TW467907B - Intermediates useful in processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides - Google Patents

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Description

467907 經濟部中央標準局負工消贽合作社印裝 五、發明説明（） 、 發明節鐮 本發明係有關可用於光學活性順式核苷及核苷類似物與 衍生物之非鏡像選擇性製備方法之中間體化合物。該方法 可Μ立體控制製備所需之.順式核苷或核苷類似物或衍生物 的高光學活性特定鏡像異構物。 發明背暑 核苷及其類似物與衍生物係一種重要的治療_劑。例如 業經顯示許多核苷對反轉錄病毒，如人類免疫不足病毒 (HIV ) ，Β型肝炎病毒及人類Τ-嗜淋巴病毒（HTLV )具 有抗病毒活性（PCT公告號《089/04662及歐洲專利公告號 0349242 Α2 )。經顥示具抗病毒活性之核苷包括3’-蠱氮 基-3 '-去氧胸腺嘧啶（ΑΖΤ )及2 ’，3 ^二去氧胞嘧啶 (DDC )。 多數核苷及核苷類似物中含至少兩個不對稱中心（式㊇ 中示為),且存在兩對光學異構物（即兩個順式姐態及 兩個反式组態）。然而，一般僅順式異構物具有有用之生 物活性。嗓♦或喊喊驗基
不過，同一順式核苷之不同鏡像異構物，抗病毒活性可 能大不相同。如Μ. Μ.莫蘇理等人於Bfoorg. ΗρΗί -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规牯（210x29*?公片） (請先閱讀背而之注意事項再<·本頁) 裝. ,ιτ 線 467907 Α7 Β7 五、發明説明（） dk£in, Lett 1(1),第 65至 68頁發表之製備 DDC , DDA， D4C及D4T之"幾何異構物作為有用之抗- HIV藥劑"。因 此，一般性而且經濟地立體選擇性製備生物活性順式核苷 係一項重要之目檁。 - 多數已知製備光學活性核苷及其類似物與衍生物係經由 諸如去氧作用或自由基引發之堪原作用使鹼基或糖基變換 而修飾自然產生（係指光學活性者）之核苷，例如C.K.
Chu 等人發表於 J. Org. Chfiin. 54,第 2217 - 2225頁 (1989 )之 ” 2',3’ -二去氧核苷及 2',3’ -二去氫-2’，3’-二去氧核苷之一般製備方法”所載者。該等轉化涉及許多 步驟，包括保護及去保謅，且通常產率低。此外，該等方 法係Μ從起始核苷之光學活性開始進行，且需保持該活性 。因此，該等方法製得之核苷限於自然產生之核苷鏡像異 構物之特定類似物。再者，該等方法需使用自然產生之梭 苷，常係昂貴之起始物質。 經濟部中夹標隼局兵工消t合作社印裝 他種已知可製備光學活性核苷之方法係利用習用之醏苷 化法增加糖基或鹼基。該等方法常生成需經複雜分離之順 式異構物與反式異構物之變旋混合物，而且所需之生物活 性順式異構物之產率較低。經改良僅生成順式核苷之酗苷 化方法則需添加2 ’，3 ’位取代基至該糖中。因為2 3 ’位 取代基僅可用於控制一種姐態（當2’位或3’位取代基對 4’位取代基圼反式姐態時）之順式核苷，因此需要多重步 驟將該取代基導入適當之組態中。之後，該2’位或3’位取 代基需於醣苷化後移去，又需額外之步驟。如L.威爾懸及 D .利奧塔於 Tetrahedron Lett. 31,第 1815-1818 頁 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4悅抬(210Χ297.^^Γ) 4 經濟部中央標準局月工消费合作社印製
X----- 7 9〇7 A7 _____B7_____ 五、發明説明（） 、+ (19 90)所發表之”一種製備2'-去氧核糖核苷之方法中控 制立髏化學之一般性方法”中所述者。此外，為獲致光學 純化之核苷產物，起始糖類必須是光學純化者。 發聃概敘 業已發，現可克服先前技藝之困難及缺點之方法。該方法 可製備具式（I )之光學活性順式核苷及核苷類似物與衍生 -物 ·
J V j (工λ 其中 1係氫或具式C：L-0烷基- c(0)-或鹵- Ci-e烷基- C(0)-之 藤基；
Rz係‘嘌呤或嘧啶醆基，或其鹵素、羥基、Ci-e垸基或胲 基衍生钧； ' · 卜/ W係0 ; X 係（：112或 CHF ; .· i Y係CfU或CHF;或 X及Y均為CH*並經由一雙鍵鍵结。 本發明之目的係提供可用於上述方法之斩穎中間體化合 物。 ' 1亥.非鏡像選擇製備式（I)化合物之方法包括以具如下式 (ί·)化合物之箪一鏡像異構物使所需之嘌呤或嘧啶鹼基或 ' -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 指.(210X297^^") ~ ' ---------裝—— (諳先閱讀背面之注意事項再本頁 .*11 線 Μ Β1 4 6 7 9 Ο γ 五、發明説明（ 其衍生物醣苷化之步驟
(Ill) (II) ，其中R3係經取代之羰基或羰基衍生物而L為離基。醣苷化 作用係使用式U)之路易氐酸而達成： I6 si
I 其中R5· Re, 1?7及1?8如下文所定義t並使所得之中間體化 合物遷原，Μ產生核苷或核苷類似物與衍生物。 護之 保基 之代 多取 過位 無 3 ，或 質位 物2 始去 起移 貴與 昂加 用添 使或 不驟 於步 許用 允作 有護 具保 法去 方及 該用 作 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 。 方 點該 優 。 之 ί甘 }梭 物之 生性 衍異 或特 物學 似光 類高 Λ3Α ΤΓ 其及 或度 •I1··! ( 鈍 苷高 核， }率 I <產 式高 備備 製製 下法 況方 情該 立 之 苷 核 使 屋 可 即 質 物 始 靼 之。 當點 適優 擇之 選制 助控 藉易 需較 僅態 有姐 具構 並異 法體 明 0 酣 註 之 明 發 式 性 活 學 光 備 製 式 方 性 擇 選 像 鏡 非 與 態 姐 K 該 在 化 7 本紙浪尺度適用中國國家標珞（CNS )八4忧枋（210X29·^^ ) 7 9〇7 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局負工消费合作社印5i 合物之方法中，使用如下定義： Rz係嘌呤或嘧啶鹼基或其衍生物。 嘌呤或嘧啶鹼基係指自然產生核苷中所見之嘌呤或嘧啶 。此等鹼基之衍生物係指其中環上取代基係經此技藝習用 之取代基，如鹵素，羥基，胺基，（^-0烷基加入，移除或 修飾之鹼基。此等嘌呤或嘧啶鹼基及其衍生物係熟習此技 藝之人士所熟知者。 ”核苷類似物或衍生物”係指經下述方法修飾之核苷： 鹼基修飾，如加取代基（如5-氟胞嘧啶），或以同電子排 列基圑取代一涸基圑（如7 -去氮腺嘌呤）；糖基修飾，如 用任何取代基置換C-2與C-3羥基，包括氫取代（如 2’，3’-二去氧核苷）；以雜原子置換任何環上CH基團或氧 基；改變鹼基上糖基附著之位置（例如喑啶鹼基—般係在 H-1位置與糖附善，可改成於N-3或C-6位置附著，而嘌 呤通常係於N-9位置附著，可改成在N-7位置）；改變糖 基上鹼基附著之位置（例如鹼基可於C - 2位置附著於糖上 ，諸如等異D D A ):或改變糖基-鹼基鍵結之姐態（即順 式或反式姐態）。 R 3係經取代羰基或羰基衍虫物，例如羧基、C i e烷氧羰 基、Ci-e烷羰氧基羰基或鹵- “- β烷羰氧基羰基。 較佳之經取代羰基/羰基衍生物為烷氧基羰基，諸如甲 氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基及丁氧羰基；或羧基 R 4係不對稱輔助基。所謂”不對稱輔助基”係指用以使 消旋混合物化學解析之不對稱分子。該不對稱輔助基可含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 21〇Χ2<η公犛） 諳 先 閲 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 再 於-' 麵 λ 未 页 裝 釘 線 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ 7 9 Ο 7 a?'^^___Β7_____ 五、發明説明（） 有一涸不對稱中心，例如甲基笮基胺，或多個不對稱中心 ，例如篕醇。當不對稱輔助基與趄始物質結合，其作用係 使所得之非鏡像混合物容易分離。請參考紐約約翰威利及 级子公司（1981)出版J,傑-格等人所著鏡像異構物.消旆渴 会第 25 1 -369 頁 R5，！?0及1^分別選自氫，可選擇性經鹵素（F, (M, Br，I ), Ca-e烷氧基或Ce-2〇芳氧基（如苯氧基）取代之 L-20垸基（如甲基，乙基，t-丁基）；可選擇性經鹵素 ’ Cl-Ζθ院基或Cl-20燒氧基取代之Ce-20芳焼基（如节基 );可選擇性經鹵素（F, Cl , Br，I) , Ck。烷基或 Ci-20烷氧基取代之Ce-20芳基（如笨基）；三Ci-e烷矽烷 基；鹵素（F, Cl， Br, I )。 Ra係選自鹵素（F, Cl, Br, I );可選擇性經鹵素取代 之C i -2 0磺酸酯（如三氟甲磺酸酯）；可選擇性經鹵素取 代之Cn-2。掠基醋（如三氟乙酸醋）；三酿化物；飽和或 不飽和C〇-2〇芳基晒醯；（：8-20芳基亞磺醯基；Ce-z〇烷氧 烷基；及三Ci-β烷矽烷氧基。 L係一"雛基”，即指有或無路易氏酸存在下，當與適 當之嘌呤或嘧啶鹼基反應時，可被置換之原子或基圃。適 合之離基包括醯氧基，烷氧基，如烷氧羰基，諸如乙氧羰 基；鹵素，諸如碘，溴，氛或氟；醯胺基；蠱氮基；異氮 酸基；經取代或未取代，飽和或未飽和之疏烴化物，如硫 甲基或硫笨基；經取代或未取代，飽和或未飽和之晒基， 亞硒基或硒醯基化合物，如笨基硒化物或烷基硒化物。 適當之離基為-OR ,其中[Ϊ為經取代或未取代，飽和或 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) AOJi格（2I0X29*?公势） (請先抑请背面之注意事項再产i‘本頁) •裝
4T 線 4 6 7 907 A7 B7 五、發明説明（） 未飽和之烷基，如Ci-e烷基或烯基；經取代或未取代之脂 肪族或芳香族醯基，如“-β脂肪族醯基，諸如乙醯基，及 經取代或未取代之芳香族醯基，如苄醯基：經取代或未取 代，飽和或未飽和之烷氧.基或芳氧基羰基，諸如碳酸甲酯 和碳酸苯酯；經取代或未取代之磺醯咪唑；經取代或未取 代之脂肪族或芳香族胺基羰基，諸如胺基甲酸苯酯；經取 代或未取代之烷基亞胺酸酯，如三氯乙醯胺酸酯ί經取代 或未取代，飽和或未飽和磷酸酯，諸如二乙基酸醍；經取 代或未取代之脂肪族或芳香族亞磺醯基或磺醯基，諸如甲 苯磺酸酯；或氫。 所稱”烷基”係指經取代（鹵素，羥基或Ce-2〇芳基取 代）或未取代之直鏈，支鏈或環烴類，含卜30個碳原子， 較佳者含1-6個碳原子。 所稱”烯基”及”炔基”係指經取代（鹵素，羥基或 C6-2〇芳基取代）或未取代之直鏈，支鏈或環烴類，含 卜20個碳原子，較佳者含卜5個碳原子，且含有至少一涸 未飽和基團（如烯丙基）。 經濟部中央標準局貞工消资合作社印裝 所稱"烷氧基"係指經取代或未取代之含1-30涸碳原子 ，較佳為含1-6個碳原子，且經由氧原子而與鄰近之原素 共價接合之烷基（如甲氧基及乙氧基>。 所稱”胺基”係指含有1-30個碳原子，較佳為含卜12個 碳原子，且經由氮原子與鄰近原素共價接合之烷基，芳基 ，烯基，炔基或芳烷基（如吡咯烷基）。其包括一级，二 级及三級胺及四级铵鹽。 所稱”硫羥基”係指含有卜3 0個碳原子，較佳為含 -10 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4悦枯（210χ297*ΐ;._ ) 經濟部中央標嗥局®;工消费合作社印製 7 9 Ο 7 Α7 _________Β7 ___ 五、發明説明（） 1-12涸碳原子，且經由硫原子與鄰近原素共價接合之烷基 ，芳基，芳烷基，烯基或炔基（如硫甲基）。
所稱”芳基”係指可被至少一個雑原子（如N , 0或S )所取代，含有6 - 1 5個碳.原子之碳環部份（如苯基及萘基 )0 所稱”芳烷基”係指以烷基與鄰近原子接合之芳基（如 笮基）。 所稱”烷氧烷基”係指Μ烷基與鄰近基画接合之烷氧棊 (如甲氧甲基）。 所稱”芳氧基”係指經由氧原子接合之經取代（鹵素， 三氟甲基或“-5烷氧基）或未取代之芳基部份（如苯氧基 )0 所稱”醯基.”係指經-0Η基圑之置換，衍生自羧酸之經 取代[鹵素（F ，Ci, Br, I ), Ce_10芳基或Ci-e烷基 取代]或未取代之棊圑。如其相關之酸一樣，醯基基團可 為脂肪族或芳香族，經取代（經鹵素，G-5烷氧烷基，硝 基或取代）或未取代，而且，不論該分子其他部份之结 構為何，其官能基之性質基本上維持不樊（如乙醯基，丙 醯基，異丁醢基，新戊醯基，己酿基，三氟乙醯基，氯乙 醯基及環己醯基）。 該方法之關鍵性特徵係K經取代之羰基或羰基衍生物替 代先前技藝所揭示之經保護羥甲基作為r3。當將具式（皿 )之路易氏酸加至矽烷基化嘌呤或嘧啶鹼基與具式（Π )之 糖化合物混合物時，習此技藝者必定會預期該經取代羰基 或羰基衍生物之裂解，出乎意料地，暴露於路易氏酸時， -11 - (請先閱讀背面之注意事項再^ί本I) .裝·
-一V 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 Α7 Β7 五、發明説明（） 、 該經取代羰基或羰基衍生物並未裂解。反商，具式（Vi)之 中間體化合物中之經取代羰基/羰基衍生物驅使該嘌呤或 嘧啶鹼基（r2)加至相當於該經取代羰基/羰基衍生物順式 姐態中。C4 ’位置若無經-取代羰基或羰基衍生物（例如， 當使用羥甲基時），則下述步驟4之偶合作用將產生順式 與反式異構物之混合物。 該方法之另一關鍵性特徵係路易氐酸之選用。用於製備 .式（I )化合物之路易氐酸具如下式U) R6 1 ^ Si - Ra R7 其中Rs, Re, b及Ra之定義如前所述者。 該路易氏酸可原地製得，或可用此技藝已知之方法製備 (如A.H.施密特發表於ALdrichimifia Acta. 14, 第3 1至 38頁（1981)之”溴三甲基矽烷與碘三甲基砂烷-多用途 之有機合成製劑”。本發明較佳之路易氏酸係碘三甲基矽 烷及三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯。較佳之R5, Re及]?7基團 為甲基或碘。最佳之Ks, 1^及|?7基圈為甲基。較佳之％基 團為碘，氮，溴或磺酸酯。最佳之基團為碘及三氣甲磺 酸酯。 該方法中較佳者，式（I)糖類 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梠（2!0_X297^T；：) {請先閱讀背面之注意事項再"頁) -裝 6 7 9 ο Α7 _ β7五、發明説明（）、
L 需用 所使 擇可 選物 係構 且異 *式 離反 分或 法式 晶順 结之 趿擇 分選 Κ經 係 , 物後 構然 異。 式物 反構 及異 式之 順態 之組 糖嘧 - 或 基昤 助嘌 輔化 稱基 對烷 不矽 化至 鈍合 將偶 ，下 後在 然存 。酸 析氐 解易 學路 化在 基物 助構 輔異 稱像 對鏡 不非 原 m 之 將 後 隨 苷 核 態 姐 式 順 性 活。 學苷 光核 生之 產} I K ( ，式 基具 鹼成 啶生 之 \J/ I /i\ 式 具 於 用 應 法 方 之 佳 較 該 示 顯 係 B 1X 及 A II 式。 圖苷 程核 流何 任 (諳先閱讀背面之注意事項再π,*'...本頁) -裝- 訂 經濟部中央標华局貝工消t合作社印製 3 1 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4说格（210X 29·/公爺） S 7 9 Ο 7五、發明説明（ ΑΊ B7
流程圖式1A
〇 步铤 Χ·^γ (TV)
χ- Ή、 .λ〇Η
FV 00 步猱2 '' ⑼ W'''v/L^一{ Υ.(順式）+ . x〆丫 X-(+)不葑稱輻助基 \ | (4不對稱輔劫基步猱 (反式） ---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再iL .本页)
Rs*卜，，i W. Λν1· 步猱4
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X- (VII) 0) -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现祜（210X297公片） R. w. jJh
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4 6 7 907 A7 B7 五、發明説明（ -流程圈式
步链 1 R1—^厂 -一 fV
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x- 'oc5- /w\·'、、% X- ---------¾--------IT--^----m N). . 、 (請先閱讀背面之注意事碩存〆，本I) 經淤部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 下文簡述流程圖式1A及1B之各步驟： 步驟1 :式（IV)起始羰基糖可用此技藝已知之任何方法 製備，如E . G .法利拉及本寧倪發表於Tetrahedron Letter, 29 第 12 3 9 - 12 4 2-頁（1 9 88 )之” AI D S化學療法 用之2,二去氧-核苷之新穎製法"及Μ.歐克白等人發表 於J. Org. Chem.. 53 ,第 4780 - 47 δ6頁（1 988 )之”由醢 胺麵胺酸，核糖内酷（ribonolactone )及嗯陡驗基製備 二去氧核苷DDC及CNT ” 。Μ適當之堪原劑，諸如二矽烷 新戊基硼烷（disiamylborane )化學選擇性遒原該起始化 合物之羰基，生成具式（V)之順式及反式異構物。通常， 生成之反式異構物較順式異構物為多。 步驟2 :式（V)中間體化合物中之羥基可使用任何此技 藝已知之方法轉換成離基（如紐約約翰威利及其子公司， (1981)出版之T.W,葛林所著有機合成中之保譁基團之第 50至72頁），Μ生成新穎之式U)中間體化合物。 然後將此變旋混合物Μ分级结晶法分離成兩種組態之異 構物。可調整溶劑Μ選擇順式異構物或反式異構物，如紐 澤西州？”以丨〇6-}|3〗1公司出版（1969)0.].巴斯託及（；.|{. 姜森所著有槠結構撰擇一書之第7 - 1 0頁。 步驟3 :使用不對稱輔助基（R4)化學解析式（I)之順式 異構物（流程圖式1A )或反式異構物（流程圖式1B )。較 佳之不對稱輔助基係高光學純度且易取得鏡像者，諸如 d-或卜£醇。所得之式（VI )非鏡像異構物可輕易以分级结 晶法分離。或者，該順式或反式異構物可用酵素解析，或 使用其他此技藝巳知之方法，如紐約約翰威利及其子公司 -16 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4规梠（2IOx 297^ ^ ) (諳先閱讀背而之注意事項再产J本頁) -裝- 4Τ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印聚 6 7 9 Ο 7 Α7 Β7 五、發明説明（） 出版U981)J.傑格等人所著鏡像異構物.逍旋溫合物及解 杜_一書之第251 -369頁所載者。 該非鏡像異構物（VI, W或I)可使用不對稱HPLC方法， 比旋光度測定及NMR技術-判定。如果需要相反之異構物， 則可使用先前所用不對稱輔肋基之鏡像獲得。例如，如果 該不對稱d-篕醇生成（+)-鏡像異構物核苷，則其鏡像異 構物1-盖醇生成（-)-鏡像異構物。 步驟4 :然後在式（H)路易氐酸存在下，如碘三甲基砂 烷（TMSI )或三氟甲磺酸三甲基矽烷酯（TMSOTf ), Μ所 得之純化非鏡像異構物將前述矽烷基化（或原地砂烷基化 )之嘌呤或嘧啶鹼基或其類似物或衍生物醣苷化，Κ產生 式順式姐態之（W)核苷。該核苷具光學活性，且實質上不 含對應之反式異構物（亦即含不超過25 %，較佳為不超過 10%,更佳為不超過5¾之反式異構物）。此步驟中，式（ VI )中間髏化合物與嘌呤或嘧啶鹼基之偶合，可得較高產 率之順式異構物。 嘧啶鹼基之較佳矽烷基化劑為t -丁基二甲基矽烷三氟酸 酯°咸信較多之t -丁基可減弱路易氏酸與矽烷基化嘧啶鹼 基間之反應而使產率提高。 步驟4中較佳之混合反應劑之方法係先添加式（VI )不對 稱輔助基-糖化合物至該矽烷基化嘌呤或嘧啶鹼基。然後 ,再將式（H)路易氏酸加至該混合物中。 步驟5 :然後將步驟4中所得之順式核苷Μ適當之遨原 劑遝原，Μ移去該不對稱輔肋基，而生成式（I)之特定立 髑異構物。該立體異構物之絕對組態對應於式（VS )中間體 -17 - ^紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4ϋ( 210χ2ϋΐΠ — (請先閲讀背面之注意带項再广 本頁〕 -裝· 訂 46^9〇7 a7
----E 五、發明説明（） 化合物核苷之組態。如流程圖式1中所示者，步驟2中所 得之順式異構物（流程圖式1A )或反式異構物（流程圖式 1B )均生成順式之终產物。 第二種非鏡像選擇性製.備式Π )化合物之方法示於流程 圖式2中。該流程圖式2之方法可用於當可由商業上購得 或K已知方法製備純化光學起始物質時。 該光學活性起始物質係經化學選擇性還原，而所得之羥 基被轉換成離基。該非鏡像異構混合物可以類似於流程圖 式1所示之方法製成式（I)化合物。該非鏡像異構混合物 可用分級结晶法分離，分離所得之每一光學活性非鏡像異 構物可製成式（I)化合物。 諳先間讀背面之注意事項再o'本頁) 裝- 訂 線 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ,8 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4规枋（210X297公筇） 4 6 7 907 A7 B7 五、發明説明（ 流程圈式2 R3
、OH X_ — γ (請先閱讀背面之注意事項再产：本頁) •裝- 步慈2 w r (Π) ^
W 乂‘--Ύ 4 步猱 y ,，、R3 χ·—-γ CVITT) 線 經濟部中央*準局貝工消f合作社印聚 步琺4
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y·，、’ —y CO -19 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 蚬格（2】OX 297公兑） 經濟部中央標準局只工消费合作社印聚 6 7 9 Ο 7 Α7 Β7______ 五、發明説明（） 流程圔式2係顯示本發明應用於任何核苷之第二種方法 。下文簡述流程圖式2所示製備式（1)核驻各步驟： 步驟1 :式（IV)起始物質可由商業上購得光學純化態者 ,或可依E.G,法利拉及本寧倪發表於Tetrahedr。』 l.fttt.fir. 29 第 1239-1242 頁（198δ)之” AIDS化學療法 用之2,3’-二去氧-核苷之新穎製法”及M_歐克白等人發表 ^ .T nr g . Γhftm . . 53,第 4780-4786頁（1988)之”由醯 胺麩胺酸，ribortolactone及嘧啶鹼基製備二去氧核苷 DDC及CNT ”之方法製備。Μ諸如disiamylborane之適當 遨原劑化學選擇性遝原該式（IV)化合物之單一異構物，Μ 產生式（V)化合物兩種非鏡像異構物之混合物。 步驟2 : Μ任何此技藝已知之方法將式（V)化f物兩種 非鏡像異構物之羥基轉換成離基，Μ生成式U)化合物之 兩種非鏡像異構物混合物。 步驟3 :使該式（I)化合物之兩種非鏡像異構物與前述 矽烷基化（或原地矽烷基化）之嘌呤或嘧啶鹼基或類似物 或衍生物反應。然後，添加式U)路易氏酸，諸如碘三甲 基矽烷（TMSI )或三氟甲磺酸三甲基矽烷酯（TMSOTf ), 生成順式組態之式（硼）核苷。該核苷實質上不含對應之埂 式異構物。 ’ 步驟4 :於諸如四氫呋喃或二乙醚之適當溶劑中，Μ還 原劑立體特異性還原該光學活性式（W)順式核苷，Μ生成 式（I )化合物。較佳之還原劑為三乙基氫硼化鋰或氫化鋁 鋰，更佳為氫硼化納。 或者，在步驟2之末，可使用分级结晶法或色層分析法 -20 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格(21 Ox 297^) (請先閲讀背而之注意事項#i :‘本頁) •裝-
-1T -線_ 4 B 7 9 ο 7 A7 rf 五、發明説明（） .分離出式α)化合物非_像異構混合物中之順式異構物或 反式異構物。可調整溶劑μ選擇順式異構物或反式異構物 。然後，依步驟3及步驟4中所述方法處理式（I)化合物 之簞一非鏡像異構物κ生.成式（I )化合物。 流程圖式3 , 4及5說明流成圖程2之方法應用於順式 二去氧核穿類似物鏡像異構物之製備。 雖然係Κ特定之反應劑及起始物質例示，但習此技藝者 定能瞭解適當之類似反應物與起始物質亦可用於製備類似 化合物。 H— t·^— —^n ^^1· HI · (請先間讀背而之注意事項丹i;u本頁) 訂 經濟部中央標準局只JC.消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)以坭枋（2i〇x2<n公犮） 467907 五、發明説明（） Λ7 B7 淀程圈式3 〇
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 4 經濟部中央標举局員工消费合作社印製 五、發明説明（） 下文簡述流程圖式3所示各步驟= 步驟1 :可由商業上購得起始物質（2 R)-5-氧-2-四氫呋 喃羧酸（IX),或可依歐克白等人發表於«L On CiLSJL·. 53,第4780-4786頁 （1988)之”由醯胺麩胺酸， 核糖内酯及喑啶鹼基製備二去氧核苷DDC及CNT ”之方法 ，由D-醯胺麩胺酸製備。於諸如二氯甲烷之相容溶劑中， 在諸如草醯氯之醯化劑及諸如4 -二甲胺基嘧啶基之酯化催 化劑與一種諸如吡啶之鹼類之存在下，Μ諸如乙醇之醇類 酯化該起始物質。於諸如四氫呋喃之相容有機溶劑中，Μ 適當之遝原劑，諸如二矽烷斩戊基硼烷遲原該酯化化合物 (Α.皮爾特等人發表於第426頁 (1 98δ)之”硼烷反應劑”），K生成式（X )化合物。 步驟2 :在吡啶及諸如4-二甲胺基吡啶之醯化催化劑之 存在下，使式（X)化合物與酿氛或酸酐，諸如醋酸酐反應 ,Μ生成式（XI)化合物。 步驟3 :使式（XI)乙醯氧基化合物之順式與反式化合物 與5-氟胞嘧啶或他種嘧啶鹸基或其類似物反應。較佳地， 該嘌呤或嘧啶鹼基或類似物係於可相容之有機溶劑中，諸 如含有一受阻鹼之二氯甲烷，較佳為2,4,6-可力丁（ 2,4,6-collidine )，Κ六甲基二矽氮烷砂烷基化，或更 佳者，係原地與丁基二甲基矽烷三氟甲碩酸酯矽烷基化 0 然後加入路易氏酸，較佳者為衍生自式（M)化合物，更 佳者為碘三甲基矽烷或三甲基矽烷三氟甲磺酸酯，Μ高度 非鏡像選擇性生成順式式（X I )化合物。 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規估(210χ297λ\^ ) (請先閲讀背面之注意事項再^^心本页) -裝. 訂 線 Α7 Β7 五、發明說明（） 步驟5:在諸如乙醇之適當溶劑中，以適當之遷原劑立 體特異性還原光學活性之順式式Ocir)核苷（含些許反式 異構物），K生成式（XIII)化合物。較佳之遒原劑為氫硼 化納。 習此技藝者定能暸解，如果需要式（XIII)化合物之鏡像 異構物，該式（IX)化合物起始物質為（2S )-5-氧-2-四氫呋 喃羧酸（流程圖式4 )，且該方法需如流程圖式3所示者 進行。 · ' (請先間讀背面之注意事項¢¾本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 4 經濟部知曰慧財產局員工消費合作社印製 7 9 Ο 7 Α7 _Β7 五、發明說明（） 、 沍程S3式4 Ο
-25 - -------------裝—— <請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格'(210 X 297公釐） 4 S 7 9 Ο 7 A7 ___B7 五、發明說明（） 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
------------';裝---------訂 i 1^------線 νΊ {-..:〕 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 4 6 7 9 Ο 7 ___Β7_ 五、發明說明（） 下文簡述流程圖式5所示之各步驟： 步驟1:於諸如二氯甲烷之相容溶劑中，在諸如草醯氯 .之醯化劑及諸如甲胺基嘧啶基之醍化催化劑與一種諸如吡 啶之鹼類之存在下，Μ諸·如乙醇之醇類醍化該始物質式（ K ) (2R) -5-氧-2-四氫呋喃羧酸。於諸如四氫呋喃之相容 有機溶劑中，Μ適當之還原劑，諸如disiaraylborane還原 該酯化化合物，Μ生成式（X )化合物。 步驟2 :在吡啶及諸如4 -二甲胺基吡啶之醯化催化劑存 在下，使式（X)化合物與藤氯或酸酐，諸如醋酸酐反應， Κ生成式（XI)化合物。 步驟3 :使式（XI)乙醯氧基化合物之順式與反式化合物 與Ν -乙醯基胞嘧啶或他種嘧啶鹼基或其類似物反應。較佳 地，該嘌呤或嘧啶鹼基或類似物係於可相容之有機溶劑中 ，諸如含有一受阻鹼之二氯甲烷，較佳為2,4,6-可力丁， Μ六甲基二矽氮烷矽烷基化，或更佳者，係原地與三甲基 矽烷三氟酸酯矽烷基化。 然後加入路易氏酸，較佳者為衍生自式U)化合物者， +更佳者為碘三甲基矽烷，以高度非鏡像選擇性生成順式核 苷。Μ諸如乙酸乙酯及已烷之適當溶劑藉變旋作用獲致纯 化之順式核苷。 較佳者，該Ν -乙醯基基團係於酸性條件下水解，更佳者 ，係於諸如異丙酵之相容有機溶劑中，經三氟乙酸水解， 而生成式（XIV)去醯基合物，較佳者係在迴流下生成。 步驟4:在諸如乙醇之逋當溶劑中，Κ適當之遷原劑立 體特異性透原光學活性之順式式（XIV)核苷，以生成式 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — —— — — i [ 11111 * I 1 K----- (請先間讀背面之注意事項il：填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \ 4 β 7 9 Ο 7 Α7 _Β7__ 五、發明說明（） ' (XV)化合物。較佳之谡原劑為氫硼化納。 在該非鏡像選擇性製法中，式（π)中間體化合物係新穎 者且具特別重要性。 因此，本發明提供一種式（II)中間髏化合物
其中. ’ V \% 0 ； X 係 CH2或 CHF ; Y係C Η 2或C Η P ;或 X及Υ均為CH，並經由一雙鍵鍵结； 1?3係羧基、“-β烷氧羰基、Ci-e烷羰氧基羰基或鹵 -Cl-S燒鑛氧基顔基；且 L係羥基或醯氧基， 但g亥化合物不為S-5-(乙氧擬基）_2_經基四氣映喃。 式（Π)化合物之具體實例包括（担不限於）： 順-及反- 2R -乙氧羰基-5 -羥基四氫呋喃； 順-及反-2R -乙氧羰基-5 -乙醢氧基四氫呋喃；及 順-及反-2S -乙氧羰基-5 -乙醯氧基四氫呋喃。 如下實例係例示本發明之可行性，但不可用Μ限定本發 明方法之函蓋範圍。除非特別指明，所有[a ] D係於室溫 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) );裝 訂. -線； 經濟部知曰慧財產局員工消費合作社印製 4 6 7 9 0 7 A7 __ B7 五、發明說明（） ' 下測量。 當俐一 2 R -乙g羝某-5 -氬-四氫眹喃
在一大氬氣下，以30分鐘之時間將草醯氯（2.11毫升， 1.05當量）加至5-氧-2R-四氫呋喃羧酸（3克，23毫莫耳 ),4-二甲胺基吡啶（141毫克，0.05當量）及吡啶（ 3. 92毫升，2.1當量）之冷卻（0 °C )經攪拌二氯甲烷（ 1 5毫升）溶液中。移除冷水浴，於室溫下攪拌反應混合物 10分鐘。加入乙醇（2 . 0毫升，1 . 5當量），持續攪拌額 外之一小時4 0分鐘。Μ水與二氯甲烷稀釋該反應混合物， 隨後攪捽1 0分鐘。將所得之反應混合物倒入分液漏斗中。 除去水相層，Κ 1 Μ H C 1 ,飽和N a H C 0 3及鹽水冲洗有機相 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 層，並乾燿之（Na2S〇4 )。於減壓下蒸發溶劑，以管柱色 層分析法（1:1 EtoAc -已烷）提純所得袓產物，得3.23克 糖漿狀所需產物。 H1 HMR (CDCU) : δ 1.28 U，3H, J=7.1 Hz), 2.20-2.40 (m. 1H), 4.23 (d, q 2H, J=0.9, 7·1 Hz), 4·86-4·96 (ra 1H)° 啬例二 脯-及反-氢餵甚-ϋ-铧某四氣呋喃 -2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 4 I T 9 0 7 A? ___ B7 五、發明說明（）
{請先閱讀背面之注意事項l填寫本頁) 在0 °C下混合35毫升BH3 THF ( 1M,在THF中）及35毫 .升2-甲基-2-丁烯（2M,在THF中），接著在〇 t下視样 75分鐘，Μ製備二矽烷_戊基硼烷溶液。將溶於ΤΗ〆（6 毫升）中之2R -乙氧羰基-5-氧基四氬呋喃加至該溶液中。 以2 · 5小時之時間緩慢溫熱該反應混合物至室溫，而後攪 拌額外之15分鐘。加人飽和氯化銨水溶液，隨之以乙酸乙 酯稀釋。攪拌上述混合物1 0分鐘，然後倒入分液漏斗中。 依次用飽和N H 4C 1及鹽水冲洗有機栢層，並乾燥之（
Na2S〇4 )。以旋轉式蒸發器移除溶劑，Μ管柱色層分析法 (40¾乙酸乙酯-己烷）提純所得粗產物。分離所得粗產 物，得產率70% ( 2.05克）所需產物C5位置差相異構物之 2 ·' 3混合物。亦測得微量開放式異構物（1Η N MR )。該標 的化合物之光譜數據如下： 5 1.28 (t, 2H, J=7.1 經濟部知日慧財產局員工消費合作社印製 HZ), 1-30 (t, 1H, J=7-l Hz), 1.85-2.70 (m, 4H), 2.59 {d, 0.33H, J=5.5 HZ) ,*2.88 (d, 0.67H, J=3.1 Hz), 4.15- 4.65 (to, 2H)r 4.57 (d of dr 0.33H, 8.3 Hz), 4.70 (d. of d, 0.67H, J=4.1, 8.7 Hz), 5-59 (m, 0.33H), 5.74 (m, 0.67H). - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
g ^90? A7 ___________B7_ 五、發明說明（） ' i眶-B皮-2R-Z,氬锶甚-Fi-八赭氬四锍映喃
OAC Μ 5分鐘之時間將乙醯氮（1.09毫升，1.2當量）加至 順-及反-2卜乙氧羰基-5-羥基四氫呋喃之2: 3混合物（ 2,04克，12.75毫莫耳），4-二甲胺基吡啶（16毫克， 0.01當量）及吡啶（1.24毫升，1.2當量）冷卻（-78=0 )經搅袢之二氯甲烷（20毫升）溶液中。攪拌所得混合物 10分鐘=然後Μ冰-水浴替換該-78 C冷卻浴。繼續搅拌 4 . 5小時，同時使水浴溫度漸漸溫熱至室溫。Κ二氣甲烷 稀釋反應混合物，然後倒入分液漏斗中。依缜以水，1 Μ HC1,飽合NaCH〇3及鹽水冲洗有機相層，並乾燥之（
Na2S)。Μ旋轉式蒸發器移除溶劑，以色®分析法（ 40 %乙酸乙酯-己烷）提純所得粗產物，得1 . 757克稠油 狀之標的化合物（5 : 4混合物）。 Ή NIER (CDC13); 5 1.28 (t, 1.68H, J=7.1Hz), 1.29 (t, 1.32H, J=7.1Hz), 1.90-2.30 (m, 3H), 2.30-2.50 (b, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 丨4.59 (t, 0.44H, J=8.0 Hz), 4.70 (d of d, 0.56H, J=3.2, 8.9 Hz), 6.33 (d. of dr 0.44H, J=l.lf 3.9 Hz), 6.4S (d, 〇-56H, J=4.5 Hz). 管例四 -乙醢基朐嘧睢-1-某a羝某四氣砝喃 -31 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ------------*!,裝---------訂----：-----線 J . - .. (請先閱讀背面之a.意事項t窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7907 A7 ______B7 五、發明說明（) '
在一大氬氣下，將三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯（5δ微升 ，0.298毫莫耳）加至含2,6 -二甲基吡啶（35微升， 0.298毫莫耳）之H-4-乙醯基胞嘧啶（50毫克，0.298毫 莫耳）之經攪拌二氣甲烷（0.75毫升）懸浮液中。搦拌所 得混合物15分鐘，得一淺色懸浮液。依序將順-及反-21Ϊ-乙氧羰基-5-乙醯氧基四氫呋喃之5: 4混合物（50毫克 ，0.248毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液及碘三甲基 矽烷（35徽升，0.2 48毫莫耳）加至前述懸浮液中，Μ產 生一均勻相溶液。於室溫下反應1小時4〇分鐘，而後以 Nad2〇3之半飽和溶液驟冷。攪拌所得潖合物5分鐘，然 後藉更多之二氯甲烷加至分液漏斗中，除去水相層，以飽 和Na2S2〇3 ,水及鹽水冲洗有機相層，並乾燥之（ 1^32$〇4)。合併有機萃液，減壓濃縮之，得8 3毫克粗產物 。該粗產物之1 Η Η M R數據顯示，所得係所預期核苷之順式 及反式（4:1 )混合物。將粗‘產物溶於少量氛仿中。加入 乙酸乙酯-己烷之3: 7混合物，產生白色沉澱，抽氣過瀘 收集該沉澱。真空乾燥上述沉澱，得25毫克（32¾ )標的 化合物。 -32 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂----L-----線；^ ../ j (請先閱讀背面之注意事項~填寫本頁〕 Α7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、發明說明（） Ή NMR (CDC1,) : δ 1.33 (t, 3H, J=7.1 HZ), 1.90-2,08 (m, 1H), 2.08-2.30- # * · (m, 1H), 2·23 (s, 3H), 4·20-4·40 (m, 2H), 4-.64 (t, 1H,:· JW7.2 Hz),. 6,15 (d of d, 1H, J=4.0, 5·9 Hz), 7,46 (d, lH, Hz), 8.34 (br s, 1H), 8-82 (ά, 1H, J=7.5 HZ). 濃縮冲洗液得58毫克標的化合物之順式與反式異構物混 物（5: 2 )及其厂異構物
在一大氬氣壓下迴流含約43!對應1 ’R-異構物之 rS-(N-4 -乙醯基胞嘧啶-1-基）-4’R -乙氧羰基四氫呋喃（ 49毫克，0·15δ毫莫耳）及三氟乙酸（24微升，2當量 )於乙醇（1毫升）中之琨合物2小時40分鐘。將所得含 l'S -胞嘧啶-卜基-4’R -乙氧羰基四氫呋喃及1'R -異構物差 相異構混合物冷卻至室溫，然後Μ乙酵（0 . 5毫升）稀釋 之。加入氫硼化納（18毫克，3當量），搜拌反應混合物 1 · 5小時。加入更多之遷原劑（6毫克），再繼續攪拌1 小時2 0分鐘。加入2滴濃氨水使反應驟冷，接著據烈搜拌 15分鐘。減懕下蒸發溶劑，Μ管柱色層分析法（30%甲醇 一乙酸乙酯）純化所得粗產物，得2 8毫克（8 4 % )標的化 合物。上述產物之工}] NMR顯示，含有約3%對應之1 異構 -33 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再， 填 寫 本 頁 %
tL ί A7 467907 B7__ 五、發明說明（） ' 物。將產物溶於少量甲醇中。加入二乙醚，得20毫克（ 6 0 % )不含1 ’ R -異構物之標的化合物结晶狀白色沉澱。標 的化合物之光譜數據如下： • * NMR (CD3〇D)：i 1.60-2.00 (Q, 3H) , 2.25-2.43 1H}^3.59 (d of d, 1H, J=4.1/ 12.2 Hz), 3.78 (d of d, 1H,--J=3.l/ 12.2 Hz), 4-00-4.12 (m, 1H),5.7B (d, 1H, J=7.4 Hz), 5.92 (d of ά, 1H, J=*3.1, 6.7 Hz), 8.02 (d, 1H, J=7*5 Hz). 官例六 1’1?-(!^-_朐嘧啶-1-甚）-4’？1-7,氬锶某四氣呋喃及 1 氩朐嘧啶-1-某-乙氬锶某四短P夫喃 (請先閲讀背面之注意事項私填寫本頁)
經濟部.%慧財產局員工消費合作社印製 在一大氬氣下將三氟甲磺酸卜丁基二甲基矽烷酯（678 微升，2.98毫莫耳）加至含2,6-二甲基吡啶（346微升， 2.9δ毫莫耳）之5-氟胞嘧啶（192毫克，1.49毫莫耳）之 經攪拌二氯甲烷（2毫升）懸浮液中。携拌所得混合掬 15分鐘，產生一均匀相溶液。依序將2S-乙氧羰基-5R-乙 鹾氧基四氫呋喃與2S -乙氧羰基- 5S -乙醯氧基四氫呋喃之 2: 1混合物（250毫克，1.24毫箅耳）在二氮甲烷（2毫 升.）及碘三甲基矽烷9 176微升，1.24毫莫耳）中之溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） 90 6 A7 B7 經濟部層慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 至前述溶液中。於室溫下反應一小時30分鐘，然後加入 Na2S2〇3半飽和溶液驟冷之。攪拌所得裩合物5分鐘，然 後倒人分液漏斗中。除去水相層，K飽和Na2S2〇3及鹽水 冲洗有機相層，並乾燦之.（Na2SCU )。減壓下除去溶劑， 得粗產物，以管柱色層分析法（15% )甲醇-乙酸乙酯 )提鈍粗產物，得199毫克（59% )混和標的化合物[1 心1?顯示，（1’]{,4’3)與（1’$，4'5)之比為7:1]。其光 譜數據如下： .NMR (CDC13) ： S 1.15-1.40 (2 首奋 -H . 2 1 S ίτπ 里宜 .t, 3H) t 1.90- .^ n } ' 2·25-2：55 2H)# 4.15-4.3S (S1, 2H) 4.54 ⑻ 0.87 Hz)/ 4·82 (d 〇f d, 〇i3H，…8 5 ·70-6· 80 (去ϊώ 严 f * Hz) 0 13H J=S 7 析.，）'6·09 ⑷ 1H), ·7·40 id, 0 · 13H, J-6 · 7 Hz) , 7，90-B , 60 f —4^.4^ -(d,.〇.87H, σ=β.7 HZ). C 不解析1H), 8.48 啻例 氨昨！嘧啶-1-某）-CR -乙氣羰甚四氩P类瞄及 氩昨！嘧啶-1-某）-4'R -乙氬羰某四g眹喃
在一大氬氣下將三氟甲磺酸卜丁基二甲基矽烷酯（137 微升，0.594毫莫耳）加至含2,6-二甲基吡啶（69微升， 0.594毫莫耳）之5-氟胞嘧啶（3δ毫克，0.297毫箅耳）之 -35 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------.!.裳--------訂'----.-----線 J (請先閱讀背面之注意事項·填寫本頁) '67 907 A7 _ B7 五、發明說明（） 經攪拌二氯甲烷（1毫升）懸浮液中。攪拌所得混合物 15分鐘，產生一均勻相溶液。依序將2R-乙氧羰基-5S-乙 醢氧基四氫呋喃與2R-乙氧羰基-5R-乙藤氧基四氫呋喃之 5: 4混合物（5 0毫克，〇.2 48毫莫耳）在二氯甲烷（1毫 升）及碘三甲基矽烷（35微升，0.248毫莫耳）中之溶液 至前述溶液中。於室溫下反應一小時45分鐘，然後加入 Na2S2〇3半飽和溶液驟冷之。攪拌所得混合物5分鐘，然 後倒人分液漏斗中。除去水相層，Μ飽和Na2S2〇3 .及鹽水 沖洗有機相層，並乾燥之（Na2S〇4 )。減壓下除去溶翊， 得粗產物，K管柱色層分析法（15¾甲醇-乙酸乙醋）提 純粗產锪，得5 2毫克（77% )(1’R, 4’R)與（1，S, 4，R)比 率為11 :2之標的化合物混合物（iH MMR )。其光譜數據如 下： NHR (CDCl3):i 3_.3_5h.4o (2 重叠: 七 3 .. H 2-10 2H), 2.25,2.60 (a/ 2H)/ 4.15_4,35 ^ :-57 0.85—H2), 4·84 (d 〇f ο·Ί 5..50-6.3Q (· 1H)f 6>〇g (Eii ih^ 7.43 ) 0.15H, J=6.7 Hz), 7.50-9.00 (丄钮k (: (d, O.B5H, Hz). (不择标1H), 8.56. <請先閱讀背面之注意事項%填寫本頁) h 裝-------i 訂*------I--線； 經濟部4曰慧財產局貝工消費合作社印製 蓄例八 (5-氣）-二去氣胞晓唯
36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 467907 A7 B7 五、發明說明（） 、 將氫硼化鈉（86毫克，2當量）加至l’RM5-氟胞嘧啶 -1-基）-4’R-乙氧羰基四氫呋喃與l'S-(5-氟胞嘧啶-卜基 )-4’R-乙氧羰基四氫呋喃[307毫克，1.133毫莫耳， (l’R, 4'R)與（l'S.R'R)比率為4: 1之異構體混合物]之 乙醇（4毫升）冷卻（Ot：)經視拌之懸浮液中。攪拌所 得混合物5分鐘，並移除冷卻水浴。室溫下繼續携拌75分 鐘。加4滴濃氫氧化銨使反應驟冷。攪拌混合物15分鐘。 減壓下除去溶劑，以管柱色層分析法（25¾甲醇一乙酸乙 酯）提純所得粗產物，得197毫克（76¾ )預期之4’-經 甲基產物，係4: 1混合物。收集之餾份中含97% ( N MR )標的化合物。濃縮該餾份，得14毫克淡米色泡沫。 UV d) : 282.7, 236；4, 206.7 rm (KeOH) ； [σ]〇-81β (c, 0.7 MeOH) ; Ή NMR (CD3〇D) : 5 1.77- I 1.90 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.25-2.42 (m, 1H), U · ! 3.61 (d of d, XH, J=3.3, 12.3 Hz), 3.82 (d of d, 1H, J=2.8, 12.3 Hz), 4-06 (m,· 1H) , 5.87 (m, lH) , 8.32 (d, 1H, J=7·0 Hz). '管仞丨 θ 氣’.s’-二去氬睢嘧啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
F 將氫硼化納（56毫克，2當量）加至Π (5-氟胞唆咱 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 79〇7 五、發明說明（ -1-基）-4’S-乙氧羰基四氫呋喃與11-(5-氟胞嘧啶-1-基 )-4’S-乙氧羰基四氫呋喃[199毫克，0.734毫莫耳， (l'R, 4’S)與（l'S,4’S)比率為7: 1之異構物混合物]之 乙醇（3毫升）冷卻（0幻）經搜拌之懸浮液中。搨拌所 得混合物5分鐘，移除冷卻水浴。室溫下繼續攪拌一夜（ 約1 6小時）。加入4滴氫氧化銨使反應驟冷。攪拌混合物 15分鐘。減壓下除去溶劑，Μ管柱色層分析法（20¾甲醇 —乙酸乙酯）提純所得粗產物，得11 2毫克（6 7 % )預期 之4'-羥甲基產物，係（l’R, 4’S)與（l’S，4’S)比率為7 :1之混合物（iHHMR )。收集之豳份中含標的化合物（ 1 NMR.)。真空濃縮該餾份，得27毫克淡米色泡沫。 (λ-,).： 283.6, 238.2, 202-4 TUn (HeOH) ; [α] +96β (c, 0.'
HeOH); 4 NHR (CD3〇D): 5 1.77十9〇 2H)D, ΐ 9〇_2^〇3 (m, 1H), 2.25-2.42 (a, 1H), 3.61'(d of d, 1H, J»3.3, 12.3 Hz), 3.82 (d of d, 1H, J-2.8, l2.3 Hz), 4.06 (n, 1H), 5.87 (a, 1H) , 8.32 (d, 1H, J^7.0 Hz). 業已例示本發明較佳之具體實施例，但對此技藝之人士 而言，對該較佳具體實施例作替換，修飾及變異係極明顯 地。是應瞭解，本荼所請範圍係如申請專利範圍所界 定者，而非上述之特定實例。 (請先間讀背面之注意事項界填寫本頁) .裝----I ---訂 *----,1 -----線./ 經濟部*>0慧財產局員工消費合作社印製 38 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐〉

Claims (1)

  1. 4 6 ο 9
    六、申請專利範圍 、 L 一種式U )中間體化合物
    (請先閱讀背面之注意事項再靖寫本頁) Λ (II) 其中 W係0 ; X 係 C Η 2 或 C H F ; Υ係[^2或（：}^;或 X及Υ均為CH，並經由一雙鍵鐽結； 1?3係淺基、Cl-β院氧鑛基、Cl-β焼鑛氧基羰基或鹵 -(^•^烷羰氧基羰基；且 L係羥基或醯氧基， 但該化合物不為S-5-(乙氧羰基）-2 -羥基四氫呋哺。 2- 根據申請專利範圍第1項之中間體化合物，係選自 順-及反- 2R -乙氧羰基-5-羥基四氫呋喃； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 順-及反- 2R -乙氧羰基-5-乙醯氧基四氫呋喃；及 順-及反-2S-乙氧羰基-5-乙醯氧基四氫呋喃。 -39 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）
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