KR0160144B1 - 뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법 - Google Patents

뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법

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Abstract

본 발명은 높은 광학적 순도를 갖는 시스-뉴클레오시드와 뉴클레오시드 상동체 및 유도체를 디아스테레오머 선택적으로 제조하는 방법 및 이 방법에서 유용한 중간물질에 관한 것이다.

Description

뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법
본 발명은 광학적 활성의 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체(analogue)와 유도체의 부분 입체 이성체(diastereomer)를 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 신규의 제조방법은 소정의 시스-뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체의 상응하는 거울상 이성체(enantiomer)를 입체적으로 조절된 합성 방법(stereo-controlled synthesis)에 의해 광학적 고순도로 합성하는 방법이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 방법에 유용한 신규의 중간 물질에 관한 것이다.
뉴클레오시드 및 그의 유사체와 유도체들은 중요한 치료제 들이다. 예를들면, 다수의 뉴클레오시드들이 인체 면역 결핍증 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV)와 인체 T-임파 추향성 바이러스(HTLV)(PCT공보 제 WO-89/ 04662호 및 유럽 륵허 공보 제 0349242 A2호)와 같은 레토로바이러스에 대해 항바이러스 활성을 나타낸다. 항 바이러스 활성을 나타내는 뉴클레오시드 중에는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)과 2' 3'-디데옥시시티딘(DDC)이 있다.
대부분의 뉴클레오시드와 뉴클레오시드 유사체 및 유도체들은 2개이상의 키랄 중심(구조식(A)에 *로 나타냄)을 갖고 있으며, 2쌍의 광학 이성체(2개의 시스-구조와 2개의 트랜스-구조)형태로 존재한다. 그러나, 일반적으로 시스-이성체들 만이 유용한 생물학적 활성을 나타낸다.
그러나 동일한 시스-뉴클레오시드를 구성하고 있는 서로 상이한 거울상 이성체들은 매우 다른 항-바이러스 활성을 갖고 있다(M.M. Mansuri 등에 의해 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1(1), pp. 65-68(1991)에 기술된 항-HIV 효능제로서 DDC, DDA, D4C와 D4T의 기하 이성체를 제조하는 방법). 따라서 경제적인 면에서 생물학적 활성을 지닌 시스-뉴클레오시드들의 엔안티오머를 입체 선택성 합성법으로 합성하는 것이 상당히 중요하다.
광학적으로 활성이 있는 뉴클레오시드 및 그의 유사체와 유도체를 제조하는 방법중 공지된 대부분의 방법들은 탈산소화반응 또는 라디칼로 개시된 환원 반응 같은 환원공정에 의해 천연(즉, 광학적으로 활성이 있는) 뉴클레오시드들의 염기를 변형시키거나, 당을 개질시키는 방법에 의해 실시되고 있다(C.K. Chu 등에 의해 J. Org. Chem. 54, pp. 2217-2225(1989)에 기술된 2',3'-디데옥시 뉴클레오시드와 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시 뉴클레오시드의 일반 합성 방법 참고). 이러한 개질 방법은 보호 단계 및 탈보호 단계를 비롯한 여러 단계를 포함하므로, 통상적으로 수율이 낮다. 또한, 이 방법들은 출발 뉴클레오시드가 광학 활성을 지닌채 개시되어, 그 활성을 그대로 유지한다. 따라서, 이 방법에 의해 제조된 뉴클레오시드들은 천연 뉴클레오시드의 엔안티오머 형태의 특정 유사체로만 국한된다. 또한 상기 방법들은 종종 고가의 출발물질인 천연 뉴클레오시드를 사용해야 한다.
광학적 활성 뉴클레오시드를 제조하기 위한 기타 공지 방법들은 염기에 당을 부가하는 통상의 글리코실화 방법에 의해 실시된다. 이런 방법들은 시스- 및 트랜스-이성체의 아노머 혼합물을 제공하므로 별도의 분리단계가 필요하며, 따라서 소정의 생물학적 활성의 시스-뉴클레오시드를 낮은 수율로 수득하게 되는 단점이 있다. 시스-뉴클레오시드 만을 수득하기 위해 고안된 개선된 글리코실화 방법은 당부위에 2'-또는 3'-치환체를 부가하는 것이다. 상기 2'-또는 3'-치환체는 시스-뉴클레오시드 합성반응을 하나의 배위로 조절하는데만 유용하기 때문에(상기 2' 또는 3' 치환체가 4' 치환체에 대해 트랜스인 경우), 이 치환체를 적합한 배위로 삽입하기 위해서는 많은 단계가 필요하다. 또한, 상기 2'- 또는 3'- 치환체는 글리코실화 단계후에 제거되어야 하므로 추가 단계가 필요하다(L, Wilson 및 D. Liotta의 문헌 Tetrahedron Lett., 31, pp 1815-1818에 기술된 2'-데옥시리보오스 뉴클레오시드와 합성에 있어서 입체 화학을 제어하기 위한 일반 방법참조). 또한, 광학적으로 순수한 뉴클레오시드 생성물을 얻기 위해서는, 출발 당이 광학적으로 순수해야 한다. 따라서, 합성단계 및 정제단계에 상당한 시간이 소요된다.
본 발명은 하기 일반식(I)으로 표시되는 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체와 유도체를 제조하는 방법을 제공함으로써 상술한 종래 기술의 단점과 어려운점을 해소하였다:
상기식에서,
W 는 O,S,S=O, SO2, NZ 또는 CH2이고;
X 는 O,S,S=O, SO2, NZ, CH2, CHF, CH, CHN2, 또는 CHOH 이고;
Y 는 O,S, CH2, CH, CHF, 또는 CHOH 이고;
Z 는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아실이고,
R1은 수소 또는 아실이고; 및
R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이며;
단, Y가 CH2이고 X 는 O,S. S=O 또는 SO2인 경우에, W 는 O,S, S=O 또는
SO2가 아님을 조건으로 한다.
본 발명의 방법은 바람직한 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체를 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물이 단일 엔안티오머로 글리코실화 되는 단계를 포함한다:
(상기식에서, R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이며, L 은 이탈기 이다.) 글리코실화 반응은 하기 일반식(III)의 루이스산을 사용하여 수행되며, 그 결과 수득한 중간 물질은 환원시켜 상기 일반식(I)의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 제공한다:
(상기식에서 R5,R6,R7및 R8은 하기에서 정의하는 바와 같다)
본 발명의 방법은 고가의 출발 물질을 사용하지 않으며, 또한 귀찮은 보호 및 탈보호 단계 또는 2'- 또는 3'-치환체의 첨가 및 제거 단계를 수행하지 않고도, 일반식 (I)의 뉴클레오시드(또는 그의 유사체 또는 유도체)를 제조할 수 있는 잇점이 있다. 본 발명의 방법은 고순도 및 높은 광학 특이성을 갖는 뉴클레오시드를 고 수율로 제조할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 출발 물질을 적절하게 선택함으로써 입체 이성체 배위를 용이하게 조절할 수 있는 뉴클레오시드를 제공하는 잇점이 있다.
본 발명에 의한 광학적 활성 화합물을 배위-선택적 및 부분 입체-선택적 방법으로 제조하는 방법에 있어서, 본원에서 사용되는 각 용어에 대한 정의는 다음과 같다:
R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이다.
퓨린 또는 피리미딘 염기는 천연 뉴클레오시드에서 발견되는 퓨린 또는 피리미딘 염기를 의미한다. 그의 유사체란 그의 구조(원소의 종류 및 그의 배위)는 천연 염기와 유사하지만 작용성 면에서 천연 염기의 작용성중 일부가 추가되었거나, 일부가 결여된 것을 특징으로 하는 천연 염기와 유사한 염기를 뜻한다. 이와같은 유사체는 질소원자로 CH 부를 치환하거나(이를테면, 5-아자시토신 같은 5-아자 피리미딘류), 그 반대로 치환하거나(7-데아자아데닌 또는 7-데아자구아닌 같은 7-데아자 퓨린류), 또는 상기 두 치환 방법 모두에 의해 치환(예를들면, 7-데아자, 8-아자 퓨린류)하여 유도된 것들을 들 수 있다.
상기 염기 또는 유사체의 유도체란 고리 치환체들을 당 분야에서 공지된 통상의 치환체 (예, 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-6알킬)로 개질시키거나, 제거 또는 혼입한 염기를 의미한다). 이와같은 퓨린 또는 피리미딘 염기, 유사체 및 유도체들은 당 분야의 전문가에게는 공지된 것들이다.
뉴클레오시드 유사체 또는 유도체란 하기의 방법으로 개질된 뉴클레오시드 또는 하기의 방법을 조합하여 개질시킨 뉴클레오시드를 의미한다: 치환체를 첨가(이를테면, 5-플루오로시토신)하거나 또는 하나의 기를 임의의 등입체성기로 치환(이를테면, 7-데아자 아데닌)하는 것과 같은 염기 개질법 ; C-2 및 C-3 히드록실기를 수소를 비룻한 임의의 치환체(이를테면, 2',3'-디데옥시 뉴클레오시드)로 치환하거나, 또는 임의의 고리 CH 기 또는 고리 산소를 헤테로 원자로 치환하는 당 개질법; 염기 대한 당의 결합 부위를 변경하는 방법(예를 들면, 통상 N-1부위에서 당에 결합되어 있는 피리미딘 염기는, 예를들면 N-3 또는 C-6 부위에 결합시킬 수 있으며, 통상 N-9 부위에 결합되어 있는 퓨린은, 예를들면 N-7에 결합시킬 수 있음); 당에 대한 염기의 결합 부위를 변경하는 방법(이를테면, 이소-DDA 같은 염기의 경우 당을 C-2에서 결합시킬 수 있음); 또는 당-염기 결합 배열을 변경하는 방법(이를테면, 시스 또는 트랜스 배위).
R3는 수소, 히드록실, 트리알킬실릴, 트리알킨실록시, C1-30알킬, C7-30아르알킬, C1-30알콕시, C1-30아민(1차, 2차 또는 3차), C1-30티올로 치환된 카르보닐 ; C6-20아릴 ; C1-20알케 닐 ; C1-30알키닐 ; C1-6알킬 또는 C6-20아릴로 치환된와 같은 1, 2-디카르보닐 ; C1-6알킬 또는 C6-20아릴로 치환된같은 무수물; 수소, C1-20알킬 또는 C1-10알콕시, 또는 C1-10디알킬 아미노로 질소위치에서 치환된 아조메틴 또는 탄소 위치에서 수소 C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 치환된 아조메틴; 히드록실, C1-20알콕시 또는 C1-20티올로 치환된 티오가르보닐 (C=S) ;같은 카르보닐 동족체;같은 티오카르보닐 동족체; 또는같은 아조 메틴 동족체를 의미한다.
치환된 카르보닐/카르보닐 유도체의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 및 메틸 같은 알콕시 카르보닐; 카르복실; 디에틸 카르복스아미드; 피롤리딘 아미드; 메틸 케톤 및 페닐 케톤을 들 수 있다. 치환된 카르보닐/카르보닐 유도체중 더욱 바람직한 것은 에스테르와 카스복실이고, 가장 바람직한 것은 에스테르이다.
R4는 키랄 보조제이다. 키랄 보조제란 용어는 라세미 혼합물을 화학적으로 분리하는데 사용되는 비대칭 분자를 의미하는 것이다. 이와같은 키랄 보조제는 하나의 키랄 중심을 갖는 메틸벤질아민 또는 여러개의 키랄 중심을 갖는 맨톨이 있다. 키랄 보조제의 목적은 일단 출발물질내에 제공되어, 수득된 부분 입체 이성체 혼합물을 간단히 분리할 수 있도록 하는 역할을 하는 것이다(J. Jacques 등의 문헌 Enantiomer, Racemates And Resolutions, pp 251-369, John Wiley Sons, 뉴욕, 1981에 기술된 것을 참고).
R5,R6및 R7은 각각 수소; 할로겐(F, Cl, Br, I), C1-6알콕시(예, 메톡시) 또는 C6-20아릴옥시(예, 페녹시)로 임의 치환된 C1-20알킬(예, 메틸, 에틸, t-부틸); 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시(예, p-메톡시벤질)로 임의 치환된 C7-20아르알킬(예, 벤질); 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C6-20아릴(예, 폐닐); 트리알킬실릴; 할로겐(F, Cl, Br, I)으로 구성된 군에서 선택된다.
R8은 할로겐(F, Cl, Br,I): 할로겐으로 임의 치환된 C1-20설포네이트 에스테르(예, 트리플루오로메탄 설포네이트); 할로겐으로 임의 치환된 C1-20알킬 에스테르(예, 트리플루오로아세테이트); 다가의 할로겐화물(예, 삼요오도화물); 일반식 (R5)(R6)(R7) Si(이때, R5R6및 R7은 상술한 바와같음)로 표시되는 삼중치환된 실릴기; 포화 또는 불포화된 셀레닐 C6-20아릴; 치환 또는 비치환된 C6-20아릴설페닐; 치환 또는 비치환된 C1-20알콕시알킬; 및 트리알킬실록시로 구성된 군에서 선택된다.
L은 이탈기로서 루이스산의 존재하에서 또는 부재하에서 적절한 퓨린 또는 피리미딘 염기와 반응시킨 후 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다.
적절한 이탈기로는 아실옥시, 알콕시기, 예컨대, 에톡시 카르보닐 같은 알콕시 카르보닐기; 요오드, 브롬, 염소 또는 불소같은 할로겐; 아미도; 아지도; 이소시아네이토; 티오메틸 또는 티오페닐 같은 치환 또는 비치환되고, 포화 또는 불포화된 티올레이트; 페닐 설레나이드 또는 알킬 설레나이드 같은 치환 또는 비치환되고, 포화 또는 불포화된 설레노, 셀레니닐 또는 셀레노닐 화합물을 포함한다.
적절한 이탈기는 -OR 일 수 있으며, 이때 R 은 C1-6알킬 또는 알케닐기와 같은 치환 또는 비치환되고 포화 또는 불포화된 알킬기; 치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족 아실기(예: 아세틸 같은 C1-6지방족 아실기 및 벤조일같은 치환 또는 비치환된 방향족 아실기); 메틸 카르보네이트 및 페닐 카르보네이트 같은 치환 또는 비치환되고, 포화 또는 불포화된 알콕시 또는 아릴옥시 카르보닐기; 치환 또는 비치환된 설포닐 이미다졸리드; 페닐 카르바메이트 같은 치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족 아미노기; 트리클로로 아세트아미데이트 같은 치환 또는 비치환된 알킬 이미디에이트기; 디에틸 포스포네이트 같은 치환 또는 비치환되고, 포화 또는 불포화된 포스포네이트; 토실레이트 같은 치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족 설피닐 또는 설포닐기; 또는 수소이다.
본원에서 사용된 용어 알킬은 탄소원자 1 내지 30개, 바람직하게는, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는(할로겐, 히드록실 또는 C6-20아릴에 의해) 치환 또는 비치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소부를 의미한다.
알케닐 및 알키닐 이란 탄소 원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 5개를 갖으며, 하나이상의 불포화기(예, 알릴)를 함유하는(할로겐, 히드록실 또는 C6-20아릴에 의해)치환 또는 비치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소쇄를 의미한다.
알콕시란 탄소원자 1 내지 30개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬기를 의미하며, 상기 알킬기는 산소원자를 통해 인접한 원소에 공유 결합(예; 메톡시 및 에톡시)되어 있다.
아민이란 탄소원자가 1 내지 30개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 12개를 함유하며, 질소원자를 통해 인접한 원소에 공유 결합된 (예를들면, 피롤리딘) 알킬, 아릴, 알케닐, 또는 아르알킬기를 의미한다. 그들은 1차,2차 및 3차 아민과 4차 암모늄염을 포함한다.
티올이란 탄소원자 1 내지 30개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6개를 함유하며 황 원자를 통해 인접한 원소에 공유 결합된 알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐 또는 알키닐기(예: 티오메틸)를 의미한다.
아릴이란 하나 이상의 헤테로원자(예, N,O 또는 S)로 치환될 수 있으며, 하나 이상의 벤제노이드형 고리 및 바람직하게는 탄소 원자 6 내지 15개를 함유하는 카르보시클릭부(예: 페닐 및 나프틸)를 의미한다.
아르알킬이란 알킬에 의해 인접한 원자에 결합된 아릴기(예; 벤질)을 의미한다.
알콕시알킬이란 알킬기에 의해 인접한 기에 결합된 알콕시기(예; 메톡시 메틸)를 의미 한다.
아릴옥시란 산소원자에 의해 공유 결합된(할로겔, 트리플루오로 메틸 또는 C1-5알콕시에 의해)치환 또는 비치환된 아릴부(예: 폐녹시)를 의미한다.
아실이란 -OH 기를 치환시킴으로써(할로겐 (F,Cl,Br,I), C6-20아릴 또는 C1-6알킬에 의해)치환 또는 비치환된 카르복실산에서 유도된 라디칼을 의미한다.
이와 관련이 있는 산과같이, 아실 라디칼은(할로겐, C1-5알콕시 알킬, 니트로 또는 O2에 의해)치환 또는 비치환된 지방족 또는 방향족이며, 이 분자의 나머지 구조가 무엇이든지 간에 상기 작용기의 특성은 거의 동일하게 유지된다(예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 이소부타노일, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸 및 시클로헥사노일).
본 발명 방법의 중요한 특징은 종래 기술에서 기술된 바와같은 보호된 히드록시메틸기 대신 R3로서 치환된 타르보닐 또는 카르보닐 유도체를 사용한다는 것이다. 상기 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체는 일반식(II)의 당 화합물 및 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘 염기의 혼합물에 일반식(III)의 루이스산을 가했을때, 본 기술분야에 숙련된자들에 의해 예상되었던 바와는 달리 루이스산에 노출되어도 분해되지 않았다. 대신, 상기 일반식(Vl)의 중간물질 내의 상기 치환된 카르보닐/카르보닐 유도체는 퓨린 또는 피리미딘 염기(R2)가 상기 치환된 카르보닐/카르보닐 유도체기에 대해 시스-배위로 부가되도록 조절한다. C4'에 결합된 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체를 사용하지 않으면(예를들면, 히드록시메틸기를 대신 사용하는 경우), 단계 4에 기술된 커플링 과정에 의해 시스- 및 트랜스-이성체의 혼합물이 생성될 것이다.
본 발명 방법의 또 다른 주요한 특징은 루이스산을 선택하는데 있다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용된 루이스산은 하기 일반식 (III)으로 표시된다:
(상기식에서 R5,R6,R7및 R8은 전술한 바와같다. ) 이들 루이스 산들은 동일계 내에서 생성될 수 있거나, 또는 당 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수도 있다(예를 들면, A.H.Schmidt의 Aldrichimica Acta, 14, pp 31∼38(1981)에 개시된 유기합성용 브로모트리메틸실란 및 요오도트리메틸실란-휘발성 시약을 참고). 본 발명의 바람직한 루이스산은 요오도트리메틸실란 및 트리메틸실릴트리플레이트 이다. 바람직한 R5,R6및 R7기들은 메틸 또는 요오드이다. 가장 바람직한 R5, R6, 및 R7기는 메틸이다. 바람직한 R8기는 요오드, 염소, 브롬 또는 설포네이트 에스테르이다. 가장 바람직한 R8기는 요오드 및 트리플루오로메탄 설포네이트이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 하기일반식(II)로 표시되는 당의 시스- 및 트랜스- 이성체들은 분별 결정법에 의해 분리되어 소정 배위의 이성체가 선택된다;
선택된 시스- 또는 트랜스-이성체는 그후 키랄 보조제를 사용하여 화학적으로 분리될 수 있다. 순수한 키랄 보조제-당 부분 입체 이성체는 그후 루이스산의 존재하에서 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘 염기에 결합되어 광학적으로 활성이 있는 시스-배위의 뉴클레오시드를 제공하며, 이 뉴클레오시드는 그후 환원되어 일반식 (I)의 뉴클레오시드를 제공한다.
하기 반응도식 (1a)도 및 (1b)도에는 일반식(I)으로 표시되는 임의의 뉴클레오시드를 제조하는 바람직한 방법을 나타내었다:
상기 반응 도식 (1a) 및 (1b)에 예시된 여러 반응 단계를 이하에서 간략히
설명하고자 한다 :
1 단계 : 출발 물질인 일반식(IV)의 카르보닐-당은 본 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면 Farina 와 Benigni 의 문헌 [Tetrahedron Letters, 29, pp.1239-1242(1988) 에 개시된 화학 요법 보조용 2,3'-디데옥시-뉴클레오시드의 신규 합성 방법]과 M. Okebe 등의 문헌[J. Org. Chem., 53, pp. 4780-4786(1988) 에 개시된 글루탐산, 리보노락톤 및 피리미딘 염기로부터 디데옥시 뉴클레오시드 ddC 와 CNT를 합성하는 방법]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 이 출발 화합물의 카르보닐기는 디시아밀보란 같은 적절한 환원제를 사용하여 화학 선택적으로 환원됨으로써 일반식(V)의 시스-이성체 및 트랜스 이성체가 제공된다.
통상 시스-이성체가 트랜스 보다 적게 생성된다.
2 단계 : 일반식(V)의 중간체 물질내의 히드록실기는 당 기술 분야의 공지된 방법, 예를 들면, T.W. Greene 의 문헌 [Protective Groups In Organic Synthesis, pp. 50-72, John Wiley Sons, 뉴욕(1981)]에 개시된 방법에 따라 용이하게 이탈하기로 전환되어, 신규의 일반식(II)으로 표시되는 중간체 물질을 제공한다.
이 아노머 혼합물은 그 후 분별 결정법에 의해 두개의 배치 이성체로 분리된다. 용매는 시스- 또는 트랜스- 이성체중 하나에 대하여 선택성이 있도록 조절될 수 있다(D.J. Pasto 와 C,R, Johnson 의 문헌 [Organic Structure Determination, pp. 7-10, Prentice-Hall, Inc., 뉴저지 (1969)]를 참고).
3 단계 : 일반식(II)으로 표시되는 시스-이성체(반응도식 1a) 또는 트랜스-이성체(반응도식 1b)중 하나는 키랄 보조제(R4)를 사용함으로써 화학적으로 분리된다. 적절한 키랄 보조제는 광학 순도가 높고 그의 거울상 물질은 d- 및 1-맨톨과 같이 입수가 용이하다. 수득된 일반식 (Vl)의 부분 입체 이성체는 분별 결정법에 의해 용이하게 분리된다. 대안으로, 시스-이성체 또는 트랜스-이성체중 하나는 당 기술 분야에 공지된 방법(J. Jacques 등의 문헌 Enantiomers, Racemates and Resolutions, pp. 251-369, John Wiley Sons, 뉴욕(1981))에 의해 분리될 수 있으며, 또는 효소학적으로도 분리될 수 있다.
부분 입체 이성체 (Vl, Vll 또는 I)의 광학 순도는 키랄 HPLC 방법, 고유 광회전도 측정법 및 NMR 기법에 의해 측정할 수 있다. 반대의 거울상 이성체가 요구되는 경우, 초기에 사용된 키랄 보조제의 거울상을 사용하여 그것을 수득할 수 있다. 예를 들면, 만일 키랄 보조제 d-멘톨이 (+)-거울상 이성체를 생성한다면, 그의 거울상인 ℓ-멘톨은 (-)거울상 이성체를 생성할 것이다.
4단계 : 미리 실릴화된(또는 동일계상에서 실릴화된) 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체는 그후 요오도트리메틸실란(TMSI) 또는 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf) 같은 일반식(III)의 루이스산의 존재하에서 상기에서 수득한 순수한 부분 입체 이성체로 글리코실화되어 일반식 (VII)의 시스 배위를 갖는 뉴클레오시드를 제공한다. 이 뉴클레오시드는 광학적으로 활성이 있으며, 상응하는 트랜스-이성체는 거의 없다(즉, 트랜스-이성체를 25%이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하로 함유한다). 이 단계에서 일반식 (Vl)의 중간 물질을 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기에 결합 시킴으로써 시스-이성체가 고수율로 제조된다.
피리미딘 염기용으로 바람직한 실릴화제는 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트 이다. 이것의 커다란 t-부틸기가 루이스산과 실릴화된 피리미딘 염기간의 상호 작용을 약화시킴으로써 수율을 향상시키는 것으로 사료된다.
4 단계에서 반응 시약(reagents) 들을 혼합시키는 바람직한 방법은 먼저 일반식(Vl)의 키랄 보조제- 당을 실릴화된 퓨린 또는 피리미딘 염기에 첨가하는 것이다. 그 후, 이 혼합물에 일반식(III)의 루이스산을 첨가한다.
5 단계 : 4 단계에서 수득된 시스-뉴클레오시드는 그 후 적절한 환원제로 환원시켜 키랄 보조제를 제거함으로써, 일반식(I)의 특정 입체 이성체가 수득된다.
이 입체 이성체의 절대 배위는 일반식(VII)의 뉴클레오시드 중간 물질의 배위에 상응한다. 반응 도식(1)에 나타난 바와 갈이, 단계 2 에서 수득한 시스 이성체(반응 도식 1a) 또는 트랜스-이성체 (반응 도식 1b)중 하나가 최종적으로 시스 생성물을 제공할 것이다.
일반식(I) 화합물의 부분 입체 선택적 합성법의 두번째 방법은 반응 도식(2)에 예시하였다. 이 반응 도식 (2)의 방법은 광학적으로 순수한 출발 물질을 시판용으로 용이하게 입수하거나, 공지 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 경우에 유용하다.
광학적으로 활성이 있는 출발 물질은 화학 선택적으로 환원시킬 수 있으며, 그 결과 수득한 히드록실기는 이탈기로 전환된다. 이 부분 입체 이성체 혼합물은 반응 도식(1)에 개시된 것과 유사한 방법으로 일반식(I)의 화합물로 전환된다.
임의로, 상기 부분 입체 이성체 혼합물은 분별 결정법에 의해 분리될 수도 있으며, 분리된 각각의 광학적 활성 부분 입체 이성체 또한 일반식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응 도식(2)에는 임의의 뉴클레오시드에 적용 가능한 본원 발명에 의한 제 2 방법을 도시하였다.
상기 반응 도식 (2)에 도시된 일반식(I)의 뉴클레오시드를 합성하는 방법에 포함된 여러 단계를 이하에서 간략히 설명한다:
1 단계 : 일반식(IV)의 출발 물질은 광학적으로 순수한 형태로 시판되는 물질을 입수할 수 있거나, 또는 Farina 와 Benigni 의 문헌[Tetrahedron Letters, 29, pp. 1239-1242(1988)에 개시된 화학 요법 보조용 2,3'-디데옥시 뉴클레오시드의 신규 합성 방법] 및 M. Okabe 의 문헌 [J. Org. Chem. 53, PP. 4780-4786(1988)에 개시된 글루탐산, 리보노락톤 및 피리미딘 염기로부터 디데옥시뉴클레오시드 ddC 및 CNT 의 합성 방법]에 의해 제조할 수 있다.
일반식(IV)의 단일 이성체는 디시아밀보란 같은 적절한 환원제에 의해 화학 선택적으로 환원되어 일반식(V)으로부터 표시되는 2 개의 부분 입체 이성체로 구성된 혼합물을 제공한다.
2 단계 : 상기 일반식(V)으로 표시되는 2 개의 부분 입체 이성체의 히드록실기를 당 기술 분야에 공지된 방법에 의해 이탈기로 전환시켜 일반식(II)으로 표시되는 2 개의 부분 입체 이성체로 구성된 혼합물을 제공한다.
3단계 : 상기 일반식(II)으로 표시되는 부분 입체 이성체 혼합물을 미리 실릴화 시킨(또는 동일계에서 실릴화시킨) 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 유사체 또는 유도체와 반응시킨다. 그 후 요오도트리메틸실란(TMSI) 또는 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf) 같은 일반식(III)의 루이스산을 부가 함으로써 시스배위의 일반식(VIII)으로 표시되는 뉴클레오시드를 수득한다.
이 뉴클레오시드는 상응하는 트랜스 이성체를 거의 갖고 있지 않다.
4 단계 : 광학적으로 활성이 있는 일반식(VIII)의 시스-뉴클레오시드를 환원제, 바람직하게는 리튬 트리에틸보로히드라이드 또는 리튬 알루미늄 히드라이드 같은 것, 더욱 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드를 테트라히드로 푸란 또는 디에틸에테르 같은 적절한 용매중에서 사용하여 입체 특이적으로 환원시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 수득하였다.
대안으로, 2 단계의 말기에 분별 결정법 또는 크로마토그래피 방법에 의해 시스- 또는 트랜스-이성체를 일반식(II)으로 표시되는 부분 입체 이성체 혼합물로부터 분리할 수도 있다. 용매는 시스-이성체 또는 트랜스-이성체중 하나에 대해 선택적인 것으로 조정할 수 있다. 일반식(II)의 단일 부분 입체 이성체는 그 후 3 단계 및 4 단계에 개시된 바와 같이 반응을 진행하여 일반식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응 도식 (3), (4) 및 (5)에는 시스-디데옥시뉴클레오시드 유사체의 거울상 이성체를 합성하기 위해 반응 도식(2)의 방법을 사용한 예를 도시한 것이다.
비록 상기 방법이 특정 시약 및 출발 물질을 사용하여 예시하고 있기는 하나, 당 기술 분야의 숙련자들은 유사 화합물을 제조하기 위해 적절한 유사 반응물 및 출발 물질이 사용될 수도 있음을 이해할 수 있을 것이다.
반응 도식(3)에 예시된 여러 반응 단계들을 이하에서 간략히 설명한다 :
1 단계 : 출발 물질인 (2R)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산(IX)은 시판처로부터 입수할 수 있거나, 또는 M. Okabe 등의 문헌 [J. Org. Chem. 53, pp. 4780-4786(1988)]에 개시된 글루탐산, 리보노락톤 및 피리미딘 염기로부터 디데옥시 뉴클레오시드 ddC 와 CNT 를 합성하는 방법에 따라 D-글루탐산으로부터 합성할 수 있다. 상기 출발 물질은 옥살릴 클로라이드 같은 아실화제 및 4-디메틸아미노 피리미딘 같은 에스테르화 촉매 및 피리딘 같은 염기 존재하에 디클로로메탄 같은 상용성 용매중에서 에탄올 같은 알코올로 에스테르화 된다.
에스테르화된 화합물을 테트라히드로푸란 같은 상용성 유기 용매중에서 디시아밀보란 같은 적절한 환원제로 환원시켜(A. Pelter 등의 문헌 Borane Regents, Acadmic Press p. 426(1988)), 일반식(X)의 화합물들을 수득하였다.
2 단계 : 일반식(X)의 화합물들은 피리딘 존재하에서 아세트산 무수물 같은 산 무수물 또는 산 염화물을 4-디메틸 아미노 피리딘 같은 아실화 촉매와 반응시켜 일반식(Xl)의 화합물들을 수득했다.
3 단계 : 일반식(Xl)의 시스-아세톡시 화합물 및 트랜스-아세톡시 화합물의 혼합물을 5-플루오로 시토신 또는 다른 피리미딘 염기 또는 그의 유사체와 반응시킨다. 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 유사체는 바람직하게는 헥사메틸 디실라잔으로 실레이션하거나, 더욱 바람직하게는 동일계에서 입체 장해된 염기를 함유한 디클로로메탄, 바람직하게는 2,4,6-콜리딘 같은 상용성 유기 용매중에서 t-부틸 디메틸 실릴 트리플레이트를 사용하여 실릴화시킨다.
루이스산, 바람직하게는 일반식(III)의 화합물에서 유도된 것, 더욱 바람직하게는 요오도 트리메틸 실란 또는 트리메틸-실릴 트리플레이트를 첨가하여 고부분 입체 선택적 방법으로 일반식(XII)의 시스 화합물을 수득할 수 있다.
5 단계 : 일반식(XII)으로 표시되는 광학적으로 활성이 있고 (약간의 트랜스-이성체도 함께 있는) 시스-뉴클레오시드는 에탄올 같은 적절한 용매중에서, 환원제, 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드를 사용하여 입체 특이적으로 환원되고, 정제 단계후의 일반식(XIII)의 화합물을 제공한다.
당 기술 분야의 숙련자들은 일반식(XIII)의 거울상 이성체가 요구되는 경우에, 일반식(IX)의 출발 물질은 (2S)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산(반응 도식 4)이며, 제조 방법은 반응 도식(3)에 개시된 것과 같이 진행된다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
반응 도식(5)에 예시된 각종 단계들을 이하에서 간략히 설명하고자 한다 :
1 단계 : 출발 물질인 (2R)-5-옥소-2-테트라히드로푸란 카르복실산(IX)은 옥살릴 클로라이드 같은 아실화제 및 4-디메틸아미노 피리미딘 같은 에스테르화 촉매 및 피리딘 같은 염기의 존재하의 디클로로메탄 같은 상용성 용매 중에서 에탄올 같은 알코올을 사용하여 에스테르화 된다. 에스테르화된 화합물은 테트라히드로푸란 같은 상용성 유기 용매중에서 디시아밀보란 같은 적절한 환원제로 환원되어 일반식(X)의 화합물을 제공한다.
2 단계 : 일반식(X)의 화합물은 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘 같은 아실화 촉매의 존재하에 아세트산 무수물 같은 산 염화물 또는 산 무수물과 반응시켜 일반식(Xl)의 화합물을 제공한다.
3 단계 : 일반식(Xl)의 시스- 및 트랜스-아세톡시 화합물의 혼합물은 N-아세틸 시토신 또튼 다른 피리미딘 염기 또는 그의 유사체와 반응시킨다.
상기 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 유사체는 바람직하게 헥사메틸디실라잔으로 실레이션되거나, 더욱 바람직하게는 동일계에서 입체 장해된 염기를 함유한 디클로로메탄 같은 상용성 유기 용매, 바람직하게는 2,4,6-콜리딘 중에서 트리메틸실릴 트리플레이트로 실릴화 된다.
그 후, 루이스산, 바람직하게는 일반식(III)의 화합물로부터 유래된 것, 더욱 바람직하게는 요오도트리메틸 실란을 첨가하여 고 부분 입체 선택적 방법으로 시스-뉴클레오시스를 수득한다. 순수한 시스-뉴클레오시드는 에틸 아세테이트 및 헥산 같은 적절한 용매로 저작함으로써 수득된다.
N-아세틸기를 바람직하게는 산성 조건하에서 가수 분해하고, 더욱 바람직하게는 이소프로판올 같은 상용성 유기 용매중의 트리플루오로 아세트산을 사용하여 환류하에서 가수 분해하여, 일반식(XIV)으로 표시되는 탈아실화된 화합물을 수득하였다.
4 단계 : 일반식(XIV)으로 표시되는 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드를 환원제, 바람직하게는 에탄올 같은 적절한 용매중에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 입체 특이적으로 환원시킴으로써 일반식(XV)의 화합물을 수득하였다.
본 발명에 의한 부분 입체 선택적 제조 방법에 있어서, 하기 중간 물질이 특히 중요하다 :
상기 식들에서 R3, R4및 L 은 상기에서 정의한 바와 같다:
시스 및 트랜스-2R-카르보에톡시-5-히드록시테트라히드로푸란 ;
시스 및 트랜스-2S-카르보에톡시-5-히드록시테트라히드로푸란 ;
시스 및 트랜스-2R-카르보에톡시-5-아세톡시테트라히드로푸란 ;
시스 및 트랜스-2S-카르보에톡시-5-아세톡시테트라히드로푸란 ;
1'S-(N-4-아세틸시토신-1-일) -4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란 ;
1'S-(시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란 ;
1'R-(5-플루오로시토신 -1-일) -4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란, 및
1'S-(5-플루오로시토신 -1-일) -4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란 ; 및
1'S-(5-플루오로시토신 -1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란, 및
1'R-(5-플루오로시토신 -1-일) -4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란.
하기 실시예는 본원 발명을 예시하기 위한 것일뿐 본 발명의 방법의 범위를 제한하고저 제시한 것은 아니다. 특별히 언급된 것 외에 모든[α]D측정치는 주위 온도에서 측정된 것이다.
[실시예 1]
[2R-카르보에톡시-5-옥소-테트라히드로푸란]
아르곤대기하에서 디클로로메탄(15 ml)에 용해된 5-옥소-2R-테트라히드로푸란카르복실산(3g, 23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(141 mg, 0.05 당량) 및 피리딘(3.92 ml, 2.1 당량)의 용액을 냉각(0℃) 교반하고, 여기에 30 분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드(2.11 ml, 1.05 당량)을 첨가했다. 냉각욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 10 분간 실온에서 교반했다. 에탄올(2.0 ml, 1,5 당량)을 투입하고 1 시간 40 분간 더 교반했다. 이 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 회석한 후 10 분간 교반했다. 수득한 혼합물을 분액 깔대기에 옮기고, 수성층을 제거한 후, 유기층을 1 M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 후 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 이렇게 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc-혁산)로 정제하여 시럽 상태의 소정 생성물 3.23g 을 수득했다.
[실시예 2]
[시스 및 트랜스-2R-카르보에톡시-5-히드록시테트라히드로푸란]
0℃ 에서 35 ml 의 2-메틸-2-부텐(THF 중의 2M)과 35 ml 의 BH3THF(THF중의 1 M)를 혼합한 후, 0℃ 에서 75 분 동안 교반함으로써 디시아밀보란 용액을 제조했다. 이 용액에 THF(6 ml)중에 용해시킨 2R-카르보에톡시-5-옥소테트라히드로푸란을 투입했다. 수득한 혼합물을 2.5 시간 동안 서서히 실온으로 가온한 후, 15 시간 동안 더 교반했다. 염화 암모늄 포화 용액을 첨가한 후, EtOAc 로 희석했다. 상기 혼합물을 10 분간 교반한 후, 분액 깔대기에 옮겼다.
유기층은 포화 NH4Cl, 염수의 순으로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수득한 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피(40%EtOAc-헥산)로 정제했다. 소정 생성물은 C5 에서의 에피머 이성체가 2:3 의 비율로 혼합된 혼합물 상태로 70% 수율(2.05 g)로 분리되었다. 또한 미량의 개방형 이성체가 검출되었다(1H NMR). 표제 화합물은 하기 스펙트럼 특성을 나타내었다 :
[실시예 3]
[시스 및 트랜스-2R-카르보에톡시-5-아세톡시테트라히드로푸란]
디클로로메탄(20 ml)중에 용해시킨 시스 및 트랜스-2R-카르보에톡시-5-히드록시테트라히드로푸란(2.04 g, 12.75 mmol) 2:3 혼합물, 피리딘(1.24 ml, 1.2 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(16 mg, 0.01 당량)의 용액을 냉각(-78℃) 교반한 뒤, 여기에 5 분간 아세틸 클로라이드(1.09 ml, 1.2 당량)를 첨가했다.
수득한 혼합물을 10 분간 교반했다. -78℃의 냉각욕을 얼음-물 욕으로 교환했다.
욕의 온도를 서서히 실온으로 가온하면서 4.5 시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 디플로로메탄으로 희석한 후 분액 깔대기에 옮겼다. 유기층을 물, 1 M HCl, 포화 NaHCO3, 염수의 순서로 세척한 후 건조(Na2SO4)했다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 수득한 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)로 정제하여, 점성의 오일로 표제 화합물(5:4 혼합물) 1.757 g 을 수득했다.
[실시예 4]
[1'S-(N-4-아세틸시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란]
아르곤 대기하에서 2,6-루티딘(35 μL, 0.298 mmol)을 함유한 디클로로메탄(0.75 mmol)중의 N-4아세틸시토신(50 mg, 0.298 mmol)의 교반된 현탁액에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(58 μL, 0.298 mmol)을 가했다. 수득한 혼합물을 15 분간 교반하여 밝은색의 현탁액을 수득했다. 시스- 및 트랜스-2R-카르보에톡시-5-아세톡시테트라히드로푸란의 5:4 혼할물(50 mg, 0.248 mmol)을 디클로로메탄(1 ml)중에 용해시킨 용액 및 요오도트리메틸실란(35 μL, 0.248 mmol)을 순서대로 상기 현탁액에 투입하여 균질한 용액을 수득했다. 이 반응을 실온에서 1 시간 40 분 동안 진행시킨 후, Na2S2O3의 1/2 포화 용액을 급냉시켰다. 산출된 혼합물을 5 분간 교반한 후, 분액 깔대기에 옮기고, 디클로로메탄을 더 첨가했다. 수성층을 제거하고, 유기층을 포화 Na2S2O3, 물, 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시켰다. 합한 수성 세척액을 디클로로메탄으로 재추출했다. 유기 추출물을 합하고, 감압하에 농축시켜 83 mg 의 미정제 생성물을 수득했다. 이 미정제 생성물을1H NMR 로 분석한 결과 예상된 뉴클레오시드의 시스 및 트랜스(4:1) 혼합물이 생성되었음을 확인했다. 이 미정제 생성물을 소량의 클로로포름중에 용해시켰다. 이 용액에 EtOAc-헥산의 3:7 혼합물을 첨가하여 백색 침전물을 형성하였고, 이를 흡인 여과하여 수거하였다. 이 고체를 진공하에 건조시켜, 25 mg(32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
세척액을 농축하여 표제 화합물 및 그의 1' 이성체의 시스 및 트랜스 혼합물(5:2) 58 mg 을 수득하였다.
[실시예 5]
[β-L-2',3'-디데옥시시티딘]
에탄올(1ml)에 용해시킨 1'-S-(N-4-아세틸시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란(49mg, 0.158mmol, 상응하는 1'R 이성체를 약 4% 함유함)과 트리플루오로아세트산(24μl, 2당량)의 혼합물을 2시간 40분동안 아르곤 대기하에서 환류시켰다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에탄올(0.5ml)로 희석했다.
나트륨 보로히드라이드(18mg, 3당량)을 투입하고, 그 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 환원제 (6mg)를 더 가하고, 1시간 20분 동안 더 교반했다. 이 반응액에 2방울의 진한 수산화암모늄을 가해 급냉시킨 후 15분간 격렬하게 교반했다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 수득한 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피(30% MeOH-EtoAc)로 정제시켜 28mg(84%)의 표제 화합물을 수득했다. 이 물질을1H NMR 스펙트럼으로 분석한 결과 상응하는 1'R 이성체가 약 3%존재함이 확인되었다. 이 물질을 최소량의 메탄올중에 용해시켰다. 이 용액에 디에틸 에테르를 첨가하면 1'R이성체가 없는 결정상의 백색 침전물로 표제화합물 20mg(60%)이 생성되었다(1H NMR). 표제 화합물은 하기 스펙트럼 특성을 나타내었다.
[실시예 6]
[1'R-(5-플루오로시토신-1-일)-4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란 및 1'S-(5-플루오로시토신-1-일)-4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란]
아르곤 대기하에서 2,6-루티딘(346μl, 2,98mmol)을 함유하는 디클로로메탄(2ml)에 용해된 5-플루오로시토신(192mg, 1.49mmol)의 교반된 현탁액에 t-부틸 디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(678μ1, 2.98mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 15분간 교반하여 균질한 용액을 얻었다. 이 용액에 디클로로메탄(2ml)에 용해된 2S-카르보에톡시-5R-아세톡시테트라히드로푸란과 2S-카르보에톡시-5S-아세톡시테트라히드로푸란의 2:1 혼합물 용액(250mg, 1.24mmol)과 요오도트리메틸실란(176μl, 1.24mmol)을 순서대로 가했다. 이 반응을 1시간 30분동안 실온에서 수행시킨 후, Na2S2O3의 1/2 포화용액으로 급냉시켰다.
수득한 혼합물을 5분간 교반한 뒤 분액 깔대기로 옮겼다. 수성층을 제거하고, 유기층을 포화 Na2S2O3, 물, 염수로 세척한 후, 건조(Na2S2O3)시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(15% MeOH-EtOAc)로 정제시켜 혼합물[7:1(1'R, 4'S):(1'S,4'S)1H NMR에 의한 것]로서 표제 화합물 199mg(59%)를 수득했다. 이 생성물은 하기와 같은 스펙트럼 특성을 나타내었다:
[실시예 7]
[1'S-(5-플루오로시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란 및 1'R-(5-플루오로시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란]
아르곤 대기하에서 2,6-루티딘(69μ1, 0.594mmol)을 함유하는 디클로로메탄(1ml)에 용해시킨 5-플루오로시토신(38mg, 0.297mmol)의 교반된 현탁액에 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(137μ1, 0.594mmol)을 첨가했다.
수득한 혼합물을 15분간 교반하여 균질한 용액을 얻었다. 이 용액에 디플로메탄(1ml)에 용해된 2R-카르보에톡시-55-아세톡시테트라히드로푸란과 2R-카르보에톡시-5R-아세톡시테트라히드로푸란의 5:4 혼합물 용액 (50mg, 0.248mmol)과 요오도트리메틸실란을 순서대로 가했다. 이 반응을 실온에서 1시간 동안 45분 동안 진행시킨 후, Na2S2O3의 1/2 포화용액으로 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 5분간 교반한 후, 분액 깔대기로 옮겼다. 수성층을 제거하고 유기층을 포화 Na2S2O3의 1/2 포화용액으로 급냉시켰다. 수득한 혼합물을 5분간 교반한 후, 분액 깔대기로 옮겼다. 수성층을 제거하고 유기층을 포화 Na2S2O3, 물, 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(15% MeOH-EtOAc)로 정제시켜 11:2[(1'R,4'R):(1'S, 4'S)] 혼합물(1H NMR)로서 표제 화합물 52mg(77%)을 수득하였다. 이 생성물은 다음과 같은 스펙트럼 툭성을 나타내었다.
[실시예 8]
[β-L-(5-플루오로)-2',3'-디데옥시시티딘]
4ml 에탄올에 용해시킨 1'R-(5-플루오로시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란과 1'S-(5-플루오로시토신-1-일) -4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란[307mg, 1.133mmol, 이성체 (1'R, 4'R): (1'S, 4'S)의 4:1 혼합물]의 냉각(0℃) 교반된 현탁액에 나트륨 보로히드라이드(86mg, 2당량)를 첨가했다. 수득한 혼합물을 5분간 교반하고, 냉각욕을 제거했다. 75분간 실온에서 연속 교반했다.
반응물은 진한 수산화암모늄 4방울을 가해 급냉시켰다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토 그래피 (25%MeOH-EtOAc)로 정제시켜 예상된 4'-히드록시메틸 생성물을 4:1 혼합물 상태로 197mg(76%) 수득하였다. 수거된 분획중 하나는 표제 화합물을 97% 순도(1H NMR)로 함유하고 있음이 밝혀졌다. 이 분획을 농축시켜, 밝은 베이지색 포옴 14mg을 수득했다.
[실시예 9]
[β-D-(5-플루오로)-2',3'-디데옥시시티딘]
3ml 에탄올에 용해시킨 1'R-(5-플루오로시토신-1-일)-4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란과 1'S(5-플루오로시토신-1-일) -4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란[199mg, 0.734mmol, 이성체(1'R, 4'S):(1'S, 4'S)의 7:1 혼합물]의 냉각(0℃)교반된 현탁액에 나트륨 보로히드라이드(56mg, 2당량)를 첨가했다. 수득한 혼합물을 5분간 교반하고, 냉각욕을 제거했다. 밤새(약 16시간) 실온에서 연속 교반했다. 이 반응은 진한 수산화암모늄 4방울을 가해 급냉시켰다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(20% MeOH-EtOAc)로 정제시켜 예상된 4'-히드록시메틸 생성물을 7:1(1'R,4'S):(1'S, 4'S) 혼합물 상태(1H NMR)로 112mg(67%) 수득하였다. 수거된 분획중 하나는 표제 화합물만을 함유하고 있음이 밝혀졌다(1H NMR). 이 분획을 진공 농축시켜, 백색 포옴 27mg을 수득했다.
본 발명자들은 본 발명의 구체예를 다수 예시 하였으나, 당 기술 분야의 숙련자들은 이 구체예의 다수 변형예가 존재할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 앞서 예시한 특정 실시예에 의해서 제한되지 않으며 이하의 특허청구의 범위에 의해 한정된다.

Claims (15)

  1. 하기 일반식(III)으로 표시되는 루이스산을 사용하여, 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물의 단일 거울상 이성체로 소정의 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체를 글리코실화 하는 단계를 포함하는 하기 일반식(I)로 표시되는 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체 및 유도체를 부분 입체 선택적으로 제조하는 방법:
    상기 식들에서, R1은 수소 또는 아실이고; R2는 소정 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이고; W는 S, S=O, SO2, O, NZ, 또는 CH2이고; X는 O, S, S=O, SO2, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3, 또는 CHOH이고; Y는 O,S, CH2, CH, CHF, 또는 CHOH이고; Z는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아실이고; 단, Y가 CH2이고 X가 O, S, S=O 또는 SO2일때, W는 O, S, S=O 또는 SO2가 아니며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고; L은 이탈기이고; R5, R6및 R7은 각각 수소; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-6알콕시 또는 C6-20아릴옥시로 임의 치환된 C1-20알킬; 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C7-20아르알킬: 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C6-20아릴; 트리알킬실릴; 플루오로; 브로모; 클로로; 및 요오도로 구성된 군에서 선택되고; 및 R8은 플루오로; 브로모; 클로로; 요오도; 풀루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 임의 치환된 C1-20설포네이트 에스테르; 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 임의 치환된 C1-20알킬 에스테르; 다가 할로겐화물; 일반식(R5)(R6)(R7) Si(여기에서, R5R6, 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같음)로 표시되는 삼중치환된 실릴기; 포화 또는 불포화된 셀레닐 C6-20아릴; 치환 또는 비치환된 C6-20아릴 설페닐; 치환 또는 비치환된 C6-20알콕시알킬; 및 트리알킬실록시기로 구성된 군중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 글리코실화된 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체의 R3를 환원시켜 일반식(I)로 표시되는 광학적으로 활성이 있는 시스-뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 소정의 퓨린 또는 피리미딘 염기를 글리코실화시키기전에 키랄 보조제를 사용하여 상기 일반식(II)의 화합물을 단일 거울상 이성체로 분리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 피리미딘 염기인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 피리미딘염기가 시토신인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 피리미딘염기가 5-플루오로시토신인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루이스산이 트리메틸실릴 트리플레이트 및 요오도트리메틸실란으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 키랄 보조제가 (d)-멘톨 및 (1)-멘톨로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 알콕시카르보닐류, 카르복실류, 디에틸카르복스아미드, 피롤리딘아미드, 메틸케톤 및 페닐케톤으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, R3가 알콕시카르보닐류 및 카르복실류로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  11. 하기 일반식 (II)로 표시되는 중간 물질;
    상기 식에서, W는 O, S, S=O, SO2, NZ또는 CH2이고; X는 O, S, S=O, SO2, NZ, CH2CHF, CH, CHN3, 또는 CHOH이고; Y는 O, S, CH2, CH, CHF, 또는 CHOH 이고; Z는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아실이고; 단, Y가 CH2이고 X가 O, S, S=O 또는 SO2일때, W는 O, S, S=O 또는 SO2가 아니며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고; 및 L은 이탈기 이다.
  12. 하기 일반식(Vl)으로 표시되는 중간물질:
    상기 식에서, W는 O, S, S=O, SO2, NZ 또는 CH2이고; X는 O, S, S=O, SO2, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3, 또는 CHOH이고; Y는 O, S, CH2, CH, CHF, 또는 CHOH이고; Z는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아실이고; 단, Y가 CH2이고 X가 O, S, S=O 또는 SO2일때, W는 O, S, S=O 또는 SO2가 아니며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고; R4는 키랄 보조제이고; 및 L은 이탈기이다.
  13. 하기 일반식(VII)로 표시되는 중간 물질 :
    상기 식에서, W는 O, S, S=O, SO2, NZ 또는 CH2이고; X는 O, S, S=O, SO2, NZ, CH2CHF, CH, CHN3, 또는 CHOH이고; Y는 O, S, CH2, CH, CHF, 또는 CHOH이고; Z는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아실이고; 단, Y가 CH2이고 X가 O, S, S=O 또는 SO2일때, W는 O, S, S=O 또는 SO2가 아니며; R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이며; R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고; 및 R4는 키랄 보조제이다.
  14. 하기 일반식(VIII)로 표시되는 중간물질 :
    상기 식에서, W는 O, S, S=O, SO2, NZ 또는 CH2이고; X는 O, S, S=O, SO2, NZ, CH2CHF, CH, CHN3, 또는 CHOH이고; Y는 O, S, CH2, CH, CHF, 또는 CHOH이고; Z는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아실이고; 단, Y가 CH2이고 X가 O, S, S=O 또는 SO2일때, W는 O, S, S=O 또는 SO2가 아니며; R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 유사체 또는 유도체이며; 및 R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이다.
  15. 시스 및 트랜스-2R-카르보에톡시-S-히드록시테트라히드로푸란; 시스 및 트랜스-2S-카르보에톡시-5-히드록시테트라히드로푸란; 시스 및 트랜스-2R-카르보에톡시-S-아세톡시테트라히드로푸란; 시스 및 트랜스-2S-카르보에톡시-5-아세톡시테트라히드로푸란; 1'S-(N-4-아세틸시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란; 1'S-(시토신-1-일) -4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란; 1'R-(5-플루오로시토신-1-일)-4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란과 1'S-(5-플루오로시토신-1-일)-4'S-카르보에톡시테트라히드로푸란; 및 1'S- (5-플루오로시토신-1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란과 1'R-(S-플루오로시토신 -1-일)-4'R-카르보에톡시테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택되는 중간 물질.
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