JPH0586792B2

JPH0586792B2 -

Info

Publication number: JPH0586792B2
Application number: JP85207693A
Authority: JP
Inventors: Reimondo Haanden Maikeru; Ruisu Jaabesuto Richaado
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1984-09-20
Filing date: 1985-09-19
Publication date: 1993-12-14
Also published as: BG61493B2; JPH0625241A; IE58141B1; ES547128A0; PT81160B; CY1747A; DK424685D0; CA1262899A; ES8703876A1; NO167572B; FI87564B; NO874764D0; NO874764L; AU589371B2; GR852272B; PT81160A; WO1987005604A1; DK424685A; NO167572C; MY102473A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は抗ウイルス活性を有する化合物、その
製法及びそれらを含む医薬組成物に関するもので
ある。〔従来の技術〕式(A)

〔発明が解決しようとしている問題点〕

本発明者らは有用な経口吸収性を有しそして生
体内で抗ウイルス活性を有する式(A)の化合物へ転
換される式(A)の化合物の類似物を製造した。〔問題点を解決するための手段〕本発明によれば式()

【化】の化合物又はその塩が提供される。本発明の化合物は結晶の形又は水和物として存
在しそして両者の型は本明細書で用いられる「式
（）の化合物」という表現により包含されること
を意図している。式()の化合物の塩は好ましくは製薬上許容し
得る塩であるが、製薬上許容し得ない塩もまた本
発明の範囲内にある。それらはこれらが製薬上許
容し得る化合物の製造の中間体として有用だから
である。式()の化合物の製薬上許容しうる塩の例は製
薬上許容しうる酸例えば塩酸、オルト燐酸及び硫
酸により形成される酸付加塩である。式()の化合物は２−アミノ−９−（４−アセ
トキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）
プリンおよびその塩、好ましくはその製薬上許容
しうる塩である。本発明の化合物はヘルペスウイルス例えば単純
ヘルペス１型（herpes simplex type １）、単純
ヘルペス２型（herpes simplex type ２）及び
水痘帯状ヘルペスウイルス（varicella zoster
viruses）により生ずる感染の治療に極めて有用
である。従つてまた本発明は活性な治療物質として用い
られそして特にウイルス感染の治療に用いられる
式()の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。式()の化合物は式()

【化】の化合物の還元により製造できる。式()の化合物は従来行なわれている脱アシル
化又は部分的脱アシル化方法により一つもしくは
二つのアセチル基が水素である式()の化合物へ
転換され得る。例えばメタノール性アンモニアに
よる反応が用いられて完全な脱アシル化を行なつ
て両アセチル基が水素である式()の化合物を生
じさせる。温和な塩基例えば炭酸カリウムとの反
応は部分的脱アシル化をもたらしてアセチル基の
いずれか一つが水素であり、他の一つがアセチル
基である式()の化合物を生じさせる。式()の化合物は式()

【式】の化合物を式()

【化】（式中Ｚは脱離基例えばCl、Br又はＩ、好まし
くはBrである）の化合物で処理することにより
製造できる。式()のは化合物は周知の化合物である。Ｚが臭素である式()の化合物は好ましくは有
機の非プロトン性の溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中で四臭化炭素及びトリフエニルホスフイン
によつて処理することにより式()

【化】の化合物を臭素化することにより製造できる。ＺがCl又はＩである式()の化合物は同様な方
法で製造できる。式()の化合物は下記の式により製造でき
る。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明する。参考例１２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチルブト−１−イル）プリン方法Ａエタノール（10ml）及びシクロヘキセン（20
ml）中の２−アミノ−６−クロロ−９−〔２−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−
イル）エチル〕プリン（0.54ｇ、1.75mモル）の
溶液へ木炭上10％パラジウム（400mg）を加えそ
して溶液を７時間還流した。解媒（200mg）をさ
らに加えそして溶液を１晩還流した。溶液を濾過
しそしてメタノールにより洗つた。濾液に塩酸
（5M、0.3ml）及び水（0.7ml）を加えそして溶液
を室温で30分間撹拌した。溶液を水性重炭酸ナト
リウムの添加により中和しそして溶液を除去し
た。残渣をクロロホルム・メタノール（５：１、
４：１）により溶離するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイにより精製して結晶固体（150mg、
36％）（融点156〜158℃）として２−アミノ−９
−27（23）（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ルブト−１−イル）プリンを得た。 λ max （H₂O）242及び303nm；ν max
（KBr）3320、3210、1640、1610、1580、及び
1430cm^-1；δ Ｈ［（CD₃）₂SO］1.47（1H、ｍ、
3′−Ｈ）、1.78（2H、ｑ、J7.2Hz、2′−Ｈ）3.3−3.5
（4H、ｍ、２×4′−Ｈ）、4.12（2H、ｔ、J7.4Hz、
1′−Ｈ）、4.42（2H、ｔ、J5.2Hz、D₂O交換可能、
２×OH）、6.45（2H、ｓ、D₂O交換可能、２−
NH₂）、8.06（1H、ｓ、８−Ｈ）、及び8.56（1H、
ｓ、６−Ｈ）；（実測値；Ｃ、50.61；Ｈ、6.45；Ｎ、29.62％ C₁₀H₁₅N₅O₂としてＣ、50.62；Ｈ、6.37；Ｎ、
29.52％）。方法Ｂ（別の還元反応）メタノール（400mM、３ml）中のアンモニウ
ムホルメートの溶液に２−アミノ−６−クロロ−
９−〔２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−５−イル）エチル〕プリン（90mg、0.3mモ
ル）及び木炭上10％パラジウム（28mg）を加えそ
して混合物を還流加熱した。1.5時間後２−アミ
ノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キサン−５−イル）エチル〕プリンへの還元は完
了した。実施例１９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチル
ブト−１−イル）−２−アミノプリン蟻酸アンモニウム（400mM、10ml）を含むメ
タノール中の９−（４−アセトキシ−３−アセト
キシメチルブト−１−イル）−２−アミノ−６−
クロロプリン（0.36ｇ、1.0mモル）及び木炭上10
％パラジウム（30mg）の懸濁液を30分間還流下加
熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして溶媒を
除去した。残渣を水に移しそして溶液をクロロホ
ルムにより２回抽出した。各有機相を合わせ、乾
燥（硫酸マグネシウム）させそして溶媒を除去し
て９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチル
ブト−１−イル）−２−アミノプリン（0.29ｇ、
90％）を得た。酢酸エチル・ヘキサンにより再結
晶して白色の光沢のある板状物（0.25ｇ、78％）
（融点102〜104℃）を得た。 ν max（MeOH）222（27500）、244（4890）、
及び309（7160）nm；ν max（KBr）3340、
3170、1745、1730、1660、1615、及び1580cm^-1；
δH（CDCl₃）1.90−2.05（3H、ｍ、2′−Ｈ及び3′−
Ｈ）、2.07（6H、ｓ、２×CH₃）4.15（4H、ｄ、
J5.2Hz、２×4′−Ｈ）、4.21（2H、ｔ、J7.2Hz、
１′−Ｈ）、5.16（2H、br ｓ、２−NH₂）、7.79
（1H、ｓ、８−Ｈ）、及び8.70（1H、ｓ、６−
Ｈ）；（実測値；Ｃ、52.10；Ｈ、6.00；Ｎ、21.49％ C₁₄H₁₉N₅O₄としてＣ、52.33；Ｈ、5.96；Ｎ、
21.79％）。参考例２２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチルブト−１−イル）プリンアルモニウムホルマート（400mM）を含むメ
タノール（140ml）中の９−（４−アセトキシ−３
−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミ
ノ−６−クロロプリン（4.86ｇ、13.7mモル）の
懸濁液へ木炭上10％パラジウム（0.4ｇ）を加え
そして混合物を40分間還流下加熱した。冷却後溶
液を濾過しそして溶媒を除去した。残渣を水に移
しそしてクロロホルム（100ml及び50ml）により
抽出した。有機層を合わせ乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し溶媒を除去した。残渣を０℃でアンモニア
により飽和したメタノール（150ml）に溶解しそ
して溶液を20時間撹拌した。溶媒を除去しそして
残渣をクロロホルム（20ml）中に懸濁させそして
濾過した。固体をイソプロパノール・水により再
結晶しそして第二の再結晶をエタノールにより母
液から行なつた（合計2.71ｇ、83％）参考例３９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチル
ブト−１−イル）−２−アミノプリンメタノール（９ml）中の９−（４−アセトキシ
−３−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−
アミノプリン（0.48ｇ、1.5mモル）の溶液に無水
炭酸カリウム（14mg、0.mモル）を加え溶液を20
分間撹拌した。氷酢酸２滴を加え溶液を濾過し溶
媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノール
（15：１、10：１）により溶離するシリカゲルの
カラムクロマトグラフイにより精製して白色の結
晶状固体（124mg、30％）（融点166〜168℃）とし
て９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチル
ブト−１−イル）−２−アミノプリンを得た。 ν max（KBr）3440、3220、1720、1650、
1615、及び1580cm^-1；δ Ｈ［（CD₃）₂SO］1.68
（1H、ｍ、3′−Ｈ）1.82（2H、ｍ、2′−Ｈ）、1.98
（3H、ｓ、CH₃）、3.14（2Ht、J4.8Hz、D₂O交換は
ｄ、CH₂OHを生ずる、3.9−4.05（2H、ABXの
AB部分、J_AB10.9Hz及びJ_AX＝J_BX5.8Hz、
CH₂OCO）、4.12（2H、ｔ、J7.2Hz、1′−Ｈ）、
4.62（1H、ｔ、J5.0Hz、D₂O交換可能、OH）、
6.44（2H、ｓ、D₂O交換可能、２−NH₂）、8.07
（1H、ｓ、８−Ｈ）、及び8.56（1H、ｓ−6rH）；観測M⁺、279.1326、C₁₂H₁₇N₅O₃として
279.1331）参考例４２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４
−メトキシカルボニルオキシブト−１−イル）
プリン乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中の２−アミ
ノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ルブト−１−イル）プリン（237mg、1.0mモル）
の懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物
（0.21ｇ、1.1mモル）及びテトラメチルオルトカ
ーボネート（0.53ml、4.0mモル）を加え混合物を
100分間撹拌した。水（0.8ml）を加えそしてさら
に15分後に溶液を水性重炭酸ナトリウムの添加に
より中和した。溶媒を除去しそして残渣をクロロ
ホルム・メタノール（３：１）により抽出した。
溶媒を除去しそして残渣をクロロホルム・メタノ
ール（10：１）により溶離するシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイにより精製して２−アミノ−
９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシカル
ボニルオキシブト−１−イル）プリンが得られそ
れは酢酸エチルによる研和後白色の結晶状固体と
して得られた。（65mg、22％）（融点129〜132゜）。 ν max（KBr）3440、3220、1745、1650、
1615、及び1580cm^-1；δ Ｈ［（CD₃）₂SO］1.73
（1H、ｍ、3′−Ｈ）1.81（2H、ｍ、2′−Ｈ）、3.41
（2H、ｔ、J5.1Hz、D₂Oはｄ、CH₂OHを生ずる、
3.68（3H、ｓ、CH₃）、4.0−4.2（4H、mCH₂OCO
及び1′−Ｈ）、4.65（1H、ｔ、J5.2Hz、D₂O交換可
能、OH）、6.44（2H、ｓ、D₂O交換可能、２−
NH₂）、8.06（1H、ｓ、８−Ｈ）、及び8.55（1H、
ｓ、６−Ｈ）；（観測M⁺、295.1286、C₁₂H₁₇N₅O₄
として295.1280）。参考例５２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕プリ
ンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の２
−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン（240mg、1.0m
モル）の懸濁液ｐ−トルエンスルホン酸−水和物
（210mg、1.1mモル）及び２，２−ジメトキシプ
ロパン（0.62ml、5.0mモル）を加え溶液を30分間
撹拌した。炭酸カリウム（110mg、0.8mモル）を
加え溶液をさらに30分間撹拌した。水（10ml）を
加えそして溶液をクロロホルム（３×８ml）によ
り抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し溶媒を除去した。トルエン・エーテル
により研和すると白色の結晶状固体（262mg、94
％）として２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕
プリンが得られそれを酢酸エチル・ヘキサンによ
り再結晶した。（216mg、78％）（融点118〜120゜）。 λ max（MeOH）221（27200）、244（4920）、
及び308（7130）nm；ν max（KBr）3450、
3140、1635、1615、1580及び1435cm^-1；δ Ｈ
［（CD₃）₂SO］1.26（3H、ｓ、CH₃）、1.33（3H、
ｓ、CH₃）、1.58（1H、ｍ、3′−Ｈ）、1.74（2H、
ｑ、J7.1Hz、2′−Ｈ）、3.54（2H、dd、J11.8Hz及
び8.5Hz、２×Hax）、3.78（2H、dd、J11.8Hz及び
4.4Hz、２×Heq）、4.07（2H、ｔ、J7.2Hz、1′−
Ｈ）、6.46（2H、ｓ、D₂O交換可能、２−NH₂）、
8.09（1H、ｓ、８−Ｈ）、及び8.56（1H、ｓ、６−
Ｈ）；（実測値；Ｃ、56.09；Ｈ、6.91；Ｎ、24.88％． C₁₃H₁₉N₅O₂としてＣ、56.30；Ｈ、6.91；Ｎ、
25.25％）。〔効果〕生物学的データ２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒド
ロキシメチルブト−１−イル）プリンのキサン
チンオキシダーゼ触媒酸化２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチルブト−１−イル）プリン（0.5mM、
0.7ml；PH７）の水溶液にウシの乳のキサンチン
オキシダーゼ（20μ1、0.4単位）を加えた。溶解
した大気中の酸素を電子受容体として働くように
させ紫外線スペクトルの変化を測定した。４分後
25％の転換が生じ2.5時間後転換は殆ど完全であ
つた。酸化生成物はその紫外線スペクトル及び
HPLC保持時間により９−（４−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチルブト−１−イル）グアニンと
確認された。〔同じ条件下のキサンチンオキシダーゼによる
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブ
ト−１−イル）グアニンのインキユベーシヨンは
２時間かけても変化を生じなかつた。〕マウスにおける２−アミノ−９−（４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イル）
プリン及び２−アミノ−９−（４−アセトキシ
−３−アセトキシメチルブト−１−イル）プリ
ンの経口吸収並びにこれらの化合物の９−（４
−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１
−イル）グアニンへの転換方法２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチルブト−１−イル）プリン、２−アミ
ノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメチ
ルブト−１−イル）プリン及び９−（４−ヒドロ
キシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）グ
アニンを経口剤（１％カルボキシメチルセルロー
ス0.1ml中の0.2mモル／Kg）により20ｇのメスの
バルブ／Ｃマウス（18時間絶食させた）に投与し
た。15分、60分及び180分後、血液をヘパリン化
注射器を用いて心臓穿刺により各時点で３匹のマ
ウスから採取した。各時点の等しい量を集めそし
て等容量の16％トリクロロ酢酸を加えた。遠心分
離（8500ｇ）して沈澱した蛋白を除き0.5mlの上
澄液を直ちに0.1mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液
へ加えそして得られた混合物を高速液体クロマト
グラフイーにより分析するか又は分析前に−20℃
で貯蔵した。

【表】

【表】エチル〓プリン
本発明の化合物２−アミノ−９−（４−アセト
キシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）プ
リンがマウスに経口投力された時の一定量の薬の
生理学的効果即ちバイオアベイラビリテイは９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−
１−イル）グアニンの均等量投与後のバイオアベ
イラビリテイに比べて約15倍すぐれている。

Claims

【特許請求の範囲】１式()；【化】で表される２−アミノ−９−（４−アセトキシ−
３−アセトキシメチルブト−１−イル）プリン又
はその塩。２式()；【化】で表される２−アミノ−９−（４−アセトキシ−
３−アセトキシメチルブト−１−イル）プリン又
はその塩を製造する方法であり、式()；【化】で表される化合物又はその塩を還元し、次にもし
所望ならば、 (i) 生成物が塩のとき遊離塩基又はその異なつた
塩を形成するか、又は (ii) 生成物が遊離塩基のときその酸付加塩を形成
してもよいことを特徴とする式()の化合物又
はその塩を製造する方法。３式()；【化】で表される２−アミノ−９−（４−アセトキシ−
３−アセトキシメチルブト−１−イル）プリン又
はその製薬上許容し得る塩及び製薬上許容し得る
担体からなるヒト又はヒト以外の動物のヘルペス
ウイルス感染の治療に使用する医薬組成物。４ヘルペスウイルス感染が単純ヘルペス１型で
ある特許請求の範囲第３項記載の組成物。５ヘルペスウイルス感染が単純ヘルペス２型で
ある特許請求の範囲第３項記載の組成物。６ヘルペスウイルス感染が水痘帯状のヘルペス
ウイルスである特許請求の範囲第３項記載の組成
物。７経口投与に適する特許請求の範囲第３項〜６
項のいずれか一つの項記載の組成物。