BG61696B1 - Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди - Google Patents

Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди Download PDF

Info

Publication number
BG61696B1
BG61696B1 BG98311A BG9831193A BG61696B1 BG 61696 B1 BG61696 B1 BG 61696B1 BG 98311 A BG98311 A BG 98311A BG 9831193 A BG9831193 A BG 9831193A BG 61696 B1 BG61696 B1 BG 61696B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
group
derivative
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
BG98311A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98311A (bg
Inventor
Tarek Mansour
Allan H. Tse
Original Assignee
Biochem Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61696(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc filed Critical Biochem Pharma Inc
Publication of BG98311A publication Critical patent/BG98311A/bg
Publication of BG61696B1 publication Critical patent/BG61696B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до диастереоселективен метод за получаване на оптичноактивни цис-нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни. Новият метод съгласно изобретението позволява стереоконтролирана синтеза на даден енантиомер на желан циснуклеозид или нуклеозиден аналог или производно с висока оптична чистота. Изобретението се отнася също до нови междинни продукти, полезни за метода съгласно изобретението.
Предшестващо състояние на техниката
Нуклеозидите и техните аналози и производни са важен клас терапевтични средства. Например, много нуклеозиди показват антивирусна активност спрямо ретровируси като вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV), хепатитен В вирус (HBV) и човешки Т-лимфотропен вирус (HTLV) (РСТ публикация WO 89/04662 и ЕР публикация 0349242 А2). Сред нуклеозидите, показващи антивирусна активност, са 3'-азидо-3'-деокситимидин (AZT) и 2',3'-дидеоксицитидин (DDC).
Повечето нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни имат най-малко два хирални центъра (означени с * във формула /А/), и съществуват под формата на две двойки оптични изомери (два изомера в цис-конфигурация и два изомера в транс-конфигурация). Все пак, общо само цис-изомерите имат полезна биологична активност.
пуринова или пиримидинова база /А/
Различни енантиомерни форми на един и същи цис-нуклеозид могат, все пак, да имат много различни антивирусни активности. Μ. М. Mancuri и сътр., “Получаване на геометричните изомери на DDC, DDA, D4C и D4T като потенциални анти-HIV агенти”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1 /1/, сс. 65-68 /1991/. Следователно, обща и икономическа изгодна стереоселективна синтеза на енантиомери на биологически активни цис-нуклеозиди е важен показател.
Повечето от известните методи за получаване на оптически активни нуклеозиди и техни аналози и производни модифицират природносрещащи се (оптически активни) нуклеозиди чрез изменение на базата или чрез изменение на захарта посредством редукционни 5 процедури като отстраняване на кислород или инициирана с радикали редукция. С. К. Chu и сътр., “Обща синтеза на 2',3'-дидеоксинуклеозиди и 2',3'-дидехидро-2',3'-дидеоксинуклеозиди”, J. Org. Chem., 54, сс. 2217-2225 /1989/. 10 Тези трансформации включват множество етапи, включително защита и дезащита, и обикновено водят до ниски добиви. Още повече, че те започват със и запазват оптическата активност на изходния нуклеозид. Така нуклео15 зидите, получени по тези методи, се ограничават до специфични аналози на енантиомерната форма на природно срещащия се нуклеозид. В допълнение, тези процедури изискват достъпност на природносрещащия се нуклео20 зид, често скъп изходен материал.
Други известни методи за получаване на нуклеозиди се базират на общоприети процедури на гликозидиране чрез прибавяне на захар към базата. Тези методи неизменно да25 ват аномерни смеси на цис- и транс-изомери, което изисква продължително разделяне, а желаният биологичноактивен цис-изомер се получава с ниски добиви. Подобрени методи на гликозидиране, предназначени за получаване 30 само на цис-нуклеозида, изискват прибавяне на 2'- или 3’-субституент към захарта. Тъй като 2'- или 3'-субституентът е единствено полезен за контролиране на синтезата на цис-нуклеозида в една конфигурация (когато 2'- или 35 3'-субституентьт е транс- спрямо 4-субституента), необходими са многобройни етапи за вкарване на този субституент в подходящата конфигурация. След това 2'- или З-субституентът може да се отстрани след гликозидира40 нето, за което са необходими допълнителни етапи. L. Wilson и D. Liotta, “Общ метод за контролиране стереохимията при синтезата на 2'-деоксирибоза нуклеозиди”, Tetrahedron Lett., 31, сс. 1815-1818 /1990/. Освен това, за да се 45 получи оптически чист нуклеозиден продукт, изходната захар трябва да бъде оптически чиста. Това също изисква серия продължителни синтези и етапи на пречистване.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение преодолява трудностите и несъвършенствата на известно то ниво и осигурява метод за получаване на оптически активни цис-нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни с формула I R10H2C x^zW
X — Y r2 /I/ в която W е О, S, S=O, SO2, NZ или СН2, X - О, S, S=O, SO2, NZ, СН2, CHF, СН, CHN3 или СНОН, Y - О, S, СН2, СН, CHF или СНОН, Z - водород, хидроксил, алкил или ацил, Rj е водород или ацил и R2 е пуринова или пиримидинова база или негов аналог или производно, с ограничението, че когато Y е СН2 и X е О, S, S=O или SO2, W не е 0, S, S=O или SO2.
Методът съгласно изобретението се състои от етап на гликозидиране на желаната пуринова или пиримидинова база или неин ана лог или производно с един единствен енантиомер на съединение с формула II R1^Ywr-L /п/
X — ¥ в която R3 е субституиран карбонил или карбонилно производно и L е отцепваща се група. Гликозидирането завършва, като се използва люисова киселина с формула III
Ь
R — Si — R8 /III/
J 8
R, в която Rs, R6, R7 и Rj са дефинирани по-долу и полученият междинен продукт се редуцира до получаване на нуклеозид или нуклеозиден аналог или производно с формула I.
Методът съгласно изобретението има предимството, че позволява получаването на нуклеозиди с формула I (или техни аналози или производни) без използване на скъпи изходни продукти, тежки етапи на защита и дезащита или прибавяне и отстраняване на 2'- или 3’субституенти. Съгласно метода от настоящото изобретение се получават нуклеозиди с високи добиви, с висока чистота и висока оптична специфичност. Методът съгласно изобретението има и предимството, че води до получаване на нуклеозиди, чиято стереоизомерна конфигурация може лесно да се контролира просто чрез избиране на подходящ изходен материал.
Подробно описание на техническата същност на изобретението
При метода за получаване на оптически активни съединения съгласно изобретение то по конфигурационно- или диастереоселективен начин се използват следните дефиниции: R2 е пуринова или пиримидинова база или неин аналог или производно.
Пуриновата или пиримидиновата база е пуринова или пиримидинова база, намерена в природносрещащите се нуклеозиди. Неин аналог е база, която наподобява такива природно срещащи се бази по това, че техните структу10 ри са подобни (вида на атомите и тяхното подреждане) на природносрещащите се бази, но могат или да имат допълнително или да им липсват определени функционални свойства на природносрещащите се бази. Такива аналози 15 са получените чрез заместване на СН частта с азотен атом, (напр. 5-азапиримидини като 5азацитозин) или обратно (напр. 7-деазапурини като 7-деазааденин или 7-деазагуанин) или и двата (напр. 7-деаза, 8-азапурини). Като про20 изводни на такива бази или аналози се имат предвид такива бази, чиито субституенти от пръстена са включени, отстранени или модифицирани с помощта на общоприети известни в областта субституенти, напр. халоген, хид25 роксил, амино, С16алкил. Такива пуринови или пиримидинови бази, аналози и производни са добре известни в областта.
“Нуклеозиден аналог или производно” е нуклеозид, който може да бъде модифициран 30 в някой от следващите или комбинации от следните начини: модифициране на базата, като прибавяне на субституент (напр. 5-флуороцитозин) или заместване на една група с изостерична група (напр. 7-деазааденин); модифи35 циране на захарта като субституиране на С-2 и С-3 хидроксилните групи с някакъв заместител, включително водород (напр. 2',3'-дидеоксинуклеозиди), заместване на някоя от СН групите на пръстена или кислорода от пръсте40 на с хетероатом; промяна на мястото на свързване на захарта към базата (напр. пиримидиновите бази обикновено се свързват със захарта на Ν-l място, но могат, например, да се свържат на N-З или С-6 място, а пурините 45 обикновено се свързват на N-9 място, но могат, напр., да се свържат при N-7 място); промяна мястото на свързване на базата към захарта (напр. базата може да се свърже със захарта при С-2 като изо-DDA); или промяна на кон50 фигурацията на свързването захар-база (напр. цис- или транс-конфигурации).
R3 е карбонил, субституиран с водород, хидроксил, триалкилсилил, триалкилсилилокси, С, м алкил, С7 3О аралкил, С, м алкокси, С130 амин (първичен, вторичен или третичен), Cj 30 тиол, С6 20 арил, С, 20 алкенил, С, 20 алкинил: О О I I 1,2-дикарбонил като ОСН3 - С - С субституиран с Cj алкил или С6 20 арил; анО О
I I хидриди като СН3 - С - О - С -, субституирани с С,_6 алкил или С6 ω арил; азометин, субституиран при азота с водород, С1 м алкил или Cj 10 диалкиламино или при въглерода с водород, С| 20 алкил или С, м алкокси; тиокарбонил /С = S/, субституиран с хидроксил, Cj м алкокси или Cj м тиол; хомолози на карбонил, О
I например - ССН^ хомолог на тиокарбоО
I нил, напр. - ССН2- или хомолог на азометил като - N = ССН2-.
Предпочитали субституирани карбонил/ карбонилни производни са алкоксикарбонили като метил, етил, изопропил, трет.бутил и ментил; карбоксили; диетилкарбоксамиди, пиролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Най-предпочитаните субституирани карбонил/карбонилни производни са естери и карбоксили и особено предпочитани са естерите.
R4 е допълнителна хирална група. Терминът “допълнителна хирална група” означава асиметрични молекули, които се използват за осъществяване на химическото разделяне на рацемична смес. Такива допълнителни хирални групи могат да имат един хирален център като метилбензиламин или няколко хирални центъра като ментол. Целта на допълнителната хирална група, веднъж вкарана в изходния материал, е да позволи просто разделяне на получената диастереомерна смес. Виж напр. J. Jacques и сътр., “Енантиомери, рацемати и разделяния”, сс. 251369, John Wiley and Sons, Ню Йорк /1981/.
Rs, R6 и R7, независимо един от друг, могат да означават водород, С( м алкил (например метил, етил, трет. бутал), евентуално субстатуиран с халогени (F, Cl, Br, I), С, 6 алкокси (например метокси) или С6 20 арилокси (например фенокси); С7 20 аралкил (например бензил, евентуално субституиран с халоген, С, м алкил или Cj 20 алкокси (напр. р-метоксибензил); С620 арил (например фенил), евентуално субституиран с халоген, Cj 20 алкил или Cj 20 алкокси; триалкилсилил; халогени (F, Cl, Br, 1).
Rg е халоген (F, Cl, Br, I); Cj м сулфонатни естери, евентуално субституирани с халогени (например трифлуорметансулфонат); С120 алкилестери, евентуално субституирани с халоген (например трифлуорацетат); поливалентни халиди (например трийодид); трисубституирани силилни групи с обща формула /R3/ / R6/ /Rj/ /Si/, (в която R5, R6 и R? са дефинирани по-горе); наситен или ненаситен селененил С6М арил; субституиран или несубституиран м арилсулфенил; субституиран или несубституиран Cj алкоксиалкил и триалкилсилилокси.
L е “отцепваща се група”, т.е. атом или група, която се замества по време на реакцията с пуринова или пиримидинова база със или без присъствие на люисова киселина. Подходящи отцепващи се групи са ацилоксигрупи, алкоксигрупи, например алкоксикарбонилни групи като етоксикарбонил; халогени като йод, бром, хлор или флуор; амид; азид; изоцианат, субституирани или несубституирани, наситени или ненаситени таолати като тиометил или тиофенил; наситени или ненаситени, субституирани или несубституирани селенилни, селенинилни или селенонилни съединения като фенилселенид или алкилселенид. Подходяща отцепваща се група може да бъде също -OR, където R е субституирани или несубституирана, наситена или ненаситена алкилна група, например алкил или алкенил; субституирани или несубституирани алифатни или ароматна ацилна група, например С]6 алифатна ацилна група като ацетил и субституирани или несубституирана ароматна ацилна група като бензоил; субституирана или несубституирани, наситена или ненаситена алкокси- или алкоксикарбонилна група, като метилкарбонат и фенилкарбонат; субституиран или несубституиран сулфонил имидазолид; субституирана или несубституирани алифатна или ароматна аминокарбонилна група като фенилкарбамат; субституирана или несубституирана алкилимидатна група като трихлороацетамидат; субституиран или несубституиран, наситен или ненаситен фосфонат като диетилфосфонат; субституирана или несубституирана алифатна или ароматна сулфинилна група или сулфонилна група като тозилат; или водород.
Както е използван в описанието, терминът “алкил” се отнася до субституирана (посредством хлор, хидроксил или арил) или несубституирана права верига, разклонена верига, или циклична въглеводородна част с 1 до 30 въглеродни атоми и за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атоми.
Терминът “алкенил” и “алкинил” се отнася до субституирани (посредством халоген, хидроксил или С6 20 арил) или несубституирани права, разклонена или циклична въглеводородна верига с 1 до 20 въглеродни атома и за предпочитане от 1 до 5 въглеводородни атома и съдържащи най-малко една ненаситена група (например алил).
Терминът “алкокси” се отнася до субституирана или несубституирана алкидна група, съдържаща от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома, като алкидната група е ковалентно свързана със съседния елемент посредством кислороден атом (напр. метокси и етокси).
Терминът “амин” се отнася до алкидни, арилни, алкенилни, алкинилни или аралкилни групи, съдържащи от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 12 въглеродни атома, ковалентно свързани към съседния елемент посредством азотен атом (например пиролидин). Това са първични, вторични или третични амини и кватернерни амониеви соли.
Терминът “тиол” се отнася до алкидни, арилни, аралкилни, алкенилни или алкинилни групи, съдържащи от 1 до 30 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 6 въглеродни атома, ковалентно свързани към съседния елемент посредством серен атом (например тиометил).
Терминът “арил” представлява карбоциклична част, която може да бъде субституирана с най-малко един хетероатом (например Ν, О или S) и съдържа най-малко един бензеноиден тип пръстен, за предпочитане съдържаща от 6 до 15 въглеродни атома (например фенил или нафтил).
Терминът “аралкил” представлява арилна група, прикрепена към съседния атом посредством алкидна група (например бензил).
Терминът “алкоксиалкил” представлява алкоксигрупа, прикрепена към съседната група посредством алкидна група (например метоксиметил).
Терминът “арилокси” се отнася за субституирана (посредством халоген, трифлуорметил или С15 алкокси) или несубституирана арилна част, ковалентно свързана посредством кислороден атом (например фенокси).
Терминът “ацил” се отнася за радикал, получен от карбоксилова киселина, субституиран (чрез халоген /F, С1, Вг, 1/, арил или С14 алкил) или несубституиран, чрез заместване на -ОН групата. Подобно на киселината, с която е свързан, ацилният радикал може да бъде алифатен или ароматен, субституиран (посредством халоген, Ц s алкоксиалкил, нитро- или Ор или несубституиран и каквато и да е структурата на остатъка на молекулата, свойствата на функционалната група остават по същество същите (например ацетил, пропионил, изобутаноил, пивалоил, хексаноил, трифлуороацетил, хлороацетил и циклохексаноил).
Съществено предимство на метода съгласно настоящото изобретение е използването на субституирани карбонил или карбонилно производно като R3 вместо защитена хидроксиметилна група, както е описано в нивото на техниката. Неочаквано, субституираният карбонил или карбонилно производно не се отцепва при подлагане на въздействие на люисова киселина, както би трябвало да се очаква от всеки специалист, когато се прибавя люисова киселина с формула III към сместа от силилиран пурин или пиримидинова база и захарното съединение с формула II. Вместо това субституираният карбонил/карбонилно производно в междинното съединение с формула IV заставя пурина или пиримидиновата база /R2/ да се присъединят към цис-конфигурацията, съответна на групата субституиран карбонил/ карбонилно производно. Без субституиран карбонил или карбонилно производно присъединено към С4' (например, когато вместо това се използва хидроксиметилна група), процедурата на присъединяване, описана в етап 4 по-долу води до получаване на смес от цис- и транс-изомери.
Друго съществено предимство на метода съгласно настоящото изобретение е изборът на люисова киселина. Люисовите киселини, използвани за получаване на съединения с формула I, имат обща формула III
R,
R, —Si— R6
R, в която Rj, R6, R? и Rj имат дефинираните значения. Тези люисови киселини могат да се образуват ин ситу или да се получат, като се използва известен в областта метод (напр. А. Н. Cohmidt, “Бромотриметилсилан и Йодо5 триметилсилан - универсални реагенти за органични синтези”, Aldrichimica Acta, 14, сс. 3138 /1981 /. Предпочитани люисови киселини съгласно настоящото изобретение са йодотриметилсилан и триметилсилилтрифлат. Предпочи- 5 таните Rs, R6 и R7 групи са метил или йод. Особено предпочитана Rs, R6 и R, група е метил. Предпочитани Rg групи са йод, хлор, бром или сулфонатни естери. Особено предпочитани Rg групи са йод и трифлуорметансулфонат. 10
В предпочитания метод съгласно настоящото изобретение цис- и транс-изомери на захар с формула II /п/
X—Y се разделят чрез фракционна кристализация и се избира желаният конфигурационен изомер. Избраният цис- или транс-изомер може след това да се отдели по химичен начин, като се използва допълнителна хирална група. Чистата допълнителна хирална група - захарен диастереомер след това се присъединява към силилираната пуринова или пиримидинова база в присъствие на люисова киселина, като се получава оптически активен нуклеозид с цис-конфигурация, който след това се редуцира до получаване на нуклеозид с формула I.
Схема 1А и 1В изобразяват този предпочитан метод, отнасящ се до някой от нуклеозидите с формула I.
Схема 1А
L <>
R, /ЦИС/+
X—'
/ТРАНС/ допълнителна хирална група
етап 3
L X—’
(.) допълнителна < хирална група
(VII) етап 5 (D
Схема IB етап 1 я»—ς Т —x-r (IV)
W ό0Η
X—*
W L *“< X /цис/ *
X—·'
/ТРАНС/ (♦) допълнителна хирална група
'Х. (.) допълнителна
X. хирална група
етап 5
Различните етапи, както са илюстрирани в схеми 1А и 1 В, могат накратко да се опишат както следва:
Етап 1. Изходният карбонил-захар с формула IV може да се получи по някой известен метод в областта. Напр., Farina и Benigni, “Нова синтеза на 2,3'-дидеоксинуклеозиди за СПИН хемотерапия”, Tetrahedron Letters, 29, сс. 1239-1242 и М. Окабе и сътр. “Синтеза на дидеоксинуклеозиди ddC и CNT от глутаминова киселина, рибонолактон и пиримидинови бази”, J. Org. Chem., 53, сс. 4780-4786 /1988/. Карбонилната група на това изходно съединение се редуцира хемоселективно с подходящ редуциращ агент като дизиамилборан до получаване на цис- и транс изомери с формула V. Обикновено се получава по-малко цис-изомер отколкото транс-.
Етап 2. Хидроксилната група в междинното съединение с формула V лесно се превръща в отцепваща се група по някой известен на специалистите метод (напр. Т. W. Green, “Защитни групи в органичния синтез”, сс. 5072, John Wiley and Sons, Ню Йорк /1981/) до получаване на ново междинно съединение с формула II.
Тази аномерна смес след това се разделя чрез фракционна кристализация на двата конфигурационни изомера. Разтворителят може да се пригоди за избор или на цис-, или на транс-изомера. J. J. Pasto и С. R. Johnson, “Определяне на органична структура”, сс. 710, Prentice-Hall, Inc., New Jersey /1969/.
Етап 3. Или цис-изомерът (схема 1А), или транс-изомерът (схема 1 В) с формула II се отделя химически, като се използва допълнителна хирална група (R4). Подходяща допълнителна хирална група е такава с висока оптична чистота и където огледалният образ е лесно достъпен като d- и 1-ментол. Получените диастереомери с формула VI се разделят лесно чрез фракционна кристализация. Алтернативно, или цис-, или транс-изомерът могат да се отделят по ензимен начин или по други известни на специалистите методи. J. Jacques и сътр., “Енантиомери, рацемата и разделяния”, сс. 251369, John Wiley and Sons, Ню Йорк /1981/.
Оптичната чистота на диастереомера (VI, VII или I) може да се определи чрез хирални ВЕТХ методи, измерване на специфичната ротация и ЯМР-техники. Ако се желае обратният енантиомер, той може да се получи, като се използва огледалният образ на първоначално използваната допълнителна хирална група. Например, ако допълнителната хирална група d-ментол води до получаване на /+/-енантиомерен нуклеозид, нейният огледален образ, 1-ментол ще доведе до получаване на /-/-енантиомера.
Етап 4. Предварително силилираната (или силилираната ин ситу) пуринова или пиримидинова база или аналог или нейно производно след това се гликозидира с получения чист диастереомер в присъствие на люисова киселина с формула III като йодотриметалсилан (TMSI) или триметилсилилтрифлат (TMSOTf) до получаване на нуклеозид с цис-конфигурация с формула VII. Този нуклеозид е оптически активен и е по същество свободен от съответния транс-изомер (т.е., той съдържа не повече от 25%, за предпочитане не повече от 10% и най-вече не повече от 5% транс-изомер). Свързването на междинното съединение с формула VI към пуриновата или пи римидиновата база в този етап води до получаване на цис-изомер с високи добиви.
Предпочитан силилиращ агент за пиримидиновата база е трет. бутилдиметалсилилтрифлат. Предполага се, че обемистата трет. бутилна група увеличава добива чрез отслабване взаимодействието между люисовата киселина и силилираната пиримидинова база.
Предпочитан метод за смесване на реагентите в етап 4 е първо да се прибави допълнителната хирална група-захар с формула VI към силилираната пуринова или пиримидинова база. Люисовата киселина с формула III след това се прибавя към сместа.
Етап 5. Цис-нуклеозидът, получен в етап 4, може след това да се редуцира с подходящ редуциращ агент за отстраняване на допълнителната хирална група и получаване на специфичен стереоизомер с формула I. Абсолютната конфигурация на този стереоизомер съответства на тази на междинния нуклеозид с формула VII. Както е показано на схема 1, или цис(схема 1А), или транс-изомерът (схема 1В), получени в етап 2 ще даде краен цис-продукт.
На схема 2 е илюстриран втори метод за диастереоселективна синтеза на съединения с формула I. Методът от схема 2 е полезен, когато оптически чистият изходен продукт е търговски лесно достъпен или може лесно да се получи по известни методи.
Оптически активният изходен продукт се редуцира хемоселективно и получената хидроксилна група се превръща в отцепваща се група. Реакционната схема може да се доведе по-нататьк до съединенията с формула I по аналогичен на описания в схема 1 начин. По избор, диастереомерната смес може да се раздели чрез фракционна кристализация и всеки един от изолираните диастереомери може по-нататък да се доведе до съединения с формула I. Схема 2 описва втория начин съгласно изобретението, приложим за някои от нуклеозидите.
Схема 2
Отделните етапи, включени в синтезата на нуклеозиди с формула I, както е обозначено на схема 2, могат да се опишат накратко както следва:
Етап 1. Изходният материал с формула IV може да се получи търговски в оптически чиста форма или по процедурата на Farina и Benigni, “Нова синтеза на 2,3'-дидеоксинуклеозиди за СПИН хемотерапия”, Tetrahedron Letters, 29, сс. 1239-1242 /1988/ и М. Окабе и сътр. “Синтеза на дидеоксинуклеозидите ddC и CNT от глутаминова киселина, рибонолактонови и пиримидинови бази”, J. Org. Chem. 53, с. 4780-4786 /1988/. Избраният изомер с формула IV се редуцира хемоселективно с помощта на подходящ редуциращ агент като дизиамилборан до получаване на смес от два диастереомера с формула V.
Етап 2. Хидроксилната група на двата изомера с формула V се превръща в отцепваща се група по някой от известните на специалистите методи до получаване на смес от два диастереомера с формула II.
Етап 3. Диастереомерната смес с формула II взаимодейства с предварително силилирана (или силилирана ин ситу) пуринова или пиримидинова база или аналог при производно. След това, прибавянето на люисова киселина с формула III като йодотриметилсилан (TMCI) или триметилсилилтрифлат (TMCOTf) води до получаване на нуклеозид с цисконфигурация с формула VIII. Този нуклеозид е по същество свободен от транс-изомер.
Етап 4. Оптически активният цис-изомер с формула VIII се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент, за предпочитане литиев триетилборохидрид или литиевоалуминиев хидрид, най-вече натриев борохидрид в подходящ разт ворител като тетрахидрофуран или диетилов етер до получаване на съединението с формула 1.
Алтернативно, в края на етап 2, или цис-, или транс-изомерът могат да се отделят от диастереомерната смес с формула II чрез фракционна кристализация или хроматография. Разтворителят може да се нагласи за избор или на цис-, или на транс-изомера. Избраният диастереомер с формула II може да се доведе понататък, както е описано в етап 3 и 4, до съединение с формула 1.
Схеми 3, 4 и 5 илюстрират приложението на метода от схема 2 за синтез на енантиомери на цис-дидеоксинуклеозидни аналози.
Въпреки че методът е илюстриран при използване на специфични реагенти и изходни материали, всеки специалист може да го използва за получаване на аналогични съединения от подходящи аналогични реагенти и 10 изходни материали.
Схема 3
Отделните етапи, илюстрирани в схема 3, могат да се опишат накратко както следва:
Етап 1. Изходният продукт /2R/-5-okco2-тетрахидрофуранкарбоксилова киселина /IX/ е достъпен от търговски източници или при синтеза от D-глутаминова киселина М. Окабе и сътр. “Синтеза на дидеоксинуклеозидите ddC и CNT от глутаминова киселина, рибонолактонови и пиримидинови бази”, J. Org. Chem., 53, сс. 4780-4786 /1988/. Изходният продукт се естерифицира с алкохол като етанол в присъствие на ацилиращ агент като оксалилхлорид и естерификационен катализатор като 4диметиламинопиримидин и база като пиридин в съответстващ разтворител като дихлорметан. Естерифицираното съединение се редуцира с подходящ редуциращ агент като дизиамилборан в съответстващ органичен разтворител като тетрахидрофуран (A. Pelter и сътр., “Боранови реагенти”, Academic Press, с. 426 /1988/), до получаване на съединение с формула X.
Етап 2. Съединението с формула X взаимодейства с киселинен хлорид или киселинен анхидрид като оцетен анхидрид, в присъствие на пиридин и катализатор на ацилирането като 4-диметиламинопиридин до получаване на съединения с формула XI.
Етап 3. Сместа от цис- и транс-ацетокси съединение с формула XI взаимодейства с 5флуороцитозин или друга пиримидинова база или неин аналог. Пуриновата или пиримидиновата база или аналогът за предпочитане е 5 силилиран с хексаметилдисилазан и най-вече силилиран ин ситу с трет. бутилдиметилсилилтрифлат в съответстващ органичен разтворител като дихлорометан, съдържащ пречеща (пространствено) база, за предпочитане 2,4,610 колидин.
След това се прибавя люисова киселина, за предпочитане получена от съединения с формула III и най-вече йодотриметилсилан или триметилсилилтрифлат, като се получава цис15 съединение с формула XII по високо диастереоселективен начин.
Етап 5. Оптически активният цис-нуклеозид (с малко транс-изомер) с формула XII се редуцира стереоспецифично с редуциращ агент, 20 за предпочитане натриев борохидрид в подходящ разтворител като етанол до получаване след пречистване на съединение с формула XIII.
За всеки специалист е ясно, че ако енантиомерът с формула XIII е желан, изходният 25 продукт с формула IX трябва да бъде /2S/-5оксо-2-тетрахидрофуранкарбоксилова киселина (схема 4) и методът трябва да протече, точно както е описано в схема 3.
Схема 4
(ХШ)
Схема 5
EIO етап 3
£10 о U ,'ОССН,
Различните етапи, илюстрирани на схема 5, могат да се опишат накратко както следва.
Етап 1. Изходният продукт /2R/-5-okсо-2-тетрахидрофуранкарбоксилова киселина IX се естерифицира с алкохол като етанол в при- 5 съствие на ацилиращ агент като оксалилхлорид и катализатор на естерификацията като 4диметиламинопиримидин и база като пиридин в съответстващ разтворител като дихлорометан. Естерифицираното съединение се редуцира с 10 подходящ редуциращ агент като дизиамилборан в съответстващ органичен разтворител като тетрахидрофуран до получаване на съединения с формула X.
Етап 2. Съединенията с формула X се 15 редуцират с киселинен хлорид или киселинен анхидрид като оцетен анхидрид, в присъствие на пиридин и ацилиращ катализатор като 4диметиламинопиридин, до получаване на съединения с формула XI. 20
Етап 3. Сместа на цис- и транс-ацетоксисъединение с формула XI взаимодейства с N-ацетилцитозин или друга пиримидинова база или неин аналог. Пуриновата или пиримидиновата база или аналогът се силилират за пред- 25 почитане с хексаметилдисилазан или още подобре се силилират ин ситу с триметилсилилтрифлат в съответстващ органичен разтворител като дихлорометан, съдържащ пречеща база, за предпочитане 2,4,6-колидин. 30
След това се прибавя люисова киселина, за предпочитане получена от съединения с формула III и още по-добре йодотриметилсилан, до получаване на цис-нуклеозиди по високо диастереоселективен начин. Чистият цис-нук- 35 леозид се получава чрез разпрашаване в подходящ разтворител като етилацетат и хексани.
N-ацетилната група се хидролизира за предпочитане при кисели условия и особено с трифлуороцетна киселина в съответстващ ор- 40 ганичен разтворител като изопропанол, за предпочитане под обратен хладник, до получаване на деацилирани съединения с формула XIV.
Етап 4. Оптически активният цис-нуклеозид с формула XIV се редуцира стереоспе- 45 цифично с редуциращ агент, за предпочитане натриев борохидрид в подходящ разтворител като етанол до получаване на съединение с формула XV.
Съгласно диастереоселективния метод на 50 настоящото изобретение от особена важност са следните междинни съединения:
където 1%, R4 и L са дефинирани по-горе; цис- и транс-2К-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран;
цис- и транс-25-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран;
цис- и TpaHC-2R-kap6oeTokcH-5-aneTok ситетрахидрофуран;
цис- и транс-25-карбоетокси-5-ацеток ситетрахидрофуран;
1’8-/М-4-ацетилцитозин-1-ил/-4’К карбоетокситетрахидрофуран;
’5-/цитозин-1-ил/-4’К-карбоетокситет рахидрофуран;
’R-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’S-kap6o етокситетрахидрофуран и ГБ-/5-флуороцито зин-1-ил/-4’5-карбоетокситетрахидрофуран ’S-/5-флуороцитозин-1 -ил/-4’R-kap6o етокситетрахидрофуран и 1’К-/5-флуороцито зин-1-ил/-4’К-карбоетокситетрахидрофуран.
Примери на изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение по начин, подходящ за неговото приложение, но не ограничават общия обхват на настоящото изобретение. Освен ако не е отбелязано друго, /a/D измерванията са регистрирани при околна температура.
Пример 1. 2R-kap6oeTokcH-5-okco-TeTpaхидрофуран
Към разбъркван охладен (0°С) разтвор на 5-оксо-2К-тетрахидрофуранкарбоксилова киселина (3 g, 23 mmol), 4-диметиламинопиридин (141 mg, 0,05 eqv.) и пиридин (3,92 ml, 2,1 eqv.) в дихлорометан (15 ml) под аргонова атмосфера се прибавя оксалилхлорид (2,11 ml,
1,05 eqv.) за период от 30 min. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура 10 min. Вкарва се етанол (2,0 ml, 1,5 eqv.) и разбъркването продължава още 1 h и 40 min. Реакционната смес се разрежда с вода и дихлорометан, след което се разбърква 10 min. Получената смес се прехвърля в делителна фуния. Водната фаза се отстранява, а органичният слой се промива с IM НС1, наситен NaHCO3, наситен разтвор на натриев хлорид и се суши (Na2SO4). Разтворителят се изпарява под намалено налягане и така полученият суров продукт се хроматографира на колона (1:1 EtOAc-хексан), като се получава 3,23 g от желания продукт като сироп. Ή ЯМР (CDC13): δ 1,28 (t, ЗН J = 7,1 Hz). 2,20-2,40 (m, 1H), 4,23 (d на q 2H, J = 0,9, 7,1 Hz), 4,86-4,96 (m, 1H).
Пример 2. Цис- и транс-2Я-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран
Разтвор на дизиамилборан се получава чрез смесване на 35 ml ВН3ТХФ (1 М в ТХФ) и 35 ml 2-метил-2-бутен (2 М в ТХФ) при 0°С, последвано от разбъркване при 0°С в продължение на 75 min. Към този разтвор се прибавя 2Я-карбоетокси-5-оксотетрахидрофуран, разтворен в ТХФ (6 ml). Получената смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура за период от 2,5 h и след това се разбърква още 15 h. Прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид и се разрежда с EtOAc. Горната смес се разбърква 10 min и след това се пренася в делителна фуния. Органичната фаза се промива последователно с наситен NH4C1, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши (Na2SO4). Разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и полученият суров продукт се пречиства чрез хроматографиране на колона (40% EtOAc-хексан). Желаните продукти се изолират със 70%-ен добив (2,05 g) като 2:3 смес от епимерни изомери при С5. Установени са също (‘Н ЯМР) и следи от отворената форма на изомер. Съединението, показано в заглавието на настоящия пример, има следните спектрални характеристики: Ή ЯМР (CDC13): δ 1,28 (t, 2Н, J - 7,1 Hz), 1,30 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 1,85-2,70 (m, 4H), 2,59 (d, 0,33 H, J - 5,5 Hz), 2,88 (d, 0,67 H, J - 3,1 Hz), 4,15-4,65 (m, 2H), 4,57 (d на d, 0,33 H, J
- 6,4, 8,3 Hz), 4,70 (d на d, 0,67 H, J = 4,1,
8,7 Hz), 5,59 (m, 0,33 H), 5,74 (m, 0,67 H).
Пример 3. Цис- и транс-2Я-карбоетокси-5-ацетокситетрахидрофуран
EtO2C л Ac 'у
Към разбъркван охладен (-78°С) разтвор на 2:3 смес от цис- и транс-2Я-карбоетокси-5карбокситетрахидрофуран (2,04 g, 12,75 mmol), пиридин (1,24 ml, 1,2 eqv.) и 4-диметиламинопиридин (16 mg, 0,01 eqv.) в дихлорометан (20 ml) се прибавя ацетилхлорид (1,09 ml, 1,2 eqv.) за период от 5 min. Получената смес се разбърква 10 min. Охлаждащата до -78°С баня след това се заменя с баня от лед-вода. Разбъркването продължава 4,5 h, като температурата на банята се оставя да се повиши бавно до стайна температура. Реакционната смес след това се разрежда с дихлорометан и се пренася в делителна фуния. Органичният слой се промива последователно с вода, IM НС1, наситен разтвор на NaHCO3, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши (Na2SO4). Разтворителят се отстранява на ротационен изпарител и полученият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография (40% EtOAc-хексан) до получаване на 1,757 g от съединението, посочено в заглавието на настоящия пример (5:4 смес) като гъсто масло. Ή ЯМР (CDC13): δ 1,28 (t, 1, 68Н, J = 7,1 Hz), 1,29 (t, 1, 32H, J = 7,1 Hz), 1,902,30 (m, 3H), 2,30-2,50 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,59 (t, 0,44H, J = 8,0 Hz), 4,70 (d на d, 0,56H, J = 3,2, 8,9 Hz), 6,33 (d на d, 0,44H, J = 1,1, 3,9 Hz), 6,46 (d, 0,56 H, J = 4,5 Hz).
Пример 4. 1’8-/М-4-ацетилцитозин-1ил/-4’Я-карбоетокситетрахидрофуран
η. „ NHAc ΎΥ
Към разбърквана суспензия от N-4-ацетилцитозин (50 mg, 0,298 mmol) в дихлорометан (0,75 ml), съдържаща 2,6-лутидин (35 1, 0,298 mmol) под аргонова атмосфера, се прибавя триметилсилилтрифлуорометансулфонат (58 μΐ, 0,298 mmol). Получената смес се разбърква 15 min до получаване на течна суспензия. Към тази суспензия последователно се прибавят разтвор на 5:4 смес от цис- и транс-2К-карбоетокситетрахидрофуран (50 mg, 0,248 mmol) в дихлорометан (1 ml) и йодотриметилсилан (35 μΐ, 0,248 mmol) до получаване на хомогенен разтвор. Реакционната смес се оставя да престои при стайна температура 1 h и 40' и реакцията се прекъсва с полунаситен разтвор на Na2S2O3. Получената смес се разбърква 5 min и след това се премества в делителна фуния с помощта на повече дихлорометан. Водната фаза се отстранява, а органичният слой се промива с наситен разтвор на Na2S2O3, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши (Na2SO4). Обединените водни промивки се екстрахират повторно с дихлорометан. Органичните екстракти се обединяват и концентрират под намалено налягане, като се получава 83 mg суров продукт. 1нЯМР анализът на суровия продукт показва, че се е получила цис- и транс (4:1) смес от очакваните нуклеозиди. Суровият продукт се разтваря в минимално количество хлороформ. Добавянето на 3:7 смес от EtOAc-хексан към този разтвор води до получаване на бяла утайка, която се събира при филтриране чрез изсмукване. Сушенето на това твърдо вещество под вакуум дава 25 mg (32%) от съединението, посочено в заглавието на този пример. ‘Н ЯМР (CDC13): δ 1,33 (t, ЗН, J = 7,1 Hz), 1,90-2,08 (m, IH), 2,08-2,30 (m, IH), 2,23 (s, 3H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,64 (t, IH, J = 7,2 Hz), 6,15 (d на d, IH, J = 4,0,5,9 Hz), 7,46 (d, IH, J = 7,5 Hz), 8,34 (широк s, IH), 8,82 (d, IH, J = 7,5 Hz). Промивката се концентрира, като се получават 58 mg цис- и транс-смес (5:2) от съединението, описано в заглавието на настоящия пример и неговия Г изомер.
Пример 5. р-Ь-2',3'-дидеоксицитидин
Смес от 1’8-/М-4-ацетилцитозин-1-ил/ -4’И-карбоетокситетрахидрофуран (49 mg, 0,158 mmol, съдържащ около 4% от съответния l’R изомер) и трифлуорооцетна киселина (24 μΐ, 2 eqv.) в етанол (1 ml) се нагрява под обратен хладник в аргонова атмосфера в продължение на 2 h и 40'. Получената смес, съставена от l’S-/nHTO3HH-l-iui/-4’R-kap6oeTokситетрахидрофуран и неговия Г епимер, се охлажда до стайна температура и след това се разрежда с етанол (0,5 ml). Прибавя се натриев борохидрид (18 mg, 3 eqv.) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1,5 h. Прибавя се още редуциращ агент (6 mg) и разбъркването продължава още 1 h и 20 min. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 2 капки концентриран амониев хидроксид, последвано от старателно разбъркване в продължение на 15 min. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и полученият суров продукт се хроматографира на колона (30% MeOH-EtOAc), като се получават 28 mg (84%) от съединението, цитирано в заглавието на настоящия пример. *Н ЯМР спектърът на този продукт показва присъствие на около 3% от съответния l’R изомер. Този продукт се разтваря в минимално количество метанол. Прибавянето на диетилов етер към този разтвор води до получаване на 20 mg (60%) от съединението съгласно заглавието на настоящия пример като кристална бяла утайка, свободна от l’R изомер (Ή ЯМР). Съединението, назовано в заглавието на настоящия пример, има следните спектрални характеристики: ΉЯМР (CDjOD): δ 1,60-2,00 (m, ЗН), 2,25-2,43 (m, IH), 3,59 (d на d, IH, J = 4,1, 12,2 Hz), 3,78 (d на d, IH, J = 3,1, 12,2 Hz), 4,00-4,12 (m, 1 Η), 5,78 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,92 (d на d, IH, J = 3,1, 6,7 Hz), 8,2 (d, IH, J = 7,5 Hz).
Пример 6. 1^-/5-флуороцитозин-1-ил/ -4’5-карбоетокситетрахидрофуран и l’S-/5флуороцитозин-1-ил/-4’5-карбоетокситетрахидрофуран
Към разбърквана суспензия от 5-флуороцитозин (192 mg, 1,49 mmol) в дихлорометан (2 ml), съдържащ 2,6-литидин (346 μΐ, 2,98 mmol), под аргонова атмосфера се прибавя трет. бутилдиметилсилилтрифлуорометансулфонат (678 μΐ, 2,98 mmol). Получената смес се разбърква 15 min до получаване на хомогенен разтвор. Към този разтвор последователно се прибавят разтвор на 2:1 смес от 2Б-карбоетокcи-5R-aцeτokcиτeτpaxидpoφypaн и 2S-kap6oетокси-58-ацетокситетрахидрофуран (250 mg, 1,24 mmol) в дихлорометан (2 ml) и йодотриметилсилан (176 μΐ, 1,24 mmol). Реакцията се оставя да продължи при стайна температура в продължение на 1 h и 30 min и след това се прекъсва с полунаситен разтвор на Na2S2O3. Получената смес се разбърква в продължение на 5 min и след това се премества в делителна фуния. Водната фаза се отстранява и органичният слой се промива с наситен разтвор на Na2S2O3, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се суши (Na2SO4). Разтворителят се отстранява под намалено налягане, като се получава суров продукт, който се хроматографира на колона (15% MeOH-EtOAc), като се получава 199 mg (59%) от съединението от заглавието на този пример като смес (7:1 / l’R, 4’S/ : /l’S, 4’S/ чрез Ή ЯМР). Продуктът показва следните спектрални характеристики: Ή-ЯМР (CDC13): δ 1,15-1,40 (2 наслагващи се t, ЗН), 1,90-2,15 (m, 2Н), 2,25-2,55 (т, 2Н), 4,15-4,35 (т, 2Н), 4,54 (т, 0,87 Hz), 4,82 (d на d, 0,13Н, J = 4,4, 8,0 Hz), 5,70-6,80 (неразделен т, 1Н), 6,09 (т, 1Н), 7,40 (d, 0,13H,J =
6,7 Hz), 7,90-8,60 (неразделен т, 1Н), 8,48 (d, 0,87Н, J - 6,7 Hz).
Пример 7. 1’8-/5-флуороцитозин-1-ил/ -4'-карбоетокситетрахидрофуран и 1 ’Я-/5-флуороцитозин-1 -ил/-4’Я-карбоетокситетрахидрофуран
Към разбърквана суспензия от 5-флуороцитозин (38 mg, 0,297 mmol) в дихлорометан (1 ml), съдържащ 2,6-лутидин (69 μΐ, 0,594 mmol) под аргонова атмосфера се прибавя трет. бутилдиметилсилил трифлуорометансулфонат (137 μΐ, 0,594 mmol). Получената смес се разбърква 15 min до получаване на хомогенен разтвор. Към този разтвор последователно се прибавя разтвор на 5:4 смес от 2Я-карбоетокси58-ацетокситетрахидрофуран и 2R-kap6oeTokси-5Я-ацетокситетрахидрофуран (50 mg, 0,248 mmol) в дихлорометан (1 ml) и йодотриметилсилан (35 μΐ, 0,248 mmol). Реакцията се оставя да продължи при стайна температура в продължение на 1 h и 45 min и след това се прекъсва с полунаситен разтвор на Na2S2O3. Получената смес се разбърква 5 min и след това се премества в делителна фуния. Водната фаза се отстранява, а органичният слой се промива с наситен разтвор на Na2S2O3, вода, наситен разтвор на натриев хлорид и след това се су ши (Na2SO4). Разтворителят се отстранява под намалено налягане, като се получава суров продукт, който се хроматографира на колона (15% MeOH-EtOAc) до получаване на 52 mg (77%) от съединението от заглавието на настоящия пример като 11:2 (/l’R, 4’R/ : /l’S, 4’R/) смес (‘Н-ЯМР). Продуктът показва следните спектрални характеристики: Ή-ЯМР (CDClj): δ 1,15-1,40 (2 наслагващи се t, ЗН), 1,90-2,10 (m, 2Н), 2,25-2,60 (т, 2Н), 4,154,35 (т, 2Н), 4,57 (т, 0,85 Hz), 4,84 (d на d, 0,15 Н, J = 4,2, 7,8 Hz), 5,50-6,30 (неразделен m, IH), 6,09 (m, IH), 7,43 (d, 0,15H, J =
6,7 Hz), 7,50-9,00 (неразделен m, IH), 8,56 (d, 0,85H, J = 6,7 Hz).
Пример 8. Р-Е-/5-флуоро/-2',3'-дидеоксицитидин
Към разбърквана охладена (0°С) суспензия от ГЯ-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’Якарбоетокситетрахидрофуран и 1’8-/5-флуороцитозин-1 -ил/-4’Я-карбоетокситетрахидрофуран (307 mg, 1,133 mmol), 4:1 смес от изомери (l’R, 4’R) : (l’S, 4’R) в 4 ml етанол се прибавя натриев борохидрид (86 mg, 2 eqv.). Получената смес се разбърква в продължение на 5 min и охлаждащата баня се отстранява. Разбъркването продължава 75 min при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 4 капки концентриран амониев хидроксид. След като сместа е била разбъркване 15 min, разтворителят се отстранява под намалено налягане и суровият продукт се хроматографира на колона (25% MeOH-EtOAc), като се получава 197 mg (76%) от очакваните 4'хидроксиметилни продукти като 4:1 смес. Една от събраните фракции съдържа съединението съгласно заглавието на настоящия пример с 97% чистота (Ή ЯМР). Тази фракция се концентрира, като се получава 14 mg леко бежово оцветена пяна. УВ (γ^): 282,7, 236,4, 206,7 nm (MeOH); /a/D -81° (c, 0,7 MeOH); Ή-ЯМР (CD3OD): δ 1,77-1,90 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, IH), 2,25-2,42 (m, IH), 3,61 (d на d, IH, J = 3,3, 12,3 Hz), 3,82 (d на d, IH, J =- 2,8, 12,3 Hz), 4,06 (m, IH), 5,87 (m, IH), 8,32 (d, IH, J - 7,0 Hz).
Пример 9. Р-П-/5-флуоро/-2',3'-дидеоксицитидин
Към разбърквана охлаждана (0°С) суспензия от 1’11-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’8-карбоетокситетрахидрофуран и 1’8-/5-флуороцитозин-1-ил/-4’5-карбоетокситетрахидрофуран (199 mg, 0,734 mmol, 7:1 /l’R, 4’S/ : /l’S, 4’S/ смес от изомери) в 3 ml етанол се прибавя натриев борохидрид (56 mg, 2 eqv.). Получената смес се разбърква в продължение на 5 min и охлаждащата водна баня се отстранява. Разбъркването продължава една нощ (около 16 h) при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 4 капки концентриран амониев хидроксид. След като сместа е била разбърквана 15 min, разтворителят се отстранява под намалено налягане и суровият продукт се хроматографира на колона (20% МеОНEtOAc), като се получават 112 mg (67%) от очакваните 4'-хидроксиметилни продукти като смес от 7:1 (l’R, 4’S) : (l’S, 4’S) (Ή-ЯМР). Една от събраните фракции съдържа само съединението съгласно заглавието от настоящия пример (Ή-ЯМР). Тази фракция се концентрира под вакуум, като се получават 27 mg бяла пяна; УВ (γ^): 283,6, 238,2, 202,4 nm (MeOH); /a/D+96° (c?0,7 MeOH); Ή-ЯМР (CD3OD): δ 1,77-1,90 (m, 2H), 1,90-2,03 (m, 1H), 2,25-2,42 (m, 1H), 3,61 (d на d, 1H, J = 3,3, 12,3 Hz), 3,82 (d на d, 1H, J = 2,8, 12,3 Hz), 4,06 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 7,0 Hz).
Съгласно изобретението са представени няколко изпълнения, но всеки специалист може да прецени други вариации и модификации на тези изпълнения. Следователно, обхватът на настоящото изобретение се дефинира от следващите претенции по-пълно, отколкото от конкретните примери по-горе.

Claims (15)

  1. Патентни претенции
    1. Диастереоселективен метод за получаване на оптически активни цис-нуклеозиди и нуклеозидни аналози и производни с формула 1 RiOH2Cx4^W^' Ra
    X--Y в която Rj е водород или ацил; Rj е желана пуринова или пиримидинова база или аналог или производно; W е S, S-О или SO2, Ο, NZ или СН2; X е О, S, S=O или SO2, Ο, NZ, СН2,
    CHF, СН, CHN3 или СНОН; Y е О, S, СН2, СН, CHF или СНОН и Z е водород, хидроксил, алкил или ацил; с ограничението, че W не е О, S, S=O или SOj, когато Y е СН2 и X е О, S, S=O или SO2; характеризиращ се с това, че желаната пуринова или пиримидинова база или аналог или производно се гликозидира с единия от енантиомерите на съединение с формула II rAwal
    X — Y в която R3 е субституиран карбо^ул или карбонилно производно и L е отцепваща се група, в присъствие на люисова киселина с формула III
    R3--Si —R, HI ΐς в която Rj, R6 и R?, независимо един от друг, означават водород; С120 алкил, евентуално субституиран с флуоро, бромо, хлоро, йодо, С16 алкокси или С^м арилокси; С7 20 аралкил, евентуално субституиран с халоген, С120 алкил или С120 алкокси; Смо арил, евентуално субституиран с флуоро, бромо, хлоро, йодо, С{ 20 алкил или С| 20 алкокси; триалкилсилил; флуоро; бромо, хлоро и йодо; и Rg означава флуоро; бромо; хлоро; йодо; С120 сулфонатни естери, евентуално субституирани с флуоро, хлоро, йодо; С, м алкидни естери, евентуално субституирани с флуоро, бромо, хлоро, йодо; поливалентни хал иди; трисубституирани силилни групи с обща формула /R3//R4//R7/Si (в която R3, R6 и R7 имат посочените значения); наситен или ненаситен селененил С6 20 арил; субституиран или несубституиран С^м арилсулфенил; субституиран или несубституиран Cfr20 алкоксиалкил; и триалкилсилокси.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Rj от гликозидираната пуринова или пиримидинова база или аналог или производно се редуцира до получаване на оптически активен нуклеозид или нуклеозиден аналог или производно с формула I.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула II се разделя до единия от енантиомерите, като се използва допълнителна хирална група преди гликозидиране на желаната пуринова или пиримидинова база.
  4. 4. Метод съгласно всяка една от претенциите 1 до 3, характеризиращ се с това, че R2 е пиримидинова база.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характе ризиращ се с това, че пиримидиновата база е цитозин.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че пиримидиновата база е 5-флуороцитозин. 5
  7. 7. Метод съгласно всяка една от претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че люисовата киселина е триметилсилилтрифлат и йодотриметилсилан.
  8. 8. Метод съгласно претенция 3, характери- | θ зиращ се с това, че допълнителната хирална група е избрана от групата /d/-ментол и /1/-ментол.
  9. 9. Метод съгласно всяка една от претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че R3 е избран от групата алкоксикарбонили, карбоксили, диетилкарбоксамид, пиролидинамид, метилкетон и фенилкетон.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че R3 е избран от групата алкоксикарбонили и карбоксили.
  11. 11. Междинно съединение с формула II
    II в която W е О, S, S=O, SO2, NZ или СН2; 25 X - О, S, S=O, SO2, NZ, СН2, CHF, СН, CHN3 или СНОН; Y - О, S, СН2, СН, CHF или СНОН; Z - водород, хидроксил, алкил или ацил; с ограничението, че когато Y е СН2 и X е О, S, S=O или SO2, W не е О, S, S=O или SO2; R3 е субституиран карбонил или карбонилно производно и L е отцепваща се група.
  12. 12. Междинно съединение с формула VI
    VI в която W е 0, S, S=O, SO2, NZ или СН2; X - О, S, S=O, SO2, NZ, СН2, CHF, СН, CHN3 или СНОН; Y - О, S, СН2, СН, CHF или СНОН; Z водород, хидроксил, алкил или ацил; с ограничението, че когато Y е СН2 и X е О, S, S=O или SO2, W не е О, S, S=O или SO2; Rj е субституиран карбонил или карбонилно производно; R4 е допълнителна хирална група и L е отцепваща се група.
  13. 13. Междинно съединение с формула VII
    X - 0, S, S=O, SO2, NZ, СН2, CHF, СН, CHN3 или СНОН; Y - 0, S, СН2, СН, CHF или СНОН; Z - водород, хидроксил, алкил или ацил; с ограничението, че когато Y е СН2 и X е О, S, S=O или SO2, W не е О, S, S=O или SO2; Rj е пуринова или пиримидинова база, аналог или производно; Rj е субституиран карбонил или карбонилно производно и R4 е допълнителна хи рална група.
  14. 14. Междинно съединение с формула VIII в която W е О, S, S=O, SO2, NZ или СН2; X - О, S, S=O, SO2, NZ, СН2, CHF, CHN3 или СНОН; Υ - О, S, CH2, СН, CHF или СНОН; Z - водород, хидроксил, алкил или ацил; с ограничението, че когато Y е СН2 и X е 0, S, S=O или SO2, W не е О, S, S=O или SO2; Rj е пуринова или пиримидинова база или аналог или производно и Rj е субституиран карбонил или карбонилно производно.
  15. 15. Междинно съединение, избрано от групата цис- и транс-2И-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран;
    цис- и транс-28-карбоетокси-5-хидрокситетрахидрофуран;
    цис- и TpaHC-2R-kap6oeTokcH-5-a4erokситетрахидрофуран;
    цис- и транс-28-карбоетокси-5-ацетокситетрахидрофуран;
    1 ’5-/^4-ацетилцитозин-1-ил/-4’Екарбоетокситетрахидрофуран;
    1 ’5-/цитозин-1 -ил/-4’R-kap6oeTokcHтетрахидрофуран;
    l’R-/5-флуороцитозин- l-mi/-4’S-kap6oетокситетрахидрофуран и 1’8-/5-флуороцитозин-1 -ил/-4Ъ-карбоетокситетрахидрофуран и
    1 * S-/5-флуороцитозин-1 -ил/-4’R-kap6oетокситетрахидрофуран и ГИ-/5-флуороцитозин-1 -ил /-4^-карбоетокситетрахидрофуран.
BG98311A 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди BG61696B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000209 WO1992020696A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98311A BG98311A (bg) 1994-08-30
BG61696B1 true BG61696B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98310A BG61695B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди
BG98311A BG61696B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98310A BG61695B1 (bg) 1991-05-21 1993-12-20 Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (bg)
EP (2) EP0515156B1 (bg)
JP (3) JP3229013B2 (bg)
KR (3) KR100232012B1 (bg)
CN (6) CN1038591C (bg)
AT (2) ATE157662T1 (bg)
AU (4) AU1691392A (bg)
BG (2) BG61695B1 (bg)
CA (2) CA2069024C (bg)
CZ (3) CZ285220B6 (bg)
DE (2) DE69221936T2 (bg)
DK (2) DK0515157T3 (bg)
EE (1) EE03044B1 (bg)
ES (2) ES2104832T3 (bg)
FI (3) FI106377B (bg)
GR (2) GR3018941T3 (bg)
GT (1) GT199800047A (bg)
HK (2) HK132196A (bg)
HU (2) HU223838B1 (bg)
IE (2) IE76741B1 (bg)
IL (6) IL116176A (bg)
MD (1) MD1155C2 (bg)
MX (2) MX9202404A (bg)
NO (2) NO300593B1 (bg)
NZ (2) NZ242817A (bg)
OA (1) OA10212A (bg)
PL (3) PL176026B1 (bg)
RO (1) RO116812B1 (bg)
RU (4) RU2223960C2 (bg)
SG (1) SG43863A1 (bg)
SK (2) SK279438B6 (bg)
TW (4) TW366349B (bg)
WO (2) WO1992020696A1 (bg)
ZA (2) ZA923641B (bg)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5728575A (en) * 1990-02-01 1998-03-17 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
EP0831852B1 (en) 1995-06-07 2006-11-29 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
CN1201463A (zh) * 1995-11-02 1998-12-09 株式会社钟根堂 新型核苷衍生物及其制备方法
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
DE69819695D1 (en) 1997-02-13 2003-12-18 Glaxo Group Ltd Benzimidazolderivate
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
DK0994890T3 (da) 1997-06-10 2003-12-01 Univ Michigan Benzimidazolderivater
NZ502882A (en) 1997-07-30 2002-02-01 Glaxo Group Ltd Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
EP1535921A1 (en) 1998-08-12 2005-06-01 Gilead Sciences, Inc. Method of manufacture of 1,3-oxathiolane nucleosides
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
DK1140937T3 (da) 1998-12-23 2004-03-22 Shire Biochem Inc Antivirale nucleosid-analoger
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
DE60011637T2 (de) * 1999-09-24 2004-11-11 Shire Biochem Inc., Laval Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
DK1389207T3 (da) * 2001-03-01 2006-04-18 Gilead Sciences Inc Polymorfe og andre krystallinske former af cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
SI1436321T1 (sl) 2001-10-19 2006-12-31 Isotechnika Inc Sinteza analogov ciklosporina
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
EP1461041A4 (en) * 2001-12-14 2006-03-29 Pharmasset Ltd PREPARATION OF INTERMEDIATES SUITABLE FOR THE SYNTHESIS OF ANTIVIRAL NUCLEOSIDES
US20050085638A1 (en) 2002-01-25 2005-04-21 Shire Biochem Inc Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
KR101108115B1 (ko) 2002-08-06 2012-01-31 파마셋 인코포레이티드 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드의 제조 방법
KR20090053867A (ko) 2003-01-14 2009-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
KR101157468B1 (ko) 2004-02-03 2012-07-06 에모리 유니버시티 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 제조방법
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7605143B2 (en) * 2004-08-02 2009-10-20 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity
US7727194B2 (en) * 2004-08-31 2010-06-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Drug delivery cassette
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US20110257396A1 (en) * 2006-10-30 2011-10-20 Lupin Limited Process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
BRPI0817269A2 (pt) 2007-09-26 2014-10-07 Sinai School Medicine Análogos de azacitidina e usos dos mesmos
US20100311970A1 (en) * 2007-11-29 2010-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
AU2008331167A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AU2010210598B2 (en) 2009-02-06 2015-03-05 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2969969T3 (es) 2010-01-27 2024-05-23 Viiv Healthcare Co Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AU2011222471B2 (en) 2010-03-04 2014-07-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
MX359314B (es) 2011-08-30 2018-09-25 Astex Pharmaceuticals Inc Star Formulaciones derivadas de decitabina.
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
RU2723590C2 (ru) 2015-07-02 2020-06-16 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лиофилизированные фармацевтические композиции
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
KR20200035438A (ko) 2017-08-03 2020-04-03 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약물 화합물 및 이의 정제 방법

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
AU1639492A (en) 1992-11-26
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
MD950172A (en) 1996-08-30
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
US5744596A (en) 1998-04-28
TWI245046B (en) 2005-12-11
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
NO921988D0 (no) 1992-05-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
ZA923641B (en) 1993-02-24
IL101931A (en) 1996-12-05
US5756706A (en) 1998-05-26
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
AU1691392A (en) 1992-12-30
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
BG98311A (bg) 1994-08-30
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
CN1050603C (zh) 2000-03-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
EE03044B1 (et) 1997-10-15
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A (en) 1998-12-27
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
HK132196A (en) 1996-07-26
NO921988L (no) 1992-11-23
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CN1229079A (zh) 1999-09-22
HUT67726A (en) 1995-04-28
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HUT67471A (en) 1995-04-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5663320A (en) 1997-09-02
IL101932A (en) 1997-04-15
AU655973B2 (en) 1995-01-19
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
CN1097049C (zh) 2002-12-25
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
FI106377B (fi) 2001-01-31
FI20001900A (fi) 2000-08-29
IL101932A0 (en) 1992-12-30
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL116109A0 (en) 1996-01-31
BG98310A (bg) 1994-01-03
CN1035555C (zh) 1997-08-06
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
FI109025B (fi) 2002-05-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
TW366350B (en) 1999-08-11
MX9202404A (es) 1993-08-31
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
MX9202395A (es) 1993-02-01
ZA923640B (en) 1993-02-24
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
US5696254A (en) 1997-12-09
TW366349B (en) 1999-08-11
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CN1116204A (zh) 1996-02-07
NO301010B1 (no) 1997-09-01
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI935150A (fi) 1993-11-19
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
AU668086B2 (en) 1996-04-26
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
CA2069024C (en) 1997-09-23
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CN1067654A (zh) 1993-01-06
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NZ242818A (en) 1994-04-27
IE76741B1 (en) 1997-11-05
GT199800047A (es) 1999-08-26
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
NO921989D0 (no) 1992-05-20
AU1639592A (en) 1992-11-26
CN1038591C (zh) 1998-06-03
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IE921618A1 (en) 1992-12-02
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
AU1690892A (en) 1992-12-30
CN1229080A (zh) 1999-09-22
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
TW467907B (en) 2001-12-11
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CN1083450C (zh) 2002-04-24
CN1109030C (zh) 2003-05-21
SG43863A1 (en) 1997-11-14
MD1155B2 (en) 1999-02-28
CN1229078A (zh) 1999-09-22
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
IE921619A1 (en) 1992-12-02
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1067245A (zh) 1992-12-23
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
OA10212A (en) 1997-10-07
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR920021576A (ko) 1992-12-18
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
GR3018941T3 (en) 1996-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61696B1 (bg) Метод за диастереоселективна синтеза на нуклеозиди
US6051709A (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
MXPA96004880A (en) Procedure for the diasteros synthesiselectives of nucleus analogs