JPH0296589A - ヌクレオシド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフッ素原子を有する新規なヌクレオシド類縁体
に関するものである。

ヌクレオシド類縁体は生体内ての代謝拮抗物質などとし
て働くことか知られており、抗癌剤、抗ウィルス剤、あ
るいは降圧剤などの治療剤として広く用いられている。

なかでもアシクロビルに代表されるような糖部か鎖状構
造となったいわゆるアシクロヌクレオシドは、その特異
な生理活性により近年特に注目されている。例えばＤＨ
ＰＧ　　９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）タアニンは抗ウィルス剤として使用されており
、そのカル八類縁体の１つであるＤ　ＨＢ　Ｇ　（３，
４−シヒトロキシブチルクアニン）は抗ヘルペス性を有
することかしられている。しかしこれら類縁体で糖部に
フッ素原子を有するものはほとんどなく、２または３−
フルオロ−４−ヒトロキシブチルクアニン（Ｅ　Ｐ　　
５５２：＋９）か知られているたけである。

フッ素原子は、水酸基に比較した炭素原子に対する結合
か極めて大きく、不活性でかつ疎水性てあり、しかも水
酸基に近似した原子サイズを有する。従って、ヌクレオ
シド類の水酸基をフッ素原子に置換することにより、代
謝拮抗などの面で浸れた効果か期待し得る。

さらにそのホスホナート体は、通常のリン酸エステルの
リン原子−酸素原子の結合の１つがリン原子−炭素原子
結合に置き換わったもので、比較的切れやすいとされて
いるリン原子−炭素原子結合の切断に相当するものが起
こりにくくなる。また、この置換によって塩基部と糖部
の開裂を防ぐ効果もあり、また酸素原子をメチレン基に
こき換えたことにより細胞内に取り込まれ易くなるとい
った効果もある。しかしこれまでに、ホスホナート体に
フッ素原子を含むアシクロ型ヌクレオシドの報告例はな
い。

本発明者らは、アシクロ型ヌクレオシドのホスホナート
体にフッ素原子を導入すべく検討を行った結果、高い抗
ウィルス活性を有することを期待しうる新規な含フッ素
アシクロ覆ヌクレオシドホスホナート誘導体を見出すに
至った。

本発明は、以下この新規なフッ素原子を有するアシクロ
型ヌクレオシドホスホナート誘導体およびその合成中間
体とその製造法である。

下記式［Ｉ］で表わされる （ＲＯ）２Ｐ（０）−（ＣＨ□）ｎＣＦＩ＋（（ＣＩ＋
２）、−Ｂ−［Ｉ　］Ｂ：核酸塩基類の残基 Ｒ：水素原子、アルキル基、アルアル キル基、あるいはトリオルガノシ リル基。

ｍ、ｎ：１以上の整数。

下記式［１］で表わされる含ハロゲンホスホナート化合
物に塩基存在下、核酸塩基類の残基と反応させ、必要に
より官能基の変換、脱保護を行うことを特徴とする下記
式［Ｉ］で表わされるヌクレオシド類の製造法。

（ＲＯ）２Ｐ（０）−（（：１１□）。ＣＦＨ（（Ｃ１
１□）、−Ｂ　・・・［Ｉ］（ＲＯ）２Ｐ（０）−（Ｃ
１１２）。ＣＦ　Ｈ（（ＣＨ２）　＝　−Ｘ　　・・・
［ＩＩコＢ：核酸塩基類の残基 Ｒ：水素原子、アルキル基、アルアル キル基、あるいはトリオルガノシ リル基。

Ｘ：ハロゲン原子、あるいは脱離基。

ｍ、ｎ：１以上の整数。

上記式［Ｉ］て表わされる化合物は、含フツ素アシクロ
型ヌクレオシドホスホナート誘導体とその合成中間体の
両者を含む。前者はＲが水素原子の場合てあり、後者は
Ｒかアルキル基、アルアルキル基、トリオルガノシリル
（有機基はアルキル、アリールあるいはアルアルキル基
）なとてあり、アリール基やアルアルキル基の芳香族は
アルキル基やアルコキシ基なとの置換基を有してもよい
。また、ｌ−リオルガノシリル基のケイ素原子に結合す
る３個の上記有機基は同一でも互いに異なっていてもよ
い。具体的には、例えば、トリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フエニル
ジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジ
ル基、トリチル基、モノメトキシトリチル基、ジメトキ
シトリチル基などの保護基がある。

Ｂが核酸塩基の残基である場合、それらはプリン残基、
ピリミジン残基、およびハロゲン原子、ハロアルキル基
、アルキル基、水酸基その他の置換基を有するプリン残
基、あるいはピリミジン残基からなる。例えば、アデニ
ン、クアニン、ヒボキサンチン、シトシン、チミン、ウ
ラシル、５−フルオロウラシル、５−フルオロシトシン
、２−フルオロアデニン、５−トリフルオロメチルウラ
シル、５−ヨードウラシル、２．６−ジアミツプリン、
２−アミノ−６−クロロプリン、６−クロロプリンなど
の化合物からの環の窒素原子に結合した水素原子を除い
た残基である。

ｍ、ｎはそれぞれ独立に１以上の整数であり、１〜４の
整数が好ましい。特にｍ、ｎの一方が１で他方が２であ
ることが好ましい。

上記式［ＩＩで表わされる含フツ素アシクロ型ヌクレオ
シドホスホナート誘導体は前記式［ＩＩ］で表わされる
ホスホナート誘導体より、核酸塩基類の残基と反応させ
ることによって製造されることが好ましい０式［ＩＩ　
］のうちＲは式［ＩＩに記載したＲと同様のものを用い
ることができＸとしては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子などのハロゲン原子、Ｐ−トルエンスルホナート基、
メタンスルホナート基、トリフルオメタンスルホナート
基、イミダソリルスルホナート基なと水酸２（を脱離基
に変換したものなどである。

前記式［Ｈ］は下記式によって製造されることが好まし
い。

（ＲＯ）２Ｐ（０）　（ＣＩ＋□）。Ｃｌ１−ＣＩ＋□
　・・・［Ｉ［Ｉ］↓　フッ素化工程（ｍ＝１のとき） （ＲＯ）２Ｐ（０）（ＣＩｌ□）ｎＣＨＦ（ＣＩ＋□）
、Ｘ　＋＋＋　［ＩＩ　］↑　（ｎ；１のとき） （ＲＯ）２Ｐ（０）Ｃ１１□ＣＩＩＰ（Ｃ１１２）、Ｏ
Ｙ　・・・［■コ↑ ＸＣ１１２（：ＩＩＦ（ＣＩＩ□）、ＯＹ　　　　−［
Ｖ　］↑ Ｃ１１□−Ｃ１１（Ｃ１１□）、ＯＹ　　　　　・・・
［ＶＩ］ＩＩ素化工程は化合Ｔｈ　［ｍ］または［ＩＶ
］のオレフィンへのフッ素原子とハロゲン原子の付加に
よって行われることか好ましい。フッ素原子としては、
無水フッ化水素−有機１ｕ基系を用いるか、または無水
フッ化水素か単独で用いられる。有機塩基としては、第
１級アルキルアミン、第２級アルキルアミン、第３級ア
ルキルアミンであり、アルキル基としては炭素数１から
ｌＯまでの直鎖または分岐鎖のものか好ましい。他に、
ピロリジン、とペラジン、モルホリンなどの環状アミン
、またアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ｍ−フェ
ニレンジアミン、ピリジン、メラニン、１．．３．５−
　）−リアジン、シアヌール酸、塩化シアヌール、２，
４．６−　）−リフユニルー１．：ｌ、５−トリアジン
などの芳香族系のものも用いられる。無水フッ化水素に
対する有機塩基の当量比は０％から１００％まで任意に
用いることかできる。好ましくは１％から５０％か用い
られる。またハロゲン原としては、Ｎ−クロロコハク醜
イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク
酸イミド、さらには塩素分子、臭素分子、ヨウ素分子か
用いられる。

好ましくはコハク酸イミド系試薬か用いられる。

溶媒は、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ハ
ロゲン系溶媒、またはテトラヒドロフラン、エーテルな
どのエーテル系溶媒が用いられる。好ましくはエーテル
系溶媒か用いられる。

反応温度は、−１００°Ｃから溶媒還流温度まで用いら
れるか、好ましくは０°Ｃから室温付近の温度で行われ
る。

上記式［ＩＶ］および［Ｖ］式中に示すＹは水酸基の保
、Ｓａ基てあり通常の水酸基の保護７５を用いることか
できる。例えば、アルキル基、アルアルキル基、トリオ
ルガノシリル基、アシル基などであり、具体的には、メ
チル基、ペンシル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基であり、
好ましくは、ペンシル基か用いられる。

化合物［Ｖ］から［ＶＩ］への変換は水酸基の保護基を
脱ａ基Ｘに変換する工程であり、通常の脱＃基、官能基
変換の方法を用いることかてきる。

核酸塩基類残基の導入は、種々の方法て行い得る。例え
ば、文献（Ｄ、　１．Ｃ，５ｃｏｐｅｓ他、テトラヘト
ロンレターズ誌、２７巻、　７４７（＋９８６）、Ｊ、
Ｋｊｅｌｌｂｅｒｇ他、テトラヘトロンターズ誌、２７
巻、８７７（１９８６）　、　Ｔ、Ｚｃ＋ｗｌｉｃｋａ
、ヌクレオシド＆ヌクレオチド誌３巻、２４５（＋９８
４）記載の方法などを採用しうる。この方法は、例えば
アデニンの場合６−クロロプリンと式［工１］を炭酸カ
リウムの存在下反応させ６−クロロプリン体としたのち
、プリン環の６位の塩素原子をアンモニアで処理しアデ
ニン体とするものである。

以下、本発明について具体的に説明するが、これら実施
例に限られるものではない。

［参考例１］ 浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。収ｉ　１．６７ｇ　。

６．４＋ｉｗｏｌ（５１，６％）。

’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣＩ３）　　δ　　１．７／ｌ
−２，３０（ｍ、２Ｈ）　　、　　３．：１６−：１．
７９（ｍ、４）１）　、　４．５７（ｓ、２ｔｌ）　、
　７．２５−７．４４う、５１１）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＯＦ（：ｌ＋基準）　−ｔ
８１．４ｐｐｍ（ｍ）。

［参考例２コ Ｎ−ブロモコハク酸イミドを無水エーテル（ＩＯｍｌ）
に懸濁した後、７０％フッ化水素−ピリシン溶液（１０
，２ｍ１）を水冷下て加えた。ここへ４−ベンジロキシ
−１−ブテン［式［ＶＩ］に於いてＹかベンジル基、ｍ
か２である化合物］２ｇ　（１２，４ｍｍｏｌ）のエー
テル溶液（ＩＯｍｌ）を滴下し、水冷下て１時間攪拌し
た。反応液を飽和重弥水（：ｌ００ｍ１）にあけ、塩化
メチレン（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和上すＹ
水（２００１１）で２回洗参考例１で製造したフッ素化
体、６００　ｍｇ（２，］ｍｍｏｌ）にトリエチルホス
ファイト３８２Ｂ、（２，：１ｍ＋＊ｏｌ）を加え、２
００°Ｃて２蒔間攪拌し１反応溶液をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。収量５７６Ｂ　、　１
．９　ｍｍｏｌ（８１，４％）。

上記反応でえたホスホナート体：］０００ｍｇ（０，９
４ｍｍｏｌ）をエタノール（３１）に溶解し、５％パラ
シワム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で４８時
間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィーで精製
した。収量１１９　Ｂ。

０．５ｍｍｏｌ　（５５，５％）。

このアルコール５８ｍｇ（０，３ｍｍｏｌ）に無水エー
テル（ｆｍｌ）、無水ピリジン（［１，０２７＋１１）
を加えた後に、三臭化リン口、０２０１１（０，ＩＩＩ
１ｍｏｌ）を加え。

水冷下て２時間攪拌した。反応液を飽和重専木にあけた
後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下ｅ縮し表掲化合物を７１）な。収量６
４ｍｇ（７３，８％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（：ｌ：＋）δＩＪ５（ｔ、Ｊ＝６
．７１１ｚ、６１１）。

１−６８−２．２２（ｉ、２Ｈ）、１５２（ｄｄ、Ｊ＝
５．４，１９．：１ｆｉｚ、２ｔｌ）　、５．００−５
．６２（ｍ、６１１）　、５．７６−６．１９（ｂｒ　
Ｓ、ＩＩＩ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋、ＣＦ（：ｌ：＋　　２＆
＊）　　−１８０−１４ｐｐｍ（ｎ）。

［参考例３］ １−ジエチルホスフィニル−３−ブテン［式［１］Ｉ］
てｎか２、Ｒかエチルノ。（である化合物］の合成。

４−ブロモ−１−ブテン２．７　ｇ　（２０＋ｍｏｌ）
にトリエチルホスファイト３．３　ｇ　（２０ａ＋ｍｏ
ｌ）を加え、２００°Ｃて３時間加熱した。、減圧下て
未反応原料を留去した。収量８６９Ｂ、４．５ｍｌ１ｏ
ｌ（２２，６％）。

’）ｌ−Ｎ購１（（ＣＤ、ＯＤ）δ１．４８（ｔ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、６１１）　。

１．８３−２．２：ｔ（ｍ、２１１）　、２．２４−２
．７２（ｍ、２１１）　。

：ｔ、８６−４．４５（ｍ、６Ｈ）　、５．１０−５．
４２（ｍ、２ｔｌ）　。

５．８９−６．：１０（ｍ、　ＩＩＩ）。

［参考例４コ 糎ユＯａ支え 参考例３て製造したホスホネート体８６９［１ｇ４．５
ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様に操作した。

収量５２８Ｂ　、　１．３ｍ＋＊ｏ’１（４０，１％）
。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ２．３５（ｔ、Ｊ−６
，９Ｈｚ、６ｔｌ）。

１．７６−２．４６（蓮、２Ｈ）　、：１．５３（ｄｄ
、Ｊ＝５．４，１９．５ｔ（ｚ、２Ｈ）、３．９４−４
．７０（ｍ、６Ｈ）、４．８６−５．２０（ｂｒ　　ｓ
、１８）。

宜９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＣＦ（：１．基準）　−
１８０，１ｐｐｍ（ｍ）。

［実施例１］ 糎ユＯａ匡よ 参考例４で製造したジエチルホスフィニル体２５０Ｂ（
０，８６１１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６，５
ｍ１）に溶解し、２−アミノ−６−クロロプリン（１４
３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍ
ｇ。

０．９６＋ｓｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。

反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトクラフィー（クロロホルム−メタノール、３０：１
）て溶出し、減圧下濃縮した。この残渣にエタノール（
２，８ｍ１）を加えて溶解し、２Ｎ−塩酸（２，８ｍ１
）を加え、１時間加熱還流した。反応液は減圧下ｗｉｔ
、、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール、４：ｌ）？精製した。収１１１４６　
ｍｇ（４７，１１）。

上記生成物であるグアニン誘導体１２０ｍｇ（０，：１
３ｇａｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解
し、ブロモトリメチルシラン（０，５８ｍ１）を加え、
室温で１５時間攪拌した。ここへピリジン−水（１：　
１）を４１加え、更に１時間攪拌した。

反応液を減圧下濃縮後、Ｃ−１８シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（酢酸−トリエチルアミン緩衝液ｐｌ＋
７．０で精製し、表掲化合物を得た。収量２５．２■ｇ
。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ１．４８（ｔ、Ｊ＝７．２１
１ｚ、１８１１）。

１．８０−２．１４（ｍ、２ｔ（）、３．４５（ｑ、Ｊ
＝７．２１１ｚ、１２１１）。

４．３６−５．５７（ｍ、５１１）　、８．１７（ｓ、
　Ｉｆｔ）。

宜９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２０．ＣＦ（：＋３基準）　−１８
１，４ｐｐｌ（１）。

［実施例２］ の合成。

参考例２て製造したジエチルホスフィニル体５６５　ｍ
ｇ（１，９６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例１と同
様に操作を行ない、表掲化合物を得た。収量９６　ｔｓ
ｇ　。

’　＋１−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＣＤ、ＯＤ）δ１．４６（
ｔ、Ｊ＝７．２１１ｚ、１８１１）　。

２．４８−３．０２（ｍ、４１１）　、３．４２（Ｑ、
Ｊ＝７．２１１ｚ、　１２１１）　。

４．５８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、ｌ１ｌ）
。

”Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＣＤ、ＯＤ、（：ＰＣ：＋３基
準）−１６！１．９ｐｐｍ　（ｍ） ［実施例３］ 物４０謙ｇを得た。

’　トＮＭＲ（Ｄ２０−ＣＤ：＋ＯＤ）　　δ１．４９
（ｔ、Ｊ＝７．２１１ｚ、　１８１１）　。

２．８０−３．２０（ｍ、４１１）　、３．４４（ｑ、
Ｊ−７，２１１ｚ、　＋２１１）　。

４．７８（ｂｒ　　ｔ、Ｊ＝５．９ｔｌｚ、２ｔｌ）、
８．９２（ｂｒ　　ｓ、ＩＩＩ）。

９．０８（ｓ、１ｌｌ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＣＤｆｆＯＤ、ＣＦＩＩ：１．
３　基準）！７：１．Ｂｐｐ国（ｍ） の合成。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］で表わされるヌクレオシド類（ＲＯ
   ）＿２Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＦＨ（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ−Ｂ・・・［ I ］ Ｂ：核酸塩基類の残基 Ｒ：水素原子、アルキル基、アルアルキル基、あるいは
   トリオルガノシリル基。 ｍ、ｎ：１以上の整数。 ２、下記式［ I ］で表わされる含ハロゲンホスホナー
   ト化合物に塩基存在下、核酸塩基類の残基と反応させ、
   必要により官能基の変換、脱保護を行うことを特徴とす
   る下記式［ I ］で表わされるヌクレオシド類の製造法
   。 （ＲＯ）＿２Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＦＨ（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｂ・・・［ I ］ （ＲＯ）＿２Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＦＨ（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｘ・・・［II］ Ｂ：核酸塩基類の残基 Ｒ：水素原子、アルキル基、アルアルキル基、あるいは
   トリオルガノシリル基。 Ｘ：ハロゲン原子、あるいは脱離基。 ｍ、ｎ：１以上の整数。