RU2163909C2 - Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения - Google Patents

Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2163909C2
RU2163909C2 RU96119766/04A RU96119766A RU2163909C2 RU 2163909 C2 RU2163909 C2 RU 2163909C2 RU 96119766/04 A RU96119766/04 A RU 96119766/04A RU 96119766 A RU96119766 A RU 96119766A RU 2163909 C2 RU2163909 C2 RU 2163909C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
formula
alkyl
group
pyrimidine
Prior art date
Application number
RU96119766/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96119766A (ru
Inventor
Мансур Тарек
Х.Л. ТСЕ Аллан
Original Assignee
Биокем Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2163909(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Биокем Фарма Инк. filed Critical Биокем Фарма Инк.
Publication of RU96119766A publication Critical patent/RU96119766A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2163909C2 publication Critical patent/RU2163909C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Abstract

Изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым в синтезе цис-нуклеозидов, их аналогов и производных нуклеозидов высокой чистоты, способу получения этих промежуточных соединений. Описываются новые производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов формулы (VIII), где W - O; X - CH2; Y - CH2; R2 - пиримидиновое основание или его производное; R3 - этоксикарбонил. 2 с.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к диастереоселективному способу получения оптически активных цис-нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов. Новый способ в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает возможность проведения стереорегулируемого синтеза заданного энантиомера требуемого цис-нуклеозида или аналога или производного нуклеозида с высокой оптической чистотой. Настоящее изобретение касается также интермедиатов, пригодных для использования в способе по настоящему изобретению.
Нуклеотиды и их аналоги и производные являются важным классом лечебных веществ. Например, ряд нуклеозидов проявил антивирусную активность против ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B (ВГВ) и T-лим- фотропный вирус человека (ТЛВЧ) PCT /публикация WO 89/04662 и публикация европейского патента 0349242 A2/. К нуклеозидам, которые проявили антивирусную активность, относятся 3-азидо-3-дезокситимидин /АЗТ/ и 2,3-дидезоксицитидин /ДДЦ/.
Большинство нуклеозидов и аналогов и производных нуклеозидов содержат, по крайней мере, два жиральных центра /в формуле /A/ они обозначены звездочками/ и существуют в форме двух пар оптических изомеров /т.е. два в цис-форме и два в транс-форме/. Но обычно полезную биологическую активность проявляют только цис- изомеры.
Figure 00000004

Однако разные энантиомерные формы одного и того же цис-нуклеозида могут иметь весьма различающиеся антивирусные активности. См. M.M.Mansuri et al., "Preparation of the Geometric Isomers of DDC, DDA, DUC and DUT AS Potential Anti-HIV Agents", Bioorg. Med, Chem. Lett., 1/1/, стр. 65-68 /1991/. Поэтому важной задачей является общий и экономически привлекательный стереоселективный синтез энантиомеров биологически активных цис-нуклеозидов.
В соответствии с известными способами получения оптически активных нуклеозидов и их аналогов и производных модифицируют встречающиеся в природе /т. е. оптически активные/ нуклеозиды путем изменения основания или путем изменения сахара методами восстановления, такими, как деоксигенация или радикально-инициированное восстановление. См. C.K. Chu et al., "General Synthesis of 2', 3'-Dideoxynucleosides" And 2',3'-Didehidro-2',3'- Dideoxynucleosides". J. Org. Chem., 54, стр. 2217-2225 /1989/. Эти превращения включают много стадий, в том числе введение и удаление защитных групп, и обычно дают низкие выходы. Кроме того, исходный нуклеозид оптически активен вначале и сохраняет свою оптическую активность в дальнейшем. Поэтому нуклеозиды, полученные указанными способами, ограничиваются специфическими аналогами энантиомерной формы природного нуклеозида. К тому же указанные способы требуют наличия встречающегося в природе нуклеозида, часто являющегося дорогим исходным материалом.
Другие известные способы получения оптически активных нуклеозидов основаны на традиционных процессах гликозилирования для присоединения сахара к основанию. Указанные процессы неизменно дают аномерные смеси цис- и транс-изомеров, что требует трудоемкого разделения и приводит к пониженным выходам целевого биологически активного цис-нуклеозида. Усовершенствованные способы гликозилирования, предназначенные для получения только цис-нуклеозида, требуют присоединения к сахару 2'- или 3'-заместителя. Поскольку 2'- или 3'-заместитель является единственно пригодным для регулирования синтеза цис-нуклеозида в одной конфигурации /когда 2'-3'-заместитель занимает транс-положение относительно 4'-заместителя/, то требуется много стадий для введения этого заместителя в надлежащей конфигурации. 2'- или 3'-заместитель быть затем удален после гликозилирования, что требует дополнительных стадий. См. L.Wilson an D.Liotta, "A General Method For Controlling Stereochemistry In the Synthesis of 2'-Deoxyribose Nucleosides", Tetrahedron Lett, 31, cтр. 1815-1818 /1990/. Кроме того, для получения оптически чистого нуклеозида исходный сахар должен быть оптически чистым. Это также требует серии требующих больших затрат времени стадий синтеза и очистки.
Своей конечной целью настоящее изобретение ставит устранение трудностей и недостатков известного уровня техники, обеспечивает предпочтительный способ получения оптически активных цис-нуклеозидов, их аналогов и производных нуклеозидов формулы /I/:
Figure 00000005

где W - O, S, S = O, SO2, NZ или CH2;
X - O, S, S = O, SO2, NZ CH2, CHF, CH, CHN3 или CHOH;
Y - O, S, CH2, CH, CHF или CHOH;
Z - водород, гидроксил, алкил или ацил;
R1 - водород или ацил; и
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное; при условии, что, когда Y - CH2 и X - O, S, S = O или SO2, то W - не O, S, S = O, или SO2.
Способ в применении к любому нуклеозиду включает в себя стадию гликозилирования требуемого пуринового или пиримидинового основания или его аналога, или производного одиночным энантиомером соединения формулы /II/
Figure 00000006

где R3 - замещенный карбонил или замещенное карбонильное производное и L - уходящая группа. Гликозилирование осуществляют, используя кислоту Льюиса формулы /III/
Figure 00000007

где R5, R6, R7 и R8 определены ниже, и полученный интермедиат восстанавливают и получают в результате нуклеозид или его аналог, или производное формулы /I/.
Преимущество такого способа состоит в том, что он обеспечивает возможность получения нуклеозида формулы /I/ /или его аналогов, или производных/ без использования дорогих исходных материалов, обременительных стадий введения и удаления защитных групп или присоединения и удаления 2' - 3'-заместителей. Способ обеспечивает высокие выходы нуклеозидов с высокой чистотой и высокой оптической специфичностью. Другое его преимущество заключается в получении нуклеозидов, стереоизомерную конфигурацию которых можно легко регулировать просто путем выбора подходящих исходных материалов.
При получении оптически активных соединений конфигурационным и диастереоселективным методом используют следующие определения:
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное.
Пуриновым или пиримидиновым основанием является пуриновое или пиримидиновое основание, найденное в природных нуклеозидах. Его аналогом является основание, которое повторяет такие природные основания в том, что имеет аналогичную с ними структуру (виды атомов и их расположение), но может иметь дополнительные функциональные свойства или может не иметь некоторых из функциональных свойств природных оснований. К таким аналогам относятся те, которые являются результатом замены фрагмента CH атомом азота, например, 5-азапиримидины, такие как 5-азацитозин, или наоборот /например, 7-деазапурины, такие как 7-деазаденин или 7-деазагуанин/ либо и те, и другие /например, 7-деаза, 8-азапурины/. Под производными таких оснований или аналогов понимаются те основания, в которых заместители в кольце введены, удалены или модифицированы традиционными заместителями, известными в данной области техники /например, галоген, гидроксил, амино, C1-C6алкил/. Такие пуриновые или пиримидиновые основания, аналоги и производные хорошо известны специалистам в данной области техники.
"Аналог или производное нуклеозида" - это нуклеозид, который был модифицирован любым из следующих способов или их сочетаниями; модифицирование основания, такое как присоединение заместителя /например, 5-фторцитозин/ или замена одной группы изостерной группой /например, 7-деаза-аденин/; модифицирование сахара, такое, как замещение C-2 и C-3 гидроксильных групп любым заместителем, включающим водород /например, 2', 3'-дидеоксинуклеозиды/, замена гетероатомом любой группы CH в кольце или кислорода в кольце; изменение места присоединения сахара к основанию /например, пиримидиновые основания, обычно присоединяемые к сахару в положении N-1, могут быть, например, присоединены в N-3 или C-6, а пурины, обычно присоединяемые в положении N-9, могут быть, например, присоединены в положении N-7/; изменение места присоединения основания к сахару /например, основание может быть присоединено к сахару в C-2, как у изо-DDA/; или изменение формы связи сахара с основанием /например, цис- или транс-формы/.
R3 - карбонил, замещенный водородом, гидроксилом, триалкилсилилом, триалкилокси, C1-30 алкилом, C7-30 аралкилом, C1-30 алкокси, C1-30 амином /первичным, вторичным или третичным/, C1-30 тиолом; С6-20 арил; C1-20 алкенил; C1-20 алкинил; 1,2-дикарбонил, такой как
Figure 00000008
замещенный C1-6 алкилом или C6-20 арилом; ангидриды, такие как
Figure 00000009
замещенный C1-6 алкилом или C6-20 арилом; азометин, замещенный у атома азота водородом, C1-20 алкилом или C1-10 алкокси или C1-10 диалкиламино и у атома углерода водородом, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; тиокарбонил /C = S/, замещенный гидроксилом, C1-20 алкокси или C1-20 алкокси или C1-20 тиолом; гомолог карбонила, например,
Figure 00000010
гомолог тиокарбонила, например,
Figure 00000011
или гомолог азометина, такой как
Figure 00000012

Предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются алкоксикарбонилы, такие как метил, этил, изопропил, трет-бутил и ментил; карбоксилы; диэтилкарбоксамид; пирролидинамид; метилкетон и фенилкетон. Более предпочтительными замещенными карбонилами или карбонильными производными являются сложные эфиры и карбоксилы, а наиболее предпочтительны сложные эфиры.
R4 - хиральный вспомогательный реагент. Термин "хиральный вспомогательный реагент" означает асимметрические молекулы, используемые для осуществления химического разделения рацемической смеси. Такой хиральный вспомогательный реагент может иметь один хиральный центр /например, метилбензиламин/ или несколько хиральных центров /например, ментол/. Назначение хирального вспомогательного реагента, когда он введен в состав исходного материала, состоит в обеспечении возможности простого разделения полученной смеси диастереомеров. См., например, J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates And Resolutions, стр. 251-369, John Wiley and Sons, Нью-Йорк /1981/.
R5, R6 и R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-20 алкила /например, метила, этила, трет-бутила/, необязательно замещенного галогенами /F, Cl, Br, 1/, C1-6 алкокси /например, метокси/ или C6-20 арилокси /например, фенокси/; C7-20 аралкила /например, бензила/, необязательно замещенного галогеном, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси /например, пара-метоксибензил/; C6-20 арила /например, фенила/, необязательно замещенного галогенами, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; триалкилсилила; галогенов /F, Cl, Br, 1/.
R8 выбирают из группы, состоящей из галогена /F, Cl, Br, 1/; сложных эфиров C1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных галогенами /например, трифторметансульфонат/; сложных C1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных галогеном /например, трифторацетат/; многовалентных галогенидов /например, трииодид/; трехзамещенных силильных групп общей формулы (R5) (R6) (R7) Si, /где R5, R6 и R7 - такие, как определены выше/; насыщенного или ненасыщенного селененил C6-20 арила; замещенного или незамещенного C1-20 арилсульфенила; замещенного или незамещенного C1-20 алкоксиалкила; и триалкилсилокси.
L - "уходящая группа", т.е. атом или группа, которые могут быть замещены при реакции с подходящим пуриновым или пиримидиновым основанием в присутствии или без присутствия кислоты Льюиса. Подходящие уходящие группы включают в себя ацилоксигруппы, алкоксигруппы, например, алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил; галогены, такие как иод, бром, хлор, или фтор; амидо; азидо; изоцианато; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные тиолаты, такие как тиометил или тиофенил; замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные селеновые, селениниловые или селенониловые соединения, такие как фенилселенид или алкилселенид.
Подходящей уходящей группой может быть также группа -OR, где R - замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, например, C1-6 алкильная или алкенильная группа; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая ацильная группа, например C1-6 алифатическая ацильная группа, такая как ацетил, и замещенная или незамещенная ароматическая ацильная группа, такая как бензоил; замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная алкокси- или арилоксикарбонильная группа, такая как метилкарбонат и фенилкарбонат; замещенный или незамещенный сульфонилимидазолид; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая аминокарбонильная группа, такая как фенилкарбамат; замещенная или незамещенная алкилимидиатная группа, такая как трихлорацетамидат; замещенный или незамещенный, насыщенный или ненасыщенный фосфонат, такой как диэтилфосфонат; замещенная или незамещенная, алифатическая или ароматическая сульфинильная или сульфонильная группа, такая как тозилат; или водород.
Используемый в данной заявке термин "алкил" представляет замещенный /галогеном, гидроксилом или C6-20 арилом/ или незамещенный неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный фрагмент, имеющий от 1 до 30 атомов углерода, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода.
Термины "алкенил" и "алкинил" представляют замещенные /галогеном, гидроксилом или C6-20 арилом/ или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические углеводородные цепи, имеющие от 1 до 20, а предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода и содержащие, по крайней мере, одну ненасыщенную группу /например, аллил/.
Термин "алкокси" представляет замещенную или незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, причем алкильная группа ковалентно связана с соседним элементом через атом кислорода /например, метокси и этокси/.
Термин "амин" представляет алкильные, арильные, алкенильные, алкинильные или аралкильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом азота /например, пирролидин/. Они включают в себя первичные, вторичные и третичные амины и соли четвертичного аммония.
Термин "тиол" представляет алкильные, арильные, аралкильные, алкенильные или алкинильные группы, содержащие от 1 до 30, а предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, ковалентно связанных с соседним элементом через атом серы /например, тиометил/.
Термин "арил" представляет карбоциклический фрагмент, который может быть замещен, по крайней мере, одним гетероатомом /например, N, О или S/, содержит, по крайней мере, одно бензольное кольцо и предпочтительно имеет от 6 до 15 углерода /например, фенил или нафтил/.
Термин "аралкил" представляет арильную группу, присоединенную к соседнему атому посредством алкила /например, бензил/.
Термин "алкоксиалкил" представляет алкоксигруппу, присоединенную к соседней группе посредством алкильной группы /например, метоксиметил/.
Термин "арилокси" представляет замещенный /галогеном, трифторметилом или C1-5 алкокси/ или незамещенный арильный фрагмент, ковалентно связанный через атом кислорода /например, фенокси/.
Термин "ацил" относится к радикалу, полученному от карбоновой кислоты, замещенной (галогеном /F, Cl, Br, 1/, C6-20 арилом или C1-6 алкилом) или незамещенной, путем замены группы -ОН. Подобно кислоте, к которой он имеет отношение, ацильный радикал может быть алифатическим или ароматическим, замещенным /галогеном, C125 алкоксиалкилом, нитро или O2/ или незамещенным, причем при любой структуре остатка молекулы свойства функциональной группы остаются, по существу, теми же самыми /например, ацетил, пропионил, изобутаноил, пивалоил, гексаноил, трифторацетил, хлорацетил и циклогексаноил/.
Способ может быть проиллюстрирован схемой, приведенной в конце текста.
Способ пригоден для использования в тех случаях, когда оптически чистый исходный материал может быть легко куплен или легко приготовлен известными способами.
Этот исходный материал хемоселективно восстанавливают и полученную гидроксильную группу превращают в уходящую группу. Диастереомерную смесь далее доводят до получения соединений формулы /I/. Хотя и не обязательно, диастереомерная смесь может быть разделена дробной кристаллизацией и каждый отдельный оптически активный диастереомер может быть превращен далее в соединения формулы /I/.
Различные стадии синтеза нуклеозидов формулы /I/, представленные на схеме, можно описать следующим образом:
Стадия 1: Исходный материал формулы /IV/ может быть куплен в оптически чистом виде или приготовлен в соответствии с процедурами, описанными Farina and Benigni, "A New Synthesis of 2',3'-Dideoxynucleosides For Aids Chemotherapy". Tetrahedron Letters, 29, стр. 1239-1242, (1988) and M.Okabe et al., Synthesis of the Dideoxynucleosides ddc and CNT From Glutamic Acid Ribonolactone and Pyrimidine Bases" J. Org. Chem., 53, стр. 4780-4786 /1988/. Одиночный изомер формулы /IV/ хемоселективно восстанавливают подходящим восстановителем, таким как дисиамилборан, и в результате получают смесь двух диастереомеров формулы /V/.
Стадия 2: Гидроксильные группы двух диастереомеров формулы /V/ превращают в уходящие группы любым способом, известным в данной области техники, и получают в результате смесь двух диастереомеров формулы /II/.
Стадия 3: Диастереомерную смесь формулы /II/ вводят в химическое взаимодействие с заранее силилированным /или силилированным на месте/ пуриновым или пиримидиновым основанием или аналогом, или производным. Затем путем добавления кислоты Льюиса формулы /III/, такой как иодтриметилсилан /TMSI/ или триметилсилилтрифлат /TMSOTf/, получают нуклеозид цис-конфигурации формулы /VIII/. Этот нуклеозид, по существу, свободен от соответствующего транс-изомера.
Стадия 4: Оптически активный цис-нуклеозид формулы /VIII/ восстанавливают стереоспецифически восстановителем, предпочтительно триэтилборогидридом лития или алюмогидридом лития, а более предпочтительно борогидридом натрия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или простой диэтиловый эфир, и получают соединение формулы /I/.
В соответствии с другим вариантом в конце стадии 2 либо цис-, либо транс-изомер может быть выделен из диастереомерной смеси формулы /II/ путем дробной кристаллизации или хроматографического разделения. Для выбора цис- или транс-изомера можно регулировать растворитель. Отдельный диастереомер формулы /II/ затем направляют далее на стадии 3 и 4, чтобы получить в результате соединение формулы /I/.
В диастереоселективном способе, иллюстрируемом вышеуказанной схемой, особый интерес и особое значение приобретают промежуточные соединения формулы VIII, которые представляют собой производные 2,3-дидезоксипиримидина
Figure 00000013

где R2, R3, X, Y имеют значения, определенные выше, и являются непосредственными предшественниками соединений формулы /I/.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются новые производные 2,3-дидезоксипиримидина формулы /VIII/
Figure 00000014

где W - O, S, S = O, NZ или CH2;
X - О, S, S = O, SO2, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 или CHOH;
Y - O, S, CH2, CH, CHF или CHOH;
Z - водород, гидроксил, алкил или ацил;
при условии, что когда Y - CH2 и X - О, S, S = O или SO2, то W не является О, S, S = O или SO2;
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или его производное; и
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное.
Другим предметом настоящего изобретения является диастереоселективный способ получения цис-соединения формулы (VIII A)
Figure 00000015

где R1 - водород или ацил;
R2 - пуриновое или пиримидиновое основание или его аналог, или производное;
R3 - замещенный карбонил или карбонильное производное;
W - S, S = O или SO2, О, NZ или CH2;
X - O, S, S = O или SO2, NZ, CH2, CHF, CH, CHN3 или CHOH;
Y - O, S, CH2, CH, CHF или CHOH; и
Z - водород, гидроксил, алкил или ацил;
при условии, что W - не O, S, S = O или SO2, когда Y - CH2 и X - O, S, S = O или SO2, который включает в себя стадию гликозилирования требуемого пуринового или пиримидинового основания или его аналога, или производного соединением формулы /II/
Figure 00000016

где L - уходящая группа, с использованием кислоты Льюиса формулы /III/
Figure 00000017

где R5, R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; C1-20 алкила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C1-6 алкокси или C6-20 арилокси; C7-20 аралкила, необязательно замещенного галогеном, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; C6-20 арила, необязательно замещенного фтором, бромом, хлором, иодом, C1-20 алкилом или C1-20 алкокси; триалкилсилила; фтора; брома; хлора и иода; и
R8 выбран из группы, состоящей из фтора; брома; хлора; иода; сложных эфиров C1-20 сульфокислоты, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; сложных C1-20 алкиловых эфиров, необязательно замещенных фтором, бромом, хлором или иодом; поливалентных галогенидов; трех-замещенных силильных групп общей формулы (R5) (R6) (R7)Si /где R5, R6 и R7 - такие, как определены выше/; насыщенного или ненасыщенного селененил-C6-20 арила; замещенного или незамещенного C6-20 арилсульфенила; замещенного или незамещенного C6-20 алкоксиалкила; и триалкилсилокси.
Особенностью способа является использование в качестве замещенного карбонила или карбонильного производного, а не защищенной гидроксиметильной группы, как было описано ранее в данной области техники. Неожиданно оказалось, что замещенный карбонил или карбонильное производное не расщепляется под воздействием кислоты Льюиса, как могли бы ожидать специалисты в данной области техники, при добавлении кислоты Льюиса формулы /III/ к смеси силилированного /с введенной силильной группой/ пуринового или пиримидинового основания и соединения в виде сахара формулы /II/. Вместо этого замещенный карбонил или карбонильное производное в интермедиате формулы /VI/ заставляет пуриновое или пиридиновое основание /R2/ присоединяться к цис-конфигурации относительно замещенной карбонильной или производной карбонильной группы. Без замещенного карбонила или карбонильного производного, присоединенного к C4' /например, когда вместо него используют гидроксиметильную группу/, процедуры соединения /сочетания/ на описанной ниже стадии 4 дают в результате смесь цис- и транс-изомеров.
Другая особенность способа заключается в выборе кислоты Льюиса. Кислоты Льюиса, используемые для получения соединений формулы (VIII), имеют общую формулу /III/
Figure 00000018

где R5, R6, R7 и R8 - такие, как определены ранее. Эти кислоты Льюиса могут быть получены на месте или приготовлены с использованием любого метода, известного в данной области техники /например, A.H. Schmidt, Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reagents for Organic Synthesis", Aldrichimica Acta. 14, стр. 31-38 /1981/. Предпочтительными кислотами Льюиса в соответствии с настоящим изобретением являются иодтриметилсилан и триметилсилилтрифлат. Предпочтительными группами R5, R6 и R7 являются метил или иод. Наиболее предпочтительной группой R5, R6 и R7 является метил. Предпочтительными группами R8 являются иод, хлор, бром или эфиры сульфокислоты. Наиболее предпочтительными группами R8 являются иод и трифторметансульфонат.
Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение в отношении способа его осуществления. Все измерения величины [α]2 были сделаны при температуре окружающей среды.
Пример 1
1'S-/N-4-Ацетилцитозин-1-ил/-4' R-карбоэтокси-тетрагидрофуран
Figure 00000019

К перемешанной суспензии N-4-ацетилцитозина /50 мг, 0,298 ммоль/ в дихлорметане /0,75 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /35 мкл, 0,298 ммоль/, в среде аргона добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат /58 мкл, 0,298 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили светлую суспензию. В эту суспензию последовательно вводили раствор смеси /5:4/ цис- и транс-2R-карбоэтокси-5-ацетокситетра-гидрофурана /50 мг, 0,248 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/ и иодтриметилсилан /35 мкл, 0,248 ммоль/, получив в результате гомогенный раствор. Реакции позволяли продолжаться в течение 1 часа 40 минут, после чего резко прекращали полунасыщенным раствором Na2S2O3. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку с добавлением дихлорметана. Удаляли водную фазу, а органический слой промывали насыщенным раствором Na2S2O3, водой и рассолом и затем высушивали /Na2SO4/. Объединенные промывные воды вновь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получив 83 мг неочищенного продукта. 1H ЯМР-анализ неочищенного продукта показал, что была получена смесь /4:1/ цис- и транс-ожидаемых нуклеозидов. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве хлороформа. Добавление смеси /3: 7/ этилацетата и гексанов в этот раствор дало белый осадок, который улавливали путем вакуумной фильтрации. После высушивания этого твердого вещества получили 25 мг /32%/ указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,33 /т, 3H, J=7,1 Гц/, 1,90-2,08 /м, 1H/, 2,08 - 2,30 /м, 1H/, 2,23 /с, 3H/, 4,20 - 4,40 /м, 2H/, 4,64 /т, 1H, J=7,2 Гц/, 6,15 /дд, 1H, J= 4,0 и 5,9 Гц/, 7,46 /д, 1H, J=7,5 Гц/, 8,34 /шир. с, 1H/, 8,82 /д, 1H, J=7,5 Гц/.
Промывные воды концентрировали и получили 58 мг цис- и транс-смеси /5:2/ указанного в заголовке соединения и его 1'-изомера.
Пример 2
1'R-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S-карбоэтокситетрагидрофуран и 1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'S-карбоэтокситетрагидрофуран
Figure 00000020

К перемешанной суспензии 5-фторцитозина /192 мг, 1,49 ммоль/ в дихлорметане /2 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /346 мкл, 2,98 ммоль/ в среде аргона добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат /678 мкл, 2,98 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут и получили гомогенный раствор. В этот раствор последовательно вводили раствор смеси /2:1/ 2S- карбоэтокси-5R-ацетокситетрагидрофурана и 2S-карбоэтокси-5S- ацетокситетрагидрофурана /250 мг, 1,24 ммоль/ в дихлорметане /2 мл/ и иодтриметилсилан /176 мкл, 1,24 ммоль/. Реакции позволяли протекать при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут, после чего ее резко прекращали путем добавления полунасыщенного раствора Na2S2O3. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку. Удаляли водную фазу, а органический слой промывали насыщенным раствором Na2S2O3, водой и рассолом и затем высушивали /Na2SO4/. Удаляли при пониженном давлении растворитель, получив в результате неочищенный продукт, который подвергали колоночной хроматографии /15% метанол-этилацетат/, что дало 199 мг /59%/ указанных в заголовке соединений в виде смеси /1'R, 4S/:/1'S,4'S/ = 7:1 согласно 1H ЯМР. Продукт показал следующие спектральные характеристики:
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,15 - 1,40 /2 перекрывающихся т., 3H/, 1,90 - 2,15 /м, 2H/, 2,25 - 2,55 /м, 2H/, 4,15 - 4,35 /м, 2H/, 4,54 /м, 0,87H/, 4,82 /дд, 0,13H, J= 4,4 и 8,0 Гц/, 5,70 - 6,80 /нерасщепленный м, 1H/, 6,09 /м, 1H/, 7,40 /д, 0,13H, J=6,7 Гц/, 7,90 - 8,60 /нерасщепленный м, 1H/, 8,48 /д, 0,87H, J=6,7 Гц/.
Пример 3
1'S-/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран и 1'R -/5-фторцитозин-1-ил/-4'R-карбоэтокситетрагидрофуран
Figure 00000021

К перемешанной суспензии 5-фторцитозина /38 мг, 0,297 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/, содержавшей 2,6-лутидин /69 мкл, 0,594 ммоль/, в среде аргона добавляли трет-бутилдиметилсилил- трифторметансульфонат /137 мкл, 0,594 ммоль/. Полученную смесь перемешивали 15 минут, что дало гомогенный раствор. В этот раствор последовательно вводили раствор смеси /5:4/ 2R-карбоэтокси-5S-ацетокситетрагидрофурана и 2'R -карбоэтокси-5R-ацетокситетрагидрофурана и 2'R-карбоэтокси-5R- ацетокситетрагидрофурана /50 мг, 0,248 ммоль/ в дихлорметане /1 мл/ и иодтриметилсилан /35 мкл, 0,248 ммоль/. Реакции позволяли протекать при комнатной температуре 1 час 45 минут, после чего резко прекращали полунасыщенным раствором тиосульфата натрия /Na2S2O3/. Полученную смесь перемешивали 5 минут и затем переносили в делительную воронку. Водную фазу удаляли, а органический слой промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия, водой и рассолом и затем высушивали /Na2SO4/. Удаляли при пониженном давлении растворитель, получив неочищенный продукт, который подвергали колоночной хроматографии /15% метанолэтилацетат/, что дало 52 мг /78%/ указанных в заголовке соединений в виде смеси с соотношением /1'S,4'R/:/1'R,4'R/ = 11: 2 /1H ЯМР/. Продукт показал следующие спектральные характеристики:
1H ЯМР /CDCl3/: δ 1,15 - 1,40 /2 перекрывающихся т., 3H/, 1,90 - 2,10 /м, 2H/, 2,25 - 2,60 /м, 2H/, 4,15 - 4,35 /м, 2H/, 4,57 /м, 0,85H/, 4,84 /дд, 0,15H, J=4,2 и 7,8 Гц/, 5,50 - 6,30 /нерасщепленный м., 1H/, 6,09 /м, 1H/, 7,43 /д, 0,15H, J=6,7 Гц/, 7,50 - 9,00 /нерасщепленный м, 1H/ 8,56 /д, 0,85H, J=6,7 Гц/.

Claims (2)

1. Промежуточное цис-соединение пиримидинового 2,3-дидезоксинуклеозида формулы VIII
Figure 00000022

где W - O;
X - CH2;
Y - CH2;
R2 - пиримидиновое основание или его производное;
R3 - этоксикарбонил.
2. Диастереоселективный способ получения цис-соединения пиримидинового 2,3-дидезоксинуклеозида формулы VIII
Figure 00000023

где R2 - пиримидиновое основание или его производное;
R3 - этоксикарбонил;
W - O;
X - CH2;
Y - CH2,
отличающийся тем, что включает в себя гликозилирование пиримидинового основания или его производного соединением формулы II
Figure 00000024

где L - уходящая группа,
с использованием кислоты Льюиса формулы III
Figure 00000025

где R5, R6 и R7 представляют собой C1-20 алкил;
R8 представляет собой сложный эфир C1-20 сульфокислоты, необязательно замещенный фтором.
RU96119766/04A 1991-05-21 1992-05-20 Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения RU2163909C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
US703379 1991-05-21
US703.379 1991-05-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93058554A Division RU2105009C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96119766A RU96119766A (ru) 1999-01-20
RU2163909C2 true RU2163909C2 (ru) 2001-03-10

Family

ID=24825144

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99115480/04A RU2223960C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Диастереоселективный способ получения гликозилированного пуринового или пиримидинового основания
RU93058554A RU2105009C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа
RU93058362A RU2140925C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений
RU96119766/04A RU2163909C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99115480/04A RU2223960C2 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Диастереоселективный способ получения гликозилированного пуринового или пиримидинового основания
RU93058554A RU2105009C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способ диастереоселективного получения оптически активных цис-нуклеозидов, аналогов нуклеозидов или производных и промежуточные продукты для этого способа
RU93058362A RU2140925C1 (ru) 1991-05-21 1992-05-20 Способы диастереоселективного синтеза нуклеозидов, промежуточные соединения, способы получения промежуточных соединений

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (ru)
EP (2) EP0515156B1 (ru)
JP (3) JP3330972B2 (ru)
KR (3) KR100232012B1 (ru)
CN (6) CN1038591C (ru)
AT (2) ATE133958T1 (ru)
AU (4) AU1690892A (ru)
BG (2) BG61696B1 (ru)
CA (2) CA2069024C (ru)
CZ (3) CZ284975B6 (ru)
DE (2) DE69221936T2 (ru)
DK (2) DK0515157T3 (ru)
EE (1) EE03044B1 (ru)
ES (2) ES2104832T3 (ru)
FI (3) FI109025B (ru)
GR (2) GR3018941T3 (ru)
GT (1) GT199800047A (ru)
HK (2) HK132196A (ru)
HU (2) HU221850B1 (ru)
IE (2) IE921618A1 (ru)
IL (6) IL101931A (ru)
MD (1) MD1155C2 (ru)
MX (2) MX9202395A (ru)
NO (2) NO301010B1 (ru)
NZ (2) NZ242818A (ru)
OA (1) OA10212A (ru)
PL (3) PL176026B1 (ru)
RO (1) RO116812B1 (ru)
RU (4) RU2223960C2 (ru)
SG (1) SG43863A1 (ru)
SK (2) SK279438B6 (ru)
TW (4) TW366350B (ru)
WO (2) WO1992020669A1 (ru)
ZA (2) ZA923640B (ru)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
EP0882058A1 (en) * 1995-11-02 1998-12-09 Chong Kun Dang Corp Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
US6455507B1 (en) 1997-06-10 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole derivatives
JP2001512132A (ja) 1997-07-30 2001-08-21 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン 抗ウイルス薬としてのリクソフラノシルベンズイミダゾール
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
US6583149B1 (en) 1999-09-24 2003-06-24 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
KR100982466B1 (ko) * 2001-10-19 2010-09-16 이소테크니카 인코포레이티드 시클로스포린 유사체의 합성
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
CA2473736C (en) 2002-01-25 2011-10-11 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
US6855821B2 (en) 2002-08-06 2005-02-15 Pharmasset, Ltd. Processes for preparing 1,3-dioxolane nucleosides
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
CN105039489A (zh) * 2004-02-03 2015-11-11 埃莫里大学 制备1,3-二氧戊环核苷的方法
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP1778712B1 (en) * 2004-08-02 2013-01-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7970631B2 (en) * 2004-08-31 2011-06-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical effector system
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008053496A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Lupin Limited An improved process for the manufacture of cis (-)-lamivudine
EP2197274A4 (en) 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
EP2225232B1 (en) * 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
CN101918416A (zh) * 2007-11-29 2010-12-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备取代的1,3-氧硫杂环戊烷,尤其是拉米夫定的方法和中间体
WO2009084033A2 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yi]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
KR101784647B1 (ko) 2008-05-02 2017-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 제약 제제의 가공성 향상을 위한 고체 담체 입자의 용도
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
AP3250A (en) 2009-02-06 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
EP2521729A4 (en) * 2010-01-08 2013-07-31 Hetero Research Foundation IMPROVED METHOD FOR NUCLEOSIDES
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
US20120295930A1 (en) * 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
PL2542551T3 (pl) 2010-03-04 2015-01-30 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób stereoselektywnego otrzymywania 5-fluoro-1-(2R,SS)-[2-(hydroksymetylo)-1,3-oksatiolan--5-ylo]cytozyny
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
US20130296562A1 (en) 2011-08-05 2013-11-07 Lupin Limited Stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
EP2750768B1 (en) 2011-08-30 2018-10-03 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
JP6768722B2 (ja) 2015-07-02 2020-10-14 大塚製薬株式会社 凍結乾燥医薬組成物
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1083450C (zh) 2002-04-24
GT199800047A (es) 1999-08-26
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
IE921618A1 (en) 1992-12-02
AU655973B2 (en) 1995-01-19
CN1116204A (zh) 1996-02-07
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
IL101932A (en) 1997-04-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
NO301010B1 (no) 1997-09-01
KR920021576A (ko) 1992-12-18
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
CN1097049C (zh) 2002-12-25
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
AU1639592A (en) 1992-11-26
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
NZ242818A (en) 1994-04-27
CN1038591C (zh) 1998-06-03
IL101931A (en) 1996-12-05
CA2069063C (en) 1997-07-15
FI106377B (fi) 2001-01-31
MX9202404A (es) 1993-08-31
KR920021575A (ko) 1992-12-18
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
NO300593B1 (no) 1997-06-23
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
IL116176A0 (en) 1996-01-31
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
US5696254A (en) 1997-12-09
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A0 (en) 1992-12-30
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
IE921619A1 (en) 1992-12-02
CN1067654A (zh) 1993-01-06
CN1109030C (zh) 2003-05-21
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
SK129393A3 (en) 1994-07-06
IL116109A (en) 1998-12-27
SK129493A3 (en) 1994-11-09
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
TW366350B (en) 1999-08-11
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
SG43863A1 (en) 1997-11-14
US5663320A (en) 1997-09-02
CN1229078A (zh) 1999-09-22
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
TWI245046B (en) 2005-12-11
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
AU1639492A (en) 1992-11-26
US5756706A (en) 1998-05-26
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
SK279438B6 (sk) 1998-11-04
TW366349B (en) 1999-08-11
MD950172A (en) 1996-08-30
IL116109A0 (en) 1996-01-31
CN1229079A (zh) 1999-09-22
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
IL101931A0 (en) 1992-12-30
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
ZA923640B (en) 1993-02-24
CA2069024C (en) 1997-09-23
MD1155C2 (ru) 1999-10-31
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1067245A (zh) 1992-12-23
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
HUT67726A (en) 1995-04-28
AU1691392A (en) 1992-12-30
CN1050603C (zh) 2000-03-22
FI935150A (fi) 1993-11-19
HUT67471A (en) 1995-04-28
NO921988L (no) 1992-11-23
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
FI20001900A (fi) 2000-08-29
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
EE03044B1 (et) 1997-10-15
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
HK132196A (en) 1996-07-26
US5744596A (en) 1998-04-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
MX9202395A (es) 1993-02-01
AU1690892A (en) 1992-12-30
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
TW467907B (en) 2001-12-11
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
ZA923641B (en) 1993-02-24
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
NO921988D0 (no) 1992-05-20
US5693787A (en) 1997-12-02
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
CN1229080A (zh) 1999-09-22
OA10212A (en) 1997-10-07
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2163909C2 (ru) Производные пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов и способ их получения
EP0757684B1 (en) Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
US5763606A (en) Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate
BR9607850B1 (pt) compostos intermediários para sìntese de nucleosìdeos.

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090521