COX-2 억제제가 다른 항맥관형성제, 수술, 방사선 치료, 또는 화학치료제와 함께 이 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 맥관형성 억제제와 함께 사용할 수 있는 화학치료제의 바람직한 조합으로는 다음과 같은 조합이 있으나, 이것에 국한되는 것은 아니다: 1) 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실; 2) 사이클로포스파미드, 아드리아마이신, 5-플루오로우라실; 3) 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 프레드니손; 4) 아드리아마이신, 빈크리스틴; 5) 티오테파, 아드리아마이신, 빈블라스틴; 6) 미토마이신, 빈블라스틴; 7) 시스플라틴, 에토포사이드.
실시예 4
전립선 암
전립선 암은 남성들의 주요 암으로서, 남성들의 암에 의한 사망 원인 중 2번째로 가장 흔한 원인이다. 1993년에 진단된 전립선 암의 증례에는 165,000 가지이상이 있고, 그 해에 35,000명 이상의 남성이 전립선 암으로 사망하였다. 또한, 전립선암의 빈도는 1981년 이래로 50% 정도 증가하였고, 이 질병의 사망률은 계속 증가하고 있다. 이러한 전립선암으로 죽기 이전에 대부분의 남성들은 다른 병이나 질병으로 사망하였다. 현재에도 남성들의 수명이 연장됨에 따라 전립선암의 질병률이 증가하고 있고 이 질병은 진보할 가능성이 크다.
현재 사용되는 전립선암의 치료법은 전립선암의 성장을 감소 또는 억제하기 위하여 디하이드로테스토스테론의 농도를 감소시키는 데에만 초점을 맞추고 있다. 전립선암의 진단에는 디지털 직장 조사법 및 경직장 초음파검사법 외에도 전립선 고유 항원(PSA) 농도가 종종 사용된다.
전립선암을 치료하기에 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합 사용하는 것이다.
미국 특허 제4,472,382호 공보에서는 LH-RH 작동물질로서 작용하는 일부 펩타이드와 항안드로겐을 이용한 양성 전립선 비대(BPH)의 치료 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제4,596,797호 공보에서는 전립선 비대의 예방 및/또는 치료 방법으로서 아로마타제 억제제를 개시하고 있다.
미국 특허 제4,760,053호 공보는 LHRH 작동물질을 항안드로겐 및/또는 항에스트로겐 및/또는 1종 이상의 성스테로이드 생합성 억제제와 조합하여 사용하는 특정 암의 치료방법에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제4,775,660호 공보는 난소 분비물을 수술이나 화학적으로 억제하고 항안드로겐 및 항에스트로겐을 투여하는 것을 포함하는 조합 치료법으로 유방암을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제4,659,695호 공보는 항안드로겐(예, 플루타미드)을 1종 이상의 성스테로이드 생합성 억제제(예, 아미노글루테티미드 및/또는 케토코나졸)와 함께 투여하는 것을 포함하여, 정소의 호르몬 분비물을 수술이나 화학적 수단, 예컨대 LHRH 작동물질을 사용하여 차단시킨 인간을 비롯한 민감성 수컷 동물의 전립선암을 치료하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
전립선 고유 항원
공지된 전립선암 마커 중 하나는 전립선 고유 항원(PSA)이다. PSA는 전립선 세포에 의해 생성되는 단백질로서, 전립선암이 있는 남성의 혈액에서 흔히 상승된 농도로 나타난다. PSA는 종양의 정도와 상호관련이 있으며, 전이 관계의 표시인자로서 작용하며, 전립선암 환자들의 안드로겐 대체 요법, 방사선 조사 및 수술에 대한 반응을 추적할 수 있는 파라미터를 제공하는 것으로 관찰되었다. 전립선 고유 항원(PSA)은 전립선 고유 막 항원(PSMA)과는 완전히 다른 단백질이다. 이 두가지 단백질은 구조와 기능이 다른 바, 유사한 명칭으로 인하여 혼동되어서는 안된다.
전립선 고유 막 항원(PSMA)
1993년, 분자 클로닝으로 전립선 고유 막 항원(PSMA)은 강력한 전립선 암종 마커로 보고되었고, 전립선 암의 세포독소 치료 양상과 영상화의 표적으로서 작용할 수 있을 것으로 가정되었다. 따라서, 전립선암의 진단과 치료를 위하여 PSMA에 대한 항체가 제시되고 임상적으로 조사되었다. 구체적으로, 인듐-111 표지된 PSMA항체는 전립선암의 진단을 위하여 제시되고 조사되었으며, 이트륨 표지된 PSMA 항체는 전립선암의 치료를 위하여 제시되고 조사되었다.
실시예 5
방광암
방광암은 3가지 주요 군으로 분류된다: 1) 표재성 질병, 2) 근침습성 질병 및 3) 전이성 질병.
현재, 경요도 절제(TUR) 또는 단편 절제는 표재성 방광암, 즉 점막이나 고유층에 한정된 질병의 주요 치료 방법이다. 하지만, 중증의 종양, 동소내 암종, 불완전한 절제, 재발 및 다병소 유두의 치료에는 방광내 치료법이 필요하다. 재발률은 암의 단계에 따라 30 이하 내지 80% 범위이다.
방광내 치료법으로서 현재 사용되는 치료법에는 화학요법, 면역요법, 바실레 칼메트-구에린(BCG) 및 광역학적 치료법이 있다. 방광내 치료법의 주요 목적은 2가지, 즉 위험률이 높은 환자의 재발을 방지하고 절제할 수 없는 질병을 치료하는 것이다. 방광내 치료법의 사용은 가능한 독성 부작용과 조화를 이루어야 한다. 또한, BCG는 항종양 효과를 유도하기 위한 손상되지 않은 면역계를 필요로 한다. 표재성 방광암에 대하여 활성이 없는 것으로 알려진 화학치료제로는 시스플라틴, 악티노마이신 D, 5-플루오로우라실, 블레오마이신 및 사이클로포스파미드 메토트렉세이트가 있다.
표재성 방광암을 치료하는 데에는, COX-2 억제제가 다른 COX-2 억제제, 수술(TUR), 화학요법 및 방광내 치료법과 함께 이 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
표재성 방광암을 치료하는데 바람직한 치료법은 티오테파(30 내지 60㎎/일), 미토마이신 C(20 내지 60 ㎎/일) 및 독소루비신(20 내지 80㎎/일)과 함께 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합하여 사용하는 것이다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 방광내 면역치료제는 BCG이다. 바람직한 1일 투여량은 사용되는 생약독화된 결핵균의 종류에 따라 60 내지 120㎎ 범위이다.
본 발명에 사용할 수 있는 바람직한 광역학적 치료제는 정맥내로 투여되는 감광제인 Photofrin I 이다. 이것은 종양 세포의 저밀도 지단백 수용체에 의해 흡수되어 가시광선에 노출되면 활성화된다. 또한, 네오마이듐 YAG 레이저 활성화는 세포독성이 없는 다량의 라디칼과 원자 산소를 생성한다.
근침습성 방광암을 치료하는 데에는 COX-2 억제제가 다른 COX-2 억제제, 수술(TUR), 방광내 화학요법, 방사선 치료 및 골반 림프절을 절개하는 근본적인 방광절제술과 함께 이 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
방광암을 치료하기에 바람직한 방사선 조사량은 종양에 180 내지 200 cGY 씩 조사되는 총 5,000 내지 7,000 cGY 범위이다. 또한, 정상 방광과 골반 구성물에는 4면(four-field) 기법으로 총 3,500 내지 4,700 cGY의 조사량을 투여한다. 방사선 치료는 환자가 수술을 받지 않는 경우에만 고려되어야 할 것이나, 수술전 치료로서 고려해 볼 수도 있다.
본 발명의 COX-2 억제제와 함께 사용할 수 있는 수술 및 화학치료제의 바람직한 조합은 방광절제술 및 5회의 시스플라틴(70 내지 100㎎/㎡); 독소루비신(50 내지 60 ㎎/㎡); 및 사이클로포스파미드(500 내지 600㎎/㎡) 사이클의 조합이다.
표재성 방광암을 치료하기에 보다 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제의 조합이다.
표재성 방광암을 치료하기에 보다 더 바람직한 치료법은 다음과 같은 조합의 항종양제와 함께 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합한 것이다: 1) 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드; 및 2) 시스플라틴, 5-플루오로우라실. 방사선 치료 및 COX-2 억제제와 함께 사용할 수 있는 화학치료제의 보다 더 바람직한 조합은 시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴의 조합이다.
전이성 방광암을 치유할 수 있는 치료법은 아직까지는 없다. 본 발명의 현재 통용되는 치료법에 비하여 개선된 종양 억제 또는 퇴화를 유도하는 방광암의 효과적인 치료법을 제공하는 것이다.
전이성 방광암을 치료하는 데에는, COX-2 억제제가 다른 항맥관형성제, 수술, 방사선 치료 또는 화학치료제와 함께 이 병을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
전이성 방광암을 치료하기에 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제의 조합이다.
전이성 방광암을 치료하기에 보다 바람직한 조합은 다음과 같은 조합의 항종양제와 함께 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합하여 사용하는 것이다: 1) 시스플라틴 및 메토트렉세이트; 2) 옥소루비신, 빈블라스틴, 사이클로포스파미드 및 5-플루오로우라실; 3) 빈블라스틴, 독소루비신, 시스플라틴, 메토트렉세이트; 4) 빈블라스틴, 시스플라틴, 메토트렉세이트; 5) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 시스플라틴; 6) 5-플루오로우라실, 시스플라틴.
실시예 6
췌장암
미국에서 새로 진단되는 암 증례 중 약 2%는 췌장암이다. 췌장암은 일반적으로 2가지 임상적 형태로 분류된다. 1) 선암(전이성 및 비전이성) 및 2) 낭포 종양(장액성 낭선종, 점액 낭포 종양, 유두상 낭포 종양, 포상 세포 낭성암종, 낭포 융모상피암, 낭포 기형종, 혈관종 종양).
본 발명에 사용할 수 있는 비전이성 선암을 치료하기에 적합한 조합은 COX-2 억제제와 함께 수술전 담즙관 감압(장애성 황달이 있는 환자); 표준 절제, 긴 절제 또는 방사상 절제 및 말초 췌장절제술(몸체 및 미부의 종양)을 비롯한 수술적 절제; 보조적인 방사선치료; 항맥관형성제 치료; 및 화학요법을 조합하여 사용하는 것이다.
전이성 선암을 치료하는 데 바람직한 조합 치료법은 본 발명의 COX-2 억제제와 함께 5-플루오로우라실을 계속 처리하고, 그 다음 매주 시스플라틴 치료를 실시하는 것이다.
낭포성 종양을 치료하기에 보다 바람직한 조합 치료법은 COX-2 억제제와 함께 절제술을 실시하는 것이다.
실시예 7
난소암
체강 상피 암종은 난소암 증례의 약 90%를 차지한다. 난소암을 치료하기에 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합 사용하는 것이다.
COX-2 억제제와 함께 사용할 수 있는 바람직한 단독 제제로는, 알킬화제, 이포스파미드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 탁솔, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 미토마이신, 헥사메틸멜라민, 프로제스틴, 항에스트로겐, 프??니무스틴, 디하이드록시부설판, 갈락티톨, 인터페론 α 및 인터페론 γ가 있으며, 이것에 국한되는 것은 아니다.
체강 상피 암종을 치료하기에 바람직한 조합은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제와 함께 다음과 같은 조합의 항종양제를 조합한 것이다: 1) 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드; 2) 헥사메틸멜라민, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 시스플라틴; 3) 사이클로포스파미드, 헥사메틸멜라민, 5-플루오로우라실, 시스플라틴; 4) 멜파란, 헥사메틸멜라민, 사이클로포스파미드; 5) 멜파란, 독소루비신, 사이클로포스파미드; 6) 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카르보플라틴; 7) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 헥사메틸멜라민, 시스플라틴; 8) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 헥사메틸멜라민, 카르보플라틴; 9) 사이클로포스파미드, 시스플라틴; 10) 헥사메틸멜라민, 독소루비신, 카르보플라틴; 11) 사이클로포스파미드, 헥사메틸멜라민, 독소루비신, 시스플라틴; 12) 카르보플라틴, 사이클로포스파미드; 13) 시스플라틴, 사이클로포스파미드.
생식세포 난소암은 난소암 증례의 약 5%를 차지한다. 생식세포 난소암은 주로 2군으로 분류된다: 1) 미분화세포종 및 비미분화세포종. 비미분화세포종은 다시 기형종, 내배엽동종, 태생암, 융모상피암, 다배아종 및 혼재성 세포암으로 분류된다.
생식세포 암종을 치료하기에 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합하여 사용하는 것이다.
생식세포 암종을 치료하기에 보다 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제와 함께 다음과 같은 조합의 항종양제를 조합하여 사용하는 것이다: 1) 빈크리스틴, 악티노마이신 D, 사이클로포스파미드; 2) 블레오마이신, 에토포사이드, 시스플라틴; 3) 빈블라스틴, 블레오마이신, 시스플라틴.
나팔관 암은 가장 드문 난소암으로서, 미국에서 매년 약 400건의 암 증례를 보이고 있다. 유두상의 장액성 선암은 이 난소관의 모든 악성 종양 중 약 90%를 차지한다.
나팔관암을 치료하기에 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합하여 사용하는 것이다.
나팔관암을 치료하기에 보다 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제와 함께 다음과 같은 1종 또는 그 이상의 항종양제를 조합하여 사용하는 것이다: 알킬화제, 이포스파미드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 탁솔, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 미토마이신, 헥사메틸멜라민, 프로제스틴, 항에스트로겐, 프레드니무스틴, 디히드록시부설판, 갈락티톨, 인터페론α 및 인터페론 γ.
나팔관암을 치료하기에 보다 더 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제와 함께 다음과 같은 조합의 항종양제를 조합하여 사용하는 것이다: 1) 시스플라틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드; 2) 헥사메틸멜라민, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 시스플라틴; 3) 사이클로포스파미드, 헥사메틸멜라민, 5-플루오로우라실, 시스플라틴; 4) 멜파란, 헥사메틸멜라민, 사이클로포스파미드, 5) 멜파란, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 6)사이클로포스파미드, 시스플라틴, 카르보플라틴; 7) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 헥사메틸멜라민, 시스플라틴; 8) 사이클로포스파미드, 독소루비신, 헥사메틸멜라민, 카르보플라틴; 9) 사이클로포스파미드, 시스플라틴; 10) 헥사메틸멜라민, 독소루비신, 카르보플라틴; 11) 사이클로포스파미드, 헥사메틸멜라민, 독소루비신, 시스플라틴; 12) 카르보플라틴, 사이클로포스파미드; 13) 시스플라틴, 사이클로포스파미드.
실시예 8
중추신경계 암
중추신경계 암은 미국에서 새로 진단받는 암 증례 중 약 2%를 차지한다. 일반적인 두개골내 종양로는, 신경교종, 수막종, 신경초종 및 선종이 있다.
중추신경계를 치료하기에 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제를 조합하여 사용하는 것이다.
악성 신경교종을 치료하기에 바람직한 치료법은 치료적 유효량의 1종 또는 그 이상의 COX-2 억제제와 함께 다음과 같은 조합의 치료와 항종양제를 조합하여사용하는 것이다: 1) 방사선 치료, BCNU(카무스틴); 2) 방사선 치료, 메틸 CCNU(로무스틴); 3) 방사선 치료, 메돌; 4) 방사선 치료, 프로카르바진; 5) 방사선 치료, BCNU, 메드롤; 6) 과량의 방사선 치료, BCNU; 7) 방사선 치료, 미소니다졸, BCNU; 8) 방사선 치료, 스트렙토조토신; 9) 방사선 치료, BCNU, 프로카르바진; 10) 방사선 치료, BCNU, 하이드록시우레아, 프로카르바진, VM-26; 11) 방사선 치료, BCNU, 5-플루오로우라실; 12) 방사선 치료, 메틸 CCNU, 다카르바진; 13) 방사선 치료, 미소니다졸; BCNU; 14) 디아지쿠온; 15) 방사선 치료, PCNU; 16) 프로카르바진(마툴란), CCNU, 빈크리스틴. 방사선 치료의 바람직한 조사량은 약 5,500 내지 약 6,000 cGY이다. 바람직한 감광제로는 미소니다졸, 동맥내 Budr 및 정맥내 요오도데옥시우리딘(IUdR)을 포함한다. 또한, 항맥관형성제와 함께 방사선외과술이 사용될 수도 있다.
실시예 9
또 다른 조합의 예를 표 19에 제시하였다.
조합 치료법 예
COX-2 억제제 항종양제 징후
셀레코시브 아나스트로졸 유방
셀레코시브 카페시타빈 유방
셀레코시브 도세탁셀 유방
셀레코시브 젬시타빈 유방, 췌장
셀레코시브 레트로졸 유방
셀레코시브 마제스트롤 유방
셀레코시브 파클리탁셀 유방
셀레코시브 타목시펜 유방
셀레코시브 토레미펜 유방
셀레코시브 비노렐빈 유방, 폐
셀레코시브 토포테칸 폐
셀레코시브 플루오로우라실 폐
셀레코시브 이리노테칸(CPT-11) 결장
셀레코시브 레티노이드 결장, 방광
셀레코시브 DFMO 결장
셀레코시브 우르소데옥시콜산 결장
셀레코시브 탄산칼슘 결장
셀레코시브 셀레늄 결장
셀레코시브 설린닥 설폰 결장
셀레코시브 카르보플라틴 뇌
COX-2 억제제 항종양제 징후
셀레코시브 고세렐린 아세테이트 전립선
셀레코시브 시스플라틴
셀레코시브 케토코나졸 전립선
로페코시브 아나스트로졸 유방
로페코시브 카페시타빈 유방
로페코시브 도세탁셀 유방
로페코시브 젬시타빈 유방, 췌장
로페코시브 레트로졸 유방
로페코시브 메제스트롤 유방
로페코시브 파클리탁셀 유방
로페코시브 타목시펜 유방
로페코시브 토레미펜 유방
로페코시브 비노렐빈 유방, 폐
로페코시브 토포테칸 폐
로페코시브 에토포사이드 폐
로페코시브 플루오로우라실 결장
로페코시브 이리노테칸(CPT-11) 결장, 방광
셀레코시브 레티노이드 결장
셀레코시브 DFMO 결장
셀레코시브 우르소데옥시콜산 결장
셀레코시브 탄산칼슘 결장
셀레코시브 셀레늄 결장
셀레코시브 설린닥 설폰 결장
로페코시브 카르보플라틴 뇌
로페코시브 고세렐린 아세테이트 전립선
로페코시브 시스플라틴
로페코시브 케토코나졸 전립선
JTE-522 아나스트로졸 유방
JTE-522 카페시타빈 유방
JTE-522 도세탁셀 유방
JTE-522 젬시타빈 유방, 췌장
JTE-522 레트로졸 유방
JTE-522 메제스트롤 유방
JTE-522 파클리탁셀 유방
JTE-522 타목시펜 유방
JTE-522 토레미펜 유방
JTE-522 비노렐빈 유방, 폐
JTE-522 토포테칸 폐
JTE-522 에토포사이드 폐
JTE-522 플루오로우라실 결장
JTE-522 이리노테칸(CPT-11) 결장, 방광
셀레코시브 레티노이드 결장
셀레코시브 DFMO 결장
COX-2 억제제 항종양제 징후
셀레코시브 우르소데옥시콜산 결장
셀레코시브 탄산칼슘 결장
셀레코시브 셀레늄 결장
셀레코시브 설린닥 설폰 결장
JTE-522 카르보플라틴 뇌
JTE-522 고세렐린 아세테이트 전립선
JTE-522 시스플라틴
JTE-522 케토코나졸 전립선
또 다른 조합 예도 표 20에 제시하였다.
COX-2 억제제 항종양제 징후
셀레코시브 독소루비신 및 사이클로포스파미드 유방
셀레코시브 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 플루오로우라실 유방
셀레코시브 사이클로포스파미드, 플루오로우라실 및 미토크산트론 유방
셀레코시브 미토크산트론, 플루오로우라실 및 류코보린 유방
셀레코시브 빈블라스틴, 독소루비신, 티오테파 및 플루옥시메스트론 유방
셀레코시브 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실 유방
셀레코시브 독소루비신, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실 유방
셀레코시브 빈블라스틴, 독소루비신, 티오테파, 플루옥시메스테론 유방
셀레코시브 플루오로우라실, 레바미솔 결장
셀레코시브 류코보린, 플루오로우라실 결장
셀레코시브 사이클로포스파미드, 독소루비신, 에토포사이드 폐
셀레코시브 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 폐
셀레코시브 에토포사이드, 카르보플라틴 폐
셀레코시브 에토포사이드, 시스플라틴 폐
셀레코시브 파클리탁셀, 카르보플라틴 폐
셀레코시브 젬시타빈, 시스플라틴 폐
셀레코시브 파클리탁셀, 시스플라틴 폐
로페코시브 독소루비신 및 사이클로포스파미드 유방
로페코시브 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 플루오로우라실 유방
로페코시브 사이클로포스파미드, 플루오로우라실 및 미토크산트론 유방
로페코시브 미토크산트론, 플루오로우라실 및 류코보린 유방
로페코시브 빈블라스틴, 독소루비신, 티오테파 및 플루옥시메스트론 유방
로페코시브 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실 유방
로페코시브 독소루비신, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실 유방
로페코시브 빈블라스틴, 독소루비신, 티오테파, 플루옥시메스테론 유방
로페코시브 플루오로우라실, 레바미솔 결장
로페코시브 류코보린, 플루오로우라실 결장
로페코시브 사이클로포스파미드, 독소루비신, 에토포사이드 폐
로페코시브 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 폐
로페코시브 에토포사이드, 카르보플라틴 폐
로페코시브 에토포사이드, 시스플라틴 폐
로페코시브 파클리탁셀, 카르보플라틴 폐
로페코시브 젬시타빈, 시스플라틴 폐
로페코시브 파클리탁셀, 시스플라틴 폐
JTE-522 독소루비신 및 사이클로포스파미드 유방
JTE-522 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 플루오로우라실 유방
JTE-522 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 및 미토크산트론 유방
JTE-522 미토크산트론, 플루오로우라실 및 류코보린 유방
JTE-522 빈블라스틴, 독소루비신, 티오테파 및 플루오로우라실 유방
JTE-522 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 플루오로우라실 유방
JTE-522 독소루비신, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 플루오로우라실 유방
JTE-522 빈블라스틴, 독소루비신, 티오테파 및 플루옥시메스테론 유방
JTE-522 플루오로우라실, 레바미솔 결장
COX-2 억제제 항종양제 징후
JTE-522 류코보린, 플루오로우라실 결장
JTE-522 사이클로포스파미드, 독소루비신, 에토포사이드 폐
JTE-522 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈블라스틴 폐
JTE-522 에토포사이드, 카르보플라틴 폐
JTE-522 에토포사이드, 시스플라틴 폐
JTE-522 파클리탁셀, 카르보플라틴 폐
JTE-522 젬시타빈, 시스플라틴 폐
JTE-522 파클리탁셀, 시스플라틴 폐
생물학적 평가
COX-2 억제제
1. 루이스 폐 모델:
마우스의 좌측 앞발에 30% 마트리겔(Matrigel)에 현탁시킨 1x106종양 세포를 피하 주사하고, 30 내지 60일 동안 매주 2회씩 플레티스모미터 (phlethysmometer)로 종양의 용적을 측정하였다. 혈액을 24h 프로토콜의 실험동안 2회 채취하여 혈장 농도를 분석하고 AUC 분석에 전부 노출시켰다. 그 분석 데이터는 평균치+/- SEM으로 나타내었다. 스투던트 테스트와 맨-휘트니 테스트를 사용하여 InStat 소프트웨어 팩키지를 이용한 방법 간의 차이를 평가하였다. 음식을 통해 160 내지 3200ppm의 투여량으로 제공된 셀레코시브는 이 종양의 성장을 지연시켰다. 셀레코시브의 억제 효과는 용량에 따라 변하였고, 대조군 종양과 비교하였을 때 48% 내지 85% 정도였다. 폐 전이의 분석은 해부현미경으로 전이암을 계수하고 연속적인 폐 다편의 조직화학적 분석으로 모든 동물에 대하여 실시하였다. 셀레코시브는 160 ppm의 저투여량에서는 폐전이에 영향을 미치지 않았으나, 480 내지 3200ppm 사이의 투여량을 제공한 경우에는 표면 전이를 50% 이상 감소시켰다. 또한, 조직병리학적 분석을 통해 폐의 전이성 병변부의 크기가 셀레코시브 투여량에 의존적으로 감소되었음을 확인하였다.
2. HT-29 모델:
마우스의 좌측 앞발에 30% 마트리겔(Matrigel)에 현탁시킨 1x106종양 세포를 피하 주사하고, 30 내지 60일 동안 매주 2회씩 플레티스모미터 (phlethysmometer)로 종양의 용적을 측정하였다. 인간 결장 암세포(HT-29)를 누드 마우스에 이식하여 30 내지 50일 동안 0.6 내지 2㎖에 달하는 종양을 생성시켰다. 혈액을 24h 프로토콜의 실험동안 2회 채취하여 혈장 농도를 분석하고 AUC 분석에 전부 노출시켰다. 그 분석 데이터는 평균치+/- SEM으로 나타내었다. 스투던트 테스트와 맨-휘트니 테스트를 사용하여 InStat 소프트웨어 팩키지를 이용한 방법 간의 차이를 평가하였다.
A. HT-29 암 세포를 주사한 마우스에게 음식 중에 셀레코시브를 첨가하거나 첨가하지 않은 상태 하에 50㎎/㎏의 세포독소를 5일, 7일 및 9일째 복강내로 투여하였다. 두 제제의 효능은 종양 용적을 측정하여 관찰하였다. 셀레코시브계 COX-2 억제제(SC-58236)를 사용하여 처리한 군에서는 종양 용적이 89% 정도 감소하였다. 동일한 분석을 통해 음용수 중에 인도메타신을 거의 최대 허용 투여량인 2㎎/㎏/일로 투여한 경우에는 종양 형성이 77% 정도 억제되었다. 더욱이, COX-2 선택성 억제제는 폐전이암의 형성을 완전히 억제한 반면 비선택성 NSAID 인도메타신은 효과를 나타내지 않았다. 이러한 연구 결과를 통해 종양 보유 마우스에게 음식을 통해 투여된 셀레코시브가 단독 치료법으로서 투여된 경우에도 종양 및 전이암의 성장을 지연시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다. 또한, 셀레코시브가 사이클로포스파미드와 같은 세포독소제와 함께 투여되는 경우에도 양성의 결과가 관찰되었다.
B. 2차 분석으로, HT-29 암세포를 주사한 마우스에 대하여 12 내지 15일째 5-FU를 처리하였다. HT-29 암세포를 주사한 마우스에 대하여 음식 중에 셀레코시브를 첨가 또는 첨가함이 없이 12일, 13일, 14일 및 15일 째 50㎎/㎏ 투여량의 5-FU를 복강내 투여하였다. 두 제제의 효능은 종양 용적으로 평가하였다. 셀레코시브를 이용한 처리군에서는 종양 용적이 68% 정도 감소하였다. 동일 분석에서, 5-FU를 이용한 처리군에서는 종양 용적이 61% 정도 감소하였다. 또한, 셀레코시브와 5-FU를 조합 사용한 경우에는 종양 용적이 83% 정도 감소하였다.
C. 3차 분석으로, HT-29 결장암 세포를 주사한 마우스에 대하여 음식 중에 셀레코시브(160ppm)와 발데코시브(160ppm)을 첨가하거나 첨가함이 없이 14 내지 17일째 50㎎/㎏의 5-FU를 복강내로 투여하였다. 양 제제의 효과는 종양 용적으로 측정하여 평가하였다. 5-FU로 처리한 경우에는 종양 용적이 35% 감소하였다. 셀레코시브와 발데코시브는 종양 용적을 각각 52% 및 69% 정도 감소시켰다. 동일 분석법에서, 5-FU와 셀레코시브의 조합은 종양 용적을 72% 정도 감소시킨 반면, 5-FU와 발데코시브의 조합은 종양 용적을 74% 정도 감소시켰다(표 21).
셀레코시브와 발데코시브 단독물 및 5-플루오로우라실과의 조합 이용시의 종양 용적 효과
경과일 부형제 5-FU (50mpk) 셀레코시브(160ppm) 셀레코시브/5-FU(160ppm)/(50mpk) 발데코시브(160ppm) 발데코시브/5-FU(160ppm)/(50mpk)
11 0.04 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06
14 0.13 0.12 0.13 0.13 0.13 0.13
18 0.19 0.16 0.17 0.14 0.17 0.16
21 0.23 0.21 0.2 0.17 0.2 0.19
28 0.38 0.3 0.25 0.22 0.25 0.21
35 0.62 0.46 0.35 0.28 0.32 0.29
42 1.01 0.68 0.52 0.32 0.26 0.31
용적(㎖)
D. 4차 분석으로, HT-29 결장암 세포를 주사한 마우스에 대하여 10일째부터 음식에 셀레코시브(10ppm, 40ppm 또는 160ppm)를 첨가하여 처리하였다. 거의 용량 의존적인 효과가 관찰되었다(표 22).
HT-29 인간 결장암을 억제하는 셀레코시브
경과일 부형제 10ppm 40ppm 160ppm
14 0.114 0.124 0.125 0.120
22 0.25 0.25 0.19 0.14
28 0.45 0.36 0.27 0.21
35 0.79 0.57 0.4 0.3
42 1.38 0.89 0.68 0.49
50 1.9 1.49 1.04 0.8
용적(㎖)

Claims (103)

  1. 종양장애의 치료 또는 예방을 요하는 포유동물의 종양장애를 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 시클로옥시게나아제-2 억제제 및 하나 이상의 항종양제의 조합의 치료적으로 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 항종양제는 아나스트로졸, 탄산칼슘, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 세포 경로 CP-461, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루옥시메스트린, 젬시타빈, 조세레린, 이리노테칸, 케토코나졸, 레트로졸, 루코보린, 레바미솔, 메게스트롤, 미토산트론, 파크리탁셀, 랄옥시펜, 레티노산, 타목시펜, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 셀레니움(셀레노메티오닌), 술린다크 설폰, 엑시메스탄, 및 에플로니틴(DFMO)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조합은 일련적인 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시의 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 카페시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 카보플라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 시스플라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 세포 경로 CP-461인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 도세탁셀인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 독소루비신인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 에토포시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 플루옥시페스트린인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 조세레린인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 이리노테칸인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 케토코나졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 레트로졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 루코보린인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 레바미솔인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 메게스트롤인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 미토산트론인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 파크리탁셀인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 랄옥시펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 레티노산인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 타목시펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 티오테파인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 토포테칸인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 토레미펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 비노렐빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 빈블라스틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 빈크리스틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 셀레니움(셀레노메티오닌)인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 술린다크 설폰인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 에플로니틴(DFMO)인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 하기로 구성된 군의 화합물, 및 그것의 약학적으로 허용가능함 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
    1)
    JTE-522, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드,
    2) 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘,
    3) 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온,
    4)
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드,
    5)
    로페코시브, 4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-퓨란온,
    6)
    4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)벤젠술폰아미드,
    7) N-[(4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4일]페닐]설포닐]프로판아미드,
    8)
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    9)
    10)
    11)
    6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다진온,
    12)
    N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄술폰아미드,
    13)
    14)
    3-(3,4-디플루오로페녹시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(5H)-퓨란온,
    15)
    N-[6-[(2,4-디플루오로페닐)티오]-2,3-디하이드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄술폰아미드,
    16)
    3-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸온,
    17)
    4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드,
    18)
    3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-2-사이클로펜텐-1-온,
    19)
    4-(2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일)벤젠술폰아미드,
    20)
    3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸온,
    21)
    5-(4-플루올페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
    22)
    4-[5-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드,
    23)
    4-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
    24)
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    25)
    N-[2-(사이클로헥실옥시)-4-니트로페닐]메탄술폰아미드,
    26)
    N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄술폰아미드,
    27)
    3-(4-클로로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    28)
    3-(4-플루오로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    29)
    3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    30)
    5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페녹시-2(5H)-퓨란온,
    31)
    N-[6-[(4-에틸-2-티아졸일)티오]-1,3-디하이드로-1-옥소-5-이소벤조퓨라닐]메탄술폰아미드,
    32)
    3-[(2,4-디클로로페닐)티오]-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    33)
    1-플루오로-4-[2-[4-(메틸설포닐)페닐]사이클로펜텐-1-일]벤젠,
    34)
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    35)
    3-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘,
    36)
    4-[2-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    37)
    4-[5-(하이드록시메틸)-3-페닐이소자졸-4-일]벤젠술폰아미드,
    38)
    4-[3-(4-클로로페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드,
    39)
    4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이소자졸-4-일]벤젠술폰아미드,
    40)
    [1,1':2',1"-터페닐]-4-술폰아미드,
    41)
    4-(메틸설포닐)-1,1',2],1"-터페닐,
    42)
    4-(2-페닐-3-피리디닐)벤젠술폰아미드,
    43)
    N-(2,3-디하이드로-1,1-디옥사이도-6-페녹시-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)메탄술폰아미드, 및
    44)
    N-[3-(포밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]메탄술폰아미드,
    45),
    46)
    47),
    및
    48)
  35. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-4-(메틸설포닐)페닐)-2-시클로펜텐-1-온인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    로페코시브, 4-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-퓨라논인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4일]페닐]설포닐]프로판아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 1 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 1 항에 있어서, 상기 종양은 폐암, 유방암, 위장암, 방광암, 머리 및 목암 및 경부암으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 1 항에 있어서, 상기 종양은 사지말단부 흑자 흑색소세포종, 광선각화증, 선암종, 아데노이드 낭상암종, 선종, 선육종, 선편평암종, 성상세포종양, 바톨린선암종, 기저세포암종, 기관지샘암종, 모세혈관, 암양종, 암종, 암육종, 해면정맥, 담관암종, 연골육종, 맥락망상 유두종/암종, 투명세포암종, 낭선종, 내배엽 동 종양, 자궁내막이상증식, 자궁내막기질육종, 자궁내막선암종, 뇌실막, 유상피, 유윙육종(Ewing's sarcoma), 섬유골층판, 촛점 소결절성과형성, 가스트리노마, 생식세포종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간장선종, 간장 선종증, 간세포암종, 도세포종, 상피내 종양, 상피간 편평세포 종양, 침습성 편평세포암종, 거대세포암종, 평활근육종, 악성점 흑색소세포종, 악성 흑색소세포종, 악성 중피종양, 수모세포종, 수모상피종, 흑색소세포종, 수막, 중피, 전이성암종, 점액표피양암종, 신경세포종, 신경상피 선암종 결절 흑색소세포종, 귀리세포암종, 핍지신경교, 골육종, 췌장의 폴리펩티드, 유두상의 장액성 선암종, 송과체 세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위육종, 폐모세종, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성암종, 소세포암종, 연조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평암종, 편평세포 암종, 중피하, 표재성 확산 흑색소세포종, 미분화 암종, 포도막 흑색소 세포종, 우상심암종, 혈관활성 장펩타이드종, 우수 분화성 암종, 및 윌름즈 종양(Wilm's tumor)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 종양성 장애의 치료 또는 예방을 요하는 포유동물의 종양성 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 방사선 치료법, 시클로옥시게나아제-2 억제제, 및 하나 이상의 항종양제의 조합을 치료적으로 효과적인 양으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 항종양제는 아나스트로졸, 탄산칼슘, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 세포 경로 CP-461, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루옥시메스트린, 젬시타빈, 조세레린, 이리노테칸, 케토코나졸, 레트로졸, 루코보린, 레바미솔, 메게스트롤, 미토산트론, 파크리탁셀, 랄옥시펜, 레티노산, 타목시펜, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 셀레니움(셀레노메티오닌), 술린다크 설폰, 엑시메스탄 및 에플로니틴(DFMO)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 종양은 사지말단부 흑자 흑색소세포종, 광선각화증, 선암종, 아데노이드 낭상암종, 선종, 선육종, 선편평암종, 성상세포종양, 바톨린선암종, 기저세포암종, 기관지샘암종, 모세혈관, 암양종, 암종, 암육종, 해면정맥, 담관암종, 연골육종, 맥락망상 유두종/암종, 투명세포암종, 낭선종, 내배엽 동 종양, 자궁내막이상증식, 자궁내막기질육종, 자궁내막선암종, 뇌실막, 유상피, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 섬유골층판, 촛점 소결절성과형성, 가스트리노마, 생식세포종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간장선종, 간장 선종증, 간세포암종, 도세포종, 상피내 종양, 상피간 편평세포 종양, 침습성 편평세포암종, 거대세포암종, 평활근육종, 악성점 흑색소세포종, 악성 흑색소세포종, 악성 중피종양, 수모세포종, 수모상피종, 흑색소세포종, 수막, 중피, 전이성암종, 점액표피양암종, 신경세포종, 신경상피 선암종 결절 흑색소세포종, 귀리세포암종, 핍지신경교, 골육종, 췌장의 폴리펩티드, 유두상의 장액성 선암종, 송과체 세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위육종, 폐모세종, 신장세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성암종, 소세포암종, 연조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평암종, 편평세포 암종, 중피하, 표재성 확산 흑색소세포종, 미분화 암종, 포도막 흑색소 세포종, 우상심암종, 혈관활성 장펩타이드종, 우수 분화성 암종, 및윌름즈 종양(Wilm's tumor)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 하기로 구성된 군의 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법
    1)
    JTE-522, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드,
    2) 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘,
    3) 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온,
    4)
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드,
    5)
    로페코시브, 4-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-퓨란온,
    6)
    4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)벤젠술폰아미드,
    7) N-[[4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4일]페닐]설포닐]프로판아미드,
    8)
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    9)
    10)
    11)
    6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다진온,
    12)
    N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄술폰아미드,
    13)
    14)
    3-(3,4-디플루오로페녹시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(5H)-퓨란온,
    15)
    N-[6-[(2,4-디플루오로페닐)티오]-2,3-디하이드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄술폰아미드,
    16)
    3-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸온,
    17)
    4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드,
    18)
    3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-2-사이클로펜텐-1-온,
    19)
    4-(2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일)벤젠술폰아미드,
    20)
    3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸온,
    21)
    5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
    22)
    4-[5-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드,
    23)
    4-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
    24)
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    25)
    N-[2-(사이클로헥실옥시)-4-니트로페닐]메탄술폰아미드,
    26)
    N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄술폰아미드,
    27)
    3-(4-클로로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    28)
    3-(4-플루오로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    29)
    3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-4--[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    30)
    5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페녹시-2(5H)-퓨란온,
    31)
    N-[6-[(4-에틸-2-티아졸일)티오]-1,3-디하이드로-1-옥소-5-이소벤조퓨라닐]메탄술폰아미드,
    32)
    3-[(2,4-디클로로페닐)티오]-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    33)
    1-플루오로-4-[2-[4-(메틸설포닐)페닐]사이클로펜텐-1-일]벤젠,
    34)
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    35)
    3-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘,
    36)
    4-[2-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    37)
    4-[5-(하이드록시메틸)-3-페닐이소자졸-4-일]벤젠술폰아미드,
    38)
    4-[3-(4-클로로페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드,
    39)
    4-[5-(디플루오로메틸)3-페닐이소자졸-4-일]벤젠술폰아미드,
    40)
    [1,1':2',1"-터페닐]-4-술폰아미드,
    41)
    4-(메틸설포닐)-1,1',2],1"-터페닐,
    42)
    4-(2-페닐-3-피리디닐)벤젠술폰아미드,
    43)
    N-(2,3-디하이드로-1,1-디옥사이도-6-페녹시-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)메탄술폰아미드, 및
    44)
    N-[3-(포밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]메탄술폰아미드,
    45)
    46)
    47)
    및
    48)
  47. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-4-(메틸설포닐)페닐)-2-시클로펜텐-1-온인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    로페코시브, 4-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-퓨란온인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4일]페닐]설포닐]프로판아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 44 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 아나스트로졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 카페시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 카보플라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 시스플라틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 세포 경로 CP-461인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 시클로포스프아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 도세탁셀인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 독소루비신인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 에토포시드인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 플루오로우라실(5-FU)인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 플루옥시메스트린인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 젬시타빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 조세레린인 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 이리노테칸인 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 케토코나졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 레트로졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 루코보린인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 레바미솔을 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 메게스트롤인 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 미토산트론인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 파크리탁셀인 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 랄옥시펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 레티노산인 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 타목시펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 티오테파인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 토포테칸인 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 토레미펜인 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 비노렐빈인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 빈블라스틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 빈크리스틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 셀레니움(셀레노메티오닌)인 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 우소데옥시콜린산인 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 술린다크 설폰인 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 44 항에 있어서, 상기 항암제는 에플로니틴(DFMO)인 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제 44 항에 있어서, 상기 종양은 폐암, 유방암, 위장암, 방광암, 머리 및 목암 및 경부암으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 시클로옥시게나아제-2 억제제 및 하나 이상의 항종양제를 포함하는 조합에 있어서, 상기 항종양제는 아나스트로졸, 탄산칼슘, 카페시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴, 세포 경로 CP-461, 도세탁셀, 독소루비신, 엡토포시드 플루옥시메스트린, 젬시타빈, 조세렐린, 이리노테칸, 케토코나졸, 레트로졸, 루코보린, 레바미솔, 메게스트롤, 미토산트론, 파크리탁셀, 랄옥시펜, 레티온산, 타목시펜, 티오테파, 토포테칸, 토페미펜, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 셀레니움(셀레노메티오닌), 술린타크 설폰, 엑시메스탄 및 에플로니틴(DFMO)으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조합.
  91. 제 90 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 하기로 구성된 군의 화합물, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조합
    1)
    JTE-522, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸옥사졸-5-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드,
    2) 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘,
    3) 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온,
    4)
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드,
    5)
    로페코시브, 4-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-퓨란온,
    6)
    4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)벤젠술폰아미드,
    7) N-[[4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4일]페닐]설포닐]프로판아미드,
    8)
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    9)
    10)
    11)
    6-[[5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일]메틸]-3(2H)-피리다진온,
    12)
    N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄술폰아미드,
    13)
    14)
    3-(3,4-디플루오로페녹시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(5H)-퓨란온,
    15)
    N-[6-[(2,4-디플루오로페닐)티오]-2,3-디하이드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄술폰아미드,
    16)
    3-(4-클로로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸온,
    17)
    4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드,
    18)
    3-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐-2-사이클로펜텐-1-온,
    19)
    4-(2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일)벤젠술폰아미드,
    20)
    3-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-2(3H)-옥사졸온,
    21)
    5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸,
    22)
    4-[5-페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드,
    23)
    4-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드,
    24)
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    25)
    N-[2-(사이클로헥실옥시)-4-니트로페닐]메탄술폰아미드,
    26)
    N-[6-(2,4-디플루오로페녹시)-2,3-디하이드로-1-옥소-1H-인덴-5-일]메탄술폰아미드,
    27)
    3-(4-클로로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    28)
    3-(4-플루오로페녹시)-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    29)
    3-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    30)
    5,5-디메틸-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페녹시-2(5H)-퓨란온,
    31)
    N-[6-[(4-에틸-2-티아졸일)티오]-1,3-디하이드로-1-옥소-5-이소벤조퓨란일]메탄술폰아미드,
    32)
    3-[(2,4-디클로로페닐)티오]-4-[(메틸설포닐)아미노]벤젠술폰아미드,
    33)
    1-플루오로-4-[2-[4-(메틸설포닐)페닐]사이클로펜텐-1-일]벤젠,
    34)
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    35)
    3-[1-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘,
    36)
    4-[2-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드,
    37)
    4-[5-(하이드록시메틸)-3-페닐이소자졸-4-일]벤젠술폰아미드,
    38)
    4-[3-(4-클로로페닐)-2,3-디하이드로-2-옥소-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드,
    39)
    4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이소자졸-4-일]벤젠술폰아미드,
    40)
    [1,1':2',1"-터페닐]-4-술폰아미드,
    41)
    4-(메틸설포닐)-1,1',2],1"-터페닐,
    42)
    4-(2-페닐-3-피리디닐)벤젠술폰아미드,
    43)
    N-(2,3-디하이드로-1,1-디옥사이도-6-페녹시-1,2-벤즈이소티아졸-5-일)메탄술폰아미드, 및
    44)
    N-[3-(포밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]메탄술폰아미드,
    45)
    46)
    47)
    및
    48)
  92. 제 90 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 5-클로로-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(메틸-5-피리디닐)피리딘인 것을 특징으로 하는 조합.
  93. 제 90 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온인 것을 특징으로 하는 조합.
  94. 제 90 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 조합.
  95. 제 90 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    로페코시브, 4-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2(5H)-퓨란온인 것을 특징으로 하는 조합.
  96. 제 90 항에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 억제제는
    4-(5-메틸-3-페닐이소자졸-4-일)벤젠술폰아미드인 것을 특징으로 하는 조합.
  97. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 아나스트로졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 탄산칼슘인 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제는 엑시메스탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제 44 항에 있어서, 상기 항종양제는 엑시메스탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제 90 항에 있어서, 상기 항종양제는 엑시메스탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제 44 항에 있어서, 상기 조합은 일련적으로 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제 44 항에 있어서, 상기 조합은 실질적으로 동시 방식으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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