TWI245046B

TWI245046B - Intermediates useful in processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Info

Publication number: TWI245046B
Application number: TW088109433A
Authority: TW
Inventors: Tarek Mansour; Haolun Jin; Allan H L Tse; Arshad M Siddiqui
Original assignee: Shire Biochem Inc
Priority date: 1991-05-21
Filing date: 1992-06-02
Publication date: 2005-12-11
Also published as: RO116812B1; MD1155B2; CZ280857B6; IL116176A; NO921988L; CA2069063A1; NO301010B1; RU2105009C1; CN1035555C; JP3330972B2; TW366349B; RU2163909C2; MX9202395A; EE03044B1; DE69208144D1; JPH05186465A; CZ222496A3; CN1067654A; IL116176A0; CN1067245A

Description

1245046 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（，）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明係關於用於非對映選擇性製備旋光順式核脊及核苷類似物和衍生物的方法中之中間，體化合物，該方法對於欲求的順式核苷或核苷類似·物或衍生物的給定對映體可Μ 高旋光純度立體控制她合成。核脊及其類似物和衍生物是重要的一類治療藥劑，如大量核苷對反轉錄病毒，如人免疫缺失病毒（HIV )，乙型 / 肝炎病毒（HBV )和人Τ—淋巴毒病（HTLV)具有抗病毒活性（PCT publication W089/04662和European Patent Publication 0349242A2 )。核苷中 3 疊氮基一3， —脫氧胸苷UZT ) ，2 / ，3 / —二脫氧胞苷（DDC ) ，2 —羥甲基一 5 (胞嘧啶一 I7 —基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷和2 —羥甲基一 4 一（鳥嘌呤一 9' 一基）一 1 ，3 —二氧戊環具有抗病毒活性（European Patent Publication 0382526A2 和 European Patent P u b 1 i c a t i ο η 0 3 7 7 7 1 3 A 2 )。大多數核苷和核苷類似物和衍生物中含至少2個對掌性中心（式㈧中Μ X示出）並以兩對旋光異構體存在（即順式構型2個和反式構型2個）。但一般只有順式異構體具有有效的生物活性。

不過相同順式核苷的不同對映體具有不同的抗病毒活性，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----------¾衣-- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂線 1245046 A7 B7 五、發明說明（> ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DJ 見於 Μ·Μ· Mansuri et al·, “Preparation of The Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents ”， Bioorg· Med· Chem. Lett·，1(1) ，pp. 65 — 68 (1991)，因此用普通且經濟的立體選擇性合成法合成具生物活性的順式核苷對映體是一項重要的目標。大多數製備旋光核脊及其類似物和衍生物的已知方法均是修飾天然（即旋光）核苷*其中採用遷原法，如脫氧或自由基引發遷原而改變鹼基或糖，可見於C. K. Chu et al·, General Synthesis of 2 7 ， 3'— Dideoxynucleosides And 2' > 3 — Didehydro — 2 ' ，3 ’ — Dideoxynucleosides” * J· Org. C h e m., 54, pp· 2217-2225 ( 1989) 。這些轉化法需要多步驟，包括引入保護基和去保護基並且常常是低產率，而且其中K初始核苷的旋光性開始并一直保持，因此這些方法製成的核脊受限於天然核苷對映體的特定類似物。另外這些方法應用天然核苷，這通常又是昂貴的原料。其它製備旋光核苷的已知方法有賴於向鹼基加糖的糖基化法，其中得到的肯定順式和反式異構物的異頭混合物，這需要煩瑣的分離並且所生成的生物活性順式核苦的產率低。而改進的旨在只產生順式核苷的糖基化法需將2 ' — 或3' —取代基加到糖中，其中因2' —或3' —取代基僅用於控制（2' —或3' —取代基對4 / 一取代基圼反式構型時）丨嗎式核苷一種構型合成，所以需要多步驟才能 (請先閱讀背面之注意事項Hi寫本頁) -1裝 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 _ B7 五、發明説明（3 ) 此取代基引入適當構型中，而且糖基化後必須除去2 / — 或3，一取代基，這又增加步驟，可見於L · W Π s ο η和 D· Liotta, "A Gerenal Method For Controlling Stereochemistry In^The Synthesis of 2 '— Deoeyribose Necleosides ’’ ，Tetrahedron Lett·， 3 1 , p p · 1 8 1 5 — 1 8 1 8 ( 1 9 9 0 )、。此外，為得旋光純核苷產 / 品，初始糖必須是旋光純的，這又需一系列耗時的合成和純化步驟。 ^ 發明槪沭已發現可克服先前技藝的這些困難和缺陷之方法，其係產生式（I)旋光順式核苷（1 ，3 —氧硫雜環戊烷，2 ，4 一二氧戊環和1 ，3 —二硫戊環）或核苷類似物和衍生物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物合化豊間中之中。法物方生該衍於其用或可基供和鹼，提 ;啶於 ;;基喃在 00醯或的或或或呤目 s S 氫嘌之為為為為明 WXR1R2發製中本該其。式 K 括包法方性擇選像鏡 tp τπν 之物合化 \)/ Ti /1\ 式備 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明説明（夺 (11 a )或（I I b )之中間體化合物使所需嘌呤或嘧啶鹼基或其衍生物糖基化之步驟： w、 (I 工 3·) R- I j I · ·· i

(Hb) 其中W及X如前文所定義，r3為經取代的羰基或羰基衍生物 ’而L為離去基6糖基化係用式（m )之路易斯酸完成

R.I。 R5 一 y 一 A (III) ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項本頁)

IT 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R 5，R e，R 7和R 8定義如下，所得中間產物還原而得式脫製，容和可高可基即率遷護驟產料保步且原加的而當的基，適瑣代}取煩取物選。， I 生一物料.衍過生原 3 或通。衍的或物且型或貴一似並構物昂/ 類，構似用 2 其高，異類不除或性體苷是去 { 異立核點並苷特的或優入核光苷苷之加}旋核核法或 I 和制 }方基丨高控 I該護式度地 ί 保成純易本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1245046 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（r) 以構型和非對映選擇性方式製備式（I)旋光活性化合物的方法中*採用丨乂下定義： r2為嘌呤或嘧啶鹼或其類似物或衍生物。嘌呤或嘧啶鹼為天然核苷中發現的，而這些鹼的衍生物指納有環上取代基，脫環取代基或用技藝上已知的取代基修飾，如鹵素，羥基，胺基，C i - 6烷基，總之，這些嘌呤的嘧啶鹼和其衍生物為精藝者熟知的。 ''核苷類似物或衍生物"指1 ，3 —氧硫雑環戊烷，2 一 4 一二氧戊環或1 ，3 —二硫戊環，已下述方法之一或其姐合加K修飾：鹼修飾，如加取代基（如5 —氟胞嘧啶 )或用等排基取代一個基（如7 —脫氮雜嘌呤）；糖修飾，如用任何基團，包括氫取代C 一 2和C 一 3羥基（如2 / ，3 / —二脫氧核苷）；變換糖基與鹼基粘附的位置（如糖中N —位常連的嘧啶鹼基可例如連在N — 3或C 一 6 位並且常連在N — 9位的嘌呤可例如連在N — 7位）；變換鹼基粘附至糖基的位置（如鹼基可連在糖中C 一 2位，如異DDA )或變換糖一鹼連接方式的構型（如順式或反式構型）。 R3為經氫、羥基、三烷基矽烷基，三Ci-6烷基矽烷氧基，C i 3 〇烷氧基，C ：l - 3 〇胺基（一级或二级），或硫醇取代之羰基；酸酐，如為U ^烷基或Cs-2。芳基取代 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ml· VWI ΗΒΗ·· BKB am··· B3B mKmmMm i_n mBmHK IN···- an · •裝- 訂線 ^ ϋ —EH·» m ft··—— l>— Hal In aMst I n···- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 — B7 明説明發五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C Η 3 — c —— c 一；或經羥基，C i - 2 〇烷氧基或硫羥 r 取代的硫代羰基（c =. s )。 · 較佳的經取代羰基/羰基衍生_為烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，第三丁氧羰基和£氧羰基；羧基，二乙基羧醯胺；及吡咯烷醯‘fe。更佳的經取代羰基 /羰基衍生物為酯和羧基，最優i為g旨。 / 為對掌性輔助基，用K I兌明為達成外消旋混合物化學 • / 解析所用的非對稱分子，其中可有一個對掌性中心，如甲基苄基胺，或幾個對掌性中心，如醇。對掌性輔肋基的目的是，一旦引入原料*就可簡單分離所得的非對映混合物，可見于例如 J. Jacques et al·, Enantiom-ers, Racemates And Resolutions, p p. 25 1 -369, John Wiley & Sons, New York (1981) ° R5* Re和R7分別選自氫，Ck〇烷基（如甲基.，乙基，第三丁基），必要時由鹵素（F ，Cl，Br，I ) ，Ci-2。烷氧基（如甲氧基）或Cs-2。芳氧基（如苯氧基）取代； Cs-20为院基（如卞基）’必要時由齒素* Cl-2。燒基或 Cb2〇烷氧基取代（如對甲氧苄基）；Ce-2。芳基（如苯基），必要時由_素* Cl-20综基或Cl-20院氧基取代；齒素（F » C1 » B r » I)。 R8選自鹵素（F ，Cl，Br，I) iCi-so磺酸酯，必要. 時由鹵素取代（如三見甲烷磺酸酯）；Ci-20烷基酯，必要時由鹵素取代（如三氟乙酸酯）；三碘化物；和三 (請先閱讀背面之注意事項再頁) •裝· 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245046 Α7 Β7 五、發明說明（7 )

Ci-e燒基砂燒氧基。 (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) L為 ''離去基團"即在有或無路易斯酸存在下於與適當嘌呤或嘧啶鹼反應時可去除的原子或基團，適宜離去基包括醯氧基，烷氧基，如烷氧羰基，如乙氧羰基；鹵素，如碘，溴，氯或氟；醯氨基；疊氮基；異氰酸根絡；經取代或非取代之飽和不飽和硫醇鹽，如硫甲基或硫苯基；經取代或非取代飽和或不飽和硒基，亞硒基或硒醯基化合物，如苯基硒或烷基硒。適宜離去基團選可為一〇 R，其中R為經取代或非取代之飽和或不飽和烷基，如C i -β烷基或烯基；經取代或非取代脂族或芳族醯基，如C i - β脂肪醯基，如乙醯基，和經取代或非取代芳隨基，如苯甲_基；經取代或非取代飽和或不飽和烷氧或芳氧羰基，如碳酸甲酯和碳酸苯酯；經取代或非取代磺_咪唑啶；經取代或非取代脂族或芳族胺基羰基，如胺基甲酸苯酯；經取代或非取代烷基亞胺酸酯，如三氯乙醯氨酸酯；經取代或非取代飽和或不飽和膦酸酯，如二乙基膦酸g旨；經取代或非取代脂族或芳族亞磺醯基或擴醢基，如甲苯碌酸酯；或氫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本文中、'烷基"為經取代（用鹵素，羥基或％^。芳基 )或非取代直鐽，支鏈或環狀c1-2。烴，以C1_烴基為佳 0 、、烯基"和、、炔基"指經取代（用鹵素，羥基或C β _ 2 〇芳基）或非取代之直鏈，支鏈或環狀並含至少一個不飽和鐽的C i - 2 〇烴’ M C 1 - 5烴基為佳（如烯丙基）。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1245046 A7 B7 五、發明說明（》） A烷氧基"指經氧原子與鄰近元素共價结合的經取代或非取代C i - 3。烷基，優選C α - 6烷基（如甲氧基和乙氧基） 0 '胺"指經氮原子與鄰近元素共價結合的Ci -3。，優選 c i i 2烷基，芳基，烯基，炔基或芳烷基（如吡咯烷），包括一级，二級，三级胺和季胺鹽。硫醇〃指經硫原子與鄰近元素共價结合的C i - 3。烷基，優選Ci-3烷基，芳基，芳烷基，烯基或炔基（如硫甲基 )0 、'芳基"指可由至少一個雜原子（如N，0或S)並含至少一個苯型環的C 6 - i 5碳環基（如笨基和萘基）。 ''芳烷基"指經烷基與鄰近原子结合的芳基（如苄基）〇 V燒氧院基〃指經院基與鄰近基團結合的院氧基（如甲氧甲基）。 ''芳氧基"指經氧原子共價结合的經取代（用鹵素，三氟甲基或C i - 5烷氧基）或非取代的芳基（如苯氧基）。 ★驢基〃指經由置換一 0H基來自俊酸的取代（用鹵素（ F ，Cl，Br，I ) ，Cs-2〇芳基或Ci-e烷基）或非取代的基；和其相關酸類似，醯基可為脂族的芳族的，可被取代 (用鹵素，烷氧烷基，硝基或〇2)或未被取代，且不管分子中其餘部份结構如何，官能團性能仍基本保持不變 (如乙贐基，丙醯基，異丁醯基，三甲基乙_基，己醯基，三氟乙醯基，氯乙醯基和環己醯基）。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------- (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) · .線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245046 A7 B7 五、發明說明（核 - 式順性活學光類基。苷羰基核或甲及基羥苷羰的的護代保取經經用用中是藝色技特前 (I鐽先式關如備的是製法不性方而擇之，選物R3 像生為鏡衍作非與物該物生似衍呤中嘌物之合化混基的烷物矽合入化加糖酸之斯助易輔路性 )掌 I 對 (得式所將 3 ，驟是步的和料鹼意啶人嘧出或望式期之者義藝定精文如下不如並在物，生地衍反基相羰。或離基解羰中的酸代斯取易經路 , 在時會般啶式嗜順或圼呤基嘌物使生迫衍會基物羰生\ 衍基基羰羰代 \ 取基經羰於代對取相經入的加中 } 3 2 物 R 產,ί 間基中鹼物順生成衍形基會羰程或過基合羰偶代之取述經所的驟接步連 4 . 第 4 , C ) 與時有基沒甲〇羥中用型在構如類苷核及苷核 I 式順性活學光 1—I ο ( 物式合備混製的性體擇構選異像式鏡反非和該式式酸} 斯 ® 易{ 路式擇下選如是酸色斯特易鐽路 CSS BU 月 1 所另中的程法過方備之製物物生合衍化與 } 物I 似 ί (請先閱讀背面之注意事項Hi寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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R 用或成生，地dt 就011 可 C 酸S 斯 Η 易<C 路於些見這如 .ί\ ο 上得如製 RS法和方 RT知 , 已 Re何 , 任 R5上中藝其技 2 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1245046 A7 B7

Organic Synthesis » Aldrichimica Acta 14» ρρ· 3 1 — 38 ( 1 98 1)。本發明中較佳的路易斯酸為碘三甲基矽烷和三甲基矽烷基三氟磺酸酯。較佳的R 5，R β和R 7為甲基或碘，更佳為甲基。較佳的R 8為碘，氯，溴或磺酸_，更佳為碘和三氟甲烷磺酸酯。該非鏡像選擇性製備式（I)光學活性順式-核苷及核苷類似物與衍生物之方法中，如流程1和2所示，式（H )糖的順式和反式異構體分級结晶分離並選出欲求構型的異構物。 (請先閱讀背面之注意事項β寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所選的順式或反式異構體可用化學法，如用對掌性輔助基，酶法或技藝中已知的任何其它方法解析。純非對映體可注路易斯酸存在下偶合到砂院基化的嘴呤或喃陡驗上而得順式構型的旋光核苷，再遷原成式（I )核苷。流程1 A和1B示出了適用於任何1 ，3 —氧硫雜環戊烷，2，4 一二氧戊環或1 ，3 —二硫戊環的較佳方法。 _ 13 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7

五、發明說明（U 之 rrc ->- (IV) V/\ ,ΟΗ R] —

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1245046 A7 B7 五、發明說明（Ή (請先閱讀背面之注意事項Am?寫本頁) 流程1 Α和1 Β中各步簡述如下：步驟1 :式（IV )初始羰基糖可按技藝中任何已知方法製得（可見於例如 J · Μ · M c I n t 〇 s h e t a 1 ·， 2 —

Mercaptoaldehyde Dimers and 2 ， 5 — Dihydrothiophenes f r o m 1 ，3— Oxathiolan— 5 — ones" ， Can J.Chem·, 61, pp· 1872 — 1875 (1983)) ，該初始化合物中的羰基可用適當還原劑，如二矽戊基甲硼烷（disiamylborane)化學選擇還原而得式（V)順式和反式異構體，其中順式異構體一般少於反式異構體。步驟2 :式（V )中間體中的羥基可容易地K技藝中已知的任何方法轉化成離去基而得式（E )新中間體（可見於例如 W,Greene，、、Protective Groups In Organic Synthesis 〃，p p. 50—72，John Wiley&Sons，New

York ( 1 969 ) ) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟3 :式（I )的順式（流程1 A )或反式（流程1 B)異構體用對掌性輔助基（R4)化學解析。適宜對掌性輔助基為具高旋光純度且可易於分级结晶分離。另一方面 ’該順式或反式異構體又可酶法或用技藝中其它方法解析 (可見於例如 Jacques et al., 、、Enantiomers ， Racemates And Resolutions ” ， pp. 251 —369 ，

John Wiley & Sons » New York ( 1981) ) ° 非對映體（VI，W或I )的旋光純度可經對掌性Η P L C法，旋光率測定法和N MR技術決定。一般來說，若要求相反的對映體’可用初始對掌性輔助基之鏡像物獲得。例如， -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（θ) (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁) 若I掌性輔助之d —孟醇製得（+ )對映體核苷，則其鏡像1 一孟醇可製成（-)對映體。步驟4 :前述甲矽烷基化-(或就地甲矽烷基化）嘌呤或嘧啶鹼或其類似物或衍生物可在式（m )路易斯酸，如缺三甲基矽烷（TMSI)或三甲基甲矽烷基三氟磺酸酯（ TMSOTF)存在下用所得純非對映體糖基化而得式（W )順式構型核苷，該核苷具旋光性并且基本上無相應的反式異構體（即含少於20%，較佳是不多於10%，更佳是不多於 5 %反式異構體）。嘧啶鹼的較佳甲矽烷基化劑的第三，丁基二甲基甲矽烷基三氟磺酸酯，1 ，1 ，1 ，3，3，3 —六甲基二矽氮烷和三甲基甲矽烷基三氟磺酸酯咸信龐大的第三，丁基藉著弱化路易斯酸和甲矽烷基化嘧啶鹼之間的相互作用可提高產率。步驟4中試劑混合的較佳方法是先將式（VI )的對掌性輔助糖加入甲矽烷基化嘌呤或嘧啶鹼中，然後將式（Μ ) 的路易斯酸加入該混合物中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟5 :步驟4所得順式核苷可用適當遷原劑而除去對掌性輔助並得到式（I )特定立體異構體’其絕對構型相當於式（VH )核苷中間體。如流程1所示，步驟2中所得順式（流程1 A )或反式（流程1 B )異構體可製成順式最終產物。流程1 A和1 B所示方法中，式（I V)化合物係新穎的。因此，本發明之第一方面係關於式（I v )之中間體化合物 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7

五、發明說明（w) 、 g? ^ 1 .Q ,〇岁 S 1 v/ .0H

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CD η,λ 、V、.Ά· R:…..〈 R,OCH, V/、、、、h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（κ) 流程1 A和1 B中各步簡述如下：請先閱讀背面之注意事項Hi寫本頁) 步驟1 :式（IV )初始羰基糖可按技藝中任何已知方法製得（可見於例如 J.M. McIntosh et al·, 、、2 — Mercaptoa ldehyde Dimers and 2 ， 5 — Dihydrothiophenes froml ， 3 — Oxathiolan— 5 — ones" » Can J.Chem., 61, pp. 1872 —1875 (1983)) ，該初始化合物中的羰基可用適當遷原劑，如二矽戊基甲硼烷（disiamylborane)化學選擇還原而得式（V)順式和反式異構體，其中順式異構體一般少於反式異搆體。步驟2 :式（V )中間體中的羥基可容易地以技藝中已知的任何方法轉化成離去基而得式（E )新中間體（可見於例如 W .Greene，、、Protective Groups In Organic Synthesis ” ， pp· 50—72， John Wiley& Sons » New

York ( 1 9 6 9 ) ) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟3 :式（I )的順式（流程1 A )或反式（流程1 B )異構體用對掌性輔助基（R 4)化學解析。適宜對掌性輔助基為具高旋光純度且可易於分級结晶分離。另一方面，該順式或反式異構體又可酶法或用技藝中其它方法解析 (可見於例如 Jacques et al., 、、Enantiomers ， Racemates And Resolutions "， ρρ· 251 — 369 ，

John Wiley & Sons » New York ( 1981) ) ° 非對映體（VI，W或I )的旋光純度可經對掌性HPLC法，旋光率測定法和N MR技術決定。一般來說，若要求相反的對映體，可用初始對掌性輔助基之鏡像物獲得。例如， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1245〇46 五、發明說明（/b 若對掌性輔助之d —孟醇製得（+ )對映體核楚，則其鏡像1 一孟醇可製成（-)對映體。步驟4 :前述甲矽燒基化（或就地甲矽燒基化）嘌呤或嘧啶鹼或其類似物或衍生物可在式（m )路易斯酸，如碘三甲基矽烷（TMS I)或三甲基甲矽烷基三氟磺酸_ ( TMSOTF)存在下用所得純非對映體糖基化而得式（W )順式搆型核苷，該核苷具旋光性并且基本上無相應的反式異構體（即含少於2 0 %，較佳是不多於1 〇 % ’更佳是不多於 5 %反式異構體）。嘧啶鹼的較佳甲矽烷基化劑的第三，丁基二甲基甲矽综基三氟磺酸酯，1 ，1 ，1 ，3 ，3 ，3 —六甲基二矽氮烷和三甲基甲矽烷基三氟磺酸酯咸信龐大的第三，丁基藉著弱化路易斯酸和甲矽烷基化嘧啶鹼之間的相互作用可提高產率。步驟4中試劑混合的較佳方法是先將式（VI )的對掌性輔助糖加入甲矽烷基化嘌呤或嘧啶鹼中，然後將式（I ) 的路易斯酸加入該混合物中。步驟5 :步驟4所得順式核苷可用適當遷原劑而除去對掌性輔助並得到式（I )特定立體異構體，其絕對構型相當於式（W )核苷中間體。如流程1所示，步驟2中所得順式（流程1 A )或反式（流程1 B )異構體可製成順式最終產物。流程1 A和1 B所示方法中，式（I V)化合物係新穎的因此，本發明之第一方面係闢於式（I V )之中間體化合物 - 19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 · · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245046 A7 _ B7 五、發明說明（G ) 、

其中 W為S或0 ; X為S或0 ; R3為經取代羰基或羰基衍生物。流程2 A和2 B示出了流程1 A和1 B所示方法用於合成順式一 2 —經甲基一 5 — （胞唆唆一 1' 一基）一 1 ， 3 —氧硫雜環戊烷對映體的情況。雖然所示方法中應用特定試劑和原料，但精藝者應可Μ清楚地看出，可用類似的合適反應物和原料製得類似的化合物 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（π ) \ ^OH 〇 _ Η^Ο,Η

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----------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明説明（Θ ) 、經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規彳S ( 210X 29*7公於） 1245046 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝五、發明説明卜。）流程2 A和2 B中所示的各個步驟可簡略地葱述如下：步驟1 :在合適的溶劑（較好是第三一丁基甲基醚）中將铳基乙醛單體（最好得自二聚物，如2，5 —二羥基一

1 ，4 一二噻烷）與二羥乙酸反應，特異性地得到式（V]II )反一羥基酸。步驟2 :在吡啶和藤化催劑（如4 一二甲基胺基吡啶）存在下將式（VE1)酸與醯基氯（如乙醯氯）反應，最好是在乙酸和醯化催化劑（如硫酸）存在下使式（观）的酸與酸酐，如乙酸酐反應，得到式（IX )順一和反一醋酸基酸非對映混合物。利用任意組合的溶劑（較佳是笨和乙醚）對步驟2獲得的外消旋非對映酸混合物進行分級結晶，特異性地得到為外消te混合物的式（IX )順一和反一醋酸基酸。步驟3 :利用活化劑（如二環己基碳二亞胺）和酯化催化劑（如4 一二甲基胺基吡啶）使式（IX )的順一或反一醋酸基酸與合適的對掌性助劑（較佳為1 一孟醇或0 一孟醇）在合適的有機溶劑（如二氯甲烷）中反應，分別得到順一和反一酯非對映混合物。或者，利用本領域任何已知方法將式（IX )化合物轉化為薩基氯。例如，在合適的溶劑（如二氯甲烷或N , N — 二甲基甲_胺）中與草_氯反應。然後，利用酯化催化劑將醯基氯與對掌性助劑在合適的有機溶劑中反應。步驟4 :最好在低溫下，用任何組合溶劑（較佳為乙_ 和石油醚（40— 60 °C ))對上述順一或反一酯非對映混合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210χ 297λ>/ΓΤ 請先閱讀背面之注意事項再頁) -. "-不線 1245046 Α7 Β7 五、發明説明（ >丨）經濟部中央標準局貝工消费合作社印製物進行分級結晶，分別專一性地得到式（X )順一或反一乙酸基孟基酯。步驟5 :將式（X)順一和反一乙酸基化合物與胞嘧啶或其它嘌呤或嘧啶鹼或其類似物反應。於相容性有機溶劑 ’如含有位阻鹼（較好2 ，4，6 —可力丁）的二氯甲烷中，用六甲基二矽氮烷預先對嘌呤或嘧啶鹼或其類似物進行甲矽烷基化較好，或用第三一丁基二甲基矽烷基三氟磺 g旨對其就地進行矽烷基化更好。然後此中加入式（瓜）路易斯酸（較佳是碘三甲基矽烷或三甲基矽烷基三氟磺酸酯），而Μ高度非對映選擇性方式得到式（X I)順式化合物。步驟6 :於合適溶劑（如四氫呋喃或乙醚）中，用遷原劑（三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好）對式（X I)旋光順式核苷進行立體特異性還原，得到式（X I I )化合物和孟醇。流程3Α、3Β和4Α、4Β顯示了非對映選擇性合成式（I )化合物的另一種方法。在流程3 Α和3 Β中，是將在C 4 ’上帶有R 3取代基的羰基一糖與對掌性助劑（ R 4 )反應，得到兩種旋光對掌性助糖的非對映混合物。實際所產生的非對映體取決於所用的對掌性助劑為（+ )或 (-）。可對該旋光混合物進行化學選擇性還原，並將所產生的羥基轉化為離去基圑，以得到四種對掌性助劑一糖的非對映混合物，其中兩種為順式構型，兩種為反式構型 (流程3 B )。經分级结晶而得到單個非對映體。 -2 4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\ϋ( 210χ7ϋΤΠ (請先閲讀背面之注意事項再裝- 頁 -5 線 1245046 A7 __________B7 五、發明説明（^ ) 或者，首先通過層析或分級結晶分離對掌性輔助一糖的旋光混合物，並在還原後將所產生的羥基轉化為離去基圑 (流程3 A )。再經分級結晶而得到任何欲求之非對映體。可調整溶劑K選擇順一或反一異構體。可按類似於流程 1和2所述的方法對每一種分離出的旋光性非對映體進行處理，Μ得到式（I )化合物。流程3 Α和3 Β顯示了本發明的第二種方法，它可應用於任何1 ，3 —氧硫雜環戊烷、2，4 一二氧戊環或1 ， 3 —二硫戊環。 (請先閱讀背面之注意事項再頁) 訂線經濟部中央標準局負工消費合作社印製 5 2

Ns c 準標家國國 I中用適度尺張紙一本 1245046 A7 B7 五、發明説明（a ) 、

反程3 A 經滴部中央標準局貝工消f合作社印製

-26 一 (請先閱讀背面之注意事項再頁) -裝_ 訂線本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梠（210 X 297公筇） 1245046 A7 B7 五、發明説明（4 ) •:n 二。〇 { mL 二 .I；

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210 X 297 :MM (讀先閱讀背而之注意事項再頁) •裝、-口線 1245046 Λ7 B1 五、發明説明（α) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製流程3A所示的合成式（I)核苷所涉及的各個步驟可簡略地Μ述如下：步驟1 :將按已知方法製·得的式（IV)起始物與對掌性助劑反應（例如見：T.W. Greene，、、Protective Groups in Organis Synthesis 〃 * John Wiley and Sons，New York ( 1981))，得到式（XIII)兩種非對映體的混合物。所產生的具體混合物將取決於所使用的對掌性助劑為（+ )或（-)。步驟2 :通過分级結晶或層析分離兩種式（X I I I)非對映體的混合物，得到一種式（X I I I)非對映體。步驟3 :用合適還原劑（如二矽戊基甲硼烷）對單個式 (XIII)異構體進行化學選擇性還原，產生兩種式（X I V )非對映體的混合物。步驟4 :利用已知方法將兩種式（XIV)非對映體的經基轉化為離去基團，得到兩種式（VI )非對映體的混合物。步驟5 :通過分級结晶或層析將兩種式（VI )非對映體的混合物中分離出順一或反一式異構體。可調整溶劑以選擇順一或反一式異構體。步驟6 :將單個的式（VI )非對映體與預先矽烷基化（或就地矽烷基化）的嘌呤或嘧啶鹼或其類似物或衍生物反應。然後如入式（I )的路易斯酸〔如碘三甲基甲矽烷（ TMSI)或三甲基甲矽烷基三氟磺酸酯（TMS〇Tf)〕。而得到基本上含反式異構體的順式構型的式（W )核苷。步驟7 :在合適的溶劑（如四氫呋喃或乙醚）中，用遷 -28 - (請先閱讀背面之注意事項再頁) •裝-

、1T 線本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公t ) 1245046 Λ7 B7 五、發明説明（4) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製原劑（三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好）立體選擇性還原旋光性式（W )順式核苷，得到式（I )化合物及孟醇。 · 或者，如流程3 B所示，用合適的遷原劑（如二矽戊基甲硼烷）對式（X 111 )非對映體的混合物進行化學選擇 -性還原，得到4種式（X I V)非對映體的混合物。按已知方声將該四種式（X I V)非對映體混合物中的羥基轉ifb為離去基團，得到四種式（VI )非對映體的混合物。通過分级結晶或層析將四種式（VI )非對映體混合物中分離出順式或反式式（VI)異構體可通過調整溶劑K選擇順式或反式異構體。將單個式（VI)非對映體與預先矽烷基化（或就地矽烷基化）的嘌呤嘧啶鹼或其類似物或衍生物反應。然後加入式（I)路易斯酸（如碘三甲基矽烷（TMSI)或三甲基矽烷基三氟磺酸酯（ TMSOTf)得到順式構型的式（ VI )核苷，再用遷原劑將其遷原得到特定的式（I )立體異構體。 / 流程3 A及3 B所示方法中，式（X 11 I)非鏡像異構物係新穎的。因此，本發明進一步係關於一種式（X I I I)中間體化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再頁) -裝_ 訂 1245046 Λ7 B1 五、發明説明（>7 其中 W為S或ο ; X為S或ο ; - R 3為經取代羰基或羰基衍生物；旦 1?4為心或Ι-g基對掌性助劑。流程4 A和4 B顯示了流程3的方法以合成順一 2 —經甲基一 5 — （胞嘧啶一 1，一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷的對映體。雖然使用具體的試劑和起始物來說明該方法，但本領域熟練技術人員均可意識到，可使用合適的類似試劑和起始物來製備類似化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) .裝- 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245046 Λ1 Β7

五、發明説明（W 〇 (XV) ( HS CHtCO-jH +

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、1T 線 (XI) -31 Ο, s (xn) — O〜 R,OCH. 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245046 Λ7 B*7 五、發明説明（1 ) 〇 HSCr：2CO-，H — KCCO.H (XV)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）線 1245046 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（0) 流程4所示的合成式（I )核苷的方法中所涉及的各步驟可簡略地葱述如下：步驟1 :在相容性有機溶-劑（如甲苯）中，將已知的式 (X V )薙基乙酸與合適的醛R3CHO (其中R3為烷氧羰基如二羥乙酸孟酯較好，為羧基如二羥乙酸更好）（如見， J.M. Me Intosh et al., Z 一 Mercaptoa ldehyde Dimers a n d 2 ，5 — Dihydrothiophenes from 1 ，3 — oxathiolan— 5— ones" ，Can J· Chem . ,61 ，pp · 1872 — 1875 (1983))反應，得到式（x vi)中間產物。步驟2 :利用活化劑（如二環己基碳二亞胺）和酯化催化劑（如4 一二甲基胺基一吼陡）使式（X V I)化合物與合適的對掌性助劑（較佳為1 一孟醇或d —孟醇）在相容性有機溶劑（如二氯甲烷）中反應，得到式（X V 11 )化合物。步驟3 :最好通過分级結晶分離式（X v 11 )非對映化合物（流程4A)，但也可在不進行分離的情況進一步處理（流程4 B )。步驟4 :在相容有機溶劑（如四氫呋喃）中，用合適的還原劑（如二矽戊基甲硼烷）還原式（X v丨丨）化合物（ A· Pe 1 ter et a K , NS Bor an e Reagents 々，Academic Press ，p426 (1988))，得到式（xv III)化合物。步驟5 ··在吡啶和醯化催化劑（如二甲基胺基吡啶）存在下將式（XV III)化合物與醯基氯或酸酐（如乙酸酐）反應，得到式（X )化合物。 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） ---------装-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、\st» 線 1245046 A7 B7 五、發明說明（Μ ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 步驟6 :未被分離的式（χ )非對映化合物（流程4 A )最好在此時通過分级结晶分離（流程4 B )，得到順式或反式的式（X )乙酸基化合物。步驟7 :將順式或反式的式（χ )乙酸基化合物與胞嘧 ®或其它嘌呤或嘧啶驗其類似物反應。在相容性有機溶劑 (如含有位阻鹼，最好是2，4，6—可力丁 (2, 4, 6-collidine)的二氯甲烷）中，用六甲基二矽氮烷預先（更好是用第三· 一丁基二甲基矽烷基三氟磺酸酯就地）將嘌呤或嘧啶鹼或其類似物進行矽烷基化。然後加入路易斯酸（得自式（Μ )化合物的酸較好，更好是碘代三甲基甲矽烷或三甲基甲矽烷基三氟磺酸g旨更好），以高度非對稱選擇性方式得到順式的式（χ I)化合物。步驟8 :在合適的溶劑（如四氫呋喃或乙醚）中，用還原劑（三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好）對旋光式（ X I)順式核苷進行立體選擇性遷原，得到式（χ 11 )化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可用於該非鏡像選擇性製備式（I)光學活性順式-核脊及核苷類似物與衍生物之方法之新穎中間體化合物之實例包括，但不限於：1 , 3-氧硫雜環戊烷-5-嗣-2-羧酸；及

1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 5 —酬一2S —羧酸（1' R ，2， S，5 y R ) 一 £基酯和1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 5 —酮一 2R — 羧酸（1， R，2， S，5， R) — S 基酯。以下實施例是Μ使其可實施的方式說明本發明，但不應 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（θ 將其理 C α ] 實施例解為是對本發明方法的限制。除特別說明，所有的 D均在室溫下測得。

〇 (XVI) 向裝入二羥溶液， 38ml » 所得反。冷卻體。經晶狀白 NKH 1Η·) 實施例2 3 —氧硫雜環戊烷一 5 —嗣一 2 —羧酸有Dean-Stark汽水閥和冷凝器的2升圓底燒瓶中加 j 乙酸一水合物（50.0g ，0·543πιο1)的 200ml =THF 然後向其中加入甲苯（ 700ml )、巯基乙酸（ 5 0.39 ，0.543raol)和對一甲苯磺酸（l.Og)。將應i混合物迴流3小時，直至24.0ml H2〇被共沸除去反應混合物，並減壓除去溶劑後得到一種灰白色固再結晶（己烷一 EtOAc )純化該物質後得到60.0g 色固體產物 • ..彐·？· 14 0-i43°C; . (DMSO) 〇 3 84 (一一、’ 、2r” 说心·：?，），6·00 (s. --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項UI寫本頁) · 線· 反 5 —羥基氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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(V 將 1,4 -二噻烷- 2,5 -二醇（82.70g，0.54mol )和二羥乙酸一水合物（lOO.Og，1·09πιο1 )在第三一丁基甲基醚 (士. 1升）中的懸浮液於氮氣環境下攪拌，並在 Dean-St ark條件下加熱回流。繼續回流8小時*在此期間 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（0) 共收集1 5 · 3 m 1 ( 0 · 8 5 m ο 1 )水。過濾輕微渾濁的混合物，並在大氣壓力下蒸餾溶劑，直至刺餘體稱為600ml 。加入環己烷（340ml )，將溶液冷卻至5 t:，加入晶種，攪拌其使結晶。0 — 5 °C攪拌懸浮液2小時。過濾分離產物，用100 ml第三一丁基甲基醚一環己烷（2 : 1 )洗滌並在室溫下過夜真空乾燥後得到94. 44g產物： m.p. 9 4.5°C; -H h-VR (DMS〇.) - · · _ 一· 〇 2.8d (dd, 1-, j=2.4, 10.5 Hz), 3.13 .(dd； 1H, J=4 . 3 , 10.d Kz) r 3.4/ (S/ lh) , 5.84 (brs, iH) r 5.55 (d, iH, u = 4.7 Hz). 實施例3 . 反一 5 —乙酸基一 1 ，3 —氧羰雜環戊烷一 2 —羧酸 (請先閱讀背面之注意事項Λ寫本頁) H0 0CCCH, (IX) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫下將1滴濃H2S〇4加至充分攪拌的反一5 —羥基 / —1,3-氧硫雜環戊烷一2 —羧酸（7.0g，46.7mmol)的冰醋酸（40ml)和乙酸酐（15ml，15.9mmol)溶液中。所得透明溶液攪拌1小時後倒入碎冰和鹽水（20m 1 )中。用 CH2C12 ( 100ml )萃取該混合物，並用無水硫酸鎂乾燥混合的萃取物。減壓除去溶劑後得到8. 5g ( 95% )淺黃色糖漿，它由反一和順一 5 —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 —羧酸按2 : 1的比例組成。將該混合物溶於苯（ 2 0ml> ，並靜置過夜，其間有白色晶體形成。加入少量的 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（w 乙醚，過濾收集固體並用更多的醚洗滌後得到2 g ( 22% )反一 5 —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸： ni.p. ill.3°c； KKR (•3MSO) 6 2.03 (s, 2l·') ι 9 Ί λ -- ~ 」、，“h 3 ·22· 1' J=12 Ηζ) Λ 3 ·32 (dd, 1Η, J-3 , 12 Ηζ), 5.65 (s, 1Η) , 6.65 (d, J=4 Ηζ); -c NTS (DMSO) c5 20.91, 36.51, 73.So, 99.15, 169.35 · 170.04. · ，實施例4 順一 5 —乙酸基一 1, 3 —氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸

OCOOi, (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) (IX) 減壓濃縮實例3所得的濾液並將其重溶於乙醚。室溫下靜置該溶液後，順一5 —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷 ^2 —狻酸將以白色固體的形式緩慢结晶析出：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 111.7。。； 'K 啦（DKS0) 0- L.95 (s, 3Η), 3·25一]·]]㈡，一），5.7、（s, In), O.S9 (d/ J=〕Ηζ); 13〔卜㈤⑽ s〇) ^ 21.0, 37.16, 79.57, 93.5〇, 159.36, 170.59. 實施例5

〜1，3 —氧硫雜環戊烷一 5 —麵一 2S —羧酸（1' R -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 _______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明§尤明（) 、z ’ S * 5 / R ) —篕基醋和1 ，3 —氧硫雜環戊烷一5 — 銅一 2R —狻酸（1， R，2， S,5' R) — 窆基 m -

於室溫及氬氣環境下，將草醯氯（llral，123.6mmol ) 通過滴液漏斗在30分鐘內加至1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 5 一麵一 2 — 羧酸（ujg ，82.4minol)的無水 THF ( 20ml)和CH2CU ( 40ml)攪拌溶液中。所產生的溶液於 6 5 °C加熱3 0分鐘並真空濃縮後，得到一油狀產物（n. 6 g ，90% )。將所得的醯基氯粗品重溶於無水CH2C12 ( 4 0 m 1 ) ·並冷卻至〇°C。向該冷卻溶液中緩慢加入溶於 CH2Cl2(25ml)的（1' R ，， 5产 R) —盒基（ 12.8g ，82·4πιπιο1)。於室溫下過夜攪拌所產生的溶液。用CH2C12 (200ml )稀釋反應混合物，並用水、HaHC03飽 / 和水溶液、水洗滌混合物，然後在無水Na2S04上乾燥。除去溶劑，將由此獲得的粗產物經一短的矽膠柱（1 〇〇 g , Merck )過濾（用EtOAc —己烷溶離）。對適當的流份進行濃縮後得到1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 5 —嗣一 2 S —羧酸，（1/ R，2， S，5X R)— 1 基酯和 1，3 —氧硫雜.戊烷一5 —酮一2R —羧酸（1， R，2， S ，5' ' -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -線· 1245046 A7 B7 五、發明說明（u) R ) — £基酯的粘性油狀物。 1混合物（2 0 g 84 · 7% )，它為一 -H biMR (CDC13) ο 0.77 (3Η), 0.51 (6Η), 1.00-1.15 (2Η), 1.4 0-2.10 (6Η), 3.55 (lr：)； 3.S2 (1Η·) , 4.30' (1Η) • 1 Ί … 5.62 (1H)； isM?. ο 1δ.7, 21.2, 21.3, 22..5, 23.30, 23.84, 25.7, 26.3, 30.5, 31.91, 31.94, 34.57, 40?6, 41.07, 47.5, 47.5, 74.1, 74.2, 77.7, 153.1, 172.3.' (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝將上述混合物（2 Ο g )溶於最小量的戊烷一石油醚（ 4 0 - 6 0 °C ) ( 1 : 2，3 0 m 1 )。所得溶液於一7 0 °C 冷卻 1 0分鐘，Μ快速過濾收集所形成的结晶化合物，並用更多的冷石油醚（10ml)洗滌。通過IN MR和13ONMR譜分析發現該结晶化合物（K 1 2 . 5 %的產率分離出）由一種異構體組成：訂： η. ρ '3.5°; [c]〇 -^31. (c, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ◦•似，CHCy; 1H 啦（CDC1])£ 〇 77 (3H), i · 〇〇-1 . 15 ( 2:-:），1 4 〇_〇 Ί。, 一.· 。“ ,^ - —…丄◦ (〇, (1H), 3.S2 --UH), ,.62 (1,); (cdc1j ^ i5^ ^ 22·5, 2]·3,25·7'].〇·。’ 32.0, /；； ία 1 172.9. 一·〜、7/·

實施例6 5 S —羥基一1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 S —羧酸（1 '，R，2， S，5， R)—孟基 gg，5R —羥基一1，3 —省硫雑環戊烷一2R —羧酸（1' R，2' S，5' R -39 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（β) )一孟基酯，5S —羥基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷〜2R 一羧酸（1， R，2' S，5， R) —孟基酯，5R —經基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷r-2S —羧酸（lx — R , 2 / S —，5' R) —孟基酯

--------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項U寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於〇°C氬氣環境下，將新製備的二矽戊基甲硼烷溶液（ 13·4πιηιο1，0·5Μ於THF )通過套管加至式（X VII ) 孟基酯於THF ( 10毫升）的1 : 1混合物（1 · 28g , 4.47mmol)攪拌溶液中。將所得透明溶液於〇 °C攪拌15分鐘，於室溫攪拌18小時。用甲醇（5ml )終止反應，濃縮，並用二氯甲烷（20m 1 )稀釋。所產生的溶液用鹽水（ 5 X 2 m 1 )洗滌後用無水硫酸鎂乾燥。除去溶劑後得到一透昉油狀物。該物質進行矽膠層析（EtO Ac —己烷，1 : 2 ，v/v )後產生〇.65g (50%)四種非對映體形式的所需乳醇： (C0C13) ^ 0.71-2.09 , 1BH) , 3.01-3.09 (πι, 1Η) , 3.24-3.33 (u w 1Η) , . 6 5 - . S 3 (ώ, 1H) , 5.53-5.59 (rn, LH) , 5.33-6.09 1H). 實，例7 -4 0 _ 丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（U ) 5 S 一乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊院一 2 S 一俊酸（ 1 r R ^ 2 / S，5' R)—篕基酯，5R — 乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2R-·羧酸（1' R，2y S，5 / R) —蓋基酯，5S —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雑環戊烷一 2R —羧酸（I7 R，2 / S，5' R)—蓋基酯，5 R —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 S —羧酸（lx R，2 > S ，5 ' R ) — 蓋基酯 [ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ，裝

•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

可經K下兩種方法製備出四種標題化合物的混合物。方法A 將式（X V 11 I)乳醇（0 · 6 5 g ，2 · 2 5 m m ο 1 )溶於無水吡啶（1 · 5 in 1 )和二氯甲烷（5 in 1 )。於〇°C向該溶液中緩慢，入乙_氯（0.5ml ，7.0minol )。將所產生的白色懸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（θ ) (請先閱讀背面之注意事項vW寫本頁) 浮液於室溫下攪拌3小時，然後用飽和氯化銨水溶液（1 ml)終止反應。用二氯甲烷)萃取混合物並濃'縮合並的萃取物後得到一掠色粘调物質。再經柱層柱（ EtOAc —己烷，1 : 3v/v )後得到0.3g為淺黃色油狀物的四種乙酸酯： n KXR (CDC13) 6 0.75 (d, 5H, J=7 (

Hz)’，0·7δ (d, 6H, J=7 Hz),.0.SS-0.S4 (m, 24H), 0.97-. 2-03 (li, 36H), 2.10 (s, 9H) , 2.13 (S/ 3H) , 3.15 (d, 2H, nz) , 3.23-3.30 (la, 4H) , 3.42 (dc, IH, J=4 , 12 Hz)*, 3.4< (da, !>：, J=4/ 12 Hz), 4.65-4.75 (r,, 4H) , 5.61 (s, 1H), 5.62 (s, 1H)； 5.63 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.64 4H)· •’

方法B 於〇°C將二環己基碳二亞胺（21.86g，0.106mol)的二氯甲烷（100ml )溶液加至含有反一和順—5 —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸’（IX) (18.5g ， 0' 0 9 6 m 01 ) 、（ 1 R，2 S ，5 R ) — （-）一 £ 醇（ 16.5g ，0.106mol)和 4 —二甲基一胺基吡啶（1.17g ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9·63πιιηο1)的二氯甲烷（200ml )溶液的500ml圓底燒瓶中。將所產生的白色稠淤漿於室溫下攪拌3小時，並加入甲醇（4 · 0 m 1 )和冰醋酸（2 · 0 m 1 )。攪拌1 〇分鐘後，用己烷（2 0 0 m 1 )稀釋反應混合物，並通過矽藻土過濾。除去溶液後得到32. 5g粗產物。將其重溶於己烷（l〇〇ml ) ，邊矽藻土過濾和濃縮後得到30 . 5g物質，再經柱層析（ ' -42 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 _B7 五、發明說明（处）、 (請先閱讀背面之注意事項vUi寫本頁) 溶離液：1 0 0 %己烷至5 % E 10 A C —己烷）進一步純化後得到5.5g5R —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2S —俊酸（lx R，27 S，57 R) —孟基酯和5S —乙酸基

一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1# R，S ，5 7 R )—孟基酯的混合物（約1 : 1 ) ; 10 . 2 8 g主要含上述兩種非對映體K及5 S —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2S —羧酸（ly R，2' S，5' R )-[孟基一酯和5R —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雑環戊焼一 2 R 一俊酸（1 / R，2 / S » 5 7 R )—孟基酯的物質；7 · 6 g上述四種非對映體的任意混合物；2 . 2g 5 — S —乙酸基一 1 ，3—氧硫雑環戊烷一2S —羧酸（1' R，2' S » 5 ，R) —孟基酷和5 — R —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1' R，2 / S，5 / R)—孟基酯的混合物（約1 : 1 )。實施例8 5R —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（ / 1 / R » 2 x S，5/R)—孟基酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Λ 〇

X 基酸乙I R 5 備製法方種三下 % 3 環雜硫氧 3 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7

五、發明說明（W 戊烷一 2R —羧酸（1， R » 2 / S，5， R)—孟基酯方法A 將實施例7所獲得的5 S -乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S—羧酸（1， R，2， S，5， R) —孟基酯和5R —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（ 1 ' R，' S，5 ' R )—孟基酯的混合物（5 · 5 g)溶於含有最少量乙醚的石油醚（40— 60 °C )中，並在乾〗冰一丙酮浴上冷卻。通過吸空過濾迅速收集白色固體沉澱物後 ’得到1.6g5 R —乙酸基一1 ，3 —氧硫雜環戊燒一 2 R —羧酸（.1 / R，2 x S » 5 / R )—孟基酯： ----------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-*?*" 105.2°C; [c]〇 -50" (c, 0.51, CHC13); ^ (CDC13) 〇 0.77 (d, ·3Η, .J=7 Hz), 〇.9i (d/ 3H, J=7 Hz), 0.92 (d, 3H, J=7 ) # 0.85-2.06 (m · (S' 3H)' 3·15 (ά, K 12 hz), 4./4 (cn, 1H, J=5/ 12 Hz)/ 5.53 ^S/ iH)^ 6 ^ (d, 1H, Hz); (CDCI3) ^ 16.15/ 2〇e7^ 2l ii^ ,21.97^ 23.29, 26.03, 31.33, 34.13/ 37.24, <0.62, 47.07 • 76.11,> 79.97 , 99.73 , 163.60, 159.53. ' 方法B 將四種式（X)的非對映體的混合物（ 300 mg )溶於含有最少量乙醚的正戊烷中，並於-20 °C靜置24小時。在保持冷卻的情況下迅速過濾所形成的白色針狀物，得到 2 5mg物質。發現由此所分離出的物質在各方面均與由方法 A或C所獲得的物質相同。方戒C -44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -線· 1245046 A7 B7 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 於〇°C將二環己基碳二亞肢（ 1.362g，26,6mmol)的二氯甲烷（5 m 1 )溶液加到含有反一5 —乙酸基一 1 ’ 3 —

氧硫雜環戊烷一 2 —狻酸（1.16g ，6·04ιηιη〇1) 、（1R ，2S ， 5R)—(-)—孟醇（1.038g，6.60mmol)和 4 —二甲基胺基吡啶（75mg，0.62minol)的二氯甲烷（ 1 〇 m 1 )溶，液的5 0 m 1圓底燒瓶中。將所產生的白色淤漿於室 j 溫下攪拌3小時，並加入甲醇（〇 · 2 m 1 )和冰醋酸Γ: 0 · 2 m 1 )。攪拌1 〇分鐘後用己烷（2 5 m 1)稀釋反應混合物，用矽藻土過滹，濃縮。將由此獲得的粗產物溶於己烷（ 25ml)，再經矽藻土過濾和濃縮後得到1.98g (100¾) 5 R —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1’ R , 2 z S ，5 / R ) —蓋基酯和5 — S —乙酸基一 1 ， 3 —氧硫雜環戊院一 2S —後酸（1' R，2' S ’ 5 ’ R ) — £基酯： (CDC13) ο 0.75 (d, 3H, J=7 Hz), 0.73 (d, 3H, J=7 0.S5 - 0.92 (:n, 12:-:), 0.95 - 2.19 (二，1SH), 2.10 (s, 6H), -3：I5 (d, -2H, J=i2 Hz), 3.42 (cc, 1H, J=4, 12 Hz), · 3.4 4 (μά, 12 Hz) (dt, 2H, J=5, 12 Hz), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.61 (st 1H) , 5.62 (s'； 1H), 6.65 (s, 2H) 、將上述非對映異構體的混合物溶於含有最少量乙®的石油醚（4 0 — 6 0 °C )中，並在乾冰一丙酮浴上冷卻。所產生的，白色固體沉澱經空吸過濾迅速收集（620mg ) °在同樣條〜件下將該物質再結晶後得到450mg白色固體°已發現該 • - 45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（θ ) 、物質在各方面均與用方法A或B所獲得的物1 S ®胃° 實施例9 5S —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S 一後酸（ 1' 5,2 / R，5' S)—篕基酯： --------------- (請先閱讀背面之注意事項^^!|寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於〇 °c 將二環己基碳二亞胺 ( 491m g ， 2·38 m m 〇 1) 的二氯甲烷 ( 7m 1 ) 溶液加至含有反 —5 一乙酸基 — 1 ， 3 — 氧硫雜環戊燒 —— 2 — 羧酸 ( IX) (41 6 m g ，2 · 2 m mol ) 、 ( 1 S > 2 R ， 5 S ) — ( + ) —蓋醇（372m g > 2 . 38 m m 〇 1 ) 和 4 — 二甲基氨基 — 吡啶 (2 6 m g » 0. 21mm 〇1 ) 的二氯甲院溶液的 50ml 圓底燒瓶中。將所產生的稠淤漿於窒溫下攪拌 3 小時 > 並加入甲醇 (〇· 2 m 1 )和冰醋酸 ( 0 · 2 m 1 ) 〇攪拌 10分鐘後用己烷 (25 m 1)稀釋混合物 i 通過矽 m 土過濾 > 濃縮〇所得粗產物溶於己烷（ 25 ml) % 再經 5夕 m 土過濾和濃縮後得到 0 . 7 1 5 m g (100¾) 兩種非對映體 > 即 5 S 一乙酸基 — 1 i 3 — 氧硫雜環戊烷 — 2 S — 梭酸 ( 1 / S % 2 / R $ 5 / S) -蓋基_和5 R - -乙酸基 — 1 > 3 — 氧硫雜環戊综 — 2 R 一羧酸（1， S ，2 / R ， -5 / S ) 一孟基酯： -4 6 一 . · 線，

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（ο) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 二’：mp、（CDC1')。- 0.75 (d, · 5H, J = 7 Hz) , 0.85-0.92 (π, 12Η) , 0.95-2.IS (π, 13Η), 2.10 (s, 6r.)v,3.15 (d, 2Η, J=12 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=4 , I 12 nz), 3.44 (ad, 1H, J=-/ 12 Hz), 4.72 (dt, 2H, J=5, 12 nz) 5.ol (s, In), 5.52 (s, 1H) , 5.55 (S, 2H).

J ( 將上述非對映性乙酸基蓋基酯混合物溶於含有最少量乙醚的石油醚（40— 60 °C )中，並在乾冰一丙_浴上冷卻。通過吸空過濾迅速收集白色固體沉澱（2 0 0 m g )。在同樣條件下對該物質再結晶後得到130 mg ( 34%，K每一對映體計）的5 S —乙酸基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 S — 羧酸（1， S ，2 / R，5 ' S) —篕基醋： HI·?· l’04-2oc;〔a]〇 +59.2。.（c, *1.02, C?:C13); (CDCI 3) 〇一 0.77 (d, 3H, J =7 Hz)Λ 0.91 • (a, 3H, J =7 HZ), 0.52 / (d, 3H, J: =7 Hz) , 0 . 86- 2.06 (g, 9H), 2.10 (s, .3H), 3.1-6 (茳， iH, .T： =12 > Hz) , 3 .以 (cd, 1H, rX , 12 :~:z), 4 . 7s (ct, 1H, J = 5 , ,-*12 H :2), >· 63 (s； 1H), β . 79 .· (d, 1H, J=4 Hz)； 13C (CDCi )〇 1 V 一 6.1 6, 20.74, 2 1 . 1 L , 21 . S7 / 23.29 ,25.08 / 3 1.38, 34 . 13 , 37.24, 4 0.52 , 7 6.11 I 79.S6,j99.73, 168 . 60, 169 . 63 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1 0 5R —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 S —羧酸 (〜1 ' R ，2 / S ，5 / R )—蓋基酯： ' -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（Μ )

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 採用下列二種方法製備5R —乙醯氧基一 1 ，3 —ί氧硫雜環戊烷一 2 S —羧酸（1 7 R，2 ' S » 5 7 R ) —孟基酯：

方法A 在含少量二乙醚的石油醚中製備實施例7獲得的四種非對映體的混合物（1 2 . 28g)的飽和溶液，並在-20 °C保持 7 2小時，過濾分離得到白色结晶固體，得到1 . 6 g 5 R —乙 _氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S —羧酸（1' R， 2 / S·，5 ' R )—窆基酯 / 〔c]。-丄77。（c, >0.7, Cr‘Cl3); -H NKR (CDCl]) (S 0.75 (d, 3H, J=7 Hz) , 〇、8〇 (d, Hz),〇·92 (d, 3H, J=7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Kz), 0.97-2.02 (^, 9H)'； 2.12 (s, 3H), 3.22 (d, 1H; J=ii r.z) , 3.2 9 (dci, J=4 , II Hz), ^.7^, (dt, IH, J = 4, , 11 n 二），5·。」(s, lr.) , o.65 (d, 1H, J = 3 Hz); i3C N">S (CDCl ) ό 10.5,-,20.69, 2 1.19, 21.9 5, 2 3.29 , 2 5.10, 3 1.3 4, 34.0, 37.52, <0.32, 45.〇2, 75/69, S0_.20, 99.36, 163.55, 170.23.* -48 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（4) 經濟部知曰慧財產局員工消費合作社印製方法B 在〇°C將二環己基碳二亞胺（118rag , 0·572ιηιη〇1 ) 的二氯甲烷（5 m 1 )溶液加入含順一 5 —乙醯氧基一 1 ， 3 —氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸（l〇〇mg , 〇.52minol)，（ 1 R ’ 2S ’ 5R)——蓋醇（85mg，0.54mmol) 和 4 —二甲基一胺基吡啶（DMAP) (8mg ，0.053mmol ) 的二氯甲烷（10ml)溶液的25ml圓底瓶中。在室溫下f:攪拌獲得白色游漿3小時，此間加入甲醇（〇 · 1 m 1 )和冰醋酸 (〇· 1ml )。攪拌10分鐘後，用己烷（15ml)稀釋混合物，通過矽藻土過濾並濃縮。將獲得的粗產物溶於己烷（ 15ml)，通過矽藻土過濾，濃縮，獲得170mg (100¾) 5 R —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S—羧酸（1 ，R，2' S，5， R) —篕基酯和5S —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R—羧酸（1' R，2' S，5 R ) · 一蓋基醋。 : KKP: ,/ (CDCl3)^〇 0.75 (d, 3H, J=7 Hz), 0.73 (d, 3H, J=7 Hz), 0.S3-0.5·^ (a, 12H) , 0.97-2.03 13H) , 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ,*^3.23-3.30 (m, 4H) , 4.65-4.75 2r.) t 5.63 (s, Γή) f 5.64 (s, 1H) ; 6.64 (ra, 2H). 用石油醚（40 — 60 °C )和少量二乙醚在室溫下對上述非對映體的混合物進行重结晶。過濾收集形成的白色晶體（ 9 5 mg)。用二乙醚一石油醚對上述晶體再次重结晶’獲得 7 4 mg ( 78%，基於一種對映體）5R —乙醯氧基一 1 ，3 一省硫雜環戊烷一 2S —羧酸（1， R，2’S，5’ R * - 49 - 1本紙張尺ϋ用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -丨裝 . --線- 1245046 A7 B7 五、發明說明（q) )一 £基酯。實施例11 5 S —乙醯氧基一1 (1 / S ，2 / R ，5 3=氧硫雜環戊烷一 2 R —羧酸 S ) — g基酯。

〇Ac (X) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

4 —二甲基胺基吡啶（ 1 6 m 1 ) ·的5 0 m 1圓底燒瓶小時。用甲醇（0 · 4 m 1 攙拌混合物1 0分鐘。用通過矽藻土填料過濾，烷（2 5 πι 1 )，通過矽_ 2.3g由5 S —乙釀氧基羧酸（1 / S ，2 7 R 在0 °c將二環己基碳二亞胺（1.588mg ，7·7ιηιη〇1 )的二氯甲烷（7ml )溶液加入含順一5 —乙醯氧基一 1 ，3

—氧硫雜環戊烷一2 —狻酸（1.36g ，7mmol) ，（1S ，2R ， 5S) — (+)—蓋醇（1.216g，7.7mmol )和 8 5 m g * 0,7mmol )的二氯甲综（中，在室溫下攪拌獲得的稠淤漿3 )和冰醋酸’（0 . 4 m 1 )驟冷反應，己烷（2 5 m 1 )稀釋獲得的混合物，濃縮。將獲得的粗產物重新溶於己土過濾。減壓蒸除溶劑，獲得一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 R — 5 S ) 一 S基酯和5 S —乙_ 氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 R —羧酸（1 ' S , 2 / R ，5 ' S )—篕基gg組成的白色固體（100¾)。 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n KM?. (CDCl3).〇 0.75 (d, 3H, J=7 Hz), 0.78 (d, 3H, J=7 Hz), 0.83-0.94 (π, 12H) ,· 0.97-2.03 (m, i〇H) f ' 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 4H), 4.55-4.74 2H) , 5.63 (s, , 5.64 (S/ 1H) , 6.64 (η, 2H). 在室溫下用石油醚（40— 60 °C )和少量二乙醚對上述非對映體的混合物進行重结晶，獲得1 . 3 g白色晶體。用二乙醚一石油醚（40— 60 °C )對上述晶體再次行重结晶，ί得到 900mg ( 7 8%，基於一種對映體）5 S —乙醯氧基一1 ， 3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1' S，2' R，5' S ) —篕棊酯。：π.ρ. 110.2°c； [α]〇 4-177° (c, 1.0, CHC13); λΗ KMP. '(CDC13) i 0.75 (d, Hz), 0.39 (c； 3H/ J= 7H:)/ 0·92 (d, Hz), 〇.9S-2.02 (m, 9H), 2.L2 (s, 3H), 」.22 (d ,丄二,υ = 1-1 . η·ζ ) , — 3 · 2 S (dd , In , CT=4 , 11 Hz), 4.74 (dt, 1H, J=11A^ 4 Hz), 5.63 (s, 1H) , 5.65 T n · (d, 1H, J=3 Hz); - C K>S (CDC10 ό 15.9, 20.69, 21.19, · 21-95, 23.29,.25.10, 31.34, 34.09, 37.62, 40.32, 4 6'.32, 7 5-7 9, 80.20, 99.35, 163.55, 170.23· ·.’· 實施例1 25 S — （胞嘧啶一 1 〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊燒—2R — 羧酸（1# R，27 S，5 / R)—篕基酯 (請先閱讀背面之注意事項μ 裝--- ▼寫-4頁) 1' 丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 Α7 Β7 五、發明說明（叫）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫下將三氟甲烷磺酸第三♦丁基一二甲基矽烷^基酯 (1.1ml ，4.79mmol)加入到含 2 ，4 ，6 —可力丁（ 0.65ml，4·92πιπιο1)的胞嘧啶（〇.27g ，2.5mmol ) C H 2 C 1 2 ( 2 m 1 )懸浮液中。攪拌得到的混合物丨5分鐘，得到澄清的溶液，將5 R —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2 R —瘦酸（1，R，2，S，5 ' R ) — £ 基酯（ 0 · 6 6 g ，1 · 9 9 m m ο 1 )的二氯甲烷（1 . 5 m 1 )溶液加入到混合物中並繼續攪拌5分鐘。逐滴加碘代三甲基甲矽烷（ 0 · 3 1 m 1，2 , 1 8 m m ο 1 )，滴加完成時產生白色沉澱。攪拌反應混合物1 8小時。加入N a 2 S 2 0 3的'飽和水溶液（1 0 m 1 )和 / C'H 2 C 1 2 ( 3 0 m 1 )以中止反應。分離有機層並用鹽水（ 2X10ml)洗滌。真空除去溶劑，得到拈性油狀物，將其懸浮在二乙醚（30m 1 )中，劇烈攪拌下對懸浮液加入 N a H C 0 3的飽和水溶液（2 0 in 1 )。產生白色沉澱，用己烷（ 1 0 m 1 )稀釋獲得的懸浮液。過濾收集沉澱，得到0 . 5 7 g ( 75% )白色固體，其1H NMR光譜表明，該固體是比例為 2 3 : 1的預期核苷的順一和反一非對映體的混合物。 .乙酸乙酯一己烷一甲醇進行重结晶以進一步純化上述 -52 - --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項νΛ寫本頁) --線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（p) 產物〔C]D~：144 (c, 1·02, CnCl]) ; m.p· 219 3 C (decorr^os ec) ; ~H (CDC13) 〇 0-.76 (c, 2H, J=7 Hz), C.35-0.94 (m, 5H), .丄.02-1.10 (m, 2:-:), 2^4 2-2.OS 7H), 3··14 (dd, 1:”:，〇-〇.〇, 12.1 nz) , 3.^4 (cd, 1H, J=4 .7 , 12.1 Hz), 4*7r~ 4.73 (η, 1H), 5.^5 (s., IH), 5.99 (c, 1H, J=7.5 Hz),^ 3.43 (d, 1H, J=7.5 Hz); 13C (CDCl3) 〇 15.1, 20.7, 21.9 2j.2, 2^.4, 31.4, 34.0, 35.3; 40.7,.47.1, 76.7, 78.4, 90,3, 94.5, 141.S,*155.4, 155.5, 155.3. 丨實施例1 3 5S — （胞嘧啶一 1〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷 —2R — 羧酸（1/ S，27 R，5' S) — g 基酯 --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .-

-丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇〇

S (XI) 在室溫和氬氣大氣下，2，4 ，6 —可力丁（0.317ml，2.4minol )和三氟甲烷磺酸第三·丁基二甲基矽烷基醋 «•551ml ，2.4mmol )依次加入胞嘧啶（133.3rag ， -53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245046 B7 — 五、發明說明（xl ) 、 2 m m 〇 1 )的C H 2 C 1 2 ( 1 m 1 )懸浮液中。攪拌得到的混合物 15分鐘，產生澄清的溶液°加入5 S —乙醯氧基一 1 ，3

一氧硫雜環戊烷一2R —羧酸（1， S，2， R，5' S )一孟基酯（330mg ， lmmol)的 CH2Cl2(0.5ml )溶液，接著加入碘代三甲基矽院（〇 · 1 5 6 m 1 ，1 · 1 m m ο 1 )。攪 •拌獲得的混合物3小時。用C H 2 C 1 2 ( 2 0 m 1 )稀釋混合物，依次用NaHC03飽和水溶液（2 ml)、水和鹽水洗滌蒸發溶劑，用乙_ 一己烷（1 : 1 ， 1 〇 m 1 )和N a H C 0 3飽和水溶液溶解殘餘物◦繼續攪拌1 5分鐘，除去水層，離心分離有機相，得到白色固體，用己烷（3 X 5 in 1 )洗滌，減壓乾燥。將上述物貿，即摻混有大約3 % 5 R — （胞嘧啶一 1

"一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 R —羧酸（1 ' S ,2 y R，5 ' S ) —孟基酯的5 S — （胞嘧啶一 1 " 一基）一1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1' S ，2 y R，·5， S)—蓋基酯（380mg ，100%)(由1H NMR 譜顯示）用甲醇重结晶，得到5 S — （胞嘧啶一 1 " 一基）

一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1’ S，2' R » 5 / S ) 一羞基醋。 .，· 〔叫D 一5S。 '0.506, CHC13); n.p.·· 2U50C (decomposed)); \二:KM^.々CDCi3) 6 ◦·,〇(]”‘）/ 0.92 (6H), ΐ·〇6 (2H), 1·] 7一2· 10 (7H), 3· 11 (IH), 3.37 (1H); 13C (CDCi3) o 6.5, 21.3. 22.5, £^.9,26.0,32.0,34.6,37.0,40.7,47.4,77.3,79.3, 9〇.9; 95.3, 142.S, 155.1, 164.9, 170.1. * - 54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂_ 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245〇46

五Λ發明說明（ρ) 實施例1 4

在室溫和氨大氣下’將2，4 ，6 —可力丁（0 317ml ,2· 4in mol )和三氟甲烷磺酸第三.丁基二甲基甲矽烷基 i旨（0.551ml ， 2.4mm〇l )依次加入胞嘧啶（1333mg , (請先閱讀背面之注意事項Μ 裝--- ^寫本頁) · -線. 1 · 2 m m ο 1 )的C H 2 C U ( 1 m丨）懸浮液中。攪拌獲得的混合物1 5分鐘，獲得澄清的溶液◦加入5 r 一乙醯氧基一 1 , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —氧硫雜環戊烷一 2S—羧酸（1， r , S , 5' R)—孟基酯（330mg ， lmmol)的 cH2Cl2(0.5ml )溶液，接著加入碘代三甲基甲矽烷（〇· 156ml , 1 . lmmol ) 。繼續攪拌3小時，用C Η 2 C 1 2 ( 2 0 m 1 )稀釋混合物，依次用N a H S 0 3飽和水溶液、水和鹽水洗滌，濃縮。將殘餘物溶於乙醚一己烷（1 : 1 ，1 〇 m 1 )和N a H C 0 3飽和水溶液（ 2ml)中並在室溫下攪拌15分鐘，除去水層，離心分離有機相，獲得白色固體，用己烷（3X5ml )洗滌，然後真空 - 55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 _B7 五、發明說明（r>) 乾燥。產物5 R — （胞嘧啶一 1 " 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2S —羧酸（1' R * 2 / S * 5 / R)—篕基酯（336.3mg ，88%)含約 6%5S —(胞喃唾一1〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S —羧酸（I' R， 2 7 S ，5 / R ) — S基醋（N MR )。用甲醇重结晶上述產物，獲得所需產物。 ic]D-56° (c, 1.08, CHC13); m,p.： 235°C (deccnposed); 1- ΓΜΡ, (CDCl3) ο 0 . S^O (3：-：)· 0.91 (6Η), l.〇〇 (2Η), 1.37- 2.10 (7Η) , 3.11 fiH) , 3 . 55 (1Η), 4.77 (!>：), 5.47 (1Η), (In), 5.4S (1Η), 3.37- (IH); l3C (CDCiJ 〇 15.8, 2- ..2. 22.5, 23.9, 25.3, 32.0, 34.5, >5.3, 4 0.7, 47.4, 77.1, 78.3, 90.5, 55.6, 141.9, 155.3, 155.5, 170.2. 實施例1 5 5 R — （胞嘹啶一 1 〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷 > —2S —羧酸（1' S，2， R，5， S) — 篕基酯

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 Α7 Β7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫和氬大氣下，將2，4 ，6 —可力丁（ 0 · 1 0 6 m 1 ，0 · 8 m π\ ο 1 )和三氟甲烷磺酸第三·丁基二甲基甲矽烷基g旨依次加入胞嘧啶（44mg，〇.4mmol ) CH2C12 (0.5ml) 懸浮液中。在室溫下連續攪拌1 5分鐘，得到澄清的溶液。加入5 S —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 S —羧酸（1 ' s ，2 ' R，5 ' S ) — g 基酯（1 10 m g ， 0·33ιηιηο1)的CH2C12 (0.3ml )溶液，接著加入碘代三甲基甲矽烷（0.052ml ，0·36ιηιηο1)。在室溫下攪拌得到的混合物過夜，然後用CH2CU ( l〇ml )稀釋。依次用 NaHS03飽和水溶液、水和鹽水洗滌混合物，並減壓濃縮。將殘餘物溶於乙醚一己烷（1 : 1 ，5 m 1 )和N a H C 0 3 ( 1 m 1 )飽和水溶液中，在室溫下繼續攪拌2 0分鐘。除去水層，離心收集懸浮在有機相中的白色固體。用己烷（3X5ml )洗滌上述固體，減壓乾燥，得到摻雜有大約5 % 5 S — (胞嘧啶一 1〃一基）一 1 , 3 —氧硫雜環戊烷一 2S — 狻酸（1， S，2， R，5， S) —篕基酯的（51·2%) 5R — （胞嘧啶一 1〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S—羧酸（1， S，2， R，5' S)—蓋基酯65毫克 (由1 Η N M R譜所示出）。用甲醇一二乙醚對粗產物重结晶，得到所需產物。 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 —--- 本頁) . · 丨線· 1245046 a7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（0)

二…21〇-2VC;〔c]〇+179。扣，：〇·55,㈤屮、啦 (CDCi3) 6 0.77 (Jr,) 0.92.(6:-:), 1β〇〇 (2H), 1.37-2.10 (6H), 3.14 «(IK), 3.55'(1H), ,.76 (1H)/ 5.46 (1H)/5.83 (1 二），d.4。（In), S.3S (IH);·% 啦、（CDC1，）$ i6 s, 2-.-. 2..〇, 22.d, 23.S, 25.7, 31.9, 34.7 , 33.7, 40.9, 4/.4, 7o.4, 80.3, l〇Q.〇/ 170.S 合併洗夜和上清液，用1 N鹽酸、水和鹽水洗滌，然後用Na2S〇4乾燥，蒸發溶劑，獲得53mg ( 48% )未反應的5 S —乙藤氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S —狻酸（1’ S，2’ R，5’ S)— £ 基酯。實施例1 62R —羥甲基一 5S —(胞嘧啶一1，一基）一 1 ，3一氧硫雜環戊烷 hrri.

(XII) 在室溫和氬大氣下，將5 S——（胞嘧啶一 1 〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1， R，2’ S ， 5' R)—孟基酯（67mg，0.18minol)的 THF (lrol)溶 58 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 —--- 本頁) .- |線_ 1245046 a7 B7 五、發明説明（w) (請先閱讀背面之注意事項再頁) 液慢慢滴加到攪拌著的氫化鋁鋰（19mg’ 〇.5mm〇i ) THF (2 m 1 )懸浮液中。繼續攪拌3 0分鐘，然後用甲醇（3 ml)中止反應，接著加入矽膠（5 s )。攪拌得到的游獎 3 0分鐘，然後倒入填充有矽藻土和矽膠的短柱中，用乙酸乙酯一己烷一甲醇的1 : 1 : 1混合物（5 0 m 1)溶離。濃縮溶離液，用矽膠管柱層析（乙酸乙_ 一己烷一甲醇’ 1 :1 : 1 )純化，得到膠狀固體。用甲苯對該固體進行共沸乾燥，得到38mg ( 94% )所需產物。 rc]〇-l22° (〇,.!.〇!, MeOH) ; in. p. 123-130°C; (CD3〇D) 〇 3.05 (ddf 1H, J=4 . 3 , -11.9- Hz) 3.^2 (dd, 1H, J=〕·3, 1U :-:2), 1.7 5-3.S9· 2:-:), 5..1S-5.21 (n, iH), (dt lr.f J=7.5 Hz) r 5.20-5.23 1H), 7.01-7.15 (bm, 2-, exchangeable), 7.. S3 (c, l：-：, Hz); (CD]〇D) 〇 JO·。，54.:, ss.0, S3一 u5-7, 157.7. * 實施例1 7 2S —羥甲基一5R — （胞嘧啶一 I'—基）一 1 ，3 一氧硫雜環戊烷

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

在室溫和氬大氣下，將5 R — （胞嘧啶一 1 〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊焼一 2S —接酸（1’ R，2’ S’ 5， R) — 窆基酯（l〇2mg ，0.27mmol)的 THF (3ml) 溶液慢慢加入攪拌著的氫化鋁鋰（20mg，0·54πιιιιο1) TUP -5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ox297公釐-ί 1245046 A7 B7五、發明説明（θ ) (2 m 1 )懸浮液中。繼績攪拌3 0分鐘，甩甲醇（5 in 1 )中止反應，接著加入矽膠（7 g )，攪拌獲得的淤漿30分鐘，倒入填充有矽藻土和矽膠的短柱中，並用乙酸乙酯一己烷一甲醇（5 0 m 1 )的1 : 1 ·· 1混合物（5 0 m 1 )溶離。濃縮溶離液，用矽膠管柱層析（乙酸乙酯一己烷一甲醇，1 :1 : 1 )純化，得到膠狀固體。用甲苯共沸乾燥上述固體，得到50 mg ( 82% )白色固體產物。 4-125° (c, l.〇a, MeOH) ; m. p. 130-122 °C; (C〇3〇D) 〇 3.05 (dd, 1Η,^ = 4.3, 11^· r.z)f 3.<2 (dd, 1H, J=5 . 3 , 11.9 Hz), 3.76-3.39.(^, '2H), 5.19-5.21 (m, 1H) ; p.31 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.20-5.2 3 (1H), 7.01-7；16 (brTn, 2H, exchangeable), 7.93 (c, 1H, J = 7 . 5 Hz); 13C (C〇3〇D) o 33.5, 64.1, S3.0, S3.S, 95.7, 142.S, 157.S, 157.7. 實施例1 8 5 R 一 ( 5 一鎮胞喷喃一 1 一基）一 1 ，3 —氧硫

(請先閲讀背面之注意事項再^^4 -裝· 頁) 、-=口線本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫和氬大氣下往5 —氟胞嘧啶（155ml ，1.2mm〇l )的CH2CU (lml)懸浮液中依次加入2 ，4，6—可力丁（0·317πι1 ，2·4ιηιηο1 )和三氟甲烷磺酸第三·丁基二甲基甲矽烷基酯（0· 551ml ，2· 4mmol )。攪拌得到的混合物1 5分鐘，獲得澄清的溶液。加入5 R —乙醯氧基一丄，3 —氧硫雜環戊烷一 2S —羧酸（1，R，2， S , 5 ’ R) —£基_ (330mg ’ lmmol)的 CH2Cl2(0.5ml ) 溶液，接著加入磺代三甲基甲矽烷（0. 156 ml ，1 . lmm 0 j )。繼續攪拌3小時。用C H 2 C 1 2 ( 2 0 m 1 )稀釋混合物，依次用N a H S 0 3飽和水溶液、水和鹽水洗滌，然後濃縮。將殘餘物溶於乙醚一己烷（1 : 1 ，1 0 m 1 )和N a H S 0 3飽和水溶液（2 m 1 )並在室溫攪拌1 5分鐘。除去水層，離心分離有機相，獲得白色固體。用己烷（3X5 m 1 )洗滌固體，然後真空乾燥。由此獲得的產物5R — （5^ —氟胞嘧啶一 1 〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S —羧酸（1' R ，2' S ，5' R)—窆基酯（350mg ，88%)含大約 6 %的58 — (5，一氟胞嘧啶一 1〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊院一 2S —羧酸（1’ R，2’ S，5' R )— S基酯（NMR )。用甲醇/二氯甲烷/苯對上述產物進行重結晶，得到晶狀產物一 61 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) · --線· 1245046 A7 B7 五、發明說明（巧），〔cr]D2、22。（c, 〇.19, Me〇H) ,· l?· 216-21S〇C, NHp. (CDC13) 〇〇.78 (d/ 3H/ J= 7Hz), 0.SI (:,6 二，j=7.3 Hz), 1..00 仏，2H), — π), j.^2 (ea, 1H, J=6.^6 Hz, 6.1 Ηζ)/ 3.52 (dd, 1H, J=4.7 r.z, o.l.^Hz), 4.79 (dt, λΗ/ J==4.4 Hz, · 4 . 3 Hz), 5.45 (S, λ n), d.Id (ds, 1H, exchangeable), 6.42 (5t, 1H, J=5.〇 r.z), 3U0 (bs, IH, exchangeable), 〇.4〇 (d, in, j=s.〇 nz); -JC K>TR (CDCl3-DMSO-d5) : * 〇 15.7, 21.2, 22.4, 23.7, 25.5, 31.3, 34.4, 36.5, 40.5/ 47.2, 77.1, 75.1, 90.8, 125.3 (d, J=33 Hz), 137.1 (d, J=244Hz)/ 154.2, 153.3 (df J=15 Hz) , 170.1. .-. 實施例1 9 5S — （5' —氟胞啼陡一 1"—基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R — 羧酸（1' S，2， R，5' S ) - £ 基酯 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫和氬大氣下往5—氟胞嘧啶（180. Omg ， 1.4mmol )的CH2CU(lml)懸浮液中依次加人2 ，4 ’ 6 —可力丁（0·46πι1，3·5πιηιο1 )和三氟甲烷磺酸第三· 丁基二甲基甲矽烷基酯（0,67ml，2,9mniol )。攪拌得到的混合物1 5分鐘，獲得澄清的溶液。加入5 S —乙_氧基 62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明uo 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1， S , 2， R ，5’ S)—孟基 I 旨（414mg ，1.25mmol)的 CH2Cl2( 0·6πι1 )溶液，接著加入碘代三甲基甲矽烷（〇.18ml, 1·27πιιηο1)。援拌1小時。用CH2CI2 (20ml)稀釋混合物，依次用N a H C 0 3飽和水溶液、水和鹽水洗滌。蒸發溶劑，將殘餘物溶于乙醚一己烷（1 : 1 ，1 0 m 1 )和N a H S 0 3飽和水溶液，繼續攪拌1 5分鐘。除去水層，離心分離有機相，得到白色固體。用己烷（3X5 ml )洗滌固體，真空乾燥，用苯一二氯甲笨一甲醇對上述產物，即含大約7%5 R-(5 / 一氟胞喷哇一 1 一 "基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊院一 2R —羧酸（1' S，2， R，5' S) — 篕基酯之 5 S— (5' —氟胞嘧啶一 1" 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2R —羧酸（1' S，2， R，5， S)—篕基酯 (454mg » 91% )(由1 Η N MR譜示出）進行重结晶’得到標題化合物。 . - 20。（c,: 0.072/MeOH); n. p. 220-222°C (deccraposed) , (CDCl3) (r 0.〇0 (c, 3H, J=7 Hz), 0.90 (t, 5H, J=7 Hz), I.0.(n, 2.-), 1.39-2.04 (η, 7H), 3.12 (dd, 1H, J=6.5 and 6 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=5 ancj β y.z\, 4.8 (άτ. f 1H, J=4.4 and 4.3 r.z), 5.4 5 (s, 1H) , 5.7 8 (bs, 1H, exchangeable), 6.4 2 (二，In, J=5 Hz), S.i ( b手，S.5 孕、;· 1H, J=6.6 Hz); '13C (CDC13) c 15.2, 20.7, 21.9, 23.3, 26.2, 31.<； 34.0, 35.3, 40.1, 46.3,.75.7, 78.7, 90-5, 125.9 (c. J=33 Hz), 136.5 (d, J=242 Hz), 153.7, 153.2 (d, 丄 4nZ),l_53.5. . -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項H 裝——~寫本頁) 訂：丨線； 1245046 A7 _B7 五、發明說明（U ) (請先閱讀背面之注意事項本頁) 實施例2 0 - 2S —羥甲基一 5R — （5 / —氟胞嘧啶一 —基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷 Ο NH.

在室溫和氬大氣下，往氫化鋁鋰液（1 0 m g，0 . 5 4 m m ο 1 ) 的THF ( 1 m 1 )懸浮液中慢慢加入5 R— （ 5 〃一氟胞嘧啶一 1〃一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2S —羧酸（ 1' R ， 2X S ， 5' R )—蓋基酯（54mg，0.135mmol )的THF ( 2 ml)溶液。攪拌反應混合物30分鐘，然後用過量甲醇（3 m 1 )中止。接著加入矽膠（3 g )。用矽膠管柱層析法（乙酸乙酯一己烷一甲醇，1 : 1 : 1 )對得經濟部智慧財產局員工消費合作社印製到的淤漿進行純化，得到膠狀固體。用甲笨對上述固體進行共沸乾燥，得到白色固體產物。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（^) [cl^zS-rI14° .(c, 0.12, MeOH) ; (DMSO-c5) ο 3.14 (dc, IH, J=4.3, 11.9 Hz), 3.42 (dd, 1H J=5.3, 11.9 Hz), 3./5 5.13 (m, 1H) , o.42 (ti·, 1H,. o=4.S Hz), 6.14 (Ώ,·1Η), 7.59 (brn, 1H·,.㈡可交滂的.e); 7-S3 (brxa, iH qj 交绩的.e), o.20 (d，丄 ri, CT==7 · 5 6 n z). 實施例2 1 2R —羥甲基一 5 S— (5' —氟胞喷喃一 1' 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊院

-------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項i寫本頁) 一SJ1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫和氬大氣下，往攪拌著的氫化鋁鋰（22mg ’ 1.13mmol)的THF ( 2 m 1 )懸浮液中慢慢加入5 S — （ 5 "一氟胞嘧啶一 1 " 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 R —羧酸（1' R，2X S，5' R) — 孟基酯（91mg， 0.23mmol)的THF ( 8 m 1 )溶液。攪拌反應混合物2小時，加入甲醇（3ml)中止，接著加入矽膠（5 g )。攪拌得到的淤漿3 0分鐘，將混合物通過填充有矽藻土和矽膠的短填充柱，用乙酸乙酯一己烷一甲醇，的1 : 1 : 1混合物（10X5ml)溶離。濃縮溶離液並用矽膠管柱層析法（乙酸乙諸一己烷一甲醇，1 ·· 1 : 1 )純化，得到膠狀固體。用甲醇對上述固體進行共沸乾燥，得到所需產物。 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（u [c]^2S-119° (c, 1.01, MeOH) , ΣΚ KKR (DMSO-do) ο -3.14 (dd, 1H, J=4.3, 11.9 Hz)*, 3.42 (dd r * 1H ； - J=5.1 , 11.9 Hz), 3.75 (m, 2H) , 5.13 (τα, 1HK . 5_. < (t, · 1H , J=4.〇 Hz), 6·14 (m, 1H), 7.5S ("br ru, 1 ·”·，可交运的 b 1 e) , 7 . S 3 (br η, 1H 芒可交換的)le) , 3.20 (d, 1:-: J=7 Hz) . · 實施例2 2 順一 2 — （N —甲基一 N —甲氧基胺基羰基）一 5 — （腺嘧陡一 1 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊院 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ·.

〇3VN 丨線」經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在氬大氣下，將三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯（ TMSOTf) ( 107ul ，0· 552 mmol )加入到攪拌著的含可力丁（73ul，0.552mniol )的腺嘧啶（31mg，0.276mmol ) 二氯甲烷（1 . 5m 1 )懸浮液中。攪拌得到的混合物1 5分鐘，得到均相溶液。加入反一 2 — （N —甲基一 N —甲氧基胺基猿基）一 5 —乙_氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊院（ 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 _B7 五、發明說明（# ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 50mg，0.23mmol)的二氯甲烷（1 ml)溶液，接著加入聰代三甲基甲矽烷（TMSI) (33ul，0.23mmol)。反應進行 2 . 5小時，然後用飽和的N a H C 0 3和N a 2 S 2 0 3 ( 1 : 1 )的溶液中止。攪拌獲得的混合物5分鐘，借助於更多的二氯甲烷將混合物轉移到分液漏斗中。除去水相，用飽和的 N a 2 S 2 0 3 、水和鹽水洗滌有機層，然後用N a 2 S 0 4乾燥。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，用乙酸乙酯一乙烷（1 : 1 ) 研磨，得到54mg ( 87% )標題化合物，為白色固體。 -(CDC13) : . 〇 3.14 (d of d, 1：-：, J=3.0, II.3

Hz), 3.23 (ST3H), 3.33 (d of d, 1H, .7, li.S Hz), 3.7 (s , 3r.) f 5.30 (d , 1H , J=s . 2 r.z) f 5.32 ( s , 1H), 6-44 (d of d' u=4.7' S.〇 Hz), ε.54 (d,· iH,

Hz), S.64 (br s; 1H). 實施例2 3 順一和反一 2 —笨甲_基一 5 —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊院

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 ^_B7 五、發明說明（β) 和 2，5 — 二經基一1 ，4 —二嘻燒（304mg’ 2·0ιηπιο1 )約5分鐘，直到反應物熔化。用二氯甲烷（40m 1 )稀釋反應混合物。在〇 °C往攪拌著的該溶液中加入吡啶（ 1.32ml，16·0ιηιηο1) ，4 —二甲基胺基吡啶（DMAP)( 4 8mg)和乙醯氯（0.85ml，12· 0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4 . 5小時，用鹽水（1 5 m 1)稀釋。分離出有機層，用碳酸氫納和鹽水溶液洗滌，乾燥（硫酸納），蒸發獲得的棕色液體（1 · 80g )。用己烷/乙酸/乙酯（3 : 1 )作為溶離劑，用矽膠管柱層析法對殘餘物進行純化’得到反式和順式異構體（2.4 : 1 ) ( 714mg ，71% )。 KKR (CDC13) 6 2.0 (S/ (sf , J . · 2). 1H) , 3 · 35-3 · 4 5 (m, 1H) , 6.4 2 (s , 丨丄'6 · :>i (s, 1H) , 6 · 7 (n, ih) , 6 · S (m, 1H) , 7 . -7 · 5 ! (t 2H) , 7 · 55-7 . 65 (m,· 1:-:) , 7TS-S . 0 (:, 2:-:) · 1 實施例2 4 順一 2 — ( 1，一吡咯烷基羰基）一 5 —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊院經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

8 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（α) 往〇°C的5 —乙_氧基一氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸（ 57 6 mg ，3·0πιιηο1 )、吡啶（ 0.533ml ，6·60πιιηο1)和二氯甲烷（20ml)的溶液加入草醯氯（0.314ml ，3·6πιιηο1 )。在〇°C攪拌反應30分鐘，然後冷卻至一70 °C，同時一次加入％略院（0 · 5 m 1 ，6 · 0 m m ο 1 )。在室溫下攪拌反應 2小時，接著加入1NHC1 (5ml)。分離出有機層’用碳酸氫納和鹽水溶液洗滌，乾燥（硫酸納），濃縮’獲得 0 . 8 5 1 g粗產物。用乙酸乙酯/己烷（9 : 1 )作溶離劑’ 用矽膠管柱層析法對殘餘物進行純化，得到δ 1 6 nig ( 8 4% )所需產物。 (CDC1J 〇 1.30-2.00 (r；, 4H), 2.11 (S/ 3H), 3.20-3.35 (η, 2Κ) f 3.40-3.55 (ra, 4Η), 5.76 (s/iH), S. SO (。，1H) · 實施例2 5 順一 2 —甲氧羰基一 5 — （5，一溴尿嘧啶一 1 ’ 一基 jl ) 一 1 ，3 —氧硫雜戊燒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂----------線；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Γ B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1245046 ____B7 五、發明說明（β ) 將雙一三甲基甲矽燒基一乙醯胺Uml ，l6,2mmQl)ft( 入到5 —溴尿喷σ定（1.5g，7.9mmol )的二氯甲院（ 1 0 in 1 )懸浮液中。攪拌反應3 0分鐘，得到澄清的溶液。然後加入2 —甲氧羰基一 5 —乙醯氧基一 1 ，3—氧硫雜環戊烷（1.6g，7,8mmol ，順：反=1 : 2)的二氯甲烷溶液，接著加入TMST (l.lml ， 7.7mmol )。在室溫下攪拌反應18小時，然後依次用Na2S2〇3和 H a H C 0 3的飽和水溶液處理，得到白色懸浮液。過濾懸浮液 Κ除去固體（未反應的鹼）。濃縮滤液，用乙酸乙酯一己烷（1 : 1 )研磨，得到白色固體，過濾，洗滌並乾烽，得到0 · 9 8 g ( 3 8 % )產物。工:一：(CDC13) ο 3 .2 (dd·, 1H, J = 7 and 12 Hz) , 3.47 (dd t 1H, J=5 and 12 r.z) , 3.-37 (S/ -1H) , 5.50 (s, 1H) , 6.42 (dd, 1：-：, J = 5 and 7 Hz), S.7 2 (s# 1H) , 9.19 (br s, iH)- 寅施例2 6 順一 2 —經甲基一 5 — （6’ 一氣尿喷旋一 1 一基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 烷戊環雜硫氧

ο 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明u?) 將 T M S 0 T f ( 4 · 5 m 1 ，2 7 · 3 in m ο Π 加入到雙一〇 —甲矽烷基一6 —氯尿嗤陡（9，5g’ 32·6πιπιο1)和2 —乙氧^基一 5 —乙_氧基氧硫雜環戊烷（6.3g，27.4mniol)的1 ，2 一二氯乙烷（40ιπ 1)懸浮液中。慢慢加熱得到的澄清溶液至6 0 °C並在此溫度下保持1小時，在這期間出現粘稠的沉澱。冷卻反應至室溫，過濾收焦白色沉澱’洗滌並乾燥’ 只得到3.5g ( 42% )順式核苷酯產物（Μ NMR)。在氬氣下，往核苷酯產物（2 · 6 g，8 · 5 m m ο 1 )的T H F ( 5 0 m 1 )懸浮液中慢慢加入LiBH4 (0.4g，18.6mmol) °攪拌反應5 小時，然後用甲醇中止。除去溶劑’接著用管柱層析法（ 2 : 2 : 1 ，乙酸乙酯一己烷一甲醇，v /v )對得到的膠

狀物進行純化，得到1 · 9 g ( 8 5 % )標題核脊°這兩種產物的總產率為64%，HPLC純度為96% ;熔點為202 — 204 °C 〇 Ή (DMSO-c,) c 3.09-3.30 (1H) , 2.33-3.47 3.60-3-/2 (2r*), 4.45 (1H), 5.05 — 5.09 (1H), d . 2 / (1H), 5.59-5.62 (1H), 6*.71-5.75 (1H)； 13C (DMSO-d.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 o 32.6, 63.2, 64.2, 34.7, 37.9, 94.4, 105.5, 123.6, l〇4.4 . 實施例2 7 5 S - (N — 4〃一乙釀基胞嘧啶一 1〃一基）一1 ， 3 —氧硫雜環戊烷一2R —羧酸（1' S，2' R ，5' 一 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（θ S ) —篕基酯

〇

在氬大氣下往一乙醯基胞嘧啶 )懸浮液中加入 > 0 . δπιιηο 1 ) ° 攪拌著的含2 , 4 (68mg > 0.4mmol 三氟甲燒碌酸三甲搜拌得到的混合物，6 一可力丁的N — 4 )的一氯甲焼（〇.5ml 基甲矽烷基酯（1 5 5 u 1 1 5分鐘，得到均相溶液。往上述溶液中一次加入基質5 S —乙醯氧基一 1,3 — (請先閱讀背面之注意事項i 馬本頁}

·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1， —孟基酯（llOmg ，0·335ιηπιο1 ) 燒瓶中，在S氣下回流六甲基二石夕 )和硬（42mg，0. 1 6 7 m m ο 1 )的二 3 0分鐘。在冷卻至室溫後，借助於溶液加入到含受質和甲矽烷基化的該反應混合物在室溫保持7小時 N a 2 S 2 0 3的1 : 1混合溶液急冷。並隨後藉較多的二氯甲烷轉移至一相，有機層用飽和N a 2 S 2 0 3 、水、 N a 2 S 0 4乾燥。減壓下移去溶劑，得 S，2，R，5 ' S ) 。在裝有冷凝器的分離胺院（34ul， 167mmol 氯甲烷（0 · 5 m 1 )溶液注射器將形成的紅紫色鹼的混合物中。，然後用飽和NaHC03和所得混合物攪拌5分鐘個分液漏斗中。移去水鹽水洗滌，並隨後用到1 5 3 m g粗品。為了確 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1線· 5 / S ) 一 S 基一 5S (N 基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊 (1' S » 2 / R，5，S 乙醯胞嘧啶一 1" 一基）一 1245046 Α7 Β7 五、發明說明（f) 定順一〔（1 / S , 2 , R 一 4 〃一乙_胞嘧啶一 1々烷一 2R —羧酸酯）〕與反 )一孟基一 5R (N — 4" 1,3—氧硫雜環戊烷一2R—羧酸酯）兩產物異構體的比例，對粗品進行"H-NMR分析（於CDcU中），自胞嘧啶部分的C β質子訊號判斷，順式〔δ 8 · 7 0 ( d ，J = 7 · 6 Η z )〕與反式〔5 7.79(d ，J=7.6Hz )〕的比率 7 : 1 Ο 實施例2 8 順一 2 —羧基一 5 —(尿嘧啶一 1，一基）一 1 ，3 — 氧硫雜環戊烷請先閱讀背 © 之注意事項

η Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製把碘代三甲基矽烷（118ul ，〇.832minol )加到由雙一三甲基甲矽烷基一尿嘧啶（122mg ，〇.475mmol )和反一 2 一後基一 5 —乙驢氧基一1 ，3 —氧硫雜戊综（ 76mg，0.396mmol )在二氯甲烷（2.5ml )中形成的、含可力丁（ 53u 1，0 . 396mmo 1 )的攪拌懸浮液中。所得混合物在氬氣氛中室溫下攪拌1 8小時，並隨後加入5 m 1 0 . 5 Μ碳 -73 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（π 酸納溶液使之中止，水相用1 Μ H C 1溶液酸化ρ Η為4，隨後用四氫呋喃（3 X 6 m 1 )萃取。匯合的萃取液在M g S 0 4上乾燥，並減壓移去溶劑。所得粗品用二氯甲烷研磨，Μ得到一個白色懸浮液。離心分離出白色固體並真空乾燥，得到 27mg所需產物，其1H-NMR譜表示有少量尿嘧啶（約10% ) 存在，且異構體純度為^ 9 5 %標題化合物圼現Μ下光譜特色： -Η N^R (DMSO c5) ό : 2.2 5 (d of c, 1H, J=4.9, 12*.3 Hz), 3.4 9 (c of c, 1H, J=5.2, 12.4 Hz), 5 . d 7 ( s , lr.), 5.7i (d of d r 1H , J=2.2 , 〇 . 0 Hz; lih i s signal collapsed to a doublet: on treatment "virh 0，〇 (J=〇.2 Hz)), 6.2S (t, 1H, J=5.2 Hz), 3.07 (c, 1H, J=S.2 r*3) / 1Γ.4 1 (br s, 1H 7 exchanged with D^O ) ·實施例2 9 順一 2 — （ 1 ' 一吡咯啶基羰基）一 5 —尿嘧啶一 1 / 一基）一 1*3 —氧硫雜環戊院請先閱讀背面之注意事項

t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇在氬大氣下，攪拌下將碘代三甲基矽烷（3 7 u 1，1當量 )加入由順一 2 — ( 1 一阳：卩各唾基辕基一 5 —乙醯氧基一 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（P) 1 ，3 —氧硫雜環戊烷（64mg，〇·26ιηπιοΠ和雙基甲矽综基尿喷陡（8 0 m g，1 · 2當量）溶於二氯甲院（ 1 · 5 m 1 )形成的溶液中。反應混合物在室溫下保持1小時 20分鐘。用飽和Na2S2〇3和NaHC03 (2ml )的1 : 1混合溶液中止反應混合物，隨後用二氯甲烷（4 m 1 )稀釋。得到的混合物攪拌5分鐘並使用較多二氯甲烷使之轉移到一個分液漏斗中。水相移去，有機相用水、鹽水洗滌，並在無水N a 2 S 0 4上乾燥。減壓移去溶液，並使由此得到的粗品作管柱色譜（7 %甲醇一乙酸乙酯）處理，得到74mg標題化合物： "H KKR (CDC13); 〇 i.35- 2·〇〇 (1 2H), 2.00一2.i5 (二，^ … (^ Λ 一 ^ , J · 2:)-3 · 70 (πι, 5:—-) 5 6,· (。，1·-·) , D.SC (d of d, ^ ， ]，D*°- d, r—· :一 , _ n 一.'一一 J' Hz) , 5·44 (d οί 厂^ 7.〇H2)'S·25 …，印，(d, iH, 實施例3 0 順2 —苯甲醯基一 5 — （尿嘧啶一 1，一基）一 1 ，3 一氧硫雜環戊烷

〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（w) 在氬大氣中，將三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷_( 92ul ，0.475mmol )攪拌下加到尿喷症（50mg，0.238mmol ) 於二氯甲烷（1 · 5 m 1 )中形成·的，含可力丁（ 6 3 u卜 0.475mmol )的懸浮液中。所得混合物攪拌15分鐘Μ得到均勻溶液。將2 —笨甲醯基一 5 —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊综的順式和反式混合物（50mg，0·198πιιηο1 )反 :順=2 · 4 : 1 ) Μ於二氯甲烷（1 · 5 m 1 )中的溶液形式加入其中，隨後再加入碘化三甲基矽烷（28υ 1， 0.198mmol )。反應進行22小時，隨後用飽和NaHC〇3和 Na2S2〇3的1 : 1混合溶液使之中止。所得混合物攪拌5 分鐘並用藉較多二氯甲烷轉移到一個分液漏斗中。移去水相，有機層用飽和N a 2 S 2 0 3 、水、鹽水洗滌，並隨後用 N a 2 S 0 4乾燥。粗品的薄層色譜分析表明，仍有少量原料未反應。粗品用EtO Ac研磨，得到26 mg ( 43% )白色固體的標題化合物； '-H (DHSO) : ό 3.19 (d cf c7 1H, c cf d, J=6.3, 12.1 r：z), 3.50 (d of c, 1：-：, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12.2 5·7 7 (d, ：7=3·2 :-:z), 5.3S (d 〇f d, / ^ = 5.2, 5.5 Hz), 〇.S1 (s, 1H) , 7.52-7.54 (n, 2 H), 7,56-7.75 (η, 1H), 7.94-3.04 (η； 2H), 3.22 (c, 1H, J=3. I Hz) , 11.44 (br s, 1H). . _ - 76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（w) 實施例3 1 . 5S — （胞嘧啶一 1" 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1' R，2 / R，5> R)—篕基酯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將5 S — （ N — 4 " 一乙醯胞嘧啶一 1 " 一基）一氧硫雜環戊烷一 2R —氧硫雜環戊烷羧酸（1' R » 2 / S， 5 ' R ) —孟基酯（順式異構體）和5 R — ( N — 4 " 一乙醯胞嘧啶一 1" 一基）一氧硫雜環戊烷一 2 R —氧硫雜環戊烷羧酸（1 z R，2 / S，5 ' R ) —蓋基酯（反式 j 異構體）的1 2 : 1混合物（4 7 m g，0 · 1 1 m m ο 1 )溶於二氯甲烷（Ο · 5 m 1 )和2 —丙醇（1 m 1 )中。向該溶液中加入三氟乙酸（0 · 2m 1 )，所得混合物在60 °C加熱2小時，然後在室溫下保持1 4 . 5小時。用二氯甲烷稀釋該反應混合物，並用飽和N a H C 0 3溶液、水、鹽水洗，隨後乾燥（無水 Na2S〇4)。減壓移去溶劑，所得產品真空乾燥，得到 4 0mg ( 95% )標題化合物。該物質的1H-NMR譜表明其純度 -77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7五、發明説明（#/) 為^97%。其於兩種異構體中胞嘧啶的（：6氫產生的訊號可知，順式〔58.38(d ，J=7.3Hz )〕與反式〔5 7 · 4 8 ( d ，J = 7 · 3 Η z )〕核苷的比率保持為1 2 : 1 。用甲醇進行分级結晶，得到大部分化合物，它的物理性質與本實施例報導的相同。實施例3 2 5 S - (Ν — 4" —乙醯胞嘧啶一1"—基）一1 ，3 一氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1/ S，2' R，5' S )一 2基醋

(請先閱讀背面之注意事項再 -裝- 頁訂線在氬大氣中、室溫下將二氯甲烷（0 . 5 m 1 )中的5 R —

乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（I' S 經满部中央標準局貝工消費合作社印製，2' R，5' S)—篕基酯（55mg，0.166mmol ) K 及膜代三甲基矽烷（0.026ml ，0.166minol )加到二氯甲烷 (0 · 5 m丨）中的單甲矽烷基化的N — 4 —乙_胞嘧啶（ 59mg，0.198mmol )中，該單甲矽焼基化的N — 4 —乙_ 胞嘧啶的製法為，在催化量硫酸銨存在下，使N — 4 一乙 1245046 A7 B7 五、發明説明（ _胞嘧啶於1 ，3，3，3 —六甲基二矽胺烷（ HMDS)中回流過夜，隨後移去HMDS。持續攪拌19小時，薄層色譜表明，起始用的氧硫雜環戊烷幾乎完全消耗掉了。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉、硫代硫酸納的水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉上乾燥，濃縮並乾燥，得到70mg，（100%)粗品。"H-NMR表明’其順式：反式比為 15: 1 ，並有約4.6%的未反應氧硫雜環戊烷。：r： KKR (CDCi3)： 0.730·。。-2·10 (:,丄 ζ>γ·), 2.27 (s, 3:-:)·, 3.12 - 3.30 (二，i:-:) 3.DZ-3./3 (n, ir.) , 4.73 (S/ 〇S55H)/ 5,5〇 (s, 0.0.5H), 5.32 (s, 0.053H), 〇 6.,2 〇.395H)/ 6.63 (cd, 0.0,β-Η), 5.63 (d, 0.053H), 7.47 (d；C.c5；H), 7.77 (d, 0.058:-1),.3.70 (d, 0.395H). 通過甲醇结晶或甩乙酸乙酯一乙醚混合物研磨，可分離出大部分化合物。實施例3 3 (請先閱讀背面之注意事項再裝‘^^4 百c ) 、-0 線經漭部中央標準局負工消費合作社印製 3 S > / 1—15 I , )R 基. I 2 //» -—Is I , 啶 1 嘧，ί 胞酸醯羧乙一 | R "2 4 1 一烷 Ν 戊 {環酯 I 雜基 5 硫£ 5 氧 | 本纸張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4im~( 2ΐΤ)Χ^^ΐΓΤ 1245046 A7 B7 五、發明說明（β)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製室溫下，氬大氣中將2，6 —留替啶（2.6-lutidine)( 0.023ml ，0.199mmol )和三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷酯 (0·038ιηιηο1 ，0·199ιηπιο1 )加到於二氯甲烷（0.2ml ) 中的N — 4 —乙釀胞嘧喷（30.5mg，0.199mmol )中。該混合物攪拌2 0分鐘，將溶於二氯甲烷（0 . 3 m 1 :)和碘代三甲基矽烷（0.026ml ，0·166πιιηο1 )的 5 S —乙_ 氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1> S，2' R， 5' S)—蓋基酯（55mg，0.166mmol )溶液逐次加入其中。連續攪拌2 . 5小時，薄層色譜分析表明，起始用的氧硫雜環戊烷已完全耗盡。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫納水溶液、硫代硫酸水溶液和鹽水洗，於硫酸納上乾燥，濃縮並乾燥得到70 mg ( 100¾)粗品。 > 1 Η - N M R表明，順式：反式比值為1 0 : 1 ，沒有該譜可測得到的雜質。 Ή (CDCi3) : C.73 (d, 2H), 0.80-2.10 (-, 15H), 2.27 (s, 3:-:), 3.:6 (dd, Ο ·91Η), 3.25 (d, O.C K), 3.3 3 (dd, 0.91H), 3.74 (dd, O.OSH), 4.7〇 (rr,, 1H), 5.51 (s, , 0.S1H), 5.82 (s7 0.09H); <5 5.^2 (C, 0.91H), 6.53 (c, 0. OSH) , 7.47 (d, 1H) , 7 .77 (d, 0·OSH) , S .70 (d, 0 . Sir：). (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（外）實施例3 4 _ 順式和反式5 —乙薩氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 一羧酸異丙酯

i-PrO,C

〇

OAc (請先閱讀背面之注意事項再填，寫本頁) · 順式和反式5 —乙_氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 —梭酸（260mg ，1.3528mmol) Μ 及異構丙醇（0.11ml， 1.3528 mmol)在二氯甲烷中（4ml )的溶液在〇°C用在 lml二氯甲烷中的二環己基碳二亞胺（DCC ) (279mg ，1·3528ιηιηο1)以及 4 —二甲胺基吡啶（DMAP) (14mg， 0. 135m mol )處理。混合物在室溫下攪拌過夜，然後用乙醚稀釋並經C e 1 i t e @填料過濾，濃縮濾液，刺餘物在矽膠上層析，用乙酸乙酯一己烷溶離，得到無色油狀產品（ 2 6 3 m g ，8 3%) ° 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨線」經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245046 A7 B7 五、發明說明（^ ^ (CDC13^ ^ 1.25 (6H, d); 2.10, 2. 3.L3 - 3.4S (2H, m); 5.05 (1H, J),· 5,5〇/ 5 5.53 (0.54H, -)； 5.75 (〇.<6H/ d) ^ (3H, s) (K, s) 實施例3 5順式5 — （胞喷喃一 1，一基）一丨，3 一氧硫雑環戊燒一 2 —梭酸異丙醋〇

•WH-, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製室溫下氬氣中，將2 ，4，6 —可力丁（0.23ml, 1.74m mol)和三氟甲烷磺酸第三·丁基—二甲基基甲砂燒酉旨（0 · 4 m 1 ，1 · 7 4 m m ο 1 )加到胞嘧啶（9 6 · 7 m g， 0·87ιηιηο1)於二氯甲烷中（〇·8πιι )形成的懸浮液中，搜拌混合物25分鐘，並將順··反比為〗· 2 : 1的5 —乙醯氧基—1 ’ 3 —氧硫雜環戊焼一 2 —梭酸異丙_ (I68mg ， 0.717minol )溶於二氯甲烷（〇.8ml )的溶液和碘代三甲基矽烷溶液（0.114ml ，〇.788mmol )逐次加入其中。持續攪拌1小時’反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌。在硫酸納上乾燥並濃縮。 82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------線j 1245046 A7 ____B7 五、發明說明（W ) 刺餘物用乙醚一己烷（1 : 7 )和飽和碳酸氫鈉水溶液（ 1 . 5 m 1 )研磨。移去水層，刺餘的混合物作離心分離。用己烷兩次洗滌固體，洗液-與離心液匯合，用1 N H C 1、水和鹽水洗滌，乾燥並濃縮Μ得到實際上純的未反應原料 (6 4 m g，3 8 %，順：反=1:9)。乾燥白色固體，得到順·♦反比值為12 : 1的產物混合物（122. 6 mg ，60% )。 . 丄H NHR (CDC、）： ί I · 30 (:, 6Η), 3.11 (ddr 1H), 3.52 (dd, 1H), 5.11 1H)r 5.<5 (s, 1H), 5.82 (c, 1H), 6.47 (cd, 0.92H), 6.72 (rw O.OoH), 7.49 (d, 0.03H), 8.32 (d, C.92H). 實施例3 6 順式和反式5 —乙釀氧基一 1 ’ 3 —氧硫雜環戊院一 2 一羧酸第三·丁 g旨

(請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) .¾ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶於二氯甲烷（4 m 1 )中的順式和反式5 —乙_氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2 —羧酸（176mg ，〇.915minol )和第三·丁醇（0.095ml ，0.915mmol )溶液在〇°C 用 _ ____ 83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 ___B7 五、發明說明（W ) 溶於二氯甲烷（1 m 1 )的 D C C ( 2 0 7 m g ，1 m m ο 1 )和 DMAP (llmg，0.09mmol)處理。混合物於室溫下攪半過液，然後用乙醚稀釋並經Cel ite®填料過濾。濃縮濾液’刺餘物矽膠柱層析，用乙酸乙酯一乙烷溶離，得到無色油狀產物（1 7 5 m g ，7 7 % )。 (CDC1J: 〇- 1.45 (9H, d) ; 2.07, 2.09 (3；-：/ s); 3.10-3.44 (2H, η); 5.50, 5.52 (1Η, s); 〇.〇0 (0.42η, d) ; 6·74 (0.53H, d) · · 一’ 實施例3 7 順式5 — （胞嘧啶一 1" 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸第三·丁酯 • — · ο 〜

t*Bu〇2C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製室溫下氬氣中，將2 ，4，6 —可力丁（ 0.187ml, 1·4ιηιηο1 )和三氟甲烷磺酸第三·丁基一二甲基甲矽; (0 · 3 2 5 m 1 ，1 · 4 m m ο 1 )加入到於二氯甲烷（〇 · 6 m })的 ~ 8 4 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明説明（π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胞嘧啶（78.6mg，0·7πιπι〇1 )懸浮液中：，攪拌該混合物 25分鐘，並將於二氯甲烷（0 · 6m 1 )中的順式和反式（1 :1 . 4 ) 5 一乙廳氧基一 1，3 —氧硫雜環戊院一2 一後酸第三·丁酯混合物（146.5mg ，0.59mmol)和碘代三甲基矽烷（0.092ml ，0.65 mmol)逐次加入。持續攪拌1小時，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸納水溶液、水和鹽水洗滌，於硫酸納上乾燥並濃縮。刺餘物用乙醚一己烷（1 : 1 ，7 m 1 )和飽和碳酸氫納水溶液（ 1 · 5 m 1 )研磨。移去水層，其餘混合物進行離心分離。其固體用己烷洗滌兩次，洗液與離心液匯合，用1 N H C 1、水和鹽水洗滌，乾燥並濃縮，得到實際上純的未反應原料（ 77mg，52.6%，順：反=1:11)。使白色固體乾燥，得到順：反比值為1(3: 1的產物混合物（82.6ms，46·4%) 〇 KKR (CDC13)： i ^50, 1.52 (s, SH), ].12 (dd, 0.S4H), 3·20 (dd, C.06:-:〉，3·〕2 (CG' 0.94H) , 3.72 (dd, 〇"〇〇：-：), 5^7 .Cs , .9 4 H) ^ 5*/D 0.C5H), 5.32 (d7 ih) ； 0.5ΛΗ), 〇 - 71 0.05:-:), 7.·； S (i, 〇.〇 5H), (d, G.9SH)· 實施例3 8 順式和反式2 —，N —二乙基胺基羰基一 5 一乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雑環戊烷

-85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再iPf本頁) *裝· 訂線 1245046 A7 B7五、發明説明（〇 ) 將二氯甲烷（2 m 1 )中的順式和反式5 —乙健氧基—1 ，3 —氧硫雜環戊烷—2—趨酸（119mg ，〇,62mm〇i)和二乙胺（0.07inl，0.68minol)溶液在〇Ί〇用在二氮甲燒（lml )中的 DCC (140mg ，0,68inmol)和 DMAP (7 « ν · * 〇 in g ， 0·06πιιηο1)處理。反應混合物室溫下携伴過夜，然肖帛& 醚稀釋，並經C e 1 i t e ®填料過濾。濃縮濾液，剩餘物用砂膠柱層析，用乙酸乙酯一己烷溶離，得到無色油狀產物（ 84· 5mg，55% )。 (CDC1,) ：〇 1.10^ 1.40 (5H, t) ； 2.0*7, 2 - I〇 (3r*^ 、产 ^ ci f 〇 * 3 3 ** / s) ; 3.15-3.55 (5H, ui) ; 5.30; 5.S7 (lr：, ^)； °*3° ^ n) ; 5.33 (0.47?：, d) . · 實施例3 9 順式2 — N，N —二乙基胺基羰基一 5 — （胞喷p定一 1' 一基）一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷 (請先閲讀背面之注意事項再 i»本頁) •裝---- 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

力基可丁 - · 6 三，第 4 酸 ’ 磺 2 烷將甲 , 氟中三氣和氬} 下01 溫Π1Π1 室82 _ 烷矽甲基甲二 6 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（料 (〇·18διη1 ，0.82minol)加到於二氯胞喷啶（45.5mg， 0.41mmol)懸浮液 25分鐘，並向其中逐次引入在-二氯甲式和反式（1·12: 1) 2 — Ν，ν — 甲烷（0 · 4 m 1 )中的中。攪拌該混合物燒（0 · 4 m 1 )中的順二乙基胺基羰基一 5 混合物（84mg 1 0.053ml，二氯甲烷稀釋反應混和鹽水洗滌，於硫酸烷（1 : 1 ， 7 ml) 磨。移去水層，其餘滌兩次，洗液與離心乾燥並濃縮，得到實僅有反應）。使白色 1的混合產物（ (請先閱讀背面之注意事項再^驾本頁) 士 -丨線』經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一乙藤氧基一1，3 — 0 · 3 4 m m ο 1 )和碘代三甲 0·375ιηιη〇1 )，持續攪合物*用飽和硫代硫酸鈉上乾燥並濃縮。刺餘和飽和碳酸氫納水溶液混合物進行離心分離。液匯合，用1NHC1、水際上純的未反應原料（固體乾燥，得到順：反 47 · 5mg，47 . 5% )。氧硫雜環戊烷基矽烷溶液（拌1小時，用納水溶液、水物用乙_ 一乙 (1 · 5 m 1 )研固體用乙烷洗和鹽水洗滌， 1 7 m g，2 0 % » 式比值為2 4 : (DM.SO--.) : 〇 1.04 (t, 3H, J = 7H:), i.12 (:, 3H, J=7 ?:Z), 3.17 (dd, 1:-:, j=5 H:, s (-/ f 2.33 (cid, 1H, J=5 Hz, 9 Hz), 5.7s (c, ·- ^ ~ ； r*21) / 5.^5 ( s # i.r.) , 6.23 (Z , 0.3 Sr. f J= 5 r.z) t 5 . O.CsH), 7.15 (b.s., NH) # 7.22 (b.s., 7.60 (d c ·〇<：-：), 3.4 5 (d; 0.9 5H, J=7 Hi). ’ 實施例40

Hr)

3 —氧硫雜環戊烷一 2R —狻酸（1， S，2， R 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1245046 A7 _B7五、發明說明（路），5 / S ) — g孟基酯〇

室溫下氬大氣中，向5R—乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1< S » 2 , R，5y S) —篕基酯（2.01g ，6·08ιηιηο1)和三乙基矽烷（9.67ml， 60.05ιπηιο1 )的混合物中加入三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基醏（1.17ml，6, 04mmol)。室溫下攪拌反應混合物12小時，然後用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫納水溶液洗滌，於無水硫酸納上乾燥，真空蒸發至乾，得到粗品。隨後用矽膠柱作層析，己烷一乙酸乙酯作溶離劑，得到無色油狀產物（1 · 33g ，80· 5% )。 KX?、(CDCi J : 〇 0.75- 2.10 (〕·，15:-:), 2.97-3.20 (〕，2H) r s . 20-4 . 40 (二，2 Η); 4 .72 (dt, 1:-:), 5.45 (s, 1:-:) 〔c；^ —104° (c 1 . 15 , CHCi J . (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) « 丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例4 1 4R —羥基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1 _- 8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 -----B7五、發明說明（％) S’2 / R，5， S) —篕基酯和4S —羥基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1， S，2， R，5' S )〜£基_ . 〇

"oh (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將於20ml苯中的1 , 3 —氧硫雜環戊烷一2 R —羧酸（ 1 S ’ 2’ R， 5’ S)—孟基酯（0.500g， 1 · 84mmol)和過氧化笨甲釀混合物加熱回流6小時。真空移去有機溶劑，刺餘物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，於無水硫酸納上乾燥，真空蒸發至乾，得到苯甲酸酯粗品。隨後用己烷一乙酸乙酯作溶離劑進行曆析；，得到固體的笨甲酸酯（0 · 2 1 g ，3 0 · 3 % )。在 THF-MeOH-H2〇 (4ml / 5ml / 2ml )中的笨甲酸酯（ 0.200g，0·531ιηπιο1 )和碳酸鉀（0.073g，〇·532ιηιηο1 ) 混合物在0 °C攪拌7小時，真空移去有機溶劑。刺餘物用 H20 (7ml)稀釋，用乙®(10ml)萃取，用HC1水溶液酸化，並用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層置於硫酸納上乾燥，並真空蒸發至’得到粗品。隨後用乙院一乙酸作溶離 .. -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐i 1245046 Α7 Β7 五、發明說明（π 劑層析，得到固體產物（67 mg，43 · 7% )。 ~(CDCl^) :〇 0.75-2.10 (η, -5.-), 4.pj-4.〇3 (n, 2H)； 5.52-5.75 (ι^, 2H). 實施例4 2 4 R 一氯一1 ，3 —氧硫雜環戊院一 2 R 一接酸（1' S » 2 / R，5' S) —蓋基酯和 4S — 氯一 1，3 —氧

S 硫雜環戊烷一 2 R —狻酸（ £基酯

〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製室溫下氬氣中，向5ml二氯甲烷中的4R —羥基一 1 ， 3 —氧硫雜環戊烷一 2R —羧酸（1> S，2' R，5' S ) 一蓋基酯和4 S —經基一 1 ，3 —氧硫雑環戊院一 2 R —狻酸（lx S，2' R，5 / S)—窆基酯（40mg， 0·138ιηιηο1 )以及甲基三氟甲烷磺醯氯（18.24ul ， 0.2 39 mmol )的混合物中加入三乙胺（57·99ιπ1 ， -90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 _B7 五、發明說明（找） 0.416m mol )·室溫下攪拌該反應混合物2小時，然後用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，於無水硫酸納上乾燥，真空蒸發至乾，得·到粗品。隨後用乙烷一乙醚作溶離劑進行層析，得到在C4上差向的兩種非對映體產品 (18mg，42.3%，14.6mg，34.2%)。 ·· iH CDCI3)：〇 0.75-2.05 (η, 15H) , 4.55 (π, 1Η) , 4.69 (π, 1Η) , 5.75 (πι, 1Η) , 5.30 (πι, 1Η) ； ό 0.75-2.10 (m, 15Η), 4.33 (m, IH), d.73 (m, 1Η), 5.55 (s, 1Η), 5.68 {nf 1Η). · . 實施例4 3 順式2 —乙氧羰基一 4 一乙醯氧基一 1 ，3 —二氧戊環〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2 —乙氧羰基一 4 一乙醯基一 1 ，3 —二氧戊環的順式和反式（2.5 : 1)混合物（406mg ，2.16mmol)、 85% 間一氯過苯甲酸（mCPBA ) ( 6 8 m g ♦ 3·81πιιηο1)和碳酸納（ 389mg ，3·67ιηπιο1)在10ml無水二氯甲烷中形成的混合物於室溫，氬氣下攪拌1 6小時。所得懸浮液用二氯甲烷和水稀釋，並攪拌1 〇分鐘。移去水相，有機相逐次用飽 ______- 9 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245046 ___B7 五、發明說明（) 和硫代硫酸納、水、鹽水洗游，然後於無水硫酸鎂上乾燥。減壓移去溶劑，由此得到的粗品進行快速管柱層析（ 30%Et0Ac —己烷），得到標題化合物（11%產率），它具有下列譜特色； (CDC1J：0 1.31 j J=7.2 Hz), 2.07 (s, lr：)7 4.15 (d of d, 1H, J=4.5, 9.1

Hz), 4.21-4.29 (m, 3H), 5.42 (s> iH), 6.39 (d of c, 1H, J=2.4, 4·5 Hz); 13C NTKR (CDC13)··^ 14.0 5, 20.S7, 2S.5S, 71.34, 9^.04, 9S.SO, 157.19, 170.11. 實施例44 反式2—乙氧羰基一4一乙醯氧基一1,3—二氧戊環〇

將2—乙氧羰基一4一乙醯基一1,3—二氧戊環的順式和反式（2.5 : 1 )混合物（ 406mg ，2·16ιπιη〇η 、 85%mCPBA (68mg，3·81ιηιηο1)和碳酸納（389mS ’ 3. 67mmol)在10ml無水二氯甲烷中形成的混合物於室溫，氬氣下攪拌1 6小時。所得懸浮液用二氯甲烷和水稀釋，並 - 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再邊一寫本頁)

1245046 Α7 Β7 攪拌1 0分鐘。移去水相，有機相逐次用飽和硫代硫酸鈉、水、鹽水洗滌，然後於無水硫酸鎂上乾燥。減壓移去溶劑，由此得到的粗品進行快速管·柱層析（30% EtOAc —乙烷 )，得到標題化合物（49%產率），它具有下列譜特色； Η a (CDCi3).：〇 !.29 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.09 (s, iH) / 4.12 (d of c, 1H, 9.1Hz), 4.15-4.31 (m, 3r.) f 5.53 (sr 1H), 6.43 (d of d, 1H, J=0.9, 3.9 Hz). 實陁例4 5 順式和反式2 —乙氧羰基一 4 一（胸腺嘧啶一 1 / 一基一 1 ，3 —二氧戊環 Η .

(請先閱讀背面之注咅？事項再㈣寫本頁) -_線」經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氬氣中，向含2，6 —留替啶（82u卜0.706mmol )的於二氯甲烷（lml )中的胸腺嘧啶（44.5mg，0.35 3 mmol )懸浮液中攪拌下加入三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯（ 1 3 6 u 1 ，0 . 7 0 6 m m ο 1 )。所得混合物搜拌1 5分鐘Μ得到一個均勻溶液。向該溶液中依序加入於二氯甲烷（1 m 1 )中 93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 Α7 Β7 五、發明說明（q) (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 的基質4 一乙醯氧基一 1 ，3 —二氧戊環一 2 —羧酯乙_ (:60mg，0.294ininol )和碘代三甲基矽烷（42ul，〇,294mmol )的溶液。室溫下反應混合物攪拌5小時，然後用半飽和的Na2S2〇3溶液（2ml )中止，隨後用二氯甲烷（5 m 1 )稀釋。所得混合物攪拌5分鐘，然後藉較多二氯甲烷轉移到一個分液漏斗中。移去水相，有機層用飽和 N a 2 S 2 0 3 、水、1 Μ H C 1、鹽水洗滌，然後乾燥（N a 2 S 0 4 ) 。減壓移去溶劑得到粗品。將該物質懸浮於二氯甲烷（約 1 . 5ml )中，然後用EtOAc —己烷的1 : 1混合物（約 6 m 1 )研磨，得到2 5 m g白色固體的順式核脊： • 1H (Dkso ά,) ο 1.23 (t, 3Η, J=7.i Hz), 1.78 (d, 31-1,.0 = 1 Hz), 4.15-

4.3 0 (η, 4H) , 4.3 3 (d of d, 1：-：, J=2.3 , S.〇 Hz), 5.2 3 A (s, 1H) , 5·33 (d of d" 1>:, J=2.3, 5·3 :-:z) , 7,5 2 (d, LH, 1·丄，二 3), 1 丄·42 ( 3ΖΓ S , 1:-:). •線」研磨液濃縮並作柱層析（70% E tO Ac —乙烷），得到兩種 ; 核苷的1 : 1混合物；計2 6毫克。 iH (CDCi3):o 1.3 3 ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.5H, J=7.2 Hz), 1.35 (t, 1.5Ξ；·^=7^2 Hz), 1.51-1.99 (tvo overlapping c, 3H) , < . 16 (c of df 0.5H, J=1.S, S.7

Hz), 4.20-4.33 (rw 3H); ^；53 (d cf d, 0.5H, J=5.S, 9.7

Hz), 5.30 (s, 0.5：-：), 5.72 (s, 0.5H) , 5.-4 (d of d, 0.5H, 17=3.3, 5.4 Hz), 5.60 (d of cr 0.5：-：, J=2.0, 5.3 K.i) , 7f.I0 (α,；0.5Η, J=1.3 Hz), 7.75 (c, 0.5H, J=1.3

Hr) , S.A0 (br s, 0.5H), 9.42 (br 5, C.5H). -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ 1245046 A7 -----Β7 五、發明說明（？>) 實施例46 順式和反式2 —乙氧羰基一-4 一 ( N - 4 7 一乙_胞唆啶——基）一1 , 3 —二氧戊環

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氬氣中，向無水CH2CU (1.5ml )中的N —乙薩胞嘧唆 (66mg，0.430inmol )懸浮液中逐次攪拌加入2，6 —留替啶（lOOul ，〇·859ιηπιο1 )和三氟甲烷磺酸三甲基甲矽烷基酯（166ul ，〇,859mniol )。所得混合物攪拌25分鐘，得到一個均勻溶液。向該溶液中加入於C H 2 C 1 2 ( 1 m 1 ) 中的2 —乙氧羰基一 4 一乙醯氧基一 1 ，3 —二氧戊環的；順式和反式（4 : 1 )混合物，隨後加入碘代三甲基矽烷 (5 1 u 1，0 · 3 5 8 m m ο 1 )。使反應進行1 6小時，然後用飽和硫代硫酸納中止。所得混合物用C H 2 C 1 2稀釋，並逐次用飽和硫代硫酸納、水、鹽水洗滌，於無水硫酸鎂上乾燥。減壓移去溶劑，得到粗品，用快速管柱層析法純化（2 % M e 0 Η - E10 A c )，得到標題化合物，它為順式和反式異構體 (3 : 1 )的混合物（44% )。 _ 9 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（ (CDC1J ：〇 1.34 3H, J^l.OKz), 2.23 (S/ 0.75H), 2.29 (s, C.25H), ·；.21· ^.35 (-Α 3Η), <.35 (c of c, 0.75 Η, J=5.2, 9.9 Hi), ^.59 (d of d, 0.25H, J=5.2, 9.S Hz), 5.39 C.75H), 5.77 (s, 0.25'H), 5.2·； (d cf'c, 0.75H, = 5.1 Hz), 5.39 (d of c, 0.25H, J=i.7, 5t1 Hz}, 7.49 (2 overlapping doublets, 1H) , 7.79 (d, 0.25:-:, J = 7.6 :-:二), g.40 (d, 0.75H, J=7.5 Hz), S.S5 (br s, IH). ' 實施例4 7 (土）一順和反一 5 —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸 (請先閱讀背面之注意事，寫本頁) L . . 〇 II 0· "X/·

’OCCCH] H0 -線. 6 2 m ο 1 )和甲烷磺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫下，向乙酸酐（0.625升酸（5ml ，77mmol)的攪拌溶液中分批加入反一5 —羥基 —1 ，3 —氧硫雜環戊烷一2 —羧酸（250g，1·67ιηο1 ) 。所得透明溶液於室溫下攪拌6 0分鐘後，緩慢加至〇 . 〇 3 Μ 碳酸氫鈉的攪拌水溶液中（2· 51 ( 1 ))，繼續攪拌60分鐘。加入氯化納（750g，12.δ3ιηο1)後繼續攪拌30分鐘。 96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 ___B7 五、發明說明（眇）澄清後用乙酸異丙酯（Ul,25升，3X0.6 2 5升）萃取。合併後的萃取物減壓濃縮至1 . 2 5升，加入二甲苯（2 . 5 1)後，再次減壓濃縮混合物至1 ♦ 2 5升。重覆進行加入二甲笨/ 再濃縮步驟，將所得懸浮液冷卻至室溫並攪拌1 8小時。通過真空過濾收集固體，用二甲苯（2X0 · 251 ( 1 ))洗滌，並于40 — 45 °C真空干燥，得到標題化合物（26 5g，83% )，通過1 Η N M R譜比較證明該化合物為實施例3和4化合物6 5 : 3 5混合物。實施例4δ 5 R —乙醯氧基一 1 ，3 —氧硫雜環戊烷一 2 R —羧酸，與1 S ，2R — α — （1 一胺基乙基）笨甲醇形成的鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑻於室溫及氮氣下，將1 S ，2R — — （1 一胺基乙基）苯甲醇（125.9g，0.83mol )的乙酸異丙酯（〇·5升 )溶液加至（土）一順一 /反一 5 —乙_氧基一 1 ，3 — 氧硫雜環戊烷一 2 —羧酸（實施例47; 400g，2.08mol ) 的乙酸異丙酯（4 . 2升）攪拌溶液中。攪拌所得溶液1 〇分 ____-97 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245046 A7 ______ B7 五、發明說明（鑌，用真實樣品（〇 · 4 g )使其結晶，並於室溫下繼續攪拌 4小時°其懸浮液於1 5 — 1 8 °C携拌1 7小時，真空過濾收集固體，經乙酸眞丙酯（U0.4-升，1X0.2升）洗滌、45°C 真空乾燥後得到標題化合物（2 〇 5 · 9 g，2 8 % )。 > 〔〇:··] —(MsOH),二？ 151-2 ° (decamp) , 〇、ΟΜ5〇—：：5)· 0.91 (d, 3Η, J=6.3 Hz'), 2.05^(5/ 3H), 3.04 (d, 1H, J = ii :-::),.3.32 (dd, 1H, J = 4.2 Hz) t 2.^〇 (dc, IH, J=5.〇/ 2.4 H:)' 197 (d,. iH, j=2.4 H:), 5.3·； (s, 1H), C2l· 5、〆（br*, i:-:) ,· 7.2-7.4 (：2, 5H), ca· s.3 (br, 3·Γ:)· (b)於 25 — 30°c 將 1 S ，2R — a — (1—胺基乙基）苯甲醇（177mg ，1.17mmol)的乙酸異丙酯（1ml )溶液加至（土）一反一 5 —乙醯氧基一1 ，3 —氧硫雑環戊烷一 2 —羧酸（500mg ，2.60mmol)的乙酸異丙酯（6ml )攪拌溶液中，並繼續加入乙酸異丙酯（〇 · 5m 1 ) ’ 5分鐘後開始结晶。懸浮液於25— 30 °C攪拌18小時後，真空過據收 ; 集固體，經乙酸異丙酯（1 m 1 )洗滌並於,40 °C真空乾燥後得到標題化合物（353mg ，40% )，通過其"H NMR譜與⑻ 中的比較而使其得以證實。實施例49 (-）一反式一 5 —乙_氧基一 1 ，3 —氧碳雜環戊燒一 2 —羧酸 ____- 98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）

1245046 A7 _B7五、發明說明（1心) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

㈠於室溫下將5 Μ _酸溶液（126ml ，0·63ιηο1 )加至實施例4 8化合物（1 8 0 g，0 . 5 2 m ο 1 )於氯化鈉飽和水溶液（ 414ml ,)中的懸浮液中。混合物於室溫下攪拌30分鐘後冷卻到至10 °C，並於該溫度下繼續攪拌30分鐘。再經真空過濾收集固體、用蒸餾水（2X90ml)洗滌和於33°C真空乾燥後，得到標題化合物（81· 3g ，81%)。實施例5 0 5 R 一乙藤氧基一 1*3 —氧硫雜環戊院一 2 R 一俊酸 (1^尺，2/3，5/只）一孟基酉旨

〇〇 (請先閱讀背面之注意事項再邊.寫本頁) 寫丄線； N N 將 (a) 胺醯甲基甲和烷甲氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明（Μ ) .1· · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 240ml )的攪拌混合物冷卻至—5 ，並在3〇分鐘内向其中加入草_氯（66.5g ’0·52πι〇1 )的二氯甲烷（120ml )溶液，將所形成的懸浮液於一 5 — 〇攪拌3 0分鐘。分批加入實施例4 9化合物（8 0 g ，〇 · 4 2 m ο 1 )，產生的黃色溶液於〇°C攪拌4 5分鐘。將該溶液在6 〇分鐘内加入（1 r ，2S , 5R)—(-) —孟醇（652g ,〇425m〇1)在二氯甲院（200ml )和吡啶（84ml, 1〇4m〇i )中的冷卻 (- 5 °C )攪拌溶液，所得懸浮液於〇一 5 繼續攪拌2 小時。反應混合物用2 Μ鹽酸（1 X 2 4 0 m 1 ，1 X 1 6 0 m 1 )洗滌，合併後的含水酸性洗滌液用二氯甲烷（〗6 〇 m i )反萃取。合併有機相，澄清並真空濃縮至約2 4 0 m 1 。加入2，2，4 —三甲基戊烷（400ml )，真空濃縮溶液至2 40 ml 。於蒸餾時產物結晶。進一步加入2 ，2 , 4 —三甲基戊烷（ 400ml )，並濃縮混合物至約700ml ，然後冷卻攪拌溶液至5 °C，並老化6 0分鐘。經真空過濾收集固體，用2，2 ，4 —三甲基戊烷（2X80 ml)洗滌和331真空乾燥後得到標題化合物（9 3 ♦ 2 g ，6 8 % )，比較它與實施例8化合物的1H NMR譜使其得Μ證實。 (b)將草_氯（102g，0·80πιο1 )在20分鐘内加至Ν，Ν —二甲基甲醯胺（6 3 m 1)和二氯甲燒（8 4 0 in 1 )的冷卻（ -1 0 °C )攪拌混合物中，所形成的懸浮液於一1 (TC — 6 C 攪拌15分鐘。加入實例49化合物（140g，0· 728mol)，所 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) :裝 ·- 線： 1245046 A7 B7 五、發明說明（η) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產生的淺黃色溶液於-8 °C攪拌20分鐘’在50分鐘內加入 (1R ， 2S ， 5R) — （_)蓋酯（126g’〇.80mol ) Μ及吡啶（140ml , 1.73mol·)。所得懸液於—9 3C攪拌 18小時後，加入1M鹽酸（280ml )。用一氯甲燒（140ml )萃取分離的酸性水相，並用1 Μ鹽酸（2 8 0 m 1 )洗丨條合併的有機相。水相用二氯甲烷（140ml )反萃取’合併的有機相用碳酸氫納（5 · 6 g )和氯化納（2 δ g )的水（2 6 6 m 1 )溶液洗滌。用二氯甲烷（1 4 0 m 1 )反萃取水相’澄清有機相並於大氣壓下蒸餾濃縮至5 6 0 m 1 。加入2，2，4 — 三甲基戊烷（700ml )，真空濃縮溶液至700ffll 。重覆進行加入2，2，4 一三甲基戊烷/再濃縮步驟，將所產生的溶液冷卻至1 7 °C (於3 4 °C和2 3 °C用真空實產物（0 · 7 g ) 使結晶）。懸浮液於1 7 °C攪拌2小時’真空過濾收集固體，再經2 ，2 ，4 一三甲基戊烷（2X70ml )洗滌和43°C真空乾燥後得到標題化合物（332g，14% )，比較它與實例 8化合物的1 Η N MR譜而使其得以證實。我們在此提供了大量的本發明實施方案，但本領域普通技術人員均可對這些實施方案作出許多變動和改進。因此，本發明的範圍是由下面申請專利範圍限定的權利要求，而不是由上述具體賁施例限定。實例51 甲基-5-(胞嘧啶二1 ’二基）-3二氧，1 , 氬硫雜擐戊烷 (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) . -線」 _~ 101 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J ; ；五、發明說明（？？）

HOC^ 2 -羥基-甲基-5 -(胞嘧啶-1 -基）-1 , 3 -氧硫雜環戊烷（1 〇〇克 )於3 0毫升之冰冷甲醇中之溶液，Μ 9 3毫克之間-氯過氧笨甲酸處理，攪拌15分鐘或更長的時間之後，分離出一白色固髏，收集固體，並Μ 1 0毫升之甲醇清洗，得到亞碉及 ®異構物之混合物。甲醇過濾液於真空下蒸發，K 1 5毫升乙醇乙醚（1 : 1)清洗固體殘留物，然後再以30毫升之乙醚清洗，獲得了亞碼與碉異構物h_2混合物。異構物以1 Η N M R定性。砟砸：異欉物 ^ ：〇 (ppn, DMSO-Dg)： '7.58 (d, 1^; C5 ' Η); 7.3 6 (<, 2H; 1-Νη2 ^ ; 5.59 (cd, 1Η； c5f 5·76 (d, 1Η; c;，一

<·—. W

5.^7 (t, 1H; C2~C 63 (dd, 1:-:; ς2一引； -102 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

1245046 A7 B7 五、發明說明 _3_.^8 (m, 1H; C2_-CH-OH) rl 3.72 (in, 1：-：; C2-CH-OH) • r： 3.35 (dd, 1H; C4-K) 3^05 (dd, 1H; C4—H)- U.V.: (CH3OH) Lambca nax; 27 0 nn. 亞M :異欉物 MeCH 3:1). p . >2 2 0° (cec) ; Rt: 0.32 (0?；2〇12- (請先閱讀背面之注意事項再^.寫本頁) CXSO-d; ·- 7.7〇 (dt iH; £5 * -H；; 7 · 2 S (ci, 2 n; y r - N"H 2 ί a . 65 (dc, 1H; C5-：-：；; 5 -7 7 (d, 1H; Cc'-Η); 5.^5 U, 1 一 · Cp-CroOH) 4 . 54 (U, ί · · 1 — · 砉▲ / £2-H)； 2.77 (t, 2H; C2-CH2OH) 3.65 idd, 1H; C4-H); 3.17 idd, 1H; C4-H). -丨線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -103 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明説明（ic7丨）實例5 2 順-2 -羥甲基-4 -(腺嘌昤-9 ’ -某）-3 -氯-1 . 3 -氬硫雜環戍烷

(請先閱讀背面之注意事項再 -裝· 頁) 2 -羥甲基- 4-(腺嘌呤- 9’-基）-1,3-氧硫雜環戊烷（60毫克 )於甲醇（30毫升）中之溶液於0 °C之中冷中冷卻，然後於攪拌下慢慢加入間一氯過氧笨甲酸（49毫克），混合物維持於此溫度下，並於降壓下蒸發溶劑，殘留物以乙醚（2 X 15毫升）碾製，並於氧化矽凝膠上純化，使用 EtO Ac :

MeO Η (9 : 1)作為洗提液，獲得亞®與碉產物之混合物，亞 δ風 Μ 1 Η -及 1 3 C - N M R 定性。訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245046 A7 B7 五、發明說明 UV: (h’2〇）laizba rr^ax: 258 πιτ. n.p.: Dec > i£2°C -H-N>TR: δ (ppm in D^SOdg) 8 • 24 (5, 1H, c3/-h); 請先 3 , .03 (S , 1 ··/ ^ / C2,一H); 閱讀 7 . .41 (S, 2H; \-旧2, D7〇- 交換背 5, .55 (ci, 1>:, C4—:, J = 3.3 Kz); 面之 D . .52 lZr 1H, c2一ch2〇b, D2Q—交接、'; 注意事二 < .17 (d, 1H, C5-H, J - '11. 6 Hz); 項 $ 4 , .62 (dd, 1H, C5-r：r J -4. 1 及 11-8 >:z); 4 .60 (t, IK, C2 - H, J = ：3.β r：z); 寫本 4, ,02 (n, 1H, C2-CH2〇H) / 頁 3, ‘82 (m, 1H; C2-CH2〇K} 麵 13C-NMR: Olppir. in DHSOdg) 156.66, 153.51, 149.83, 138.56, 111 .84, 75.99, 71,91 and 58.29 .8.6] 實例5 3 反式-2 - ( N -甲基-N -甲氯基防某羰某）-5 -乙_氯基-1 . 3 -氯硫雜環戍烷之方法訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

5 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245046 A7 --^--------Β7 五、發明說明（(0今）在氬氣下，依續將1 0毫升C Η 2 C 1 2及吡啶（2 0 5毫克， 2 · 55毫莫耳）加至反忒'「”乙釀_氧基-1 , h氧硫雜環戊烷一 2 -羥基（4〇〇毫克，2.3毫莫耳）、氯化-N -甲基-N -甲氧基胺（247毫克，2.55毫莫耳）、二環己羰二亞胺（507毫克， 2.65毫莫耳）及二甲基胺基吡啶114〇毫克，1.15毫莫耳）之混合物中，攪拌所得混合物1 5小時，並以水沖洗。Μ管柱層析（65%EtDAO乙烷）純化粗產物，得442毫克標的化合物 Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用適度一尺一張 ¾ 釐公 97 2 X 10 2 ✓fv 格規 4 )A 5) N (C 準標家國國

Claims

I2450#L 第你8109433號專利申請案中文申請專利範圍替換本(94年5月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1· 一種式（XIII)中間體化合物，

(XIII) 其中 W為S或0 ; X為S或0 ; R 3為叛基；且 R4為d-或1 -蓋基對掌性助劑。 2 .根據申請專利範圍第1項之中間體化合物，其係選自： 1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2S-羧（l’R，2’S，5，R)-堇基酉旨和1，3 -氧硫雜環戊烷-5 -酮-2 R-羧酸（1 ’ R，2 ’ S， 5’R)-堇基酯。 3. —種式（IV)之中間體化合物

其中 W為S或0 ; X為S或0 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1245046 申請專利範圍 r3為羧基。 .根據申請專利範圍第3項之中間體化合物，其為1，3 _氧硫雜環戊烷-5-酮-2-羧酸。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)