NL8004466A - Heterocyclische koolstofverbindingen met therapeutische eigenschappen. - Google Patents

Description

-1- t, j VO 8^3

Heterocyclische koolstofverbindingen met therapeutische eigenschappen

De uitvinding heeft in algemene zin betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen die als geneesmiddel bruikbaar zijn. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe bronchi-verwijdende middelen, die niet-adrenergisch gladde spieren ontspannende eigenschap-5 pen hebben waardoor zij in het bijzonder waardevol voor het bestrijden van acute bronchispasmen en als hulpmiddel voor de symptomatische bestrijding van chronische, afsluitende longziekten (bij voorbeeld asthma, bronchitis, emfysema). De uitvinding heeft tevens betrekking op therapeutische werkwijzen en preparaten waarin een of meer van de verbindin-10 gen van de uitvinding als actieve component wordt toegepast.

Van de verschillende soorten niet-adrenergisch bronchi-verwijden-de middelen is de theofyllinegroep van xanthinederivaten bijzonder opvallend. Minofylline, het ethyleendiaminezout van theofylline, is bij voorbeeld een effectieve bronchi-verwijdende verbinding die parenteraal, 15 oraal of rectaal kan worden toegediend en geschikt is voor patiënten waarvoor een directe ontspanning van de bronchiale spieren gewenst is. Niettegenstaande de algemeen verbreide toepassing hiervan heeft de xan-thinegroêp van niet-adr energise he bronchi-verwijdende middelen belangrijke nadelen zoals maagirritatie, en neveneffecten op het cardiovasculaire 20 en centrale zenuwstelsel. Aldus bestaat er behoefte aan nieuwe en effectieve bronchi-verwijdende middelen met verhoogde werkzaamheid en/of minder of verminderde neveneffecten.

Representatieve verbindingen volgens de uitvinding blijken volgens farmacologische standaard proeven een uitstekende bronchi-verwijdende 25 activiteit ten opzichte van aminofylline te bezitten met verminderde neveneffecten ten opzichte van het cardiovasculaire en centrale zenuwstelsel.

De 'basispurinekern bevat een pyrimidine-zesring gecondenseerd aan de imidazool-vijfring, zoals wordt aangegeven door de vlakke formule U 30 van het formuleblad, waarin het hierin toegepaste nummeringssysteem is aangegeven. Verschillende typen purinederivaten zijn bekend waarbij het purine is gesubstitueerd op een of meer van de 2-, 6- en 9-plaatsen. Adenine is 6-aminopurine.

800 4 4 66 % -2-

De volgende referenties geven een illustratie van dergelijke ver- > bindingen.

1. . R.K. Robins et al·., J. Am. Chem. Soc. 83, 257¼ (1961) beschrijven de bereiding van de verbinding volgens formule 5 van het f ormule- 5 blad, een potentieel antitumormiddel, uit 6-chloor-9-(tetrahydro-2-pyranyl)-purine.

2. Amerikaans octrooischrift 3.228.937 beschrijft de verbinding 6-benzylamino-9-tetrahydropyran-2-yl-9H-purine, volgens formule 6 van het formuleblad, als een middel dat het verwelken en af sterven van bla- 10 derrijke groene planten tegengaat.

3. R. Marumoto et al., Chem. Pharm. Bull., 23(^), 759—TT^ (1975) "beschrijven inter alia de verbindingen met formule 7 van het formuleblad, waarin R een lage alkylgroep is. De verbindingen blijken een coronaire vaatverwijdende activiteit te bezitten.

15 H.J. Schaeffer et al, J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959) be schrijven de bereiding van een verbinding met formule 8 van het formuleblad, waarin R cyclohexyl of 2-cyclohexenyl is, als een potentieel anti-kankermiddel.

5. Het Amerikaanse octrooischrift 3.917.837 beschrijft de toepassing 20 van de verbinding volgens formule 9 van het formuleblad, als een anti- • ontstekingsmiddel.

6. Het Amerikaanse octrooischrift 3.862.189 betreft verbindingen met formule 10 van het formuleblad, waarin inter alia R1 amino, alkylami-no, aralkylamino enz. en R2 fenylalkyl, gesubstitueerd fenylalkyl, 25 t etr ahydr ochinoylalkyl enz. voorstellen, die bruikbaar zijn als anti-anginale of bronchi-verwijdende middelen.

7. Het Amerikaanse octrooischrift 3.930.005 beschrijft verbindingen met formule 11 van het formuleblad, waarin R2 en R^ inter alia waterstof voorstellen en R1 inter alia lagere alkoxy is, die anti-ontstekings- 30 activiteit bezitten.

8. K. Kikugawa et al., Chem. Pharm. Bull. 25(7), 1811-1821 (1977) beschrijven de bereiding van verschillende 2-thioadeninederivaten met formule 12 van het formuleblad, waarin inter alia R en R^ alkyl, cyclo-alkyl enz. zijn als bloedplaatjesaggregatie remmende middelen. Specifieke 35 voorbeelden van dergelijke verbindingen omvatten die waarin R propyl of n-hexyl en R^ n-hexyl is; R en R^ zijn cyclopentyl. Volgendde auteurs is de ribosyleenheid van 2-thioadenosinederivaten essentieel voor een 8004466 i 4 ineffectieve remming van bloedplaatjesaggregatie en kan deze niet door 3 andere substituenten worden vervangen.

9. De Japanse octrooipublikatie 52-71^92 (Farmdoc 531907) beschrijft verbindingen met formule 13 van het formuleblad* waarin R^ een rechte 5 of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstof atomen, een eycloalkylgroep met 5-10 koolstofatcmen, een aralkylgroep met 7-11 koolstofatomen of piperazinoëthyl met formule 1¾ van het formuleblad, waarin Rg een aralkyl met 7-11 koolstof atomen, een monogesubstitueerde aralkyl, cinnamyl of fluarenyl is voorstelt; R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 10' 1-10 koolstofatomen, een eycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen, een aralkylgroep met 7-11 koolstofatomen of piperazino-ethyl als boven gedefinieerd is, met uitzondering van. verbindingen waarin R^ en R^ methyl zijn, methyl en R^ ethyl is en R^ een eycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen en R^ een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen, een cycloalkyl-15 groep met 5-10 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-11 koolstofatomen is. De vermelde verbindingen tonen een remmend effect op de bloed-plaatjesaggregatie en een coronaire verwijdende activiteit.

10. Het Britse octrooischrift 1.^-93.68¾ beschrijft S-gesubstitueerde 2-thioadenosinen waarvan wordt vermeld dat zij bruikbaar zijn als plaat- 20 jesremmers en coronaire vaatverwijdende middelen die worden voargesteld door formule 15 van het formuleblad, waarin «inter alia R een rechte of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstofatomen is.

11. J.A. Montgomery et al., J. M. Chem. Soc., 80, lt-09-^11 (1958) "beschrijven adeninederivaten met formule 16 van het formuleblad, waarin 25 H n-butyl, cyclopentyl of cyclohexyl is als potentiële antikankermid-delen.

12. Het Belgische octrooischrift 853.086 (Farmdoc 707197) beschrijft verbindingen met formule 17 van het formuleblad, waarin hetzij X een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of -MR is; RH of een lage alkylgroep 30 is; Y een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een eycloalkylgroep of hydroxycycloalkyl met 3-10 koolstofatomen, fenyl, halogeenfenyl, tri- fluarmethylfenyl, bicycloalkyl of hydroxybicycloalkyl met tot ten hoogste 1 . .1 12 koolstofatomen of-Ar is; A methyleen of ethyleen is; R fenyl, halogeenfenyl, trifluormethyl-fenyl, bicyeloalkyl of hydroxybicycloalkyl met 35 ten hoogste 12 koolstofatomen is; Q H, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een eycloalkylgroep of een hydroxycycloalkylgroep met 3-10 koolstofatomen, een bicycloalkylgroep of een hydroxybicycloalkylgroep met 800 4 4 66 -k- ten hoogste 12 kool stof at omen, fenyl, halogeenfenyi,. tr if luorm ethyl- 3 fenyl of As} is; of X is halogeen of (lager)dialkylamino; Y is methyl, ethyl, cyclopentyl, fenyl, halogeenfenyi, trifluormethyl-fenyl of benzyl is en Q de voornoemde betekenissen heeft. Vermeld wordt dat de verbin-5 dingen bruikbaar zijn voor de behandeling van psoriasis.

De uitvinding heeft aldus betrekking op nieuwe purineverbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin A NE, S of 0; R een alkyl-groep of een lagere alkoxygroep met 1-U koolstof atomen of cyclohexyl is; R^ cyclohexyl, 2-cyclohexenyl of een pyranrest is; onder voorwaarde dat 10 wanneer A Hïï is, R een lagere alkylgroep met 1-^ koolstof atomen en R^ cyclohexyl of 2-cyclohexenyl is; en wanneer A 0 is, R een alkoxygroep met 1-1* koolstof atomen en R^ een pyranrest is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. Der gelijke verbindingen remmen op effectieve wijze de door histamine geïnduceerde bronchiale vernauwing door 15 rechtstreeks in te werken op de tracheale spieren ter ontspanning van kramp met minimale cardiovasculaire neveneffecten.- Aldus behoren de verbindingen tot de niet-adrenergische groep van bronchi-verwijdende middelen.

De uitdrukking "lager alkyl" beoogt zowel rechte als vertakte 20 groepen met 1-1 koolstof at omen. Voorbeelden hiervan zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl en 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methyIpropy1 en tert-butyl. Halogeen heeft betrekking op chloor, broom, fluor en jodium.

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout" betreft een zoutvorm van de verbinding volgens formule 1 die wordt verkre-25 gen door combinatie met een niet-giftig anorganisch of organisch zuur, dat in anionische vorm betrekkelijk niet-giftig is. Voorbeelden van niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens formule 1 zijn die gevormd met zwavelzuur, waterstofchlcride, fosforzuur, waterstofbramide, waterstof jodide, sulf amine zuur, methaan-30 sulf onzuur, benzeensulf onzuur, para-tolueensulf onzuur, azijnzuur, melkzuur, barnsteenzuur, appelzuur, maleïnezuur, slijmzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, gluconzuur, benzoëzuur, kaneelzuur, isothionzuur, fumaar-zuur, levulinezuur en verwante zuren.

De omzetting van de verbindingen volgens formule 1 in de overeen-35 komstige niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten wordt op gebruikelijke wijze tot stand gebracht door de base te mengen met tenminste een moleculair equivalent van een gekozen zuur in een inert 800 44 66 -5- I 4 . t organisch oplosmiddel, zoals ethanol, henzeen, ethylacetaat, ether, ge-halogeneerde koolwaterstoffen en dergelijke. De isolering van het zout wordt volgens bekende technieken uitgevoerd zoals door het inleiden van precipitatie met een niet-polair oplosmiddel (bij voorbeeld ether) 5 waarin het zout beperkt oplosbaar is.

Volgens de uitvinding kunnen sommige verbindingen volgens formule 1 worden bereid volgens een werkwijze die eruit bestaat dat een 2-halo-geen-9- (tetr ahydr opyran-2-yl)-9H-adenine volgens formule 2, waarin X broom, fluor, jodium of bij voorkeur chloor is, in reactie wordt gebracht TO met een alkalimetaalalkoxyde met de formule KOM, waarin R de voornoan-de betekenissen heeft, en Mnatrium of kalium voorstelt, in een inert oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alkanol, ROÏÏ, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, ter vorming van de verbinding volgens formule 1 als het vrije baseprodukt. Verhoogde temperaturen van ongeveer 50-200°C wor-15 den voor het uitvoeren van de reactie toegepast waarbij de terugloop-temperatuur van het inerte oplosmiddel de voorkeur heeft of de reactie in een gesloten buis plaats vindt.

De 2-halogeen-9-(tetrahydropyran-2-yl)9H-adeninetussenprodukten volgens'formule 2 worden verkregen volgens reactieschema A van het formule-20 blad voor de voorkeursverbinding 2-chloor-9- (t etr ahydropyran-2-yl) -9H-adenine (formule 2a).

In het algaaeen wordt het 2,6-dichloor-9- (t etrahydropyran-yl) -9H-adenine-uitgangsmateriaal (formule 3) - gesuspendeerd in een inert oplosmiddel (bij voorbeeld water, lage alkanolen zoals methanol, ethanol), de 25 suspensie verzadigd met ammoniakgas en het verzadigde reactiemengsel van ongeveer 30 tot 150°C verhit in een gesloten buis om de reactie te voltooien.

De verbindingen volgens formule 1 kunnen tevens worden bereid volgens werkwijzen die zijn geïllustreerd in het reactieschema B van het 30 formuleblad.

De verbindingen volgens formule 1 waarin A RH is, kunnen worden verkregen door 2-chloor-9-(2-cyclohexyl)-9H-adenine (formule 2) of 2-chloor-9-eyclohexyl-9H-adenine (formule 3) te condenseren met RÏÏH2 in een inert oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alkanol, zoals methanol 35 of ethanol, ter vorming van het gewenstévrije baseprodukt volgens formule 1a of 1b. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een gesloten reactievat, zoals een afgesloten buis, bij verhoogde temperaturen die 800 4 4 66 -6- variëren van ongeveer 50 tot 200°C.

Verbindingen met formule 1 waarin A S is, kunnen worden verkregen door 2-chloor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (formule 2) of 2-chloor-9-cyclohexyl-9H-adenine (formule 3) in reactie te brengen met een alkali-5 metaalmercaptide met de formule RS-Alk, waarin Alk natrium, kalium of lithium voor stelt, en R de voornoemde betekenissen heeft, in een inert oplosmiddel tot het gewenste vrije base-produkt volgens formule 1 is ge-, vormd, welk produkt vervolgens desgewenst wordt omgezet in het farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezout daarvan volgens de hierin geïllus-10 treerde bekende methoden. De vereiste alkalimetaalmercaptiden "RS-Alk” worden geschikt verkregen door het' mercaptan te verhitten met alkali-met aalhydroxyden (bij voorbeeld natrium- of kaliumhydroxyde) of bij voorkeur alkalimetaalhydriden (bij voorbeeld natrium- of kaliumhydride) in een inert oplosmiddel. De uitdrukking "inert oplosmiddel" betreft elk 15 oplosmiddel (bij voorbeeld dimethylfarmamide) dat chemisch inert is ten opzichte van de 2-chlooradenine-uitgangsmaterialen (formule 2 en formule 3) of de RS-Alk-mercaptiden. Bij voorkeur worden verhoogde temper ar-turen van ongeveer 50-150°C in de reactie toegepast die wordt uitgevoerd gedurende een tijdsperiode die varieert van 0,5 tot 2k uren.

. 20 De verbindingen volgens formule 1, waarin R^ cyclohexyl is (bij voorbeeld formule 1b), worden tevens geschikt bereid door katalytische hy-drogenering van de overeenkomstige produkten volgens formule 1a. Een bevredigende procedure omvat bij voorbeeld de hydrogenering van een verbinding volgens formule 1a in een niet-reduceerbaar, inert oplosmiddel 25 (bij voorbeeld methanol, ethanol, water, waterige methanol, waterige ethanol) onder toepassing van een gebruikelijke hydrogeneringskatalysa-tor. Voorbeelden van geschikte katalysatoren omvatten palladiumzwart, Pd-BaSO^, Pt02, Ru-C, Rh-C, Raneynikkel, CuCrO, RhC-CPiCgH^)^]^ en

RuCl[P(C^H,_)_]_. Een voorkeur skatalys at or is palladium-op-kool. Voorde-d 5 3 : 30 lige resultaten zijn bereikt bij kamertemperatuur en atmosferische druk, hoewel de temperatuur en de druk voor de hydrogeneringstrap niet kritisch zijn.

Volgens de uitvinding zijn de verbindingen volgens formule 1 alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bruikbaar in een werk-35 wijze voor het tot stand brengen van een bronchi-verwijdend effect in een warmbloedig die daaraan behoefte heeft, omvattende de systemi- sche toediening aan de warmbloedige van een effectieve dosis van ongeveer 800 4 4 66 * 4 -τ- i 0,1-20 mg/kg lichaamsgewicht, van de verbinding volgens formule 1.

Bijzonder bruikbare verbindingen voor het uitvoeren van de werkwijze zijn 2-n-propoxy-9-(t etr ahydropyr an-2-yl)-9H-adenine, 2-n-propylamino-9-cyclohexyl-9H-adenine en 9- (2-cyclohexyl-2-n-pr opylthio-9H-adenine.

5 Onder systemische toediening worden tevens orale en parent erale routes cmvat, bij voorbeeld intramusculair, intraveneus, intraperitoneaal en subcutaan. Tevens kan de actieve component worden toegediend door inhalering onder toepassing van een geschikt aerosolpreparaat. Orale toediening heeft de voorkeur.

10 In een ander aspect van de uitvinding wordt voorzien in een farma ceutisch preparaat in dosis-eenheidsvorm dat bruikbaar is voor het verlichten van de bronchi-vernauwing bij warmbloedigen. Het preparaat omvat als actieve component een voor bronchi-verwijdende doeleinden effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens formule 1 of een farmaceutisch 15 aanvaardbare zuuradditiezout daarvan, gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager of aanvaardbaar verdunningsmiddel.

De farmacologisch actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen hetzij als individuele therapeutische middelen of als mengsels met andere therapeutische middelen warden toegediend. Zij kunnen als zodanig worden 20 toegediend, maar in het algeneen worden zij in de vorm van farmaceutische preparaten gegeven. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten tabletten, ouwels, capsules, poeders, aerosolsprays, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen.

De aard van het farmaceutische preparaat en de farmaceutische 25 drager of het farmaceutische verdunningsmiddel zal uiteraard afhangen van de gewenste toedieningsroute. Orale preparaten zijn bij voorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, en kunnen gebruikelijke verdunnings-middelen bevatten zoals bindmiddelen (bij voorbeeld siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth, of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bij 30 voorbeeld lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica), desintegratiemiddelen (bij voorbeeld zetmeel) of bevochtigings-middelen (bij voorbeeld natriumlaurylsulfaat). Orale vloeibare preparaten kunnen in de vorm zijn van waterige of olie-achtige suspensies, oplos-35 singen, emulsies, siropen, elixers enz., of zij kunnen worden aangeboden als een droog produkt dat met water of met een andere drager wordt aangemaakt voor gebruik. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen gebruike- 800 44 66 -8- i lijke toevoegsels bevatten zoals suspensiemiddelen, smaakstoffen, verdunning smiddelen of emulgatoren. Voor parenterale toediening of inhalering kunnen oplossingen of suspensies van de verbinding volgens formule 1 met gebruikelijke farmaceutische dragers warden toegepast, bij 5 voorbeeü als een aerosolspray voor inhalering, als een. waterige oplossing voor intraveneuze injectie of als een olie-achtige suspensie voer intramusculaire injectie.

De verbindingen, de farmaceutische preparaten en de toepassing als bronchi-verwijdende middelen betreffen uitvoeringsvorm van de uit-10 vinding die door de volgende voorbeelden zullen worden toegelicht.

Voorbeeld I

2-chloor-9- (t etr ahydr opyr an-2-y 1) -9H-adenine.

(zie formule 18 van het formuleblad).

(a) 2,6-dichloor-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-purine.

O

15 Sen oplossing van 2,6-dichloorpur ine (2,0 g, 10,6 mmol) en 2 cm 3, ^-dihydro-2H-pyran in 20 cm ethylacetaat wordt ingesteld op een pH van 2 met droog p-tolueensulfonzuur. Het reactiemengsel wordt gedurende 1. uur' op 60°C verwarmd, geneutraliseerd met geconcentreerd ammonium-hydroxyde, gewassen met water, gedroogd met Na^SO^ en in vacuum ingedampt.

20 Kristallisatie van het restmateriaal uit ethylacetaat-n-hexaan levert 2,6 g {36%) 2,6-dichloor-9-(t etr ahydr opyr an-2-yl)-9H-pur ine.

Smeltpunt 119-121°C.

IR (KBr): 3100, 1600, 1560 cm“1.

UV: ^ 273 nm (£ 9900).

25 HMR (CDC13): ί 1,6-2,k (6h, m), 3,5-M (2Ξ, m), 5,6-5,9 (1H, m), 8,28 (1H, s).

Analyse: berekend voor C H^Oy^O: C U3,98, H3,69, N 20,51, Cl 25,96%·, gevonden : C M*,12, H 3,^5, IT 20,57, Cl 25,hh%.

30 (b) 2-chloor-9- (t etr ahydr opyr an-2-yl)-9H-adenine.

Een suspensie van 2,6-dichloor-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-

O

purine (2,0 g, 7,3 mmol) in 50 cnr methanol wordt verzadigd met ammoniak bij 0°C waarbij een oplossing wordt gevormd. De oplossing wordt gedurende if uren op-100°C verhit in een gesloten buis en af gekoeld. Concentra-35 tie van het gekoelde reactiemengsel levert 1,55 g {6h$) 2-chloor-9-(tetrahydr opyran-2-yl)-9H-adenine. Smeltpunt 20U-210°C (ontl.).

800 44 66 y i -9- IB (KBr): 3350, 3180, 1670, 1605 cm"1· ÜV: λ Me0H 263 nm (£ 1 ^300). max HMR (DMSO-dg): $ 1,U-2,2 (6H, m), 3,5-^,2 (2H, m), 5,13 (1H, dd, J-11, 3 Hz), 7,73 (2H, br, s), 8,28 (TH, s).

5 Analyse: berekend voor C^H^CU^O: C U7,3^, H U,77, N 27,61, Cl 13,97$; gevonden : C 16,81, H 1,71, N 27,17, Cl ll,10$.

Voorbeeld II

2-methoxy-9-(t etrahydropyr an-2-yl)-9H-adenine.

10 (zie formule 19 van bet formuleblad).

Een oplossing van 2-chloor-9-(tetrahydr opyr an-2-yl)-9H-adenine (2,53 mg, 1 mmol) in 10 cm 1 N natriummetboxyde in methanol -wordt bij 100°C gedurende 16 uren verhit in een afgesloten buis gekoeld en gefiltreerd en levert 151 mg produkt. Een tweede opbrengst (19 mg) verkregen 15 uit het filtraat levert een totale opbrengst van 203 mg (87$) 2-methoxy- 9-(tetrahydr opyran-2-yl)-9H-adenine. Smeltpunt 199 °C (ont1.).

IR (KBr): 3300, 161o, 1600 cm"1.

ÜV A 267 na [£ 21.100).

max mm (DMSO-dg): £ 1,1-2,2 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,2-1,2 (2H, m), 20 1,17 (1H, dd, J=12 & 3 Hz), 8,0l (TH, s).

Analyse: berekend voor Ο^Η^ΙΤ,,Ο,,: C 53,00, H 6,07, H 28,10$; gevonden : C 52,73, H 6,13, N 28,50$.

Voorbeeld III

25 2-n-propoxy-9-(tetrahydropyr an-2-yl)-9H-adenine.

(zie formule 20 van het formuleblad).

Een oplossing van 2-chloor-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-adenine

O

(2,53 mg, 1 mmol) in 10 cm 1 N natrium-n-propoxyde in n-propanol wordt onder een stikstofatmosfeer gedurende een periode van 1 uur onder terug-30 vloeikoeling gekoeld. Het reactiemengsel wordt geneutraliseerd met azijnzuur en in vacuum drooggedampt. Aanwrijven van het restmateriaal met water levert 213 mg produkt dat na uitkristallisatie uit ethylacetaat-n-hexaan 117 mg (57$) van analytisch zuiver 2-n-propoxy-9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-adenine oplevert. Smeltpunt 138,5-1l0°C.

35 IB (KBr): 3500, 1630, 1605 cm"1.

ÜV: λ Me0H 268 nm (£ 12.600). max 8004466 ~ ...... -10- NMR (CDCl^): £ 1,03 (3H, J=7,5 Hz), 1 ,U-2,3 (ÖH, m), 3,^,2 (2H, m), * k,2 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,^-5,7 (1H, m), 5,01 (2H, br, s), 7,71 (1H, s).

Analyse: 5 berekend voor Ο^Η^ΙΓ^Ο^: C 56,30, H 6,91, H 25,25$; gevonden : C 56,05, H 6,93, N 25,26$.

Voorbeeld IV

2- (2-but oxy) -9- (t etr ahydr opyr an-2-yl) -9H-adenine.

(zie fomule 21 van het formuleblad), 10 De reactie van 2-chloor-9-( tetr ahydr opyr an-2-yl) -9H-adenine met 1 H natrium-2-butcocyde in 2-butanol volgens de procedure van voorbeeld III levert de titelverbinding.

Voorbeeld V

9-( 2-cyclohexenyl) -2-n-pr opylamino-9H-ad enine.

15 (zie formule 22 van het formuleblad).

Een mengsel van 2-chloor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (300 mg, 3 3 1.2 mmol) en 0,3 cm n-propylamine 'in 3 cm droog methanol wordt gedurende 15 uren in een gesloten buis op 110°C verhit en onder vacuum ingedampt tot een olie wordt verkregen. De olie onderworpen aan kolomchroma- 20 tografie over silicagel (20 g) met chloroform-methanol als eluent levert een olie die bij indamping tezamen met ethylacetaat 282 mg 9-(2-cyclohexenyl) -2-n-propylamino-9H-adenine oplevert. Smeltpunt 73-80°C.

IE (KBr): 3300, 3150, 2920, 2860, 1630, 1600, 1535, 1^90, 1^70, 1^05, 1360, 1200 cm"1.

25 UV: λ Et0H 259 nm (£ 5700), 290 nm (£ 5300), max

Bffi (DMSO-dg): & 0,90 (3H, t, J=U,5 Hz), 1,3-2,2 (8H, m), 3,26 (2H, t, J=6 Hz), h,6-5,1 (1H, m), 5,5-6,2 (3H, m), 6,56 (2H, s), 7,50 (1H, s).

Analyse: 30 berekend voor C^H^: —C^COgC^.^O: C 59,60, H 7,59, N 28,97$; gevonden : C 59,^8, H 7,16, H 28,72$.

Voorbeeld VI

9- (2-cyclohexenyl) -2-cyc lohexylamino-9H-adenine (zie formule 23 van het formuleblad) 35 Een mengsel van 2-chloor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (300 mg, 3 3 1.2 mmol) en 1 cm cyclohexylamine in 3 cm ethanol wordt gedurende een periode van 89 uren in een gesloten buis verhit op 120-125°C en daarna 800 4 4 66 -11 - i in vacuum ingedampt waarbij een olie wordt verkregen. Zuivering van de restolie door kolomchromatografie over silicagel levert 288 mg (11%) van 9-(2-cyclohexenyl)-2-cyclohexylamino-9ïï-adenine. Smeltpunt 108-111°C.

IR (KBr): 3315, 3170, 2925, 281*5, 1630, 1600, 1530, 11*70, 1405 cm”1.

5 UV: AEt0H 22¼ nm (£ 26.500), 259 urn (€ 11.100), 291 nm (€ 9.900).

2Q8JC

NMR (CDC13): £ 0,9-2,3 (16H, m), 3,75 (1H, br, s), 1*,95 (1H, br, s), 5,l*-6,2 (2H, m), 7,^2 (1H, s).

Analyse: berekend voor C^^Ng: C 65,36, H-7,7¾. ï 26,90$; 10 gevonden : C 65,te, H 7,95, N 26,71$.

Voorbeeld VII

9-cyclohexyl-2-n-pr opylamino-9H-ad enine (zie formule 2¾ van het formuleblad)

Een oplossing van 9-(2-cyclohexenyl)-2-n-propylamino-9H-adenine

O

15 (160 mg, 0,59 mmol) in 16 cm methanol wordt gedurende de nacht gehydro- geneerd met 160 mg 10%1 s palladium-op-kool en gefiltreerd ter verwijdering van katalysator. Concentratie van het filtraat in vacuum levert 11*1 mg (88$) 9-cyclohexyl-2-n-propylamino-9H-adenine. Smeltpunt 155-156°C.

IR (KBr): 3310, 3160, 2930, 2850, 1635, 1535, 1485, 11*75, 1410 cm”1.

20 UV:AEt0H 223 nm (£ 24.100), 258,5 om (€ 8.800), 289,5 nm (€8,1*00).

H18X

NMR (DMS0-dg): S 0,89 (3ÏÏ, t, J=7,5 Hz), 1,1-2,2 (12H, m), 3,13 (2H, t, J=6 Hz), 3,7-4,4 (1H, m), 6,06 (1H, t, J=6 Hz), 6,52 (2H, s), 7,19 (1H,s).

Analyse: 25 berekend voor C^H^Ng.^O: C 59,34, N 3,18, N 29,66$; gevonden : C 59,68, H 7,98, N 29,51$.

Voorbeeld VIII

9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adenine (zie formule 25 van het formuleblad) 30 Een oplossing van 9-(2-cyclohexenyl)-2-cyclohexylamino-9H-adenine

O

(180 mg, 0,58 mmol) in 10 cm ethanol wordt gedurende de nacht gehydro-geneerd met 150 mg 10$’s palladium-op-houtskool en gefiltreerd. Concentratie van het filtraat in vacuum levert 175 mg (97$) 9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adenine, Smeltpunt 109-117°C.

35 IR (KBr): 3315, 3160, 2930, 2850, 1630, 1590, 1530, 1470, 1405 cm"1.

UV: A ^ 224 nm (6 25.600), 259 nm (ε 10,100), 290,5 nm (£9,100).

TTlcLX

800 44 66 -12- 3 MR (CDC13): S 0,9-2,¼ (20ÏÏ, m), 3,43-4,9 (2H, m), 7,42 (1H, s).

Analyser berekend voor C 64,06, H 8,66, N 24,90?; gevonden : C 64,65, H 8,59, H 25,26?.

5 Voorbeeld IX

9-cyclohexyl-2- (2-butylamino) -9H-adenine (zie formule 26 van bet formuleblad)

Reactie van 2-chloor-9-cyclohexyl-9H-adenine met sec-butylamine volgens de procedure van voorbeeld V levert de titelverbinding.

10 Voorbeeld X

9-(2-cyclohex enyl)-2-n-propylthio-9H-adenine (zie formule 27 van het formuleblad)

Een mengsel van 2-chloor~9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (169 mg,

O

0,64 mmol), 50? natriumhydride (223 mg, 465 mmol) en 2 cm n-propyl- 3 15 mercaptan in 10 cm N,Ν-dimethylf ormamide vordt gedurende een periode van 5 uren onder stikstof onder terugvloeikoeling gekookt en daarna geschonken in ij s vat er en geneutraliseerd met 1 N HC1. Overmaat mercaptan wordt afgedampt en onder verlaagde druk verwijderd en de restoplossing geëxtraheerd met chloroform dat daarna wordt gewassen met water, ge-20 droogd met Na^SO^ en gefiltreerd. Het filtraat wordt ingedampt en het resterende materiaal gezuiverd door silicagelchromatografie (5 g) onder toepassing van 1? MeOH-CÏÏCl^ als eluent, waarbij 167 mg (90?) van 9-(2-cyclohexenyl)-2-n-propylthio-9H-adenine wordt verkregen, Smeltpunt 108-113°C.

25 IH (KBr): 3310, 3150, 2920, 1655, 1585, 1450, 1320, 1240 cm"1.

UV: λ ^011 237 om (£23,300), 278 nm (£ 13,750). max MR (CDC13): S 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 1,90 (8H, m), 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 5,10 (1H, m), 5,82 (2H, s), 5,92 (2H, m), 7,60 (1H, s).

Analyse: 30 berekend voor C^H^^S: C 58,10, H 6,62, N 24,20, S 11,08?; gevonden : G 57,90, H 7,01, ïï 23,90, S 11,41?.

Voorbeeld XI

9-cyclohexy1-2-n-pr opylthio-9H- ad enine (zie formule 28 van het formuleblad) 35 Een mengsel van 2-chloor-9-cyclohexyl-9H-adenine (136 mg,

' O

0,54 mmol) 2,3 cm n-pr opy Imer c apt an en natriumhydride (220 mg,4,5 mmol) 3 m 12 cm HjN-dimethylformamide wordt gedurende een periode van 2,5 uren 800 4 4 66 / ' -13- t zachtjes onder terugvloeikoeling gekookt. Na koeling wordt het mengsel geneutraliseerd met 1 ΪΓ HC1 en ingedampt ter verwijdering van overmaat mercaptan. Het restmateriaal wordt geschud met'chloroform en water en de organische laag gewassen met water, gedroogd met natriumsulfaat en 5 in. vacuum ingedampt, waarna een olie achterblijft. Zuivering van het olie-achtige residu wordt uitgevoerd door chromatografie over silicagel met MeOH-CHCl^ (1 : 99)/ waarbij een materiaal wordt verkregen dat uit cyclohexaan gekristalliseerd 112 mg (70%) 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adenine oplevert als kleurloze prisma's, Smeltpunt 1^9-150°C.

10 IR (KBr): 3300, 3120, 2920, 1650, 1585, 1^35, 1305, 1220 cm"1.

UV: λ Et0H 23T nm (8 23.900), 278 nm (£13.800).

ΙΓ13Χ

Bffi (CDCl^): δ 1,06 (3H, t, J=7 Hz), 1,8θ (12H, m), 3,1U (2H, t, J=7 Hz), 6,07 (2ÏÏ, s), 7,70 (1H, s).

Analyse: 15 berekend voor C^H^N^S: C 58,10, H 6,62, N 2^,20, S 1f ,08f; gevonden : C Ij-8,07, H 7,27, N 23,98, S 10,83¾.

Een andere procedure ter bereiding van de titelverbinding gaat uit van het produkt van voorbeeld X. Aldus levert de katalytische hydro-genering van 9- (2-cyclohexenyl)-2-n-propylthio-9H-adenine in ethanol met 20 10% palladium-op-hout skool 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adenine.

Voorbeeld XII

Farmacologische evaluering A. Bronchi-verwijdende activiteit in vitro:

Tracheale ringen van cavia's werden geprepareerd volgens de me-25 thode van A. Akcasu, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122, 201 (1959).

De reactie op elke proefverbinding werd geregistreerd volgens de Magnus-methode en uitgedrukt als percentage van de maximale reactie die wordt

O

verkregen met 0,1 mcg/cm isoproterenol voorafgaand aan elke proef.

De bronchi-verwijdende activiteit (in vitro) van aminofylline en proef-30 verbindingen volgens voorbeelden I-III wordt hierna uitgedrukt als SC- - O ' waarde (concentratie in mcg/cm die een ontspanning oplevert die 50¾ o bedraagt van de maximale reactie op 0,1 mcg/cm isoproterenol).

800 44 66 -14-

In vitro -proefresultaten o

Verbinding van EC (mcg/cm-3) voorbeeld go. _ I 0,45 5 II >3 III 0,17 V 0,47 VI 0,24 VII 0,75 10 VIII 0,21 X 0,02 XI 0,19 aminofylline 16,6 B; In vivo hronchi-verwijdende en hypotensieve activiteit.

15 De in vivo bronchi-verwijdende activiteit van aminofylline en de proefverbindingen werd geëvalueerd volgens een modificatie van de methode beschreven door L.G.W. James, J. Pharm. Pharmac. 21, 379s (1969) door meting van de afname van de intratracheale druk (IIP) bij cavia's.

De trachea van verdoofde cavia's werd voorzien van een buisje en de IIP 20 geregistreerd op een polygraaf met kunstmatige ventilatie. De slagaderlijke bloeddruk (ABP; die de hypotensieve activiteit weerspiegelt) werd tevens gedurende de proef gemeten. Hetzij intraveneus of interduode-nale toedieningsroutes werden toegepast. De resultaten die hieronder volgen drukken de bronchi-verwijdende activiteit (IIP) uit als een ED^^-25 waarde (dosis mg/kg die leidt tot een 50$ afname in de intratracheale druk) en de hypotensieve activiteit (ABP) als een ED^-waarde (dosis in mg/kg die de slagaderlijke bloeddruk met 20$ verlaagt). De verhouding van de hypotensieve ED^/bronchi-verwijdende ED^q weerspiegelt een eva-luering van de scheiding van de gewenste bronchi-verwijdende activiteit 30 van ongewenste cardiovasculaire (hypotensieve) effecten in de verbindingen. Verbindingen die de grootste ABP/ITP-verhoudingen vertonen hebben de grootste scheiding van bronchi-verwijdende activiteit en hypotensieve neveneffecten.

800 4 4 66 -15-

S

Intraveneuze proefresultaten (mg/kg)

Verbinding van ITP ED_n ABP ED?n Verhouding voorbeelden _11 __ ΑΒΡ/ΙΤΡ I 0,23 >1 5 II 2,2 >1 III 0,26 1,9 7,3 V 1 >3 >2,1 VI 3 2,1+ <0,8 VII 0,1+9 2,8 5,7 10 VIII 1,5 >3 >2 X 0,31 >3 >9,7 XI 1,1 >3 >2,7 aminofylline 0,58 1,1+ 2,1+ I ^ Intraduodenale -proefresultaten (mg/kg)

Verbinding van ITP ED_ ABP ED__ Verhouding voorbeeld _11 __ ΑΒΡ/ΙΤΡ III 1,1+ 13,5 9,6 aminofylline 5,9 9,5 1,6

20 Voorbeeld XIII

Farmaceutische -pre-par at en A. Tabletten - De verbindingen volgens formule 1 worden samengesteld tot tabletten volgens de volgende samenstelling:

Materialen Hoeveelheid 25 2-n-propaxy-9-(tetrahydr opyr an-2-yl)- 9H-adenine 20,0 g magnesiumstearaat 1,3 g maïszetmeel 12,1+ g maïszetmeel, voorgegelatiniseerd 1,3 g 30 lactose 215,0 g

De voornoemde materialen werden gemengd in een dubbele—mantel-menger en gekorreld en geperst tot tabletten waarbij steeds 250 mg werd toegepast. Elke tablet bevatte ongeveer 20 mg actieve cauponent. De tabletten kunnen worden gekerfd en in vieren gedeeld zodanig dat de een-35 heidsdoses van 5,0 mg van de actieve ingrediënt gemakkelijk kunnen worden verkregen.

B. Capsules - De purinederivaten volgens formule 1 worden samengesteld tot capsules volgens het volgende voorbeeld: 8004466 3 -16-

Materialen Hoeveelh^id 2-n-pr opoxy-9-(tetrahydr opyran-2-yl)- 9H-adenine 50,0 g lactose 221,0 g 5 magnesiumstearaat lt,0 g

De voornoemde materialen worden gemengd in een dubbele-mantel- menger waarbij No. t harde gelatinecapsules gevuld met 2T5 mg van de gaaengde samenstelling worden verkregen. Elke capsule bevatte 50 mg actieve component.

800 4 4 66

Claims (6)

1. Farmaceutische verbinding met formule 1, waarin A M, S of 0 is» R een alkylgroep of lagere alkoxygroep met 1 koolstof at omen, of cyclohexyl is, R^ cyclohexyl, 2-cyclohexenyl of een pyranrest is, onder voorwaarde dat wanneer A ÏÏH is, R een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen 5 of cyclohexyl en R^ cyclohexyl of 2-cyclohexenyl is; wanneer A S is, R een alkylgroep met 1-¾ koolstof atomen en R1 cyclohexyl of 2-cyclohexenyl is; en wanneer A 0 is, R een alkoxygroep met 1-¾ koolstof atomen en R^ een pyranrest is; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

2. Farmaceutische verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 2-methoxy-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-adenine; of 2-n-propoxy-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-adenine; of 9-(2-cyclohexenyl)-2-n-propylthio-9H-adenine; of 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adenine; of 9-(2-cyclohexenyl)-2-n-propylamino-9H-adenine; of 9-(2-cyclohexenyl)-15 2-cyclohexylamino-9H-adenine; of 9-cyclohexyl-2-n-propylamino-9H-adenine, of 9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adenine, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

3. Bronchi-verwijdende methode, met het kenmerk, dat aan een warm- f bloedige die daaraan behoefte heeft een voer bronchi-verwijdende doel-20 einden effectieve hoeveelheid van ongeveer 0,1-20 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding volgens conclusie 1 of 2 systemisch wordt toegediend. ^ Farmaceutisch bronchi-verwijdend preparaat in dosiseenheidsvorm, met het kenmerk, dat dit een farmaceutisch aanvaardbare drager en een voor bronchi-verwijdende doeleinden effectieve hoeveelheid van een ver-25 hi.nding volgens conclusie 1 of 2 bevat.

5. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, waarin A 0 is, met het kenmerk, dat 2-halogeen-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-adenine volgens formule 2, waarin X halogeen is, in reactie wordt gebracht met een alkalimetaalalkoxyde met de formule ROM, waarin R de 30 voornoemde betekenissen heeft, en M natrium of kalium is, in een inert oplosmiddel ter vorming van de verbinding volgens conclusie 1, als de vrije base.

6. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, waarin A ITH is, met het kenmerk, dat 2-halogeen-9-(2-cyclohexenyl)-9H- 35 adenine of 2-halogeen-9-cyclohexyl-9H-adenine wordt gecondenseerd met een 800 4 4 66 3 ” -18- amine met de formule ΕΗΗ^ in een inert oplosmiddel ter vorming van de vrije base van de verbinding volgens conclusie 1.

7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, waarin A S is, met bet kenmerk, dat 2-balogeen-9-(2-cyclohexyl)-9H-5 adenine of 2-chloar-9-cyclohexyl-9H-adenine in reactie wordt gebracht met een alkalimet aalmer c apt id e met de formule RS-Alk, waarin Alk natrium, kalium of lithium voorstelt, in een inert oplosmiddel ter vorming van de vrije base van de verbinding volgens conclusie 1. « \ 800 44 66