JPH08183788A - １−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血管新生阻害作用を有し、例えば固型癌、慢
性関節リウマチ、糖尿病性網膜症などの治療剤として有
用な化合物を提供する。 【構成】 例えば下式で表される化合物またはその塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１−オキサ−６−
アザスピロ〔２．５〕オクタン誘導体に関する。本発明
の化合物は血管新生阻害能を有し、血管新生阻害剤とし
て、特に固型癌、慢性関性リウマチ、糖尿病性網膜症の
治療剤など、医薬品として利用できる。

【０００２】

【従来の技術】血管新生は種々の病態でみられる重要な
現象である。たとえば、固型腫瘍の進行、各種炎症性疾
患、糖尿病性網膜症など病的過程に於いて出現、深く関
与している。悪性腫瘍では、ホストからの栄養血管の発
達を伴い無制限な成長が進行することが可能となる。糖
尿病性網膜症では血管新生を伴い、増殖性網膜症に移行
し失明へと結びつく。この血管新生を抑制することが上
記疾病の治療及び予防に結びつくと考えられ、血管新生
阻害剤の探索が行なわれている。血管新生阻害作用を有
する化合物としては、例えば公開特許公報平成１年第27
9828号に記載のあるフマギリンが挙げられる。このほ
か、公開特許公報平成２年第 85272号には、オキサスピ
ロオクタン誘導体に脈管形成阻止作用があることが報告
されている。しかしながら、本発明の１−オキサ−６−
アザスピロオクタン骨格を有する化合物についての報告
はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
新生阻害作用を有する新しいタイプの化合物を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは従来の化合
物とは異なった構造を有し、強い血管新生阻害能を持つ
化合物を見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式
（１）で示される化合物が目的を達成することを見い出
し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は一般式（１）

【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、式−（ＣＨ₂ ）_n −Ｙ¹ −Ｒ
¹¹（式中、ｎは０または１を、Ｙ¹ は式−ＣＯ₂ −、−
ＳＯ₂ −または−ＣＯ−で表される基を表し、Ｒ¹¹は低
級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル
基、アリール基または置換アリール基を表す）で表され
る基または式−Ｙ² −ＮＨＲ⁴ （式中、Ｙ²は式−ＣＯ
−または−ＣＳ−で表される基を表し、Ｒ⁴ は低級アル
キル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルカノイル基、置換低級アルカノイル基、アリール基
または置換アリール基を表す）で表される基を表し、Ｒ
² は低級アルキル基を表し、基−Ｘ−は単結合または酸
素原子を表し、Ｒ³ は基−Ｘ−が単結合のときは低級ア
ルキル基もしくは低級アルケニル基を表し、基−Ｘ−が
酸素原子の時は低級アルキル基を表す）で表される１−
オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン誘導体また
はその塩に関する。

【０００６】低級アルキル基としては炭素原子数１〜７
の直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ジメ
チルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチル
ブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピ
ル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロ
ピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，
１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−
ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘ
キシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５
−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、１，２
−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，
４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、
２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチ
ル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペン
チル、４，４−ジメチルペンチル、１−エチルペンチ
ル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、１−プ
ロピルブチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−エ
チル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチ
ル、２−エチル−１−メチルブチル、２−エチル−２−
メチルブチル、２−エチル−３−メチルブチル、１，
１，２，２−テトラメチルプロピル、１，１−ジエチル
プロピル等が挙げられる。低級アルケニル基としては、
２〜７個の炭素原子を有する直鎖また分岐鎖アルケニル
基が挙げられ、具体的にはエテニル、１−プロペニル、
２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニ
ル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、または６−ヘプ
テニル等が挙げられる。

【０００７】低級アルカノイル基としては炭素数２〜７
個の、直鎖又は分岐鎖アルカノイル基が挙げられ、具体
的には例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙
げられる。アリール基としては、例えば炭素数１０個以
下の基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチ
ル基、２−ナフチル基が挙げられる。Ｒ¹ の定義中の置
換低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、トリアルキ
ルシリル基が挙げられる。Ｒ⁴ の定義中の置換低級アル
キル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基が挙げられる。ハロゲン原子
としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、あるいはヨ
ウ素原子が挙げられる。置換アリール基の置換基として
は、ハロゲン原子および低級アルコキシ基が挙げられ
る。置換低級アルカノイル基の置換基としては、ハロゲ
ン原子が挙げられる。低級アルコキシ基としては炭素原
子数１〜７の、直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げら
れ、具体的にはメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、
メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２
−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキ
シ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１
−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、
２，２−ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、１−メチ
ルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、３−メチル
ペンチロキシ、４−メチルペンチロキシ、１，１−ジメ
チルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジ
メチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−
ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エ
チル−１−メチルプロポキシ、１−エチル−２−メチル
プロポキシ、ヘプトキシ、１−メチルヘキシロキシ、２
−メチルヘキシロキシ、３−メチルヘキシロキシ、４−
メチルヘキシロキシ、５−メチルヘキシロキシ等が挙げ
られる。

【０００８】低級アルキルチオ基としては、炭素原子数
１〜７の、直鎖または分岐鎖アルキルチオ基が挙げら
れ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、１−プロピ
ルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチ
ルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、ペンチルチ
オ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３
−メチルブチルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、
１，２−ジメチルプロピルチオ、２，２−ジメチルプロ
ピルチオ、ヘキシルチオ、１−メチルペンチルチオ、２
−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−
メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、
１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチル
チオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチル
ブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチル
−１−メチルプロピルチオ、１−エチル−２−メチルプ
ロピルチオ、ヘプチルチオ、１−メチルヘキシルチオ、
２−メチルヘキシルチオ、３−メチルヘキシルチオ、４
−メチルヘキシルチオ、５−メチルヘキシルチオ等が挙
げられる。低級アルコキシカルボニル基としては、アル
キル鎖部分の炭素原子数１〜７の、直鎖または分岐鎖カ
ルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられ
る。低級アルカノイルオキシ基としては、炭素原子数２
〜７の直鎖または分岐鎖アルカノイルオキシ基が挙げら
れ、具体的には、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、
イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ等が挙げられ
る。トリアルキルシリル基は、同一でも異なっていても
よい低級アルキル基が３つ置換したシリル基を意味し、
具体的には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等が
挙げられる。

【０００９】本発明の新規化合物群は下記の反応式で示
される諸方法によって製造することができる。

【化３】 （式中、Ｒ¹⁰は２−（トリメチルシリル）エチルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル等のアミノ基の保護基を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² お
よびＲ³ は前記と同じ意味を表す。） 以下、上記反応式における各工程を順を追って詳細に説
明する。

【００１０】工程１は市販の１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ〔４．５〕デカンのアミノ基の保護工程であ
る。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系
溶媒などの不活性有機溶媒中、必要に応じて三級アミン
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等）存在下、−３０〜７０℃の範囲
で反応を制御し、相当するクロル蟻酸エステル、例えば
クロル蟻酸２−（トリメチルシリル）エチル、クロル蟻
酸アリル、クロル蟻酸ベンジル、或いはカルボナート、
例えば２−（トリメチルシリル）エチル４−ニトロフェ
ニルカルボナート等と反応させることにより式〔Ｉ〕で
表される化合物を得ることができる。 工程２ 目的物〔II〕は式〔Ｉ〕で表される化合物を脱保護する
ことにより製造することができる。例えば式〔Ｉ〕で表
される化合物を反応に不活性な有機溶媒（例えば、アセ
トン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）に
溶解し、無機又は有機酸（例えば硫酸、塩酸、過塩素
酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
トリフルオロ酢酸等）の存在下、氷冷ないし加熱還流下
の温度で加水分解することにより式〔II〕で表される化
合物を得ることができる。 工程３ 目的化合物〔III 〕は式〔II〕で表される化合物の３位
をアシル化することにより製造することができる。化合
物〔II〕を反応に悪影響を及ぼさない溶媒 (例えばジエ
チルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等) に溶解し、冷却下（−１００℃〜室温）で非求核性
塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）を作用さ
せ、続いて式Ｒ² ＣＯＹまたは（Ｒ² ＣＯ）₂ Ｏで表さ
れる化合物（式中、Ｙは塩素、臭素等のハロゲン原子ま
たは１−イミダゾリル基を表し、Ｒ² は前記と同じ意味
を表す。）を反応させることにより式〔III 〕で表され
る化合物を得ることができる。

【００１１】工程４ 目的化合物〔IV〕はジケトンの両方のケトンを保護し、
続いて側鎖側の保護基のみを除去することにより、製造
することができる。例えば化合物〔III 〕を反応に悪影
響を及ぼさない溶媒（例えばベンゼン、トルエン等）、
有機酸触媒（例えばパラトルエンスルホン酸、カンファ
ースルホン酸等）を用い、室温ないし加熱還流下エチレ
ングリコールと反応させることにより両方のケトンが保
護された化合物が得られる。次に両方のケトンが保護さ
れた化合物を反応に不活性な有機溶媒（例えばアセト
ン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）に溶
解し、無機又は有機酸（例えば硫酸、塩酸、過塩素酸、
パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリ
フルオロ酢酸等）の存在下、氷冷ないし加熱還流下の温
度で脱保護することにより式〔IV〕で表される化合物を
得ることができる。 工程５ 目的化合物〔Ｖ〕は式〔IV〕で表される化合物をウィッ
ティッヒ反応に付し、オレフィンを有する側鎖を導入す
ることにより得ることができる。例えば〔Ph₃PCH₂
R³ 〕⁺ Ｘ^- （式中、Ｒ³ は前記と同じ意味を表し、Ｘ
は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表す）で表さ
れる化合物を不活性溶媒（例えば、エーテル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等）に懸濁し、メタルヒドリド（例えば、水素化ナトリ
ウムや水素化カリウム）や有機リチウム（例えばメチル
リチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム）、カリ
ウム又はナトリウム、ビストリメチルシリルアミド等の
塩基を用いてホスホニウムイリドを発生させる。イリド
の中に化合物〔IV〕を加え、−７８℃ないし加熱還流下
の温度でウィッティッヒ反応を行なうことにより側鎖に
２重結合を有する化合物〔Ｖ〕を得ることができる。 工程６ 工程２と同様の手法でケタールを脱保護することによ
り、目的化合物〔VI〕を得ることができる。

【００１２】工程７ 目的物〔VII 〕は４−ピペリドン誘導体〔VI〕のカルボ
ニル基をエポキシに変換することにより得ることができ
る。トリメチルスルホニウム塩（例えばヨウ化トリメチ
ルスルホニウム）又はトリメチルスルホキソニウム塩
（例えばヨウ化トリメチルスルホキソニウム）と塩基
（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム
ｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド
や、ブチルリチウム、メチルリチウム等の有機リチウム
試薬等）で発生させたジメチルスルホニウムメチルイリ
ド又はジメチルオキソスルホニウムメチルイリドを〔V
I〕と反応に不活性な溶媒 (例えばジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン等) 中、−７８℃〜１００℃に
て反応させることにより、目的物〔VII 〕に変換するこ
とができる。 工程８ 化合物〔VIII〕は化合物〔VII 〕の側鎖オレフィンを酸
化し、エポキシドに変換することにより誘導される。例
えば化合物〔VII 〕を不活性溶媒（例えばクロロホル
ム、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、ベンゼ
ン等）に溶解し酸化剤（例えば過酢酸、トリフルオロ過
酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸等の過酸類、
または触媒（例えばバナジウム、チタン、タングステ
ン、モリブテンを中心金属として有する金属錯体、具体
的には酸化バナジウムアセチルアセトナート、モリブデ
ンヘキサカルボニル、チタニウムテトライソプロポキシ
ド、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる）共存下
における過酸化水素やアルキルハイドロパーオキサイ
ド）を用い、氷冷ないし加熱還流下の温度にて反応させ
ることにより目的化合物〔VIII〕を得ることができる。 工程９ アミノ基の脱保護工程である。工程１で各種保護基の導
入方法を例示したが、それら保護基はそれぞれ、例えば
文献〔Greene, T.W. ; Wuts, P.G.M., Protective Grou
ps in Organic Synthesis Second Edition ; John Wile
y and Sons : New York, 1991.〕記載の代表的な方法で
除去することができ、化合物〔IX〕へと導くことができ
る。

【００１３】工程１０ 化合物〔IX〕を例えば、不活性溶媒中 (例えば、塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン等) 、必要に応じて三級アミン (例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等）存在下、−７８℃から加熱還流下、式Ｒ⁴ −Ｎ＝
Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁴ −Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、Ｃｌ−ＣＯ₂ −Ｒ¹¹、Ｘ−
ＣＨ₂ −ＣＯ₂ Ｒ¹¹、Ｘ−ＣＯＲ¹¹、Ｘ−ＣＨ₂ −ＣＯ
Ｒ¹¹、（Ｒ¹¹ＣＯ）₂ Ｏ、ＣｌＳＯ₂ Ｒ¹¹（式中、
Ｒ⁴ 、Ｒ¹¹およびＸは前記と同じ意味を表す。）で表さ
れる化合物と反応させることにより化合物〔Ｘ〕を得る
ことができる。

【化４】 また、化合物〔VII 〕を工程９と同様の条件で脱保護
（工程１１）し、工程１０と同様の条件で式Ｒ¹ で表さ
れる基を導入（工程１２）することにより、式〔XI〕お
よび式〔XII 〕で表される化合物を得ることができる。
反応終了後、目的化合物を反応混合物中から単離、精製
するには、通常当該分野に於いて公知の手段、例えば溶
媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等を適宜
選択して用いることにより行なうことができる。

【００１４】また、本発明で示される化合物にはエナン
チオマー、ジアステレオマー等の立体異性体が存在しか
つ幾何異性体としてシス体及びトランス体も存在し得
る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの
混合物が包含される。本発明化合物を有効成分として含
有する医薬製剤は、経口投与あるいは非経口投与などの
適当な投与方法により投与することが可能である。この
医薬製剤の経口投与形態としては、例えば、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、液剤などを挙げることができ
る。また、非経口投与形態としては、注射剤、坐剤など
を挙げることができる。これらの製剤化に際しては、賦
形剤、結合剤、崩壊剤あるいはその他通常医薬に用いら
れる添加剤を、常法に従い、適宜選択して使用すること
ができる。このようにして得られた一般式（１）で示さ
れる化合物またはその塩類を有効成分とする医薬製剤を
患者に投与する場合には、一般式（１）で示される化合
物に換算して、通常、成人１日あたり１〜１０００mgの
投与量が設定される。しかしながら、その投与量は、患
者の年齢、性別、体重および症状の程度、さらには投与
方法に応じて適宜増減されるものであり、これに限定さ
れるものではない。

【００１５】

【実施例】

実施例１

【化５】 １，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕−デカン
１３２μl をテトラヒドロフラン５mlに溶解した。室温
にて２−（トリメチルシリル）エチル４−ニトロフェニ
ルカルボナート３５０mgを加え、４時間攪拌した。重曹
水とｎ−ヘキサンを注ぎ分液した。ヘキサン抽出を再度
行ない、有機層を併せて重曹水３回、水洗２回行ない、
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、Ｎ−〔２−
（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル〕−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕−デカン３０
７mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : 4.12-4.25(m, 2H)、3.97(s, 4H)
、3.55(dd, 4H, J=5.9, 5.6Hz)、1.66(dd, 4H, J=5.9,
5.6Hz)、0.96-1.05(m, 2H)、0.03(s, 9H) 実施例２

【化６】 Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニ
ル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕−
デカン7.６ｇを８０mlのアセトンに溶解した。０℃に冷
却後、１規定塩酸水６０mlを加え、室温にて終夜攪拌し
た。２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチ
ルで２度抽出し、有機層を重曹水２回、飽和食塩水１回
で洗浄した。芒硝乾燥後、濾過し、濾液を濃縮乾燥し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、6.０ｇのＮ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオ
キシカルボニル〕−４−ピペリドンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : 4.16-4.28(m, 2H)、3.76(t, 4H,
J=6.3Hz)、2.45(t,4H, J=6.3Hz)、0.98-1.06(m, 2H)、
0.05(s, 9H)

【００１６】実施例３

【化７】 Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニ
ル〕−４−ピペリドン11.1ｇをテトラヒドロフラン３０
mlに溶解した。上記溶液を−７８℃下、ジイソプロピル
アミン7.０ml、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液５０
mmol、テトラヒドロフラン６０mlで調整したリチウムジ
イソプロピルアミド中へ、１時間半かけて滴下した。−
３０℃まで昇温後、再度−７８℃まで冷却し、Ｎ−アセ
チルイミダゾール5.５ｇのテトラヒドロフラン３０ml溶
液を滴下し、滴下後ゆっくりと昇温し、室温で終夜攪拌
した。テトラヒドロフラン留去後、反応混合物に塩化ア
ンモニウム水溶液と塩化メチレン溶液を加え分液した。
水層を３回塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−アセチル−Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）
エチルオキシカルボニル〕−４−ピペリドン6.９ｇを得
た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : 15.67(s, 1H)、4.16-4.26(m, 4
H)、3.63(t, 2H, J=5.9Hz)、2.45(t, 2H, J=5.9Hz)、2.
14(s, 3H) 、0.97-1.07(m, 2H)、0.05(s, 9H) 実施例４

【化８】 ２−アセチル−Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エチル
オキシカルボニル〕−４−ピペリドン３０５mgをベンゼ
ン１５mlに溶解し、その中にエチレングリコール６００
μl 、パラトルエンスルホン酸２０mgを加え２０時間還
流した。重曹水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付したところ
２７０mgの２−アセチル−Ｎ−〔２−（トリメチルシリ
ル）エチルオキシカルボニル〕−４−ピリドンジエチレ
ンケタールを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : 4.12-4.22(m, 2H)、3.88-4.09
(m, 8H)、3.17-3.45(m,2H)、2.05(dd, 1H, J=5.7, 9.2H
z)、1.83(ddd, 1H, J=3.6, 4.9, 13.2Hz) 、1.44-1.62
(m, 1H)、1.37(s, 3H) 、0.96-1.05(m, 2H)、0.03(s, 9
H)

【００１７】実施例５

【化９】 Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニ
ル〕−２−アセチル−４−ピペリドンジエチレンケター
ル２７０mgをアセトン１０mlに溶解し、続いて１０％塩
酸水を室温で加え、３時間攪拌した。酢酸エチルと水を
加え分液、水層を酢酸エチルで２回抽出、有機層をあわ
せ水洗、重曹水洗を行なった後、硫酸ナトリウムで乾燥
した。濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、２２５mgのＮ−〔２−（トリ
メチルシリル）エチルオキシカルボニル〕−２−アセチ
ル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕−デ
カンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : 4.12-4.23(m, 2H)、3.86-4.03
(m, 6H)、3.46-3.65(m,1H)、3.18-3.42(m, 1H)、2.89(d
d, 1H, J=5.2, 9.7Hz)、2.26(s, 3H) 、1.86(ddd, 1H,
J=3.6, 4.9, 13.2Hz) 、1.51-1.63(m, 1H)、0.94-1.04
(m, 2H)、0.03(s, 9H) 実施例６

【化１０】 （４−メチルペンチル）トリフェニルホスホニウムブロ
ミド7.25ｇをテトラヒドロフラン８０mlに懸濁し、−７
８℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドのトルエン溶液16.9mmolを滴下し、ゆっくりと室温
まで昇温した。−３０℃に冷却し、Ｎ−〔２−（トリメ
チルシリル）エチルオキシカルボニル〕−６−アセチル
−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕−デカ
ン2.93ｇのＴＨＦ４０ml溶液を滴下した。室温に戻した
後、３０時間還流した。反応混合物に酢酸エチルと水を
加え分液し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層
をあわせて重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、1.48ｇのＮ−〔２
−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル〕−６
−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１，４−ジ
オキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｅ体）5.27(t, 1H, J=6.3Hz)、3.78-4.24(m, 8H)、2.9
3-3.22(m, 2H)、2.25(dd, 1H, J=11.7, 3.6Hz) 、2.00
(dt, 2H, J=7.3, 7.3Hz)、1.68(s, 3H) 、1.48-1.73(m,
3H)、1.23(dt, 2H, J=7.3, 6.3Hz)、0.94-1.05(m, 2
H)、0.88(d, 6H,J=6.6Hz)、0.03(s, 9H) (Ｚ体）5.30(t, 1H, J=6.3Hz)、3.78-4.22(m, 8H)、3.2
0(dd, 1H, J=13.2, 12.2Hz)、2.95-3.11(m, 1H)、2.77
(dd, 1H, J=4.3, 12.2Hz) 、1.97-2.11(m, 2H)、1.71
(d, 3H, J=1.3Hz)、1.37-1.73(m, 3H)、1.16-1.28(m, 2
H)、0.96-1.06(m,2H)、0.88(d, 3H, J=6.6Hz)、0.87(d,
3H, J=6.6Hz)、0.03(s, 9H)

【００１８】実施例７

【化１１】 Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニ
ル〕−６−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン1.
10ｇをアセトン４５mlに溶解し、続いて１０％ＨＣｌ１
５mlを加え終夜攪拌した。反応混合物を一旦溶媒留去
し、水、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチル
でさらに３度抽出し、有機層をあわせて、飽和食塩水で
２回、重曹水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過、濾液を濃縮し残渣をカラムクロマトグラフィ
ーに付すと、８５０mgの１−〔２−（トリメチルシリ
ル）エチルオキシカルボニル〕−３−（１，５−ジメチ
ル−１−ヘキセニル）−４−ピペリドンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｅ体）5.43(t, 1H, J=6.3Hz)、4.02-4.35(m, 4H)、3.3
6-3.48(m, 1H)、3.23(q, 1H, J=12.5Hz) 、2.42-2.58
(m, 2H)、1.91(q, 2H, J=7.6Hz)、1.60(s, 3H)、1.45-
1.65(m, 2H)、1.14-1.18(m, 2H)、0.96-1.05(m, 2H)、
0.88(d, 6H, J=6.2Hz)、0.05(s, 9H) (Ｚ体）5.22(t, 1H, J=6.3Hz)、4.02-4.35(m, 4H)、3.3
2-3.45(m, 1H)、2.97-3.06(m, 1H)、2.42-2.58(m, 2
H)、2.04(q, 2H, J=8.6Hz)、1.65(s, 3H) 、1.36-1.53
(m, 2H)、1.14-1.18(m, 2H)、0.96-1.05(m, 2H)、0.86
(d, 6H, J=6.2Hz)、0.04(s, 9H) 実施例８

【化１２】 １−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニ
ル〕−３−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−４
−ピペリドン８５mgをジメチルスルホキシド2.０mlとテ
トラヒドロフラン2.０mlの混合溶媒に溶解し、水素化ナ
トリウム0.48mmol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
１０８mg、ジメチルスルホキシド３mlより調製したジメ
チルスルホキソニウムメチルイリドに室温下滴下した。
２時間室温にて反応後、反応混合物に酢酸エチル、水を
加え、分液し、有機層を水、重曹水、飽和食塩水の順で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濾液を濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、６
０mgのＮ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカ
ルボニル〕−４−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニ
ル）−１−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）5.22(t, 1H, J=6.3Hz)、3.94-4.32(m, 4H)、3.0
5-3.28(m, 2H)、2.99(dd, 1H, J=4.4, 11.3Hz) 、2.66
(d, 1H, J=5.0Hz)、2.50(d, 1H, J=5.0Hz)、2.06-2.18
(m, 1H)、1.76-2.04(m, 2H)、1.61(d, 3H, J=1.0Hz)、
1.43-1.60(m, 2H)、1.13-1.32(m, 3H)、0.96-1.04(m, 2
H)、0.87(d, 6H, J=6.6Hz)、0.04(s, 9H) (Ｅ体）5.27(t, 1H, J=6.4Hz)、3.75-4.22(m, 4H)、3.1
2-3.30(m, 2H)、2.71(d, 1H, J=5.0Hz)、2.49(d, 1H, J
=5.0Hz)、2.36-2.44(m, 1H)、1.88-2.06(m. 2H)、1.61
(s, 3H) 、1.43-1.65(m, 3H)、1.15-1.40(m. 3H)、0.96
-1.05(m, 2H)、0.87(d, 6H, J=6.6Hz)、0.04(s, 9H)

【００１９】実施例９

【化１３】 Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニ
ル〕−４−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１
−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン２８mgを
塩化メチレン３mlに溶解し、０℃に冷却した。メタクロ
ル過安息香酸５５mgを加え、室温にて２時間攪拌した。
反応混合物中へ塩化メチレンと水を加え、分液し、有機
層を重曹水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付したところ、２９mgのＮ−〔２
−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル〕−４
−〔２−メチル−３−（３−メチルブチル）オキシラン
−２−イル〕−１−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕
オクタンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）4.08-4.33(m, 4H)、3.10-3.32(m, 2H)、2.86(d,
1H, J=4.3Hz)、2.66(d, 1H, J=4.3Hz)、2.60-2.72(m,
1H)、1.98(ddd, 1H, J=5.0, 12.5, 12.5Hz)、1.78(dd,
1H, J=4.3, 11.2Hz) 、1.51-1.64(m, 3H)、1.18-1.50
(m, 3H)、1.18(s, 3H) 、0.96-1.06(m, 2H)、0.90(d, 3
H, J=6.6Hz)、0.89(d, 3H, J=6.6Hz)、0.04(s, 9H) (Ｅ体）3.88-4.28(m, 4H)、3.14-3.37(m, 2H)、2.86(d,
1H, J=4.3Hz)、2.66(t, 1H, J=5.9Hz)、2.61(d, 1H, J
=4.3Hz)、1.87-2.03(m, 1H)、1.21-1.66(m. 7H)、1.16
(s, 3H) 、0.97-1.05(m, 2H)、0.91(d, 3H, J=6.6Hz)、
0.90(d, 3H, J=6.6Hz)、0.04(s, 9H)

【００２０】実施例１０

【化１４】 （ａ）Ｎ−〔２−（トリメチルシリル）エチルオキシカ
ルボニル〕−４−〔２−メチル−３−（３−メチルブチ
ル）オキシラン−２−イル〕−１−オキサ−６−アザス
ピロ〔２．５〕オクタン（化合物（１ａ））５６mgを３
mlのアセトニトリルに溶解し、室温下1.０Ｍテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液６
００μl を加え、５時間攪拌した。反応混合物をエバポ
レートした後、酢酸エチルと飽和重曹水を加え分液し
た。水層を３度酢酸エチルで抽出後有機層を併せて硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮し、４−〔２−メチ
ル−３−（３−メチルブチル）オキシラン−２−イル〕
−１−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン（化
合物（１ｂ））を油状物として得た。この油状物を精製
することなく以下の工程に供した。 （ｂ）化合物（１ｂ）を塩化メチレン５mlに希釈し、氷
冷後クロルアセチルイソシアナート１８μl を加えた。
３０分後、重曹水と塩化メチレンを加え分液、水層を再
抽出後有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより１３
mgのＮ−〔４−クロル−１，３−ジオキソ−２−アザブ
チル〕−４−〔２−メチル−３−（３−メチルブチル）
オキシラン−２−イル〕−１−オキサ−６−アザスピロ
〔２．５〕オクタンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）4.66(brs, 2H) 、4.07(d, 1H) 、3.78(dd, 1
H)、3.41(dd, 1H, J=10.9, 13.2Hz)、3.24(ddd, 1H, J=
3.3, 11.6, 13.2Hz)、2.84(d, 1H, J=4.3Hz)、2.68(d,
1H, J=4.3Hz)、2.71(dd, 1H, J=4.0, 7.6Hz)、1.99(dd
d, 1H, J=5.0, 11.9, 16.8Hz)、1.82(dd, 1H, J=4.3, 1
0.9Hz) 、1.16-1.72(m, 6H)、1.21(s, 3H)、0.90(dd, 6
H, J=1.7, 6.3Hz) (Ｅ体）4.62(brs, 2H) 、4.06(brd, 1H, J=13.2Hz) 、
3.82(ddd, 1H) 、3.41(dd, 1H, J=10.9, 13.2Hz)、3.20
(ddd, 1H, J=3.3Hz)、2.85(d, 1H, J=4.6Hz)、2.64(d,
1H, J=4.3Hz)、2.67(t, 1H, J=5.9Hz)、1.98(ddd, J=5.
0, 11.5, 16.5Hz)、1.17(s, 3H) 、1.14-1.70(m, 7H)、
0.90(dd, 6H, J=1.7, 6.6Hz)

【００２１】実施例１１

【化１５】 25.7mgの化合物（１ａ）を用い実施例１０（ａ）と同様
にして得られる４−〔２−メチル−３−（３−メチルブ
チル）オキシラン−２−イル〕−１−オキサ−６−アザ
スピロ〔２．５〕オクタン（化合物（１ｂ））と４−ジ
メチルアミノピリジン存在下、クロロ蟻酸フェニルを用
いてＮ−（フェニルオキシカルボニル）−４−〔２−メ
チル−３−（３−メチルブチル）オキシラン−２−イ
ル〕−１−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン
１５mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）7.08-7.14(m, 2H)、7.15-7.23(m, 1H)、7.32-7.
41(m, 2H)、4.43(dd,1H, J=2.6, 12.9Hz) 、4.18-4.38
(m, 1H)、3.16-3.61(m, 2H)、2.91(d, 1H, J=4.3Hz)、
2.62-2.76(m, 2H, <2.72, d, 1H, J=4.3Hz含>)、2.10(d
dd, 1H) 、1.92(dd, 1H, J=4.3, 11.2Hz) 、1.53-1.72
(m, 2H)、1.18-1.51(m, 4H)、1.22(s, 3H) 、0.92(dd,
6H, J=1.3, 6.3Hz) (Ｅ体）7.33-7.42(m, 2H)、7.22-7.07(m, 3H)、4.28-4.
47(m, 1H)、4.06-4.25(m, 1H)、3.20-3.65(m, 2H)、2.9
0(d, 1H, J=4.3Hz)、2.67(d, 1H, J=4.3Hz)、2.71(dd,
1H)、2.04(ddd, 1H, J=5.0, 11.9, 13.5Hz)、1.23-1.68
(m, 7H)、1.21(s, 3H) 、0.92(dd, 6H, J=1.7, 6.6Hz) 実施例１２

【化１６】 化合物（１ａ）２０mgとフェニルイソシアナート１７μ
l を用いて、実施例１０と同様の方法で１４mgのＮ−
（フェニルカルバモイル）−４−〔２−メチル−３−
（３−メチルブチル）オキシラニル〕−１−オキサ−６
−アザスピロ〔２．５〕オクタンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）7.35-7.42(m, 2H)、7.24-7.33(m, 2H)、6.96-7.
07(m, 1H)、6.79(brs, 1H) 、4.04-4.15(s, 1H)、3.89
(dd, 1H, J=3.3, 13.2Hz) 、3.54(dd, 1H, J=9.9, 13.2
Hz) 、3.42(ddd, 1H, J=3.3Hz)、2.85(d, 1H, J=4.3H
z)、2.76(dd, 1H,J=4.6, 7.3Hz)、2.71(d, 1H, J=4.6H
z)、1.98(ddd, 1H, J=5.0, 7.3, 11.6Hz)、1.85(dd, 1
H, J=4.0, 9.9Hz)、1.29-1.70(m, 6H)、1.27(s, 3H) 、
0.90(dd, 6H, J=0.7, 6.3Hz) (Ｅ体）7.23-7.40(m, 3H)、6.98-7.07(m, 2H)、6.71(br
s, 1H) 、4.04-4.18(m, 1H)、3.88-4.00(m, 1H)、3.51
(dd, 1H, J=10.6, 13.2Hz)、3.32(ddd, 1H) 、2.86(d,
1H, J=4.3Hz)、2.71(t, 1H, J=6.1Hz)、2.66(d, 1H, J=
4.3Hz)、1.93-2.04(m, 1H)、1.22-1.70(m, 7H)、1.23
(s, 3H) 、0.92(dd, 6H, J=1.3, 6.6Hz)

【００２２】実施例１３

【化１７】 化合物（１ａ）４０mg、α−ブロモアセトフェノン３２
mg、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２６mgを用
い、実施例１１と同様の方法でＮ−〔（２−フェニル−
２−オキソ）エチル〕−４−〔２−メチル−３−（３−
メチルブチル）オキシラニル〕−１−オキサ−６−アザ
スピロ〔２．５〕オクタン１６mgを得た。¹H-NMR(CDCl
₃ , δ) : (Ｚ体）7.97-8.04(m, 2H)、7.52-7.59(m, 1H)、7.42-7.
50(m, 2H)、3.99(d,1H, J=16.8Hz) 、3.86(d, 1H, J=1
6.8Hz) 、3.08-3.17(m, 1H)、2.97-3.08(m, 1H)、2.84
(d, 1H, J=4.3Hz)、2.62-2.77(m, 3H, <2.65, d, 1H, J
=4.3Hz含>)、2.51(ddd, 1H) 、2.24(ddd, 1H) 、2.13(d
d, 1H, J=3.6, 10.9Hz) 、1.51-1.72(m,2H)、1.16-1.49
(m, 7H, <1.19, s, 3H 含>)、0.90(d, 3H, J=6.3Hz)、
0.89(d,3H, J=6.3Hz) (Ｅ体）7.97-8.05(m, 2H)、7.53-7.61(m, 1H)、7.41-7.
51(m, 2H)、3.96(d,1H, J=16.5Hz) 、3.81(d, 1H, J=1
6.5Hz) 、3.10-3.18(m, 1H)、2.92-3.01(m, 1H)、2.84
(d, 1H, J=4.3Hz)、2.46-2.79(m, 4H)、2.15(ddd, 1H)
、1.77(dd, 1H,J=4.0, 10.9Hz) 、1.18-1.68(m, 6H)、
1.17(s, 3H) 、0.90(d, 3H, J=6.6Hz)、0.89(d, 3H, J=
6.6Hz) 実施例１４

【化１８】 化合物（１ａ）２６mgを実施例１０（ａ）と同様の方法
で、テトラブチルアンモニウムフルオリドにて脱保護
し、得られた粗４−〔２−メチル−３−（３−メチルブ
チル）オキシラン−２−イル〕−１−オキサ−６−アザ
スピロ〔２．５〕オクタンを塩化メチレン３mlに溶解
し、２−メトキシエチルクロロアセテート２５μl 、ジ
イソプロピルエチルアミン４０μl 、テトラブチルアン
モニウムアイオダイド３８mgを加え、室温で終夜攪拌し
た。塩化メチレンと水を加え分液し、有機層を重曹水、
飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付したところＮ−〔（２−オキソ−
３，６−ジオキサ）ヘプチル−４−〔２−メチル−３−
（３−メチルブチル）オキシラニル〕−１−オキサ−６
−アザスピロ〔２．５〕オクタン１８mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）4.25-4.35(m, 2H)、3.58-3.65(m, 2H)、3.40(d,
1H, J=16.5Hz) 、3.39(s, 3H) 、3.31(d, 1H, J=16.5H
z) 、2.94-3.07(m, 2H)、2.82(d, 1H, J=4.6Hz)、2.69
(t, 1H, J=10.9Hz) 、2.63(d, 1H, J=4.3Hz)、2.50-2.6
8(m, 1H)、2.21(ddd, 1H, J=4.6, 12.5, 13,5Hz)、2.08
(dd, 1H, J=4.0, 11.2Hz) 、1.50-1.70(m, 2H)、1.18-
1.50(m, 4H)、1.17(s, 3H) 、0.89(d, 6H, J=6.6Hz) (Ｅ体）4.29(t, 2H, J=4.6Hz)、3.61(t, 2H, J=4.6H
z)、3.39(s, 3H) 、3.38(d, 1H, J=16.2Hz) 、3.31(d,
1H, J=16.2Hz) 、3.03-3.11(m, 1H)、2.83-2.95(m, 1
H)、2.83(d, 1H, J=4.6Hz)、2.70(t, 1H, J=10.6Hz) 、
2.58(d, 1H, J=4.6Hz)、2.41-2.65(m, 1H)、2.08-2.21
(m, 1H)、1.71(dd, 1H, J=4.3, 11.2Hz) 、1.17-1.65
(m, 6H)、1.16(s, 3H) 、0.91(d, 3H, J=6.6Hz)、0.90
(d, 3H, J=6.6Hz)

【００２３】実施例１５

【化１９】 実施例１０と同様の方法で化合物（１ａ）２１mg、２−
クロルエチルイソシアナート１１μl を用いてＮ−（２
−クロロエチルカルバモイル）−４−〔２−メチル−３
−（３−メチルブチル）オキシラニル〕−１−オキサ−
６−アザスピロ〔２．５〕オクタン１７mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）5.14(brs, 1H) 、3.97-4.12(m, 1H)、3.74-3.85
(m, 1H)、3.44-3.68(m, 4H)、3.38(dd, 1H, J=12.9, 1
0.6Hz)、3.22(ddd, 1H, J=3.3, 13.9, 15.2Hz)、2.84
(d, 1H, J=4.6Hz)、2.63-2.75(m, 1H)、2.67(d, 1H, J=
4.3Hz)、1.97(ddd, 1H, J=4.6, 11.6, 13.5Hz)、1.81(d
d, 1H, J=4.0, 10.6Hz) 、1.48-1.70(m, 2H)、1.15-1.4
7(m, 4H)、1.21(s, 3H) 、0.90(d, 3H, J=6.6Hz)、0.89
(d, 3H, J=6.6Hz) (Ｅ体）5.09(brs, 1H) 、3.97-4.08(m, 1H)、3.79-3.88
(m, 1H)、3.51-3.77(m, 4H)、3.38(dd, 1H, J=10.9, 1
3.2Hz)、3.16-3.27(m, 1H)、2.85(d, 1H, J=4.3Hz)、2.
67(t, 1H, J=6.1Hz)、2.63(d, 1H, J=4.3Hz)、1.90-2.0
4(m, 1H)、1.15-1.65(m, 10H, <1.18, s, 3H含>)、0.91
(d, 3H, J=6.6Hz)、0.90(d, 3H, J=6.6Hz) 実施例１６

【化２０】 実施例１０と同様の方法で化合物（１ａ）２８mg、３−
クロロプロピルイソシアナート１２μl を用い、Ｎ−
（３−クロルプロピルカルバモイル）−４−〔２−メチ
ル−３−（３−メチルブチル）オキシラニル〕−１−オ
キサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン２６mgを得
た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）4.90(brt, 1H) 、4.03-4.12(m, 1H)、3.75(ddd,
1H, J=12.9, 2.0, 2.0Hz) 、3.35-3.46(m, 3H)、3.23
(ddd, 1H, J=3.3, 11.5, 14.8Hz)、2.83(d, 1H, J=4.3H
z)、2.72(dd, 1H, J=4.0, 7.6Hz)、2.67(d, 1H, J=4.3H
z)、2.02(t, 2H, J=6.6Hz)、1.92-2.07(m, 1H)、1.79(d
d, 1H, J=4.0, 10.6Hz) 、1.52-1.70(m,2H)、1.22(s, 3
H) 、1.20-1.48(m, 4H)、0.91(d, 3H, J=6.6Hz)、0.90
(d, 3H,J=6.6Hz) (Ｅ体）4.87(brt, 1H) 、3.98-4.12(m, 1H)、3.79(ddd,
1H, J=12.8, 2.0, 2.0Hz) 、3.61(t, 2H, J=6.6Hz)、
3.32-3.46(m, 3H)、3.14-3.26(m, 1H)、2.85(d, 1H, J=
4.3Hz)、2.68(t, 1H, J=6.3Hz)、2.63(d, 1H, J=4.3H
z)、1.92-2.06(m,3H)、1.30-1.80(m, 7H)、1.17(s, 3H)
、0.92(d, 3H, J=6.6Hz)、0.91(d, 3H,J=6.6Hz)

【００２４】実施例１７

【化２１】 実施例１４に準じ化合物（１ａ）２８mg、ジイソプロピ
ルエチルアミン１００μl 、テトラブチルアンモニウム
アイオダイド５５mg、４−クロルアセト酢酸エチル３５
μl を用いて２０mgのＮ−（５−オキサ−２，４−ジオ
キソヘプチル）−４−〔２−メチル−３−（３−メチル
ブチル）オキシラニル〕−１−オキサ−６−アザスピロ
〔２．５〕オクタンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）4.19(q, 2H, J=7.3Hz)、3.51(d, 2H, J=3.0H
z)、3.40(d, 1H, J=16.8Hz) 、3.30(d, 1H, J=16.8Hz)
、2.88-2.95(m, 1H)、2.82(d, 1H, J=4.6Hz)、 2.76-
2.84(m, 1H) 、2.57-2.65(m, 2H)、2.63(d, 1H, J=4.6H
z)、2.48(ddd, 1H,J=2.7, 9.2, 11.2Hz) 、2.06-2.18
(m, 1H)、2.00(dd, 1H, J=4.3, 11.6Hz) 、1.50-1.72
(m, 2H)、1.20-1.48(m, 7H, <1.28, t, 3H, J=7.3Hz含
>)、1.16(s, 3H)、0.90(d, 6H, J=6.6Hz) (Ｅ体）4.19(q, 2H, J=7.3Hz)、3.51(d, 2H, J=5.6H
z)、3.36(d, 1H, J=16.8Hz) 、3.28(d, 1H, J=16.8Hz)
、2.93-3.02(m, 1H)、2.83(d, 1H, J=4.3Hz)、2.75-2.
85(m, 1H)、2.60-2.73(m, 1H)、2.59(d, 1H, J=4.3H
z)、2.42-2.58(m, 1H)、2.06-2.21(m, 1H)、1.68(dd, 1
H, J=4.0, 10.9Hz) 、1.18-1.41(m, 3H)、1.43-1.62(m,
4H)、1.28(t, 3H, J=7.3Hz)、1.14(s, 3H) 、0.90(d,
3H, J=6.6Hz)、0.89(d, 3H, J=6.6Hz) 実施例１８

【化２２】 実施例１１に準じて、化合物（１ａ）２９mg、５−クロ
ルバレロイルクロリド１４μl 、４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン３０mgを用いて１７mgのＮ−（５−クロ
ル−１−オキソペンチル）−４−〔２−メチル−３−
（３−メチルブチル）オキシラニル〕−１−オキサ−６
−アザスピロ〔２．５〕オクタンを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）4.52-4.64(m, 1H)、3.87-3.98(m, 1H)、3.57(t,
2H, J=6.3Hz)、3.38-3.57(m, 1H)、2.96-3.13(m, 1
H)、2.86(d, 1H, J=4.3Hz)、2.70(d, 1H, J=4.3Hz)、2.
63-2.75(m, 1H)、2.44(t, 2H, J=6.9Hz)、 1.73-2.04
(m, 6H) 、1.50-1.63(m, 2H)、1.25-1.48(m, 4H)、1.21
(s, 3H) 、0.91(d, 3H, J=6.6Hz)、0.90(d,3H, J=6.6H
z) (Ｅ体）4.52-4.62(m, 1H)、3.95-4.06(m, 1H)、3.57(t,
2H, J=6.3Hz)、3.42-3.55(m, 1H)、2.96-3.08(m, 1
H)、2.86(d, 1H, J=4.3Hz)、2.69(t, 1H, J=6.9Hz)、2.
65(d, 1H, J=4.3Hz)、2.42(t, 2H, J=6.3Hz)、1.72-2.0
5(m, 6H)、1.20-1.67(m, 6H)、1.17(s, 3H) 、0.92(d,
3H, J=5.3Hz)、0.91(d, 3H, J=5.3Hz)

【００２５】実施例１９

【化２３】 実施例１１に準じて、化合物（１ａ）３３mg、４−クロ
ル塩化ブチロイル２５μl 、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン２５mgを用いてＮ−（４−クロル−１−オキ
ソブチル）−４−〔２−メチル−３−（３−メチルブチ
ル）オキシラニル〕−１−オキサ−６−アザスピロ
〔２．５〕オクタン２４mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）4.47-4.62(m, 1H)、3.91-4.06(m, 1H)、3.64(t,
2H, J=6.3Hz)、3.34-3.47(m, 1H)、2.96-3.09(m, 1
H)、2.86(d, 1H, J=4.3Hz)、2.69(d, 1H, J=4.3Hz)、2.
61-2.73(m, 1H)、2.59(t, 2H, J=7.2Hz)、2.13(tt, 2H,
J=7.2Hz) 、1.88-2.06(m, 1H)、1.75(dd, 1H, J=4.3,
10.9Hz) 、1.50-1.71(m, 2H)、1.24-1.47(m, 4H)、1.20
(s, 3H) 、0.90(d, 3H, J=6.6Hz)、0.89(d, 3H, J=6.6H
z) (Ｅ体）4.72-4.83(m, 1H)、3.83-3.94(m, 1H)、3.64(t,
2H, J=6.3Hz)、3.52(dd, 1H, J=11.2, 12.8Hz)、2.96-
3.09(m, 1H)、2.90(d, 1H, J=4.3Hz)、2.69(d, 1H, J=
4.3Hz)、2.61-2.73(m, 1H)、2.57(t, 2H, J=7.2Hz)、2.
13(tt, 2H, J=7.2, 7.2Hz)、1.88-2.06(m, 1H)、1.75(d
d, 1H, J=4.3, 10.9Hz) 、1.50-1.71(m.2H)、1.24-1.47
(m, 4H)、1.18(s, 3H) 、0.90(d, 3H, J=6.6Hz)、0.89
(d, 3H,J=6.6Hz) 実施例２０

【化２４】 実施例１１に準じて、化合物（１ａ）３３mg、４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン２９mg、塩化ベンゼンスル
ホニル１３μl を用いて、Ｎ−（フェニルスルホニル）
−４−〔２−メチル−３−（３−メチルブチル）オキシ
ラニル〕−１−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オク
タン２７mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ , δ) : (Ｚ体）2.81(d, 1H, J=4.3Hz)、2.63(d, 1H, J=4.3H
z)、2.00(dd, 1H, J=4.0, 11.2Hz) 、1.08(s, 3H) 、0.
92(d, 3H, J=6.6Hz)、0.90(d, 3H, J=6.6Hz) (Ｅ体）2.82(d, 1H, J=4.3Hz)、2.59(d, 1H, J=4.3H
z)、1.70(dd, 1H, J=4.3, 10.9Hz) 、1.07(s, 3H) 、0.
91(d, 3H, J=6.6Hz)、0.89(d, 3H, J=6.6Hz)

【００２６】試験例 前記実施例で得られた化合物につき、血管内皮細胞の細
胞増殖抑制効果の検定を行なった。 血管内皮細胞の細胞増殖抑制効果の検定 この検定にはヒト臍帯静脈(HUVEC) 由来の血管内皮細胞
を用いて行なった。内皮細胞は、内皮細胞増殖培地(EGM
-UV:三光純薬）にウシ胎児血清を１０％添加した培養液
にて継代維持されたものを使用した。試験化合物をDMSO
にて溶解し、前述の培養液にて検討濃度の２倍濃度に希
釈し、９６穴マイクロテストプレートに１００μｌずつ
分注した。内皮細胞を1.２×１０⁴ 個／mlの懸濁液に調
製し、試験化合物を分注したプレートに１００μｌずつ
添加した。５％ＣＯ₂ ガス、３７℃にて４日間培養し
た。培養後、培地を吸引除去した後、細胞を１０％中性
緩衝ホルマリン液にて固定し、0.０５％クリスタルバイ
オレット液にて染色し、乾燥した。0.１％酢酸、５０％
エタノール溶液を、１００μｌずつ添加して色素を可溶
化し、分光光度計にてＯＤ_540-640 値を測定した。試験
化合物を加えない対照群のＯＤ値を１００％とし、５０
％のＯＤ値を与える化合物濃度をその検体の内皮細胞増
殖抑制効果のＩＣ₅₀値とした。結果を表１に示す。

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 廣田 富美代 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 （１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、式−（ＣＨ₂ ）_n −Ｙ¹ −Ｒ
   ¹¹（式中、ｎは０または１を、Ｙ¹ は式−ＣＯ₂ −、−
   ＳＯ₂ −または−ＣＯ−で表される基を表し、Ｒ¹¹は低
   級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル
   基、アリール基または置換アリール基を表す）で表され
   る基または式−Ｙ² −ＮＨＲ⁴ （式中、Ｙ²は式−ＣＯ
   −または−ＣＳ−で表される基を表し、Ｒ⁴ は低級アル
   キル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
   アルカノイル基、置換低級アルカノイル基、アリール基
   または置換アリール基を表す）で表される基を表し、Ｒ
   ² は低級アルキル基を表し、基−Ｘ−は単結合または酸
   素原子を表し、Ｒ³ は基−Ｘ−が単結合のときは低級ア
   ルキル基もしくは低級アルケニル基を表し、基−Ｘ−が
   酸素原子の時は低級アルキル基を表す）で表される１−
   オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン誘導体また
   はその塩。