SK279438B6 - Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívn - Google Patents

Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívn Download PDF

Info

Publication number
SK279438B6
SK279438B6 SK1293-93A SK129393A SK279438B6 SK 279438 B6 SK279438 B6 SK 279438B6 SK 129393 A SK129393 A SK 129393A SK 279438 B6 SK279438 B6 SK 279438B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1293-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK129393A3 (en
Inventor
Tarek Mansour
Allan H. L. Tse
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24825144&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279438(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of SK129393A3 publication Critical patent/SK129393A3/sk
Publication of SK279438B6 publication Critical patent/SK279438B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Vehicle Step Arrangements And Article Storage (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cw-nukleozidov a ich analógov a derivátov. Spôsoby podľa vynálezu umožňujú stereoregulovanú syntézu daného enantioméru požadovaného cri-nukleozidu alebo jeho analógu, alebo derivátu vo vysokej optickej čistote. Vynález sa týka aj nových medziproduktov, ktoré sú užitočné pri spôsoboch podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
Nukleozidy a ich analógy a deriváty tvoria dôležitú triedu terapeutických činidiel. Tak napr. mnohé nukleozidy sa vyznačujú antivírusovou účinnosťou proti retrovírusom, ako je vírus humánnej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a humánny T-lymfotropický vírus (HTLV) (pozri PCT publikáciu číslo WO 89/04662 a európsku patentovú publikáciu 0 349 232 A2). Z nukleozidov, pri ktorých sa zistila antivírusová účinnosť možno uviesť 3-azido-3-deoxytymidín (AZT) a 2',3-dideoxycytidín (DDC).
Väčšina nukleozidov a nukleozidových analógov a ich derivátov obsahuje aspoň dve chirálne centrá (ktoré sú vo vzorci A označené hviezdičkou) a existujú vo forme dvoch párov optických izomérov (t. j. dva izoméry s czs-konfiguráciou a dva izoméry s trans-konfiguráciou). Užitočnou biologickou účinnosťou sa však zvyčajne vyznačujú len cŕs-izoméry.
purinová alebo pyrimidínová báza (A).
Rôzne enantioméme formy rovnakého czs-nukleozidu sa však vyznačujú veľmi rozdielnou antivírusovou účinnosťou (M. M. Mansuri a ďalší, „Preparation of the Geometrie Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T as Potential AntiHIV Agents“, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 (1), 65 - 68 (1991)). Je preto dôležitou úlohou vyvinúť všeobecne použiteľný a z ekonomického hľadiska atraktívny spôsob stereoselektivnej syntézy enantiomérov biologicky účinných cis-nukleozidov.
Mnohé zo známych spôsobov výroby opticky aktívnych nukleozidov a ich analógov a derivátov modifikujú v prírode sa vyskytujúce (t. j. opticky aktívne) nukleozidy alteráciou bázy alebo alteráciou cukru prostredníctvom redukčných postupov, ako je deoxygenácia alebo redukcia iniciovaná radikálmi (C. K. Chu a ďalší, „Generál Synthesis of 2',3-Dideoxynucleosides and 2',3-Didehydro-2',3-didexynucleosides“, J. Org. Chem. 54, 2217 - 2225 (1989)). Tieto transformácie zahŕňajú viacero stupňov, ako je chránenie ochrannými skupinami (protekcia) a odštepovanie ochranných skupín (deprotekcia), a zvyčajne sa vyznačujú nízkymi výťažkami. Okrem toho sa pri nich vychádza z opticky aktívneho východiskového nukleozidu a v priebehu transformácií sa táto optická aktivita zachováva. Nukleozidy vyrobené týmito postupmi sú teda obmedzené na špecifické analógy enantiomémej formy nukleozidu, ktorá sa vyskytuje v prírode. Tieto postupy okrem toho vyžadujú, aby nukleozidy, vyskytujúce sa v prírode, ktoré často predstavujú nákladné východiskové látky, boli dostupné.
Iné známe postupy výroby opticky aktívnych nukleozidov sa zakladajú na konvenčných glykozylačných postupoch, ktorými sa na bázu aduje cukomý zvyšok. Tieto postupy vždy poskytujú anoméme zmesi cis- a transizomérov, ktoré vyžadujú prácnu separáciu. V dôsledku to ho sa aj pri týchto postupoch dosahujú nízke výťažky požadovaných biologicky účinných czs-nukleozidov. Vylepšené glykozylačné metódy, ktoré sa vyvinuli preto, aby sa získali len cŕs-nukleozidy, vyžadujú zavedenie substituenta do polohy 2' alebo 3' cukru. Vzhľadom na to, že substituent v polohe 2' alebo 3' je užitočný pri riadení syntézy cis-nukleozidu len v jednej konfigurácii (keď je substituent v polohe 2' alebo 3' v polohe trans vzhľadom na substituent v polohe 4'), na zavedenie tohto substituenta v správnej konfigurácii je potrebných veľa stupňov. Substituent v polohe 2' alebo 3' je potrebné po glykozylácii opäť odštiepiť, čo vyvoláva nutnosť zavedenia ďalších reakčných stupňov (L. Wilson, D. Liotta, „A Generál Method for Controlling Stereoche-mistry in the Synthesis of 2-Deoxyribose Nucleosides“, Tetrahedron Lett. 31, 1815 - 1818 (1990)). Okrem toho, aby sa získal opticky čistý' nukleozidový produkt, musí byť východiskový cukor tiež opticky čistý, čo opäť vyžaduje použitie celej série zdĺhavých syntetických a purifikačných stupňov.
Podstata vynálezu
Vynález umožňuje prekonať nedostatky doterajšieho stavu techniky. Jeho predmetom je spôsob výroby opticky aktívnych cís-nukleozidov alebo nukleozidových analógov a derivátov všeobecného vzorca (I)
R1OCH,^/VV^R2 \ Γ <1
X-Y v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu odvodenú od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka, prípadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka,
R2 znamená zvyšok požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy alebo jej analógu, alebo derivátu vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cytozín, 5-fluorocytozín, 6-chloropurín, 2-amino-6-chloropyrimidín, 6-hydroxypurín, N-acetylcytozín, N-acetyl-5-fluorocytozín a uracil,
W predstavuje atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ alebo skupinu CH2,
X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 alebo CHOH,
Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu CH2, CH, CHF alebo CHOH, a
Z znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, alebo acylovou skupinou odvodenou od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka prípadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, pričom ak Y predstavuje skupinu CH2 a X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, nepredstavuje W atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S~O alebo skupinu SO2.
Spôsoby podľa vynálezu zahŕňajú stupeň glykozylácie požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy alebo jej analógu alebo derivátu jediným enantiomérom zlúčeniny všeobecného vzorca (II) x—γ (Π) v ktorom
R3 znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylkarbonylovú skupinu, a L predstavuje odštiepiteľnú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho acyloxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a atómy halogénov.
Glykozylácia sa uskutočňuje s použitím Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III) e
R
R-Si-R8 v ktorom majú symboly R5, R6, R7 a R8 nižšie uvedený význam, a výsledný medziprodukt sa redukuje na nukleozid alebo nukleozidový analóg alebo derivát všeobecného vzorca (I).
Spôsoby podľa vynálezu sú výhodné v tom, že umožňujú výrobu nukleozidov alebo ich analógov alebo derivátov všeobecného vzorca (I) bez použitia nákladných východiskových látok, zdĺhavých protekčných a deprotekčných stupňov alebo adície a odštepovania substituenta v polohe 2' alebo 3'. Spôsobmi podľa vynálezu možno získať nukleozidy vo vysokých výťažkoch s vysokou čistotou a vysokou optickou špecifitou. Ďalšou výhodou spôsobov podľa vynálezu je skutočnosť, že pomocou nich možno získať nukleozidy, ktorých stereoizomému konfiguráciu možno ľahko regulovať voľbou vhodných východiskových látok.
Pri opise spôsobov výroby opticky aktívnych zlúčenín podľa vynálezu, ktorý je selektívny vzhľadom na konfiguráciu a diastereoselektívny, sa používajú niektoré pojmy, ktoré sa definujú ďalej.
Pod pojmom „purínová alebo pyrimidínová báza“ sa rozumie purínová alebo pyrimidínová báza, ktorá je prítomná v nukleozidoch vyskytujúcich sa v prírode (ďalej „prírodné nukleozidy“ alebo „prírodné bázy“). Analógom takejto bázy je báza, ktorá napodobňuje prírodné bázy tým, že jej štruktúra (druh atómov a ich usporiadanie) je podobná štruktúre prírodnej bázy, ale môže buď obsahovať prídavné funkčné vlastnosti, alebo jej niektoré z funkčných vlastností prírodných báz chýbajú. Takéto analógy zahŕňajú látky, ktoré sa získajú nahradením skupiny CH atómom dusíka (ako je tomu napríklad pri 5-azapyrimidinoch, ako je 5-azacytozín) alebo naopak nahradením atómu dusíka skupinou CH (ako je tomu napríklad pri 7-deazapurínoch, ako je 7-deazaadenín alebo 7-deazauanín) alebo oboma týmito postupmi (ako je tomu pri 7-deaza-8-azapurínoch). Pod pojmom „deriváty týchto báz alebo analógy“ sa rozumejú také bázy, do ktorých sa zaviedli alebo sa z nich odštiepili, alebo v ktorých sa modifikovali konvenčné substituenty, ktoré sú bežné v odbore, ako je napríklad atóm halogénu, hydroxyskupina, aminoskupina a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka. Takéto purínové a pyrimidínové bázy, ich analógy a deriváty sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Pod pojmom „nukleozidový analóg alebo derivát“ sa rozumie nukleozid, ktorý sa modifikoval ktorýmkoľvek z takýchto spôsobov alebo ich kombináciami: modifikáciou bázy, ako je zavedenie substituenta (napríklad 5-fluorocy tozín) alebo nahradenie jednej skupiny izosterickou skupinou (napríklad 7-deazaadenín); modifikáciou cukru, ako je substitúcia hydroxyskupín v polohe 2' a 3' akýmkoľvek substituentom, vrátane atómu vodíka (napríklad 2’,3dideoxynukleozidy); nahradením ktorejkoľvek kruhovej skupiny CH alebo kruhového atómu kyslíka heteroatómom; zmenou miesta pripojenia cukru k báze (napríklad pyrimidínové bázy, ktoré sa na cukor zvyčajne pripájajú atómom dusíka v polohe 1, môžu byť pripojené napríklad atómom dusíka v polohe 3 alebo atómom uhlíka v polohe 6, alebo purínové bázy, ktoré sa na cukor zvyčajne pripájajú atómom dusíka v polohe 9, môžu byť pripojené napríklad atómom dusíka v polohe 7); zmenou miesta pripojenia bázy k cukru (napríklad báza môže byť pripojená k cukru v polohe 2', ako je tomu pri izo-DDA); alebo zmenou konfigurácie väzby cukor - báza (napríklad cis- alebo trans-konfigurácia).
Vhodnými významami symbolu R3 sú alkoxykarbonylové skupiny, ktorých základom je metylová, etylová, izopropylová alebo /erc-butylová skupina; karboxylové skupiny; a zvyšky metylketónu a fenylketónu. Ešte väčšia prednosť sa dáva esterovým skupinám.
Symbol R4 predstavuje chirálnu pomocnú skupinu. Pod pojmom „chirálna pomocná skupina“ sa rozumie zvyšok asymetrickej molekuly, ktorá sa používa na chemické štiepenie racemickej zmesi. Takéto chirálne pomocné látky môžu obsahovať jedno chirálne centrum, ako je tomu pri metylbenzylamíne, alebo niekoľko chirálnych centier, ako je tomu pri mentole. Funkciou chirálnej pomocnej skupiny zabudovanej do východiskovej látky je umožniť jednoduchú separáciu výslednej diastereomémej zmesi (pozri napríklad J. Jacques a ďalší, „Enantiomers, Racemates and Resolutions,“ John Wiley & Sons, New York 1981, str. 251 - 369.
R5, R6 a R7 nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka (ako je napríklad metylová, etylová a terc-butylová skupina) prípadne substituované atómom halogénu (napríklad atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu), alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka (ako je napríklad metoxyskupina) alebo aryloxyskupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka (ako je napríklad fenoxyskupina), aralkylové skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka (ako je napríklad benzylovú skupina) pripadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka (ako je napríklad p-metoxybenzylová skupina), arylové skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka (ako je napríklad fenylová skupina) pripadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, trilakylsilylové skupiny a atómy halogénov (atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu).
Význam symbolu R8 je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu (atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu), zvyšky esterov sulfónových kyselín obsahujúcich 1 až 20 atómov uhlíka prípadne substituovaných atómom halogénu (ako je napríklad trifluórmetánsulfonátová skupina), zvyšky alkylesterov obsahujúcich 1 až 20 atómov uhlíka prípadne substituované atómom halogénu (ako je napríklad trifluóracetátová skupina), viacmocné halogenidové zvyšky (ako je napríklad trijodid), trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca (R^R^fR’jSi, kde symboly R5, R6 a R7 majú definovaný význam, nasýtené alebo nenasýtené selenylarylskupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka, prípadne substituované arylsulfenylové skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka, prípadne substituované alkoxyalkylové
SK 279438 Β6 skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka a trialkylsiloxyskupiny.
Symbol L predstavuje odštiepiteľnú skupinu, t. j. atóm alebo skupinu, ktorú možno ľahko odštiepiť pri reakcii s vhodnou purínovou alebo pyrimidínovou bázou, alebo ich derivátmi, prípadne v prítomnosti Lewisovej kyseliny.
Pod označením „alkylová skupina“ sa rozumie uhľovodíkový zvyšok s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo arylovou skupinou so 6 až 20 atómami uhlíka a ktorý obsahuje 1 až 30 atómov uhlíka, prednostne 1 až 6 atómov uhlíka.
Pod označením „alkenylová skupina“ alebo „alkinylovú skupina“ sa rozumie uhľovodíkový zvyšok s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo arylovou skupinou so 6 až 20 atómami uhlíka a ktorý obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka, prednostne 1 až 5 atómov uhlíka a ktorý obsahuje najmenej jednu nenasýtenú skupinu (ako je napríklad alylová skupina).
Pod označením „alkoxyskupina“ sa rozumie substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 30 atómov uhlíka, prednostne 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je kovalentne viazaná k susednému atómu prostredníctvom atómu kyslíka (ako je napríklad metoxyskupina a etoxyskupina).
Pod označením „aminoskupiny“ sa rozumejú alkylové skupiny, arylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny alebo aralkylové skupiny obsahujúce 1 až 30 atómov uhlíka, prednostne 1 až 12 atómov uhlíka, ktoré sú kovalentne viazané na susedný atóm prostredníctvom atómu dusíka (napríklad zvyšok pyrolidínu). Tieto zvyšky zahŕňajú zvyšky primárnych, sekundárnych a terciámych amínov a kvartémych amóniových solí.
Pod označením „tiolové skupiny“ sa rozumejú alkylové skupiny, arylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny alebo aralkylové skupiny obsahujúce 1 až 30 atómov uhlíka, prednostne 1 až 6 atómov uhlíka, ktoré sa kovalentne viažu na susedný atóm prostredníctvom atómu síry (ako je napríklad tiometylová skupina).
Pod označením „arylové skupiny“ sa rozumejú karbocyklické zvyšky, ktoré prípadne obsahujú aspoň jeden heteroatóm (napríklad atómom dusíka, kyslíka alebo síry) a ktoré obsahujú aspoň jedno jadro benzénového typu, pričom tieto skupiny obsahujú prednostne 6 až 15 atómov uhlíka (ako je napríklad fenylová a naftylová skupina).
Pod označením „aralkylové skupiny“ sa rozumejú arylové skupiny pripojené na susedný atóm prostredníctvom alkylovej skupiny (ako je napríklad benzylová skupina).
Pod označením „alkoxyalkylskupiny“ sa rozumejú alkoxyskupiny, ktoré sa pripájajú na susedný atóm prostredníctvom alkylovej skupiny (ako je napríklad metoxymetylová skupina).
Pod označením „aryloxyskupiny“ sa rozumejú arylové skupiny, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu, triiluórmetylovou skupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 5 atómami uhlíka a ktoré sa kovalentne viažu na susedný atóm prostredníctvom atómu kyslíka (ako je napríklad fenoxyskupina).
Pod označením „acylové skupiny“ sa rozumejú zvyšky odvodené od karboxylovej kyseliny, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu (ako je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu), arylovou skupinou so 6 až 20 atómami uhlíka alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom tieto zvyšky sa od karboxylových kyselín odvodia odštiepením hydroxyskupiny. Podobne ako kyselina, od ktorej je acylový zvyšok odvodený, môže byť tento acylový zvyšok alifatický alebo aromatický a buď substituovaný (napríklad atómom halogénu, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo atómom kyslíka) alebo nesubstituovaný, pričom nech už je štruktúra zvyšku kyseliny akákoľvek, vlastnosti tejto funkčnej skupiny ostávajú v podstate rovnaké (ako je napríklad acetylová, propionylová, izobutanoylová, pivaloylová, hexanoylová, trifluóracetylová, chlóracetylová a cyklohexanoylová skupina).
Kľúčovým znakom spôsobov podľa vynálezu je použitie substituovaných karbonylových skupín alebo ich derivátov vo význame symbolu R3 miesto chránenej hydroxymetylovej skupiny, ktorej použitie sa opisuje v literatúre. S prekvapením sa zistilo, že substituovaná karbonylová skupina alebo jej derivát sa pri expozícii Lewisovej kyseline neodštepuje, ako by sa dalo očakávať pri pridaní Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III) k zmesi silylovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy a chirálnej pomocnej cukomej zlúčeniny získanej v stupni 3. Miesto toho substituovaná karbonylová skupina alebo jej derivát v medziprodukte všeobecného vzorca (VI) núti purinovú alebo pyrimidinovú bázu (substituent R2) k adícii v cŕs-konfigurácii vzhľadom na substituovanú karbonylovú skupinu alebo jej derivát. Ak substituovaná karbonylová skupina alebo derivát nie sú pripojené k atómu uhlíka v polohe 4' (ak sa napríklad miesto nich použije hydroxymetylová skupina), majú kondenzačné postupy opísané v stupni 4 za následok vznik zmesi cis- a rrazis-izoméru.
Ďalším kľúčovým znakom spôsobov podľa vynálezu je voľba Lewisovej kyseliny. Lewisove kyseliny používané pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) majú všeobecný vzorec (III)
kde R5, R6, R7 a R8 majú uvedený význam. Tieto Lewisove kyseliny možno vytvárať in situ alebo pripravovať akýmikoľvek postupmi známymi v tomto odbore (pozri napríklad A. H. Schmidt, „Bromotrimethylsilane and Iodtrimethylsilane: Versatile Reagents for Organic Synthesis,“ Aldrichimica Acta 14, 31 - 38 (1981)). Prednostnými Lewisovými kyselinami podľa vynálezu sú jódtrimetylsilán a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát. Prednostnými skupinami R5, R6 a R7 sú metylové skupiny alebo atómy jódu. Najväčšia prednosť sa dáva metylovým skupinám. Prednostnými skupinami R8 sú atóm jódu, chlóru, brómu alebo zvyšky esterov sulfónových kyselín. Zo skupín R8 sa najväčšia prednosť dáva atómu jódu a trifluórmetánsulfonátovej skupine.
Pri prednostnom spôsobe podľa vynálezu sa cis-izomér od trans-izoméru cukru všeobecného vzorca (II) n w
A*L (II)
X-Y oddeľuje frakčnou kryštalizáciou a vyberá sa požadovaný konfiguračný izomér. Zvolený cis- alebo ŕrans-izomér sa potom môže chemicky štiepiť použitím chirálneho pomocného činidla. Čistý diastereomér typu chirálna pomocná látka - cukor sa potom kondenzáciou pripojí k silylovanej purínovej alebo pyrimidínovej báze v prítomnosti Lewisovej kyseliny, pričom vznikne opticky aktívny nukleozid s cis-konfiguráciou, ktorý sa potom redukuje na nukleozid všeobecného vzorca (I).
Tento prednostný postup aplikovaný na akýkoľvek nukleozid všeobecného vzorca (I) je znázornený v schémach 1A a IB.
SK 279438 Β6
Schéma 1A
X-Y Χ—Ύ :vj RSxV
X—Y (cis)
W
Ύ X
X-Y ttzans) (-) -cúirálna pomocná látka
X—Y f
X-Y
R4
X-Y
X-Y jeó 4
R*
X-Y
RtCH, p2
X—Y
ROCHj ^,W^,F
X—Y ,r2
RO
Schéma IB n’ ,W a ( Y X—Y
X-Y »č s
V^wyff
Jednotlivé stupne syntézy nukleozidov všeobecného vzorca (I), ktoré sú znázornené v schémach 1A a IB, možno v krátkosti charakterizovať takto:
Stupeň 1
Východiskový karbonylcukor všeobecného vzorca (IV) sa môže vyrobiť akýmkoľvek spôsobom známym v tomto odbore (pozri napríklad Farma, Bengini, „A New Synthesis of 2',3-Dideoxynucleosides for AIDS Chemotherapy,“ Tetrahedron Lett. 29, 1239 - 1242 (1988) a M. Okabe a ďalší, „Synthesis of the Dideoxynucleosides DDC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases,“ J. Org. Chem. 53, 4780 - 4786 (1988)). Karbonylová skupina tejto východiskovej látky sa chemoselektívne redukuje vhodným redukčným činidlom, ako je disiamylborán, pričom vznikne cis- a trans-izomér zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Zvyčajne vznikne menej cA-izoméru než transizoméru.
Stupeň 2
Hydroxyskupina v medziprodukte všeobecného vzorca (V) sa ľahko prevedie na odstupujúcu skupinu akýmkoľvek spôsobom známym v tomto odbore (pozri napríklad T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Willey & Sons, New York 1981, str. 50 až 72), pričom vznikne nový medziprodukt všeobecného vzorca (II).
Táto anoméma zmes sa potom rozdelí frakčnou kryštalizáciou na dva konfiguračné izoméry. Voľba rozpúšťadla sa uskutočňuje podľa toho, či sa na ďalšiu reakciu vybral cis- alebo Zrans-izomér (pozri D. J. Pasto, C. R. Johnson, „Organic Structure Determination“, Prentice-Hall, Inc., New Jersey 1969, str. 7 až 10).
Stupeň 3 c/5-Izomér (schéma 1 A) alebo ŕrans-izomér (schéma IB) všeobecného vzorca (II) sa chemicky štiepi použitím chirálnej pomocnej látky, ktorej zvyšok sa do zlúčeniny zavádza vo forme substituenta R4. Vhodnou chirálnou pomocnou látkou je látka s vysokou optickou čistotou, ktorej zrkadlový obraz je ľahko dostupný, ako je d- a 1-mentol. Výsledné diastereoméry všeobecného vzorca (VI) sa ľahko delia frakčnou kryštalizáciou. Alternatívne sa môže cA-izomér alebo trans-izomér štiepiť enzymaticky alebo inými postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore (pozri napríklad Jacques a ďalší, „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley & Sons, New York 1981, str. 251 až 369).
Optická čistota diastereomérov všeobecného vzorca (VI) , (VII) alebo (I) sa môže stanoviť chirálnymi metódami HPLC, meraním špecifickej rotácie a technikami NMR. Ako všeobecné pravidlo platí, že ak sa má získať opačný enantiomér, použije sa na začiatku zrkadlový obraz chirálnej pomocnej látky. Tak napríklad, ak sa ako chirálna pomocná látka použije d-mentol, poskytne (+)-enantiomémy nukleozid, jeho zrkadlový obraz 1-mentol poskytne (-)-enantiomémy nukleozid.
Stupeň 4
Vopred silylovaná (alebo in situ silylovaná) purinová alebo pyrimidínová báza, alebo jej analóg, alebo derivát sa glykolyzuje výsledným čistým diastereomérom v prítomnosti Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III), ako je jódtrimetylsilán (TMSI) alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (TMSOTf), pričom vzniká nukleozid všeobecného vzorca (VII) s cA-konfiguráciou. Tento nukleozid je opticky aktívny a v podstate neobsahuje zodpovedajúci transizomér (t. j. obsahuje menej než 25 %, prednostne menej než 10 % a najvýhodnejšie menej než 5 % trans-izoméru) Kondenzácia medziproduktu všeobecného vzorca (VI) s purínovou alebo pyrimidínovou bázou v tomto stupni prebieha s vyššími výťažkami, ak sa použije cA-izomér.
Prednostným sililačným činidlom pre pyrimidínové bázy je íerc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát. Predpokladá sa, že objemná terc-butylová skupina zvyšuje výťažky tým, že zoslabuje interakciu medzi Lewisovou kyselinou a silylovanou purínovou alebo pyrimidínovou bázou.
Pri prednostnom postupe sa reakčné zložky v stupni 4 miešajú tak, že sa najskôr čistý diastereomér typu chirálna pomocná látka - cukor všeobecného vzorca (VI) pridá k silylovanej purínovej alebo pyrimidínovej báze, a k vzniknutej zmesi sa potom pridá Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III).
SK 279438 Β6
Stupeň 5 cú'-Nuklcozid, ktorý sa získa v stupni 4 sa potom môže redukovať vhodným redukčným Činidlom, aby sa odštiepila chirálna pomocná skupina a získal sa špecifický stereoizomér všeobecného vzorca (I). Absolútna konfigurácia tohto stereoizoméru zodpovedá konfigurácii intermediálneho nukleozidu všeobecného vzorca (VII). Ako je zrejmé zo schémy 1, tak c/s-izomér (schéma IA), ako aj íra/w-izomér (schéma IB) získaný v stupni 2 poskytuje m-izomérny koncový produkt.
Druhý spôsob diastereoselektivnej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I) je ilustrovaný pomocou schémy 2. Tento spôsob je užitočný v prípadoch, keď je opticky čistá východisková látka komerčne dostupná alebo ju možno ľahko pripraviť známymi postupmi.
Táto opticky aktívna východisková látka sa môže chemoselektívne redukovať a vzniknutá hydroxylovú skupina sa prevedie na odstupujúcu skupinu. Diastereoméma zmes sa môže ďalej spracovať na ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobmi, ktoré sú analogické spôsobom opísaným v schéme 1. Diastereoméma zmes sa prípadne môže rozdeliť frakčnou kryštalizáciou a každý z izolovaných opticky aktívnych diastereomérov sa môže ďalej spracovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Schéma 2 znázorňuje druhý spôsob podľa vynálezu aplikovaný na ľubovoľný nukleozid.
Schéma 2
X -Y
(IV)
stupeň 1
„3 <M 0 R.....,/ ^ΟΗ Ό 3 w ......< ).......
X-Y X-Y
stupeň 2
(II)
......íwrL ......A......
X-Y X-Y
stupeň 3 f
R\wy«2
x- -Y
(VIII)
stupeň 4
r1och2.....^wy,R x-y (i)
Jednotlivé stupne syntézy nukleozidov všeobecného vzorca (I), ktoré sú znázornené v schéme 2, možno v krátkosti charakterizovať takto:
Stupeň 1
Východisková látka všeobecného vzorca (IV) v opticky čistej forme sa môže získať komerčne alebo pripraviť spôsobom opísaným v publikácii Farina, Bengini, „A New Synthesis of 2 ,3-Dideoxynucleosides for AIDS Chemotherapy,“ Tetrahedron Lett. 29, 1239 - 1242 (1988) a M. Okabe a ďalší, „Synthesis of the Dideoxynucleosides DDC and CNT from Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidine Bases,“ J. Org. Chem. 53, 4780 - 4786 (1988)). Jediný izomér všeobecného vzorca (IV) sa chemoselektívne redukuje vhodným redukčným činidlom, ako je disiamylborán, pričom vznikne zmes dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (V).
Stupeň 2
Hydroxyskupiny dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (V) sa prevedú na odstupujúce skupiny akýmkoľvek spôsobom známym v tomto odbore, pričom vznikne zmes dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (II).
Stupeň 3
Zmes dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať s vopred silylovanou (alebo in situ silylovanou) purinovou alebo pyrimidínovou bázou alebo jej analógom, alebo derivátom. Po pridaní Lewisovej kyseliny všeobecného vzorca (III), ako je jódtrimetylsilán (TMSI) alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (TMSOTf) sa získa nukleozid s czs-konfiguráciou všeobecného vzorca (VIII). Tento nukleozid v podstate neobsahuje zodpovedajúci trans-izomér.
Stupeň 4
Opticky aktívny cís-nukleozid všeobecného vzorca (VIII) sa stereošpecificky redukuje redukčným činidlom, prednostne lítiumtrietylborohydridom alebo lítiumalumíniumhydridom, alebo ešte lepšie nátriumborohydridom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Alternatívne, ako je to znázornené na konci stupňa 2, sa môže cis- a /razu-izomér oddeliť zo zmesi dvoch diastereomérov všeobecného vzorca (II) frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou. Druh rozpúšťadla sa môže voliť v závislosti od toho, či sa má získať cis- alebo transizomér. Jediný diastereomér všeobecného vzorca (II) sa potom môže ďalej spracovať na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, ako sa to opisuje v stupňoch 3 a 4.
Schémy 3, 4 a 5 ilustrujú aplikáciu spôsobu znázorneného v schéme 2 na syntézu enantiomérov cŕs-didcoxynukleozidových analógov.
Tento postup je síce ilustrovaný pomocou špecifických reakčných činidiel a východiskových látok, odborníkom v tomto odbore je však zrejmé, že na výrobu analogických zlúčenín možno použiť analogické reakčné činidlá a východiskové látky.
Schéma 3
stupeň 1 (IX)
J-CroH (X) J ·0”·ΟΗ
stupeň 2
5......z°x-occh3 EtO VJ (XI) J 0 n 11 ..θ.....occh3
stupeň 3
(xiii)
Stupeň 3
Zmes cis- a írans-acetoxyzlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa nechá reagovať s 5-fluorocytozinom alebo inou pyrimidínovou bázou alebo jej analógom. Purínová alebo pyrimidínová báza alebo jej analóg sa vopred silyluje hexametyldisilazánom alebo, čo je výhodnejšie, sa silyluje in situ terc-butyldimetyltrifluórmetánsulfonátom v kompatibilnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti sféricky bránenej bázy, prednostne 2,4,6-kolidínu.
Potom sa pridá Lewisova kyselina, prednostne Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III), výhodne jódtrimetylsilán (TMSI) alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (TMSOTf), čim sa získa cŕs-nukleozid všeobecného vzorca (XII) vysoko diastereoselektívnym spôsobom.
Stupeň 4
Opticky aktívny cís-nukleozid všeobecného vzorca (XII) s určitým množstvom Zrans-izoméru sa stereošpecificky redukuje redukčným činidlom, prednostne nátriumborohydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pričom sa po purifikácii získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII).
Odborníkom v tomto odbore je zrejmé, že ak sa má získať enantiomér všeobecného vzorca (XIII), ako východisková látka všeobecného vzorca (IX) sa musí použiť kyselina (2S)-5-oxo-tetrahydroíuránkarboxylová (schéma 4), pričom inak bude postup prebiehať úplne rovnako ako v schéme 3.
Schéma 4
OH )
stupeň 1
(X)
Jednotlivé stupne ilustrované v schéme 3 možno v krátkosti opísať nasledovne:
Stupeň 1
Východisková látka, kyselina (2R)-5-oxo-2-tetrahydrofuránkarboxylová všeobecného vzorca (IX), je komerčne dostupná alebo ju možno získať syntézou z kyseliny D-glutámovej (pozri M. Okabe a ďalší, „Synthesis of Dideoxynucleosides DDC and CNT trom Glutamic Acid, Ribonolactone and Pyrimidinc Bases“, J. Org, Chem. 53, 4780 - 4786 (1988)). Východisková látka sa esterifikuje alkoholom, ako je etanol, v prítomnosti acylačného činidla, ako je oxalylchlorid, a esterifíkačného katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridín a bázy, ako je pyridin, v kompatibilnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Esterifikovaná zlúčenina sa redukuje vhodným redukčným činidlom, ako je disiamylborán, v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je tertahydrofurán (pozri A. Pelter a ďalší, „Borane Reagents“, Academic Press, Oxford 1988, str. 426, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (X).
Stupeň 2
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa nechajú reagovať s chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, ako je acetanhydrid, v prítomnosti pyridínu a acylačného katalyzátora ako je 4-dimetylaminopyridín, na zlúčeniny všeobecného vzorca (XI).
stupeň 2
EtO
O II 0CCH3
,...occh3
Schéma 4 - pokračovanie (xi) stupeň 3
(XIII)
SK 279438 Β6
Schéma 5
stupeň 1 | {ix)
J.....θ'0 · (X) eJ.....ô......
stupeň 2
9 n 9 Q 0
/.....z°\^occh3 Eto \_J >...........OCCH- EtO \_J
(XI)
stupeň 3
silán (TMSI), čím sa získa czs-nukleozid všeobecného vzorca (XII) vysoko diastereoselektívnym spôsobom. Čistý cZs-nukleozid sa získa trituráciou s vhodným rozpúšťadlom, ako je etylacetát alebo zmes hexánov.
N-acetylová skupina sa hydrolyzuje, prednostne v kyslých podmienkach a výhodne pomocou kyseliny trifluóroctovej, v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je izopropylalkohol, prednostne pri teplote varu pod spätným chladičom, pričom vznikajú deacylované zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV).
Stupeň 4
Opticky aktívny cA-nukleozid všeobecného vzorca (XIV) sa stereošpecificky redukuje redukčným činidlom, prednostne nátriumborohydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pričom sa po purifikácii získa zlúčenina všeobecného vzorca (XV).
Pri diastereoselektívnych postupoch podľa tohto vynálezu sú zvlášť dôležité tieto medziprodukty:
(II) (VI)
(XVI
Jednotlivé stupne, ktoré sú ilustrované v schéme 5, možno v krátkosti charakterizovať takto:
Stupeň 1
Východisková látka, kyselina (2R)-5-oxo-2-tetrahydrofuránkarboxylová všeobecného vzorca (IX), sa esterifikuje alkoholom, ako je etanol, v prítomnosti acylačného činidla, ako je oxalylchlorid, a esterifikačného katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridín a bázy, ako je pyridín, v kompatibilnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Esterifikovaná zlúčenina sa redukuje vhodným redukčným činidlom, ako je disiamylborán, v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je tertahydrofurán, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (X).
Stupeň 2
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa nechajú reagovať s chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, ako je acetanhydrid, v prítomnosti pyridínu a acylačného katalyzátora, ako je 4-dimetylaminopyridín, na zlúčeniny všeobecného vzorca (XI).
Stupeň 3
Zmes cis- a rrans-acetoxyzlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa nechá reagovať s N-acetylcytozínom alebo inou pyrimidinovou bázou alebo jej analógom. Purínová alebo pyrimidínová báza, alebo jej analóg sa vopred silyluje hexametyldisilazá-nom alebo, čo je výhodnejšie, sa silyluje in situ íerc-butyldimetyltrifluórmetánsulfonátom v kompatibilnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti stéricky bránenej bázy, prednostne 2,4,6-kolidinu.
Potom sa pridá Lewisova kyselina, prednostne Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III), výhodne jódtrimetylR3 .w R2 r4/ -f y X—Y
(VII)
(VIII) kde R2, R3, R4 a L majú vyššie uvedený význam.
cis- a írans-(2R)-etoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofurán; cis- a írans-(2S)-5-hydroxytetrahydrofurán;
cis- a ŕran.s'-(2R)-etoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofurán; cis- a Zrans-(2S)-etoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofurán; (1 'S)-(N-4-acetylcytozín-l-ylX4'R)-etoxykaibonyltetrahydrofuran; (1 'S)-(cytozm-l -yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofurán; (1 'R>(5-fluorocytozín-1 -yl)-(4 S>etoxykaibonyltetrahydrofuián; (1 'SX5-íluorocytozín-l -yl)44'S)-aoxykaibonyltetrahydrofurán; (1 ’SX5-fluorocytozín-l-ylX4’R)-etoxykarbonyltetrahydrofiirán; a (l'RX5-fluorocytozín-l-yl)-(4'R)-etoxykaibonyltetrahydrofurán.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady však majú výhradne ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu. Ak sa neuvádza inak, všetky merania optickej rotácie [a]D sa uskutočňovali pri teplote miestnosti. Skratky v údajoch o NMR sú v súlade s medzinárodne uznávanou konvenciou, napríklad „br“ znamená široký, „dd“ znamená dublet dubletu a podobne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2R)-Etoxykarbonyl-5-oxotetrahydroťurán
EtOjC·
K miešanému roztoku kyseliny 5-oxo-(2R)-tetrahydrofurankarboxylovej (3 g, 23 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (141 mg, 0,05 ekvivalentu) a pyridinu (3,92 ml, 2,1 ekvivalentu) v dichlórmetáne (15 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa v argónovej atmosfére počas 30 minút pridá oxalylchlorid (2,11 ml, 1,05 ekvivalentu). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Pridá sa etanol (2,0 ml, 105 ekvivalentu) a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 100 minút. Reakčná zmes sa zriedi vodou a dichlórmetánom a mieša sa počas 10 minút. Výsledná zmes sa preleje do oddeľovacieho lievika, vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový produkt, ktoiý sa takto získa, sa podrobí stĺpcovej chromatografd, pričom sa ako elučné činidlo použije 50 % etylacetát v hexáne, čím sa získa 3,23 g požadovaného produktu vo forme sirupu.
'H-NMR (CDClj): δ 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 2,20 - 2,40 (m, IH); 4,23 (dq, 2H, J = 0,9 a 7,1 Hz); 4,86 - 4,96 (m, IH).
Príklad 2 cis- a írans-(2R)-Etoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofurán
EtC^C.....
Pripraví sa roztok disiamylboránu zmiešaním 35 ml komplexu BH3.THF (1 M roztok v tetrahydrofuráne) a 35 ml 2-metyl-2-buténu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) pri teplote 0 °C a následným miešaním zmesi pri rovnakej teplote počas 75 minút. K vzniknutému roztoku sa prikvapká roztok (2R)-etoxykarbonyl-5-oxotetrahydrofuránu v tetrahydrofuráne (6 ml). Výsledná zmes sa počas 2,5 hodiny nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas ďalších 15 hodín. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa zriedi etylacetátom. Po 10 minútovom miešaní sa vzniknutá zmes preleje do oddeľovacieho lievika, vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke a získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (s použitím 45 % etylacetátu v hexánoch). Získa sa 2,05 g (70 %) požadovaného produktu vo forme zmesi epimérov na C5 v pomere 2:3.
Na základe 'H-NMR spektier sa zistila aj prítomnosť stopového množstva izoméru s otvoreným reťazcom. Zlúčeniny uvedené v názve sa vyznačujú nasledujúcimi spektrálnymi charakteristikami:
'H-NMR (CDClj): δ 1,28 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 1,30 (t, IH, J = 7,1 Hz); 1,85 - 2,70 (m, 4H); 2,59 (d, 0,33 H, J = 5,5 Hz); 2,88 (d, 0,67 H, J = 3,1 Hz); 4,15 - 4,65 (m, 2H); 4,57 (dd, 0,33 H, J = 6,4 a 8,3 Hz), 4,70 (dd, 0,67 H, J = 4,1 a 8,7 Hz); 5,59 (m, 0,33 H);, 5,74 (m, 0,67 H).
Príklad 3 cis- a íz-uns-(2R)-Etoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofurán
K miešanému roztoku zmesi cis- a trans-(2R)-etoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofuránu (2,04 g, 12,75 mmol), pyridinu (1,24 ml, 1,2 ekvivalentu) a 4-dimetylaminopyridinu (16 mg, 0,01 ekvivalentu) v dichlórmetáne ochlade nému na teplotu -78 °C sa počas 5 minút pridá acetylchlorid (1,09 ml, 1,2 ekvivalentu) a výsledná zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa chladiaci kúpeľ s teplotou -78 °C nahradí chladiacim kúpeľom z ľadu a vody a v miešaní sa pokračuje počas 4,5 hodiny, pričom sa nechá teplota kúpeľa pomaly vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a preleje sa do oddeľovacieho lievika. Organická fáza sa postupne premyje vodou, 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke a získaný surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa použije 40 % etylacetát v hexáne. Získa sa 1,757 g zlúčenín uvedených v názve (vo forme zmesi 5 : 4), ktoré sú vo forme hustého oleja.
Ή-NMR (CDClj): δ 1,28 (t, 1,68 H, J = 7,1 Hz); 1,29 (t, 1,32 H, J = 7,1 Hz); 1,90 - 2,30 (m, 3H); 2,30 - 2,50 (m, IH); 4,10 - 4,30 (m, 2H); 4,59 (t, 0,44 H, J = 8,0 Hz), 4,70 (dd, 0,56 H, J = 3,2 a 8,9 Hz), 6,33 (dd, 0,44 H, J = 1,1 Hz a 3,9 Hz), 6,46 (d, 0,56 H, J = 4,5 Hz).
Príklad 4 (1 S)-(N-4-Acetylcytozín-l-yl)-(4R)-etoxykarbonyltetrahydrofurán
K miešanej suspenzii Ν-4-acetylcytozínu (50 mg, 0,298 mmol) v dichlórmetáne (0,75 ml) s obsahom 2,6-lutidínu (35 μΐ, 0,298 mmol) sa v argónovej atmosfére pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (58 μΐ, 0,298 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 15 minút a k vzniknutej svetlej suspenzii sa pridá postupne roztok zmesi cis- a trans-(2R)-etoxyarbo-5-acetoxytetrahydrofuránu (50 mg, 0,248 mmol) v dichlórmetáne a jódtrimetylsilán (35 μΐ, 0,248 mmol), pričom vznikne homogénny roztok. Reakcia sa nechá prebiehať počas 100 minút pri teplote miestnosti a reakčná zmes sa rozloží spolovice nasýteným roztokom tiosíranu sodného. Výsledná zmes sa mieša počas 5 minút a preleje sa do oddeľovacieho lievika, pričom sa použije ďalšie množstvo dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou, roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Spojené premývacie roztoky sa reextrahujú dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa 83 mg surového produktu.
Z 'H-NMR spektier je zrejmé, že vznikol očakávaný surový nukleozid vo forme zmesi cis- a írans-izoméru v pomere 4:1. Tento surový produkt sa rozpusti v minimálnom množstve chloroformu a pridá sa zmes etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 3 : 7. Vzniknutá biela zrazenina sa odsaje a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 25 mg (32 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
‘Η-NMR (CDC13): δ 1,33 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,90 - 2,08 (m, IH), 2,08 - 2,30 (m, IH); 2,23 (s, 3H); 4,20 - 4,40 (m, 2H); 4,64 (t, IH, J = 7,2 Hz); 6,15 (dd, IH, J = 4,0 a 5,9 Hz); 7,46 (d, IH, 1= 7,5 Hz); 8,34 (br s, IH), 8,82 (d, IH, J = 7,5 Hz).
Premývacie lúhy sa zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa 58 mg zmesi cis- a írans-izoméru (v pomere 5 : 2) zlúčeniny uvedenej v názve a jeho (l'R-epiméru).
Príklad 5 p-L-2',3-Dideoxycytidín
SK 279438 Β6
Zmes (1 'S)-(N-4-acetylcytozín-l-yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofuránu (49 mg, 0,158 mmol) s obsahom asi 4 % zodpovedajúceho (1 R)-izoméru a kyseliny trifluóroctovej (24 μΐ, 2 ekvivalenty) v etanole (1 ml) sa refluxuje v argónovej atmosfére počas 2 hodín a 40 minút. Výsledná zmes obsahujúca (l'S)-(cytozín-l-yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofurán a jeho (l'R)-epimér sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa etanolom (0,5 ml). Pridá sa nátriumborohydrid (18 mg, 3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Potom sa pridá ďalšie množstvo redukčného činidla (6 mg) a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 80 minút. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom dvoch kvapiek koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho a intenzívne sa mieša počas 15 minút. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný surový produkt sa podrobí stĺpcovej chromatografii, pričom sa ako elučné činidlo použije 30 % metanol v etylacetáte. Získa sa 28 mg (84 %) β-L-2',3-dideoxycytidinu, ktorý obsahuje, ako sa zistilo na základe 1 H-NMR spektra, asi 3 % zodpovedajúceho (1 ’R)-izoméru. Produkt sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá dietyléter. Získa sa 20 mg (60 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej zrazeniny, ktorá podľa lH-NMR neobsahuje žiadny (l'R)-izomér.
‘H-NMR (CD3OD): δ 1,60 - 2,00 (m, 3H); 2,25 - 2,43 (m, IH); 3,59 (dd, IH, J = 4,1, 12,2 Hz); 3,78 (dd, IH, J = 3,1, 12,2 Hz); 4,00 - 4,12 (m, IH); 5,78 (d, IH, J = 7,4); 5,92 (dd, IH, J = 3,1 a 6,7 Hz); 8,02 (d, IH, J = 7,5 Hz).
Príklad 6 (1 'R)-(5 -fluorocytozín-1 -y 1)-(4' S)-etoxykarbonyltetrahydrofurán a (l'S)-(5-fluorocytozin-l-yl)-(4'S)-etoxykarbonyltetrahydrofurán
K miešanej suspenzii 5-fluorocytozínu (192 mg, 149 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) s obsahom 2,6-lutidínu (346 μΐ, 2,98 mmol) sa v argónovej atmosfére pridá fórc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (678 μΐ, 2,98 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 15 minút, čím sa získa homogénny roztok. K tomuto roztoku sa postupne pridá roztok zmesi (2S)-etoxykarbonyl-(5R)-acetoxytetrahydrofuránu a (2S)-etoxykarbonyl-(5S)-acetoxytetrahydrofuránu v pomere 2 : 1 (250 mg, 1,24 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) a jódtrimetylsilán (176 μΐ, 1,24 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať pri teplote miestnosti počas 90 minút a rozloží sa spolovice nasýteným roztokom tiosíranu sodného. Po 5 minútovom miešaní sa výsledná zmes preleje do oddeľovacieho lievika. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získaný surový produkt sa podrobí stĺpcovej chromatografii (s použitím 15 % metanolu v etylacetáte). Získa sa 199 mg (59 %) zlúčenín uvedených v názve vo forme zmesi [7 : 1 (l'R, 4'S) ·. (l'S, 4'S)J podľa analýzy ‘H-NMR. Produkt sa vyznačuje nesledujúcimi spektrálnymi charakteristikami: ’H-NMR (CDC13): 1,15 - 1,40 (dva prekrývajúce sa triplety, 3H); 1,90 - 2,15 (m, 2H); 2,25 - 2,55 (m, 2H); 4,15 - 4,35 (m, 2H); 4,54 (m, 0,87 H); 4,82 (dd, 0,13 H, J = 4,4 Hz a 8,0 Hz), 5,70 - 6,80 (nerozštiepený multiplet, IH); 6,09 (m, IH); 7,40 (d, 0,13 H, J = 6,7 Hz); 7,90 - 8,60 (nerozštiepený multiplet, IH); 8,48 (d, 0,87H, J = 6,7 Hz).
Príklad 7 (1 'S)-(5-fluorocytozin-l -yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofurán a (l'R)-(5-fluorocytozín-l-yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofurán
K miešanej suspenzii 5-fluorocytozínu (38 mg, 0,297 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) s obsahom 2,6-lutidínu (69 μΐ, 0,59 mmol) sa v argónovej atmosfére pridá tercbutyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (137 μΐ, 0,594 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 15 minúť čím sa získa homogénny roztok. K tomuto roztoku sa postupne pridá roztok zmesi (2R)-etoxykarbonyl-(5S)-acetoxytetrahydrofuránu a (2R)-etoxykarbonyl-(5R)-acetoxytetrahydrofuránu v pomere 5 : 4 (50 mg, 0,248 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a jódtrimetylsilán (35 μΐ, 0,248 mmol). Reakčná zmes sa nechá reagovať pri teplote miestnosti počas 105 minút a rozloží sa spolovice nasýteným roztokom tiosíranu sodného. Po 5-minútovom miešaní sa výsledná zmes preleje do oddeľovacieho lievika. Vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom tiosíranu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získaný surový produkt sa podrobí stĺpcovej chromatografii, pričom sa ako elučné činidlo použije 15 % metanol v etylacetáte, čím sa získa 52 mg (77 %) zmesi (l'R)-(5-fluorocytozín-l-yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofuránu a (l'S)-(5-fluorocytozín-l-yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofuránu v pomere 11:2 podľa analýzy ’H-NMR. Produkt sa vyznačuje nasledujúcimi spektrálnymi charakteristikami:
‘H-NMR (CDC13): 1,15 - 1,40 (dva prekrývajúce sa triplety, 3H); 1,90-2,10 (m, 2H); 2,25 - 2,60 (m, 2H); 4,15 - 4,35 (m, 2H); 4,57 (m, 0,85 H); 4,84 (dd, 0,15 H, J = 4,2 Hz a 7,8 Hz), 5,50 - 6,30 (nerozštiepený multiplet, IH); 6,09 (m, IH); 7,43 (d, 0,15 H, J = 6,7 Hz); 7,50 - 9,00 (nerozštiepený multiplet, IH); 8,56 (d, 0,85H, J = 6,7 Hz).
Príklad 8
0-L-(5-Fluór)-2', 3-dideoxycytidín
K miešanej suspenzii (l'R)-(5-fluorocytozín-l-yl)-(4’R)-etoxykarbonyltetrahydrofuránu a (l'S)-(5-fluorocytozín-l-yl)-(4'R)-etoxykarbonyltetrahydrofuránu v pomere 4 : 1 (307 mg, 1,33 mmol) v 4 ml etanolu ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá nátriumborohydrid (86 mg, 2 ekvivalenty). Výsledná zmes sa mieša počas 5 minút a chladiaci kúpeľ sa odstaví. V miešaní sa pokračuje počas 75 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom štyroch kvapiek koncentrovaného hydroxidu amónneho a po 15 minútovom miešaní sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa podrobí stĺpcovej chromatografii, pričom sa ako elučné činidlo použije 25 % metanol v etylacetáte. Získa sa 197 mg (76 %) požadovaných 4-hydroxymetylzlúčenín vo forme zmesi v pomere 4:1. ’H-NMR analýzou sa zistí, že jedna zo zachytených frakcií obsahuje zlúčeninu uvedenú v názve v 97 % čistote.
Zakoncentrovaním tejto frakcie sa získa 14 mg svetlobéžovej peny.
UV (λ,η^): 282,7; 236,4 a 206,7 nm (metanol);
(a]D = -810 (c = 0,7, metanol);
H-NMR (CDjOD): 1,77 - 1,90 (m, 2H); 1,90 - 2,03 (m, IH); 2,25 - 2,42 (m, IH); 3,61 (dd, IH, J = 3,3 a 12,3 Hz); 3,82 (dd, IH, J = 2,8 a 12,3 Hz); 4,06 (m, IH); 5,87 (m, IH); 8,32 (d, 1 H, J = 7,0 Hz).
Príklad 9 p-D-(5-Fluór)-2', 3-dideoxycytidín
K miešanej suspenzii (l'R)-(5-fluorocytozín-l-yl)-(4'S)-etoxykarbonyltetrahydrofuránu a (l'S)-(5-fluorocytozinl-yl)-(4'S)-etoxykarbonyltetrahydrofuránu v pomere 7 : 1 (199 mg, 0,734 mmol) v 3 ml etanolu ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá nátriumborohydrid (56 mg, 2 ekvivalenty). Výsledná zmes sa mieša počas 5 minút a chladiaci kúpeľ sa odstaví. V miešaní sa pokračuje cez noc (asi 16 hodín) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží pridaním štyroch kvapiek koncentrovaného hydroxidu amónneho a po 15 minútovom miešaní sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa podrobí stĺpcovej chromatografii, pričom sa ako elučné činidlo použije 20 % metanol v etylacetáte. Získa sa 112 mg (67 %) požadovaných 4-hydroxymetylzlúčenín vo forme zmesi 7 : 1 (l'R, 4'S): (l’S, 4'S). ’H-NMR analýzou sa zistí, že jedna zo zachytených frakcií obsahuje čistú zlúčeninu uvedenú v názve. Zakoncentrovaním tejto frakcie sa získa 27 mg bielej peny.
UV (Zmax): 283,6; 238,2 a 202,4 nm (metanol);
[a]D = +96° (c = 0,7, metanol);
’H-NMR (CD,OD): 1,77 - 1,90 (m, 2H); 1,90 - 2,03 (m, IH); 2,25 - 2,42 (m, IH); 3,61 (dd, IH, J = 3,3 a 12,3 Hz); 3,82 (dd, IH, J = 2,8 a 12,3 Hz); 4,06 (m, IH); 5,87 (m, IH); 8,32 (d, 1 H, J = 7,0 Hz).
V uvedenom opise sa uvádza rad uskutočnení tohto vynálezu, odborníkom v tomto odbore je však zrejmé, že vynález možno rôznym spôsobom obmieňať a modifikovať a všetky tieto varianty spadajú do rozsahu ochrany, ak sú pokryté nasledujúcimi patentovými nárokmi, ktoré sú pre rozsah ochrany rozhodujúce.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov všeobecného vzorca (I)
    R OCH,—s V-R2 \ Γ u)
    X-Y v ktorom
    R1 predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu odvodenú od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka, pripadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aiylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka,
    R2 znamená zvyšok požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy, alebo jej analógu, alebo derivátu vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cytozín, 5-fluorocytozín, 6-chloropurín, 2-amino-6-chloropyrimidin, 6-hydroxypurín, N-acetylcytozín, N-acetyl-5-fluorocytozín a uracil,
    W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ alebo skupinu CH2, X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 alebo CHOH,
    Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu CH?, CH, CHF alebo CHOH, a
    Z znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, alebo acylovou skupinou odvodenou od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka, prípadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, pričom ak Y predstavuje skupinu CH2 a X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, nepredstavuje W atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo skupinu SO2, vyznačujúci sa tým, že sa požadovaná purínová alebo pyrimidínová báza alebo jej analóg, alebo derivát glykozyluje jediným enantiomérom zlúčeniny všeobecného vzorca (II) R\V (ID ,
    X-Y v ktorom
    R3 znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylkarbonylovú skupinu, a
    L predstavuje odštiepiteľnú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho acyloxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a atómy halogénov, pričom sa použije Lewisova kyselina všeobecného vzorca (III)
    6 R R-Si-R8 > R7 v ktorom
    R5, R6 a R7 nezávisle od seba predstavujú vždy skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka, prípadne substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo aryloxyskupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, aralkylové skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka prípadne substituované atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, arylové skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka prípadne substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, trilakylsilylové skupiny, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, R8 je vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, zvyšky esterov sulfónových kyselín obsahujúcich 1 až 20 atómov uhlíka prípadne substituovaných atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, zvyšky alkylesterov obsahujúcich 1 až 20 atómov uhlíka, prípadne substituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, viacmocné halogenidové zvyšky, trisubstituované silylové skupiny všeobecného vzorca (R5)(R6)(R7)Si,
    SK 279438 Β6 kde symboly R5, Rs a R7 majú vyššie definovaný význam, nasýtené alebo nenasýtené selenylarylskupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka, prípadne substituované arylsulfenylové skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka, prípadne substituované alkoxyalkylové skupiny obsahujúce 6 až 20 atómov uhlíka a trialkylsiloxyskupiny.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa stupeň redukcie zvyšku R3 glykozylovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy alebo jej analógu, alebo derivátu, pričom vzniká opticky aktívny c/s-nukleozid alebo jeho analóg, alebo derivát všeobecného vzorca (I).
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa stupeň štiepenia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) na získanie jediného enantioméru, pričom sa toto štiepenie uskutočňuje použitím chirálnej pomocnej látky pred glykozyláciou požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy.
  4. 4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zodpovedajúce medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R2 znamená zvyšok požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cytozín, 5-fluorocytozín, 6-chloropurín, 2-amino-6-chloropyrimidín, 6-hydroxypurín, N-acetylcytozín, N-acetyl-5-fluorocytozín a uracil, a ostatné symboly majú uvedený význam.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zodpovedajúce medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých je pyrimidínovou bázou cytozín a ostatné symboly majú uvedený význam.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zodpovedajúce medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých je pyrimidínovou bázou 5-fluorocytozín, a ostatné symboly majú uvedený význam.
  7. 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že Lewisova kyselina je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát a jódtrimetylsilán.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že chirálna pomocná látka je vybraná zo súboru zahŕňajúceho d-mentol a 1-mentol.
  9. 9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako medziprodukt použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 je vybraný zo súboru zahŕňajúceho karboxylovú skupinu a alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a ostatné symboly majú uvedený význam.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) používaná ako medziprodukt na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 9 x-y v ktorom
    W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ alebo skupinu CH,
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 alebo CHOH,
    Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu CH2, CH, CHF alebo CHOH, a
    Z znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, alebo acylovou skupinou odvodenou od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka prípadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, pričom ak Y predstavuje skupinu CH2 a X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, nepredstavuje W atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo skupinu SO2,
    R3 znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylkarbonylovú skupinu, a
    L predstavuje odštiepiteľnú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho acyloxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a atómy halogénov.
  11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) používaná ako medziprodukt na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 9
    F8„./W\.....L
    R4' ( ) (VI) >
    X-Y v ktorom
    W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ alebo skupinu CH2,
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 alebo CHOH,
    Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu CH2, CH, CHF alebo CHOH, a
    Z znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, alebo acylovou skupinou odvodenou od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka, prípadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, pričom ak Y predstavuje skupinu CH2 a X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, nepredstavuje W atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo skupinu SO2,
    R3 znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylkarbonylovú skupinu, R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky, a
    L predstavuje odštiepiteľnú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho acyloxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a atómy halogénov.
  12. 12. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) používaná ako medziprodukt na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 9
    R* \ / (VII)
    X-Y
    SK 279438 Bé v ktorom
    W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ alebo skupinu CH2, X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 alebo CHOH,
    Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu CH2, CH, CHF alebo CHOH, a
    Z znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pripadne substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, alebo acylovou skupinou odvodenou od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka, prípadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, pričom ak Y predstavuje skupinu CH2 a X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, nepredstavuje W atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo skupinu SO2,
    R2 znamená zvyšok požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy alebo jej analógu, alebo derivátu vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cytozín, 5-fluorocytozín, 6-chloropurín, 2-amino-6-chloropyrimidín, 6-hydroxypurín, N-acetylcytozín, N-acetyl-5-fluorocytozín auracil
    R3 znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylkarbonylovú skupinu, a R4 predstavuje zvyšok chirálnej pomocnej látky.
  13. 13. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) používaná ako medziprodukt na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 9
    RV./WK.....R?
    \ / (VIII),
    X-Y v ktorom
    W predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ alebo skupinu CH2,
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, skupinu všeobecného vzorca NZ, skupinu CH2, CHF, CH, CHN3 alebo CHOH,
    Y predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu CH2, CH, CHF alebo CHOH, a
    Z znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, hydroxylovou skupinou alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, alebo acylovou skupinou odvodenou od alifatickej alebo aromatickej karboxylovej kyseliny obsahujúcej 1 až 13 atómov uhlíka, prípadne substituovanej atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou obsahujúcou 6 až 20 atómov uhlíka, pričom ak Y predstavuje skupinu CH2 a X znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo SO2, nepredstavuje W atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S=O alebo skupinu SO2,
    R2 znamená zvyšok požadovanej purínovej alebo pyrimidínovej bázy alebo jej analógu alebo derivátu vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cytozín, 5-fluorocytozín, 6-chloropurín, 2-amino-6-chloropyrimidín, 6-hydroxypurín, N-acetylcytozín, N-acetyl-5-fluorocytozín a uracil, a
    R3 znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylkarbonylovú skupinu.
  14. 14. Medziprodukt na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 9, podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vybraný zo skupiny zahŕňajúcej cis- a ŕraru-(2R)-etoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofúrán; cis- a ŕrans-(2S)-etoxykarbonyl-5-hydroxytetrahydrofurán; cis- a Zrans-(2R)-etoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofurán; cis- a ŕrans-(2S)-etoxykarbonyl-5-acetoxytetrahydrofurán; (1 S)-(N4-acetylcytozín-1 -yl)-(4 ’R)-etoxykarbonyltetrahydrofúrán; (1 'S)-(cytozín-1 -y 1)-(4 'R)-etoxykarbonyltetrahydrofúrán; (1 'RX5-fluorocytozín-l -yl)-(4'S)-etoxykarbonyltetrahydrofúián; (1 'S)-(5-fluorocytozín-1 -ylX4'S)-etoxykarbonyltetrahydrofúrán; (1 'SX5-fluorocytozin-l -ylX4'R)-etoxy'karbonyltetrahydiOfúrán; a (1 'RX5-fluorocytozín-1 -ylX4 Ttyetoxykarbonyltetrahydrofijrán.
SK1293-93A 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívn SK279438B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70337991A 1991-05-21 1991-05-21
PCT/CA1992/000209 WO1992020696A1 (en) 1991-05-21 1992-05-20 Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK129393A3 SK129393A3 (en) 1994-07-06
SK279438B6 true SK279438B6 (sk) 1998-11-04

Family

ID=24825144

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1294-93A SK281954B6 (sk) 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov, medziprodukty a spôsob ich prípravy
SK1293-93A SK279438B6 (sk) 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívn

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1294-93A SK281954B6 (sk) 1991-05-21 1992-05-20 Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívnych cis-nukleozidov a ich analógov a derivátov, medziprodukty a spôsob ich prípravy

Country Status (34)

Country Link
US (5) US5756706A (sk)
EP (2) EP0515157B1 (sk)
JP (3) JP3229013B2 (sk)
KR (3) KR0160144B1 (sk)
CN (6) CN1035555C (sk)
AT (2) ATE157662T1 (sk)
AU (4) AU668086B2 (sk)
BG (2) BG61695B1 (sk)
CA (2) CA2069063C (sk)
CZ (3) CZ285220B6 (sk)
DE (2) DE69221936T2 (sk)
DK (2) DK0515157T3 (sk)
EE (1) EE03044B1 (sk)
ES (2) ES2084937T3 (sk)
FI (3) FI106377B (sk)
GR (2) GR3018941T3 (sk)
GT (1) GT199800047A (sk)
HK (2) HK132196A (sk)
HU (2) HU223838B1 (sk)
IE (2) IE921618A1 (sk)
IL (6) IL101931A (sk)
MD (1) MD1155C2 (sk)
MX (2) MX9202404A (sk)
NO (2) NO300593B1 (sk)
NZ (2) NZ242817A (sk)
OA (1) OA10212A (sk)
PL (3) PL176026B1 (sk)
RO (1) RO116812B1 (sk)
RU (4) RU2140925C1 (sk)
SG (1) SG43863A1 (sk)
SK (2) SK281954B6 (sk)
TW (4) TW366350B (sk)
WO (2) WO1992020669A1 (sk)
ZA (2) ZA923640B (sk)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684164A (en) 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9226879D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Iaf Biochem Int Anti-viral compounds
US6005107A (en) * 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
ZA969220B (en) * 1995-11-02 1997-06-02 Chong Kun Dang Corp Nucleoside derivatives and process for preparing the same
GB9600143D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Therapeutic compounds
EP0799834A1 (en) * 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US6005097A (en) * 1996-06-14 1999-12-21 Vion Pharmaceuticals, Inc. Processes for high-yield diastereoselective synthesis of dideoxynucleosides
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6022876A (en) 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
WO1998035977A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
CA2293470C (en) 1997-06-10 2008-05-13 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
US6455506B1 (en) 1997-07-30 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7115584B2 (en) 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
CA2385349A1 (en) 1999-09-24 2001-04-05 Francis J. Giles Method for the treatment or prevention of viral infection using nucleoside analogues
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) * 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
AU2002362443B2 (en) * 2001-10-01 2008-05-15 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
WO2003033526A2 (en) * 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
WO2003062229A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Shire Biochem Inc. Process for producing dioxolane nucleoside analogues
US7365173B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-29 American National Red Cross Method for the production of pure virally inactivated butyrylcholinesterase
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ585697A (en) * 2004-08-02 2011-12-22 Univ Virginia Patent Found 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US20060042638A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Niklewski Paul J Apparatus for delivering oxygen to a patient undergoing a medical procedure
US7250416B2 (en) 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2086955A2 (en) * 2006-10-30 2009-08-12 Lupin Ltd. An improved process for the manufacture of cis(-)-lamivudine
MX2010003261A (es) 2007-09-26 2010-08-18 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y usos de los mismos.
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8350030B2 (en) 2007-12-07 2013-01-08 Matrix Laboratories Limited Process for producing 5-fluoro-1-(2R, 5S)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010011963A (es) 2008-05-02 2010-12-06 Gilead Sciences Inc Uso de particulas trasportadoras solidas para mejorar la capacidad de procesamiento de un agente farmaceutico.
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101738325B1 (ko) 2009-02-06 2017-05-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US20140046062A1 (en) * 2010-01-08 2014-02-13 Bandi Parthasaradhi Reddy Process for nucleosides
TR201807704T4 (tr) 2010-01-27 2018-06-21 Viiv Healthcare Co Anti-viral tedavi.
WO2011095987A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
EP2542551B1 (en) 2010-03-04 2014-08-27 Ranbaxy Laboratories Limited A process for stereoselective synthesis of 5-fluoro-1-(2r,5s)-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2012062835A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel pharmaceutical compositions
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
UA116528C2 (uk) 2011-08-30 2018-04-10 Астекс Фармасьютікалз, Інк. Склад, набір, фармацевтична композиція, що містять похідні децитабіну, їх отримання і застосування
CN103242243B (zh) * 2013-01-08 2015-08-19 北京大学 一种碱基乙酸甘油醚酯分子,其化学合成方法及其在基因治疗领域的应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
US10485764B2 (en) 2015-07-02 2019-11-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
CN105037340B (zh) * 2015-07-14 2018-08-10 福建广生堂药业股份有限公司 一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1445013A (fr) * 1964-07-09 1966-07-08 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouveaux acides dioxolano-2-carboxyliques
US4383114A (en) * 1977-02-09 1983-05-10 Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US4231945A (en) * 1978-11-08 1980-11-04 Schering Corporation S-5-(Azidomethyl or aminomethyl)-2-lower-alkoxytetrahydrofurans
US4479942A (en) * 1981-08-10 1984-10-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydrofurnancarboxylic acid derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4855304A (en) * 1985-01-10 1989-08-08 Repligen Corporation Dinucleoside pyrophosphates and pyrophosphate homologs as plant antivirals
DK363987A (da) * 1986-08-08 1988-02-09 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivater
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4997926A (en) * 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
JPH022349A (ja) * 1988-02-17 1990-01-08 Takeda Chem Ind Ltd ピリミジンアナログ耐性化遺伝子ｄｎａおよびその用途
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3823127A1 (de) * 1988-07-08 1990-01-11 Rheinische Braunkohlenw Ag Vorrichtung und verfahren zur reinigung von abwasser
US4987224A (en) * 1988-08-02 1991-01-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of preparation of 2',3'-dideoxynucleosides
DE3827134A1 (de) * 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5075225A (en) * 1989-04-06 1991-12-24 The Texas A&M University System Process for the enzymatic synthesis of nucleosides
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
NZ234534A (en) * 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9014090D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Zaadunie Bv Improvements in or relating to organic compounds
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
DK0515157T3 (da) 1997-09-29
SK129493A3 (en) 1994-11-09
DE69208144D1 (de) 1996-03-21
TW366349B (en) 1999-08-11
RU2163909C2 (ru) 2001-03-10
FI106377B (fi) 2001-01-31
CZ284975B6 (cs) 1999-04-14
DE69221936T2 (de) 1998-01-02
HU221850B1 (hu) 2003-02-28
OA10212A (en) 1997-10-07
EP0515156B1 (en) 1996-02-07
IL116109A0 (en) 1996-01-31
NO921989L (no) 1992-11-23
NZ242817A (en) 1995-03-28
MD1155B2 (en) 1999-02-28
ATE133958T1 (de) 1996-02-15
CZ222496A3 (cs) 1999-04-14
CA2069024A1 (en) 1992-11-22
ES2104832T3 (es) 1997-10-16
EP0515157A1 (en) 1992-11-25
WO1992020669A1 (en) 1992-11-26
KR920021576A (ko) 1992-12-18
ATE157662T1 (de) 1997-09-15
CA2069024C (en) 1997-09-23
EP0515157B1 (en) 1997-09-03
HK132196A (en) 1996-07-26
TW366350B (en) 1999-08-11
CN1109030C (zh) 2003-05-21
TWI245046B (en) 2005-12-11
JPH05186465A (ja) 1993-07-27
AU1639592A (en) 1992-11-26
AU668086B2 (en) 1996-04-26
EE03044B1 (et) 1997-10-15
HU9303297D0 (en) 1994-03-28
ES2084937T3 (es) 1996-05-16
FI935151A (fi) 1993-11-19
CN1229080A (zh) 1999-09-22
DE69221936D1 (de) 1997-10-09
AU1690892A (en) 1992-12-30
DK0515156T3 (da) 1996-06-17
NO921988L (no) 1992-11-23
RO116812B1 (ro) 2001-06-29
FI935150A0 (fi) 1993-11-19
RU2140925C1 (ru) 1999-11-10
CZ280857B6 (cs) 1996-04-17
IL116176A (en) 1998-02-08
GR3018941T3 (en) 1996-05-31
HU9303296D0 (en) 1994-03-28
EP0515156A1 (en) 1992-11-25
JP3330972B2 (ja) 2002-10-07
IE921619A1 (en) 1992-12-02
HUT67726A (en) 1995-04-28
HUT67471A (en) 1995-04-28
CZ285220B6 (cs) 1999-06-16
KR0160144B1 (ko) 1998-11-16
SK281954B6 (sk) 2001-09-11
CN1067245A (zh) 1992-12-23
AU1639492A (en) 1992-11-26
CA2069063C (en) 1997-07-15
IL101931A0 (en) 1992-12-30
US5756706A (en) 1998-05-26
KR100232012B1 (ko) 1999-12-01
CN1083450C (zh) 2002-04-24
SG43863A1 (en) 1997-11-14
WO1992020696A1 (en) 1992-11-26
CN1097049C (zh) 2002-12-25
PL176026B1 (pl) 1999-03-31
JP3704055B2 (ja) 2005-10-05
CZ249393A3 (en) 1994-04-13
CN1116204A (zh) 1996-02-07
CN1229079A (zh) 1999-09-22
RU2105009C1 (ru) 1998-02-20
ZA923641B (en) 1993-02-24
NO921988D0 (no) 1992-05-20
HK1002431A1 (en) 1998-08-21
MD1155C2 (ro) 1999-10-31
IL116176A0 (en) 1996-01-31
IL101932A0 (en) 1992-12-30
AU1691392A (en) 1992-12-30
AU655973B2 (en) 1995-01-19
JP2001354667A (ja) 2001-12-25
BG98311A (bg) 1994-08-30
CZ249293A3 (en) 1994-03-16
ZA923640B (en) 1993-02-24
CN1038591C (zh) 1998-06-03
MD950172A (en) 1996-08-30
BG61695B1 (bg) 1998-03-31
IL101931A (en) 1996-12-05
FI109025B (fi) 2002-05-15
BG61696B1 (bg) 1998-03-31
PL170869B1 (pl) 1997-01-31
IL116109A (en) 1998-12-27
DE69208144T2 (de) 1996-09-05
JP3229013B2 (ja) 2001-11-12
BG98310A (bg) 1994-01-03
IL101932A (en) 1997-04-15
US5663320A (en) 1997-09-02
JPH05186463A (ja) 1993-07-27
CA2069063A1 (en) 1992-11-22
SK129393A3 (en) 1994-07-06
FI20001900A (fi) 2000-08-29
US5744596A (en) 1998-04-28
FI935151A0 (fi) 1993-11-19
US5693787A (en) 1997-12-02
RU2223960C2 (ru) 2004-02-20
CN1050603C (zh) 2000-03-22
CN1067654A (zh) 1993-01-06
TW467907B (en) 2001-12-11
PL168910B1 (pl) 1996-05-31
NZ242818A (en) 1994-04-27
KR920021575A (ko) 1992-12-18
MX9202404A (es) 1993-08-31
GR3024617T3 (en) 1997-12-31
NO300593B1 (no) 1997-06-23
KR100242921B1 (ko) 2000-03-15
IE76741B1 (en) 1997-11-05
MX9202395A (es) 1993-02-01
IE921618A1 (en) 1992-12-02
NO301010B1 (no) 1997-09-01
HU223838B1 (hu) 2005-02-28
FI935150A (fi) 1993-11-19
US5696254A (en) 1997-12-09
NO921989D0 (no) 1992-05-20
CN1035555C (zh) 1997-08-06
GT199800047A (es) 1999-08-26
CN1229078A (zh) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279438B6 (sk) Spôsob diastereoselektívnej syntézy opticky aktívn
AU6966794A (en) Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090520