JP3406596B2 - １―フルオロ―２―ホスホノメトキシ―３―ｐ―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２―プロピル）エステル、それらの製造方法及び利用 - Google Patents
１―フルオロ―２―ホスホノメトキシ―３―ｐ―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２―プロピル）エステル、それらの製造方法及び利用Info
- Publication number
- JP3406596B2 JP3406596B2 JP50948392A JP50948392A JP3406596B2 JP 3406596 B2 JP3406596 B2 JP 3406596B2 JP 50948392 A JP50948392 A JP 50948392A JP 50948392 A JP50948392 A JP 50948392A JP 3406596 B2 JP3406596 B2 JP 3406596B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoro
- formula
- compound
- general formula
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- MHKHILORXQPUEL-UHFFFAOYSA-N [1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(CF)OCP(O)(O)=O)C=C1 MHKHILORXQPUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 24
- -1 purine-9-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 4
- XZIFMNAUDJYCEX-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQDNJBQKAXAXBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CF PQDNJBQKAXAXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- GFPPYWMEIWZWEX-UHFFFAOYSA-N [1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFPPYWMEIWZWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JTTWNTXHFYNETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006522 Anion exchangers Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXDHFHKNWZEFGF-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCOC(CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XUQKJRJLUKBSMV-UHFFFAOYSA-N (2,3-dihydroxy-4-methylpent-3-enyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XUQKJRJLUKBSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDNJBQKAXAXBQ-GSVOUGTGSA-N (2s)-3-fluoropropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)CF PQDNJBQKAXAXBQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ITULDBSSQWBZLD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethanesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCS(O)(=O)=O)C=C1 ITULDBSSQWBZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCP(O)(O)=O)C=C1 LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=CC=NC2=C1N=CN2 WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVCSRLIETZLTD-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7h-purine Chemical compound CSC1=NC=C2NC=NC2=N1 GEVCSRLIETZLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2,8-diamine Chemical compound NC1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 VKKXEIQIGGPMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTVFVXBUOBQJZ-UHFFFAOYSA-N P(=O)(=O)COCP(=O)=O Chemical group P(=O)(=O)COCP(=O)=O IDTVFVXBUOBQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFVHBMMZFJJYDN-YFKPBYRVSA-N [(2r)-1-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(C[C@H](CF)OCP(O)(O)=O)C2=N1 GFVHBMMZFJJYDN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GXDHFHKNWZEFGF-NSHDSACASA-N [(2r)-3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCO[C@@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XZIFMNAUDJYCEX-VIFPVBQESA-N [(2r)-3-fluoro-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@@H](O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BFZJTDBFUROXJA-ZCFIWIBFSA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CF)OCP(O)(O)=O BFZJTDBFUROXJA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GFPPYWMEIWZWEX-GFCCVEGCSA-N [(2s)-1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCO[C@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFPPYWMEIWZWEX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DFQNMODTAFTGHS-VIFPVBQESA-N [(2s)-2,3-dihydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@@H](O)CO)C=C1 DFQNMODTAFTGHS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XZIFMNAUDJYCEX-SECBINFHSA-N [(2s)-3-fluoro-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@H](O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOCOC(C)=O FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N boron triiodide Chemical compound IB(I)I YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003738 guanin-9-yl group Chemical group O=C1N([H])C(N([H])[H])=NC2=C1N=C([H])N2[*] 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical class NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- RFMPNFHLFCIGJT-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OCP(O)(O)=O RFMPNFHLFCIGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAZNRXNIZCTZBO-UHFFFAOYSA-N phosphonomethoxymethylphosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)COCP(O)(O)=O SAZNRXNIZCTZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、１−フルオロ−２−ホスホノメトキシ−３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２−プ
ロピル）エステル、それらの調製方法及び抗ウィルス
剤、すなわち複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−
（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導
体の製造への利用に関する。
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２−プ
ロピル）エステル、それらの調製方法及び抗ウィルス
剤、すなわち複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−
（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導
体の製造への利用に関する。
技術背景
複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−（３−フル
オロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導体（FPMP−
誘導体）は、ヒト及び動物に重度の疾病を引き起こすレ
トロウィルスに対して効果的な化合物間で有意な位置を
占める。イン ビトロ条件下で、それらの化合物は、た
とえば９−（２−ホスホノメトキシエチル）アデニンよ
りも良好な生物学的パラメーター（作用の選択性）を示
す（R.Dauwels,J.Balzarini,D.Schols,M.Baba,J.Desmyt
er,I.Rosenberg,A.Holy,E.De Cleacq:Antimicrob.Ag.Ch
emother.32,1025（1988））。前記誘導体は、水素化ナ
トリウムの存在下でジアルキルｐ−トルエンスルホニル
オキシメタンスルホネート又はメタンスルホニルオキシ
メタンホスホネートとの反応及び酸又はアルカリ加水分
解による保護基の続く除去及び最後に、ブロモトリメチ
ルシランとの反応により、CS特許出願PV2048−90に従っ
て調製されたプリン又はピリミジン塩基のＮ−（３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシプロピル）誘導体からこれまで
手に入れて来た。この方法の欠点（CS特許出願PV2048−
90）は、光学的に活性なＮ−（３−フルオロ−２−ヒド
ロキシプロピル）誘導体を調製し、そしてそれらの多段
階保護を行なうことがまず必要であることである。他の
可能な解決法は、FPMP誘導体の側鎖の予備形成構造体を
有する適切な光学的に活性な有機リンシントンによる複
素環式塩基（そのシリル誘導体又はアルカリ金属塩）の
縮合である。適切に保護されたグリセロールの誘導体と
ｐ−トルエンスルホニルオキシメタンホスホン酸のジア
ルキルエステルの反応、続く部分的ブロック解除及び反
応性トシル又はメシル基の導入が、たとえば類似するＮ
−（３−ヒドロキシ−２−ホスホノメトキシプロピル）
誘導体の製造に使用されて来た（J.J.Brunson,I.Ghazzo
uli,M.J.M.Hitchcock,R.R.Webb,J.C.Martin:J.Med.Che
m.32,1457（1989））。さらにもう１つのアプローチ
は、ブロモトリメチルシラン及びトリアルキルホスフィ
ットによる処理によりアセトキシメチルエーテルを通し
てヒドロキシル成分上へのエステル化されたホスホノメ
チルエーテル官能基の導入を使用した（CS特許出願PV38
71−90）。
オロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導体（FPMP−
誘導体）は、ヒト及び動物に重度の疾病を引き起こすレ
トロウィルスに対して効果的な化合物間で有意な位置を
占める。イン ビトロ条件下で、それらの化合物は、た
とえば９−（２−ホスホノメトキシエチル）アデニンよ
りも良好な生物学的パラメーター（作用の選択性）を示
す（R.Dauwels,J.Balzarini,D.Schols,M.Baba,J.Desmyt
er,I.Rosenberg,A.Holy,E.De Cleacq:Antimicrob.Ag.Ch
emother.32,1025（1988））。前記誘導体は、水素化ナ
トリウムの存在下でジアルキルｐ−トルエンスルホニル
オキシメタンスルホネート又はメタンスルホニルオキシ
メタンホスホネートとの反応及び酸又はアルカリ加水分
解による保護基の続く除去及び最後に、ブロモトリメチ
ルシランとの反応により、CS特許出願PV2048−90に従っ
て調製されたプリン又はピリミジン塩基のＮ−（３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシプロピル）誘導体からこれまで
手に入れて来た。この方法の欠点（CS特許出願PV2048−
90）は、光学的に活性なＮ−（３−フルオロ−２−ヒド
ロキシプロピル）誘導体を調製し、そしてそれらの多段
階保護を行なうことがまず必要であることである。他の
可能な解決法は、FPMP誘導体の側鎖の予備形成構造体を
有する適切な光学的に活性な有機リンシントンによる複
素環式塩基（そのシリル誘導体又はアルカリ金属塩）の
縮合である。適切に保護されたグリセロールの誘導体と
ｐ−トルエンスルホニルオキシメタンホスホン酸のジア
ルキルエステルの反応、続く部分的ブロック解除及び反
応性トシル又はメシル基の導入が、たとえば類似するＮ
−（３−ヒドロキシ−２−ホスホノメトキシプロピル）
誘導体の製造に使用されて来た（J.J.Brunson,I.Ghazzo
uli,M.J.M.Hitchcock,R.R.Webb,J.C.Martin:J.Med.Che
m.32,1457（1989））。さらにもう１つのアプローチ
は、ブロモトリメチルシラン及びトリアルキルホスフィ
ットによる処理によりアセトキシメチルエーテルを通し
てヒドロキシル成分上へのエステル化されたホスホノメ
チルエーテル官能基の導入を使用した（CS特許出願PV38
71−90）。
発明の開示
プリン及びピリミジン塩基のＮ−（３−フルオロ−２
−ホスホノメトキシプロピル）誘導体の調製のためにこ
れまで使用されて来た方法における上記欠点は、下記一
般式I: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−２−ホスホノメトキシ
−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２
−プロピル）エステルに関する本発明により除去され、
そしてそれらを調製するための方法は、下記一般式II: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−2,3−プロパンジオー
ルが第三アミン、好ましくはトリエチルアミン又はピリ
ジンの存在下で、不活性有機非プロトン性溶媒、好まし
くはベンゼン又はジクロロメタン、又は単にピリジンに
おいてＰ−トルエンスルホニルクロリドと反応せしめら
れ、 その得られた下記一般式III: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−３−Ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−２−プロパノールが、不活性有機溶媒、
好ましくはジクロロメタン下で五酸化リンの存在下でジ
メトキシメタンと反応せしめられ、 その得られた下記一般式IV: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−２−メトキシメトキシ
−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンが、ルイ
ス酸、好ましくは三弗化硼素エーテレートの存在下で−
５〜＋５℃で無水酢酸により処理され、 その得られた下記一般式V: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる２−アセトキシメトキシ−１−フルオ
ロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンが、好
ましくはトルエン下で100−120℃にブロモトリメチルシ
ランと共に加熱され、揮発性材料が真空下で蒸発され、
そして残渣がトリ（２−プロピル）ホスフィットと共に
100−120℃で加熱され、そして一般式Ｉの化合物が、好
ましくはクロマトグラフィー処理により単離されること
を特徴とする。
−ホスホノメトキシプロピル）誘導体の調製のためにこ
れまで使用されて来た方法における上記欠点は、下記一
般式I: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−２−ホスホノメトキシ
−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２
−プロピル）エステルに関する本発明により除去され、
そしてそれらを調製するための方法は、下記一般式II: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−2,3−プロパンジオー
ルが第三アミン、好ましくはトリエチルアミン又はピリ
ジンの存在下で、不活性有機非プロトン性溶媒、好まし
くはベンゼン又はジクロロメタン、又は単にピリジンに
おいてＰ−トルエンスルホニルクロリドと反応せしめら
れ、 その得られた下記一般式III: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−３−Ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−２−プロパノールが、不活性有機溶媒、
好ましくはジクロロメタン下で五酸化リンの存在下でジ
メトキシメタンと反応せしめられ、 その得られた下記一般式IV: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる１−フルオロ−２−メトキシメトキシ
−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンが、ルイ
ス酸、好ましくは三弗化硼素エーテレートの存在下で−
５〜＋５℃で無水酢酸により処理され、 その得られた下記一般式V: 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる２−アセトキシメトキシ−１−フルオ
ロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンが、好
ましくはトルエン下で100−120℃にブロモトリメチルシ
ランと共に加熱され、揮発性材料が真空下で蒸発され、
そして残渣がトリ（２−プロピル）ホスフィットと共に
100−120℃で加熱され、そして一般式Ｉの化合物が、好
ましくはクロマトグラフィー処理により単離されること
を特徴とする。
本発明はまた、下記一般式（VI）：
〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
り、そしてＢは置換されたプリン−９−イル、プリン−
７−イル、ピリミジン−１−イル又はピリミジン−３−
イル成分又はそれらのアザ又はジアザ類似体である〕で
表わされる複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−
（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導
体の調製における式Ｉの化合物の利用にも関し、ここで
それは、式Ｉの化合物が60〜140℃でジメチルホルムア
ミドにおいて、置換されたプリン又はピリミジン複素環
式塩基のナトリウム塩、そのアザ又はジアザ類似体、又
はそれらのアシル、好ましくはベンゾイル誘導体、又は
それらの塩基とアルカリ金属カーボネート、好ましくは
セシウムカーボネートとの混合物により反応せしめら
れ、その後、溶媒が真空下で蒸発せしめられ、そして残
渣がメタノール中、ナトリウムメトキシド及び次に不活
性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中、ブロモトリ
メチルシランにより処理し、そして得られた一般式VIの
化合物がクロマトグラフィー処理により、好ましくはイ
オン交換樹脂上で単離されることを特徴とする。
り、そしてＢは置換されたプリン−９−イル、プリン−
７−イル、ピリミジン−１−イル又はピリミジン−３−
イル成分又はそれらのアザ又はジアザ類似体である〕で
表わされる複素環式プリン及びピリミジン塩基のＮ−
（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）誘導
体の調製における式Ｉの化合物の利用にも関し、ここで
それは、式Ｉの化合物が60〜140℃でジメチルホルムア
ミドにおいて、置換されたプリン又はピリミジン複素環
式塩基のナトリウム塩、そのアザ又はジアザ類似体、又
はそれらのアシル、好ましくはベンゾイル誘導体、又は
それらの塩基とアルカリ金属カーボネート、好ましくは
セシウムカーボネートとの混合物により反応せしめら
れ、その後、溶媒が真空下で蒸発せしめられ、そして残
渣がメタノール中、ナトリウムメトキシド及び次に不活
性有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中、ブロモトリ
メチルシランにより処理し、そして得られた一般式VIの
化合物がクロマトグラフィー処理により、好ましくはイ
オン交換樹脂上で単離されることを特徴とする。
一般式VIのFPMP誘導体の調製のために適切な有機リン
シントンの提案は次の問題を包含する： （ａ）複素環式塩基の活性形を置換できる適切な反応性
基の選択、 （ｂ）ホスホン酸成分上の適切なエステル保護基の選
択、及び （ｃ）シントン及び最終生成物の両者の光学的純度の保
存を伴って、容易に入手できるキラル化合物からキラル
シントンを導びく完全な合成順序の実施。
シントンの提案は次の問題を包含する： （ａ）複素環式塩基の活性形を置換できる適切な反応性
基の選択、 （ｂ）ホスホン酸成分上の適切なエステル保護基の選
択、及び （ｃ）シントン及び最終生成物の両者の光学的純度の保
存を伴って、容易に入手できるキラル化合物からキラル
シントンを導びく完全な合成順序の実施。
式IIの出発フルオロ誘導体はたとえば、アルカリ金属
フルオリドと１−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルグリセロ
ールとの反応により調製され；この反応はラセミ化合物
（CS特許出願PV2048−90）及び鏡像異性体誘導体により
実現化され得る。そのような場合、下記式VII: で表わされる４−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソランのｐ−トルエンスルホニルエステル
が使用され得、ここで前記式の（Ｒ）−鏡像異性体はＤ
−マンニトールから容易に入手され得（A.Holy:Collec
t.Czech.Chem.Commun.40,187（1975））、そして（Ｓ）
−対掌体はＤ−リボノラクトンから得られる。従って、
たとえば2,3−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｐ−
トルエンスルホニル）−Ｄ−リボノラクトン（50g）
（L.Hough,J.K.N.Jones,D.L.Mitchel:Can.J.Chem.36,17
20（1958）のジオキサン（500ml）の溶液が、室温で12
時間、濃塩酸（50ml）と共に撹拌される。次に、水が添
加され、そしてその混合物が固体炭酸水素ナトリウムの
添加により中和される。底の水性層を分離し、酢酸エチ
ル（500ml）により洗浄し、そして組合された酢酸エチ
ル及びジオキサン溶液を硫酸マグネシュウム上で乾燥せ
しめる。濾過後、溶媒を蒸発し、そして乾燥残渣を、酢
酸エチル（130ml）中、その煮沸溶液へのトルエン（500
ml）の添加により結晶化し;5−Ｏ−（ｐ−トルエンスル
ホニル）−Ｄ−リボノラクトン31.6g（71％）を得る。
水（75ml）及びジオキサン（75ml）の混合物中、前記化
合物（30.7g）の溶液を０℃に冷却し、そして水（165m
l）中、過沃素酸ナトリウム（22.8g）の溶液を添加す
る。その混合物を室温で20分間、撹拌し、０℃に冷却
し、そして20分後、ジオキサン（150ml）を添加する。
濾過の後、硼水素化ナトリウム（4.73g）を前記濾液に
一部づつ添加し、温度を20℃以下に維持する。室温で0.
5時間後、反応混合物を酢酸エチル（1.3）中に注ぎ、
そして1MのHCl（塩化ナトリウムにより飽和された）
（２×150ml）及び塩化ナトリウム及び炭酸水素ナトリ
ウムの1:1飽和混合物（２×150ml）と共に連続的に振盪
する。次に酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
せしめ、濾過し、そして溶媒を蒸発し、乾燥し、（Ｓ）
−３−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリセロール20
g（80％）を得る。アセトン（150ml）中、前記化合物
（27g）の溶液を室温で2,2−ジメトキシプロパン（20.2
ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸（10μｌ）と共
に撹拌する。周囲温度で一晩放置した後、トリエチルア
ミン（0.5ml）を添加し、その反応混合物を最少体積に
濃縮し、その残渣をトルエン（500ml）に、溶解し、水
により洗浄し（３×250ml）、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥せしめる。乾燥剤を濾過し、そして濾液を真空
下で蒸発せしめ、（Ｓ）−1,2−Ｏ−（イソプロピリデ
ン−３−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−グリセロー
ル（28.3g）を得る。
フルオリドと１−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルグリセロ
ールとの反応により調製され；この反応はラセミ化合物
（CS特許出願PV2048−90）及び鏡像異性体誘導体により
実現化され得る。そのような場合、下記式VII: で表わされる４−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−
1,3−ジオキソランのｐ−トルエンスルホニルエステル
が使用され得、ここで前記式の（Ｒ）−鏡像異性体はＤ
−マンニトールから容易に入手され得（A.Holy:Collec
t.Czech.Chem.Commun.40,187（1975））、そして（Ｓ）
−対掌体はＤ−リボノラクトンから得られる。従って、
たとえば2,3−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｐ−
トルエンスルホニル）−Ｄ−リボノラクトン（50g）
（L.Hough,J.K.N.Jones,D.L.Mitchel:Can.J.Chem.36,17
20（1958）のジオキサン（500ml）の溶液が、室温で12
時間、濃塩酸（50ml）と共に撹拌される。次に、水が添
加され、そしてその混合物が固体炭酸水素ナトリウムの
添加により中和される。底の水性層を分離し、酢酸エチ
ル（500ml）により洗浄し、そして組合された酢酸エチ
ル及びジオキサン溶液を硫酸マグネシュウム上で乾燥せ
しめる。濾過後、溶媒を蒸発し、そして乾燥残渣を、酢
酸エチル（130ml）中、その煮沸溶液へのトルエン（500
ml）の添加により結晶化し;5−Ｏ−（ｐ−トルエンスル
ホニル）−Ｄ−リボノラクトン31.6g（71％）を得る。
水（75ml）及びジオキサン（75ml）の混合物中、前記化
合物（30.7g）の溶液を０℃に冷却し、そして水（165m
l）中、過沃素酸ナトリウム（22.8g）の溶液を添加す
る。その混合物を室温で20分間、撹拌し、０℃に冷却
し、そして20分後、ジオキサン（150ml）を添加する。
濾過の後、硼水素化ナトリウム（4.73g）を前記濾液に
一部づつ添加し、温度を20℃以下に維持する。室温で0.
5時間後、反応混合物を酢酸エチル（1.3）中に注ぎ、
そして1MのHCl（塩化ナトリウムにより飽和された）
（２×150ml）及び塩化ナトリウム及び炭酸水素ナトリ
ウムの1:1飽和混合物（２×150ml）と共に連続的に振盪
する。次に酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
せしめ、濾過し、そして溶媒を蒸発し、乾燥し、（Ｓ）
−３−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリセロール20
g（80％）を得る。アセトン（150ml）中、前記化合物
（27g）の溶液を室温で2,2−ジメトキシプロパン（20.2
ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸（10μｌ）と共
に撹拌する。周囲温度で一晩放置した後、トリエチルア
ミン（0.5ml）を添加し、その反応混合物を最少体積に
濃縮し、その残渣をトルエン（500ml）に、溶解し、水
により洗浄し（３×250ml）、そして硫酸マグネシウム
上で乾燥せしめる。乾燥剤を濾過し、そして濾液を真空
下で蒸発せしめ、（Ｓ）−1,2−Ｏ−（イソプロピリデ
ン−３−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−グリセロー
ル（28.3g）を得る。
ジエチレングリコールにおける1,2−イソプロピリデ
ン−３−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−グリセロー
ルと弗化カリウムとの反応は、式IIの出発化合物中に転
換され得るフルオロメチル誘導体を付与する（W.J.Lloy
d,R.Harrison:Carbohyd.Res.20,133（1971））。従っ
て、たとえば（Ｓ）−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−３
−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリセロール（100
g）、弗化カリウム（30g）及びジエチレングリコールの
混合物を激しく撹拌し、そして窒素を導入しながら、16
0〜170℃に加熱する。蒸留生成物を、ドライアイスによ
り冷却されたレシーバーに集め；（Ｓ）−１−デオキシ
−１−フルオロ−2,3−Ｏ−イソプロピリデングリセロ
ール21g（45％）を得る。この生成物と1MのHCl（50ml）
との混合物を室温で10時間撹拌する。次に、それをアニ
オン交換樹脂（HCO3 -形）により中和し、濾過し、そし
て樹脂をメタノール（50mlにより洗浄する。組合された
濾液を木炭により処理し、そして濾過の後、溶媒を蒸発
し、そして生成物を、140℃を越えない槽温度でオイル
ポンプの真空下で蒸留し；（Ｓ）−３−フルオロ−1,2
−プロパンジオール12.4g（84％）を得る。
ン−３−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−グリセロー
ルと弗化カリウムとの反応は、式IIの出発化合物中に転
換され得るフルオロメチル誘導体を付与する（W.J.Lloy
d,R.Harrison:Carbohyd.Res.20,133（1971））。従っ
て、たとえば（Ｓ）−1,2−Ｏ−イソプロピリデン−３
−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）グリセロール（100
g）、弗化カリウム（30g）及びジエチレングリコールの
混合物を激しく撹拌し、そして窒素を導入しながら、16
0〜170℃に加熱する。蒸留生成物を、ドライアイスによ
り冷却されたレシーバーに集め；（Ｓ）−１−デオキシ
−１−フルオロ−2,3−Ｏ−イソプロピリデングリセロ
ール21g（45％）を得る。この生成物と1MのHCl（50ml）
との混合物を室温で10時間撹拌する。次に、それをアニ
オン交換樹脂（HCO3 -形）により中和し、濾過し、そし
て樹脂をメタノール（50mlにより洗浄する。組合された
濾液を木炭により処理し、そして濾過の後、溶媒を蒸発
し、そして生成物を、140℃を越えない槽温度でオイル
ポンプの真空下で蒸留し；（Ｓ）−３−フルオロ−1,2
−プロパンジオール12.4g（84％）を得る。
前記研究におけるように、複素環式塩基の所望するＮ
−置換のためには、シントンＩにおける反応性クロロ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオ
キシ基の存在が利点を示す。ｐ−トルエンスルホニル誘
導体はアルコールから容易に入手でき、そして容易に精
製され得る。従って、シントンＩは、好ましくは、式II
Iの１−フルオロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
−２−プロパノールから調製され得、ここで前記式III
の化合物は、わずかに過剰の第三塩基（たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジ（２−プロピル）エチルアミ
ン）の存在下で、ピリジン又は不活性有機溶媒（ベンゼ
ン、塩素化された炭化水素）におけるトシル化により化
合物IIから容易に得られる。トシル誘導体IIIは、シリ
カゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製され
る。
−置換のためには、シントンＩにおける反応性クロロ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオ
キシ基の存在が利点を示す。ｐ−トルエンスルホニル誘
導体はアルコールから容易に入手でき、そして容易に精
製され得る。従って、シントンＩは、好ましくは、式II
Iの１−フルオロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
−２−プロパノールから調製され得、ここで前記式III
の化合物は、わずかに過剰の第三塩基（たとえばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジ（２−プロピル）エチルアミ
ン）の存在下で、ピリジン又は不活性有機溶媒（ベンゼ
ン、塩素化された炭化水素）におけるトシル化により化
合物IIから容易に得られる。トシル誘導体IIIは、シリ
カゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製され
る。
化合物IIIにおける位置２での炭素原子上へのホスホ
メチルエーテル官能価の導入は、重要な中間物として２
−メトキシエチルエーテルIVを使用する。これは、五酸
化リンの存在下でジメトキシメタンによる酸触媒された
トランスアセタール化により化合物IIIから容易に調製
される。その反応は不均質性であるが、しかし生成物は
有機相のクロマトグラフィー処理により高収率で得られ
る。
メチルエーテル官能価の導入は、重要な中間物として２
−メトキシエチルエーテルIVを使用する。これは、五酸
化リンの存在下でジメトキシメタンによる酸触媒された
トランスアセタール化により化合物IIIから容易に調製
される。その反応は不均質性であるが、しかし生成物は
有機相のクロマトグラフィー処理により高収率で得られ
る。
化合物IVにおけるメトキシメチル基は、サイス酸、た
とえば三弗化硼素エーテレートの存在下での無水酢酸と
の反応によりアセトキシメチル基に転換され得、そして
得られたアセトキシメトキシ誘導体Ｖはブロモトリメチ
ルシランによる処理により反応性２−ブロモメチルエー
テルに即座に転換される。この反応は、比較的高い温度
でさえ、不活発に進行し、そして次に薄層クロマトグラ
フィー処理に従がえることが好ましい。溶媒及びアセト
キシトリメチルシランが真空下で蒸発し、そして粗生成
物をすぐに、トリアルキルホスフィットと反応せしめ
る。トリ（２−プロピル）ホスフィットが選択の試薬で
あると思われ：それは十分に反応性であり、その反応で
生じる２−ブロモプロパンは揮発性であり、そして反応
の間、除去され得、そしてシントンＩにおけるホスホン
酸の形成されたジ（２−プロピル）エステルは、たとえ
ばその反応するエチル、又は特にメチルエステルと異な
って、複素環式塩基をアルキル化できない。しかしなが
ら、他のエステル基、たとえばジメチル、ジエチル又は
ジ（2,2−ジメチルプロピル）エステル等を含む、化合
物Ｉに類似するシントンは、対応するトリアルキルホス
フィットとの類似する反応により調製され得る。この反
応は円滑に進行し、そして揮発生成物の蒸発の後、所望
する生成物、シントンＩは、シリカゲル上でのクロマト
グラフィー処理により得られる。
とえば三弗化硼素エーテレートの存在下での無水酢酸と
の反応によりアセトキシメチル基に転換され得、そして
得られたアセトキシメトキシ誘導体Ｖはブロモトリメチ
ルシランによる処理により反応性２−ブロモメチルエー
テルに即座に転換される。この反応は、比較的高い温度
でさえ、不活発に進行し、そして次に薄層クロマトグラ
フィー処理に従がえることが好ましい。溶媒及びアセト
キシトリメチルシランが真空下で蒸発し、そして粗生成
物をすぐに、トリアルキルホスフィットと反応せしめ
る。トリ（２−プロピル）ホスフィットが選択の試薬で
あると思われ：それは十分に反応性であり、その反応で
生じる２−ブロモプロパンは揮発性であり、そして反応
の間、除去され得、そしてシントンＩにおけるホスホン
酸の形成されたジ（２−プロピル）エステルは、たとえ
ばその反応するエチル、又は特にメチルエステルと異な
って、複素環式塩基をアルキル化できない。しかしなが
ら、他のエステル基、たとえばジメチル、ジエチル又は
ジ（2,2−ジメチルプロピル）エステル等を含む、化合
物Ｉに類似するシントンは、対応するトリアルキルホス
フィットとの類似する反応により調製され得る。この反
応は円滑に進行し、そして揮発生成物の蒸発の後、所望
する生成物、シントンＩは、シリカゲル上でのクロマト
グラフィー処理により得られる。
この反応順序のすべての段階は、高収率で実現され、
その結果、出発化合物IIからの最終的な全体の収率は40
％を越える。その反応段階は特別な材料又は装置を必要
とせず、そして最終生成物Ｉの光学的純度は、化合物II
の光学的純度によってのみ決定される。式IVの既知化合
物の光学的純度から、複素環式塩基のナトリウム塩との
縮合によりシントンＩから調製されることになる。
その結果、出発化合物IIからの最終的な全体の収率は40
％を越える。その反応段階は特別な材料又は装置を必要
とせず、そして最終生成物Ｉの光学的純度は、化合物II
の光学的純度によってのみ決定される。式IVの既知化合
物の光学的純度から、複素環式塩基のナトリウム塩との
縮合によりシントンＩから調製されることになる。
そのような反応は、得られるナトリウム塩の懸濁によ
り、たとえば当モル量の水素化ナトリウムと塩基との現
場反応によりジメチルホルムアミドにおいて生じる。当
モル量の化合物Ｉがその反応に使用され、その反応は、
空気中の湿気の排除下で80〜100℃で行なわれる。この
方法の他の特に好都合な変法は、実質的により早く進行
する炭酸セシウムの存在下で及びほとんどの副生成物の
形成を伴わないで、複素環式塩基と共に化合物Ｉを加熱
することにある。
り、たとえば当モル量の水素化ナトリウムと塩基との現
場反応によりジメチルホルムアミドにおいて生じる。当
モル量の化合物Ｉがその反応に使用され、その反応は、
空気中の湿気の排除下で80〜100℃で行なわれる。この
方法の他の特に好都合な変法は、実質的により早く進行
する炭酸セシウムの存在下で及びほとんどの副生成物の
形成を伴わないで、複素環式塩基と共に化合物Ｉを加熱
することにある。
それらの抗レトロウィルス不活性のために特に興味の
対象である式VIのプリン誘導体に関しては、いくつかの
塩基（たとえばアデニン、2,6−ジアミノプリン、６−
メチルチオプリン、３−デアザアデニン）のナトリウム
塩によるそのようなアルキル化は、N9−位置で一定不変
的に生じ、そして他の塩基（ヒポキサンチン）に関して
は、位置N7で生じ；いくつかの他の塩基（例えばグアニ
ン、２−アミノプリン、１−デアザアデニン）に関して
は、N9−及びN7−異性体の混合物が形成される。そのよ
うな場合、一般式IVの化合物又は塩基で変性されたそれ
らの前駆体への複素環式塩基の続く転換に基づく間接的
な方法を使用することが好都合である。そのような理由
で、たとえばアデニン又はグアニンを含む化合物の亜硝
酸又はそのエステルによる脱アミノ化によるヒポキサン
チン又はキサンチン誘導体の調製において、又は2,6−
ジアミノプリンに由来する化合物の特定の脱アミノ化に
よる２−ヒドロキシアデニン誘導体の合成において好都
合である。グアニン−９−イル誘導体及びそのN7−異性
体は、２−アミノ−６−クロロプリンから得られる化合
物の加水分解により調製される。その同じ中間体を用い
て、２−アミノ−６−置換誘導体を調製できる。従っ
て、2,6−ジアミノプリンを含む式VIの化合物は、その
対応する２−アミノ−６−アジドプリン化合物の水素化
により得られる。
対象である式VIのプリン誘導体に関しては、いくつかの
塩基（たとえばアデニン、2,6−ジアミノプリン、６−
メチルチオプリン、３−デアザアデニン）のナトリウム
塩によるそのようなアルキル化は、N9−位置で一定不変
的に生じ、そして他の塩基（ヒポキサンチン）に関して
は、位置N7で生じ；いくつかの他の塩基（例えばグアニ
ン、２−アミノプリン、１−デアザアデニン）に関して
は、N9−及びN7−異性体の混合物が形成される。そのよ
うな場合、一般式IVの化合物又は塩基で変性されたそれ
らの前駆体への複素環式塩基の続く転換に基づく間接的
な方法を使用することが好都合である。そのような理由
で、たとえばアデニン又はグアニンを含む化合物の亜硝
酸又はそのエステルによる脱アミノ化によるヒポキサン
チン又はキサンチン誘導体の調製において、又は2,6−
ジアミノプリンに由来する化合物の特定の脱アミノ化に
よる２−ヒドロキシアデニン誘導体の合成において好都
合である。グアニン−９−イル誘導体及びそのN7−異性
体は、２−アミノ−６−クロロプリンから得られる化合
物の加水分解により調製される。その同じ中間体を用い
て、２−アミノ−６−置換誘導体を調製できる。従っ
て、2,6−ジアミノプリンを含む式VIの化合物は、その
対応する２−アミノ−６−アジドプリン化合物の水素化
により得られる。
化合物Ｉの反応はまた、ピリミジン誘導体と共に行な
われ得；そのようなアルキル化においては、位置N1にお
ける反応のレジオスペシフィック路（regiospecific co
urse）を確かめることが最っとも重要であり：これは好
ましくは、４−アルコキシ−２−ピリミドンを用いて達
成される。次に、得られたN1−置換誘導体は、水性鉱
酸、たとえば希釈酢酸によりウラシル又はチミン誘導体
を酸加水分解することによって、又は他方、たとえば高
温で、アンモニア、第１又は第２アミンのアルコール溶
液によりアミノ分解により、シトシンの誘導体、５−メ
チルシトシン又はそれらのＮ−置換類似体に転換され得
る。
われ得；そのようなアルキル化においては、位置N1にお
ける反応のレジオスペシフィック路（regiospecific co
urse）を確かめることが最っとも重要であり：これは好
ましくは、４−アルコキシ−２−ピリミドンを用いて達
成される。次に、得られたN1−置換誘導体は、水性鉱
酸、たとえば希釈酢酸によりウラシル又はチミン誘導体
を酸加水分解することによって、又は他方、たとえば高
温で、アンモニア、第１又は第２アミンのアルコール溶
液によりアミノ分解により、シトシンの誘導体、５−メ
チルシトシン又はそれらのＮ−置換類似体に転換され得
る。
前記塩基と化合物Ｉの縮合により得られる中間体は、
クロマトグラフィー処理により単離され得、そして下記
のようにしてさらに処理され、又は反応混合物は、直接
的にメタノール化される（複素環式塩基からＮ−アシル
基を除去する）。後者の場合、得られた混合物は、H+−
形でのカチオン交換樹脂（たとえばDowex 50）のカラム
上で、脱イオン化され、そして化合物VIのジ（２−プロ
ピル）エステルが単離され；この化合物は前記樹脂から
の希釈（1:10）水性アンモニアによる希釈に耐えるほど
十分に安定性である。乾燥の後、この中間体におけるエ
ステル基は、たとえばアセトニトリル中でのブロモトリ
メチルシランとの反応により除去される。溶媒の蒸発、
残渣の加水分解及び脱塩化の後、式VIの純粋な生成物
が、イオン交換体上でのクロマトグラフィー処理又は疎
水性化されたシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理
により単離される。
クロマトグラフィー処理により単離され得、そして下記
のようにしてさらに処理され、又は反応混合物は、直接
的にメタノール化される（複素環式塩基からＮ−アシル
基を除去する）。後者の場合、得られた混合物は、H+−
形でのカチオン交換樹脂（たとえばDowex 50）のカラム
上で、脱イオン化され、そして化合物VIのジ（２−プロ
ピル）エステルが単離され；この化合物は前記樹脂から
の希釈（1:10）水性アンモニアによる希釈に耐えるほど
十分に安定性である。乾燥の後、この中間体におけるエ
ステル基は、たとえばアセトニトリル中でのブロモトリ
メチルシランとの反応により除去される。溶媒の蒸発、
残渣の加水分解及び脱塩化の後、式VIの純粋な生成物
が、イオン交換体上でのクロマトグラフィー処理又は疎
水性化されたシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理
により単離される。
このようにして調製された式VIの化合物の光学的純度
は、たとえばpH3.1で、4mMの硫酸銅（II）及び4mMのＬ
−フェニルアラニンにおけるHPLCにより判明する。上記
方法は、95％以上の光学的純度の化合物VIを付与する。
は、たとえばpH3.1で、4mMの硫酸銅（II）及び4mMのＬ
−フェニルアラニンにおけるHPLCにより判明する。上記
方法は、95％以上の光学的純度の化合物VIを付与する。
本発明は、次の例によりさらに例示されるが、しか
し、それらの例は本発明を限定するものではない。
し、それらの例は本発明を限定するものではない。
例１
ピリジン（30ml）中、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド（26.4g,138mモル）の溶液を、ピリジン（30ml）中、
（Ｓ）−１−フルオロ−2,3−プロパンジオール（12.4
g,132mモル）の溶液に−30℃で添加する。−30℃で48時
間の放置の後、その反応混合物を酢酸エチル（1300ml）
中に注ぎ、そして氷冷却下で、1MのHCl、次に水、炭酸
水素ナトリウム溶液及び再び水と共に振盪し、水性層の
酸反応にゆだねる。硫酸マグネシウム上での乾燥及び濾
過の後、溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣を、トルエ
ン及び次に、トルエンと酢酸エチルとの50:1混合物（50
0g）においてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。（Ｓ）−１−フルオロ−３−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）−２−プロパノールの収量21g（64％）。C
10H13FO4S（248.3）についての、計算値:48.37％C,5.27
％H,7.65％F,12.91％S;実測値:48.54％C,5.31％H,7.43
％F,12.80％Ｓ。
ド（26.4g,138mモル）の溶液を、ピリジン（30ml）中、
（Ｓ）−１−フルオロ−2,3−プロパンジオール（12.4
g,132mモル）の溶液に−30℃で添加する。−30℃で48時
間の放置の後、その反応混合物を酢酸エチル（1300ml）
中に注ぎ、そして氷冷却下で、1MのHCl、次に水、炭酸
水素ナトリウム溶液及び再び水と共に振盪し、水性層の
酸反応にゆだねる。硫酸マグネシウム上での乾燥及び濾
過の後、溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣を、トルエ
ン及び次に、トルエンと酢酸エチルとの50:1混合物（50
0g）においてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。（Ｓ）−１−フルオロ−３−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）−２−プロパノールの収量21g（64％）。C
10H13FO4S（248.3）についての、計算値:48.37％C,5.27
％H,7.65％F,12.91％S;実測値:48.54％C,5.31％H,7.43
％F,12.80％Ｓ。
五酸化リンを、この化合物（11g,44.3mモル）、ジメ
トキシメタン（11ml）及びジクロロメタン（11ml）の撹
拌混合物に、出発化合物が消出するまで室温で添加し、
所望する生成物を得る（トルエン−酢酸エチルの5:1混
合物におけるTLCによりモニターされる）。その混合物
をセライト（10g）により濾過し、濾液をクロロホルム
により洗浄し、そして溶媒を真空下で蒸発し；（Ｓ）−
１−フルオロ−２−メトキシメトキシ−３−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）プロパンの収量11.9g（93
％）。C12H15FO5S（290.3）についての、計算値:49.65
％C,5.20％H,6.54％F,11.04％S;実測値:49.85％C,5.34
％H,6.40％F,10.91％S, この生成物（2.45g）、無水酢酸（5ml）及び三弗化硼
素エーテレート（1ml）の混合物を、０℃で２時間、撹
拌する。次に、その反応混合物を、炭酸水素ナトリウム
（10g）、水（100ml）及びトルエン（100ml）の混合物
と共に振盪する。水性層を分離し、トルエン層を水によ
り洗浄し（２×50ml）、そして硫酸マグネシウム上で乾
燥せしめる。溶媒の蒸発が、実質的な定量で（Ｓ）−２
−アセトキシメトキシ−１−フルオロ−３−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）プロパンを付与する。C13H17FO
6S（320.1）については、計算値:48.73％C,5.35％H,5.9
3％F,10.00％S;実測値:48.82％C,5.51％H,5.80％F,9.95
％Ｓ。
トキシメタン（11ml）及びジクロロメタン（11ml）の撹
拌混合物に、出発化合物が消出するまで室温で添加し、
所望する生成物を得る（トルエン−酢酸エチルの5:1混
合物におけるTLCによりモニターされる）。その混合物
をセライト（10g）により濾過し、濾液をクロロホルム
により洗浄し、そして溶媒を真空下で蒸発し；（Ｓ）−
１−フルオロ−２−メトキシメトキシ−３−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）プロパンの収量11.9g（93
％）。C12H15FO5S（290.3）についての、計算値:49.65
％C,5.20％H,6.54％F,11.04％S;実測値:49.85％C,5.34
％H,6.40％F,10.91％S, この生成物（2.45g）、無水酢酸（5ml）及び三弗化硼
素エーテレート（1ml）の混合物を、０℃で２時間、撹
拌する。次に、その反応混合物を、炭酸水素ナトリウム
（10g）、水（100ml）及びトルエン（100ml）の混合物
と共に振盪する。水性層を分離し、トルエン層を水によ
り洗浄し（２×50ml）、そして硫酸マグネシウム上で乾
燥せしめる。溶媒の蒸発が、実質的な定量で（Ｓ）−２
−アセトキシメトキシ−１−フルオロ−３−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）プロパンを付与する。C13H17FO
6S（320.1）については、計算値:48.73％C,5.35％H,5.9
3％F,10.00％S;実測値:48.82％C,5.51％H,5.80％F,9.95
％Ｓ。
この化合物（11.0g）を、トルエン（３×10ml）と共
に同時蒸留し、次にトルエン（20ml）及びブロモトリメ
チルシラン（6.82ml）を添加し、そしてその混合物を80
℃で16時間、加熱する。トルエンを蒸留し、残渣をトル
エン（３×10ml）と共に同時蒸留し、そして50℃で２時
間、トリイソプロピルホスフィットと共に加熱する。そ
の混合物を再びトルエンと共に同時蒸留し、そして残る
油状物を、トルエン、トルエン−酢酸エチル（5:1）及
びトルエン−酢酸エチル（1:1）による連続的な溶出に
よりシリカゲル（100g）上でクロマトグラフィー処理す
る。（Ｓ）−１−フルオロ−２−（ジイソプロピルホス
ホニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）−プロパンの収量11g;［α］Ｄ＋12.5゜（c0.8,CHC
l3）.C17H28FO7PS（426.4）についての、計算値:47.87
％C,6.61％H,4.45％F,7.26％P,7.51％S;実測値:48.04％
C,6.97％H,4.56％F,7.45％P.MS,m/e（rel.％）:427（Ｍ
＋H,55）,385（Ｍ−iPr,17）,342（Ｍ−2iPr,100）,259
（９）,171（TsO,36）.1H NMR（DMSO）;1.20d,6H（CH3,
iPr）;1.26d,6H（CH3,iPr）;2.43s,3H（CH3,Ts）;3.8−
4.8m,9H（HCO,H2CF）;7.3−7.8m,4H（arom.プロトン、T
s）． 例２ 五酸化リンを、（Ｒ）−１−フルオロ−３−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール（11g,4
4.3mモル）、ジメトキシメタン（11ml）及びジクロロメ
タン（11ml）の撹拌混合物に室温で、出発化合物が所望
する合成物のために消出するまで添加する（トルエン−
酢酸エチル5:1におけるTLCによりモニターされる）。セ
ライト（10g）を前記混合物に添加し、次に濾過し、セ
ライトをクロロホルムにより洗浄する。溶媒を濾液から
蒸発し、（Ｒ）−１−フルオロ−２−メトキシメトキシ
−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン11.9
g（93％）を得る。この生成物を例１に記載しているよ
うにして処理し、（Ｒ）−２−アセトキシメトキシ−３
−フルオロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパ
ンを定量収量で得る。C13H17FO6S（320.1）について
の、計算値:48.73％C,5.35％H,5.93％F,10.00％S;実測
値:48.82％C,5.51％H,5.80％F,9.95％Ｓ。その生成物を
例１に従って処理し、（Ｒ）−１−フルオロ−２−（ジ
イソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）プロパンを75％の収率で得る。
［α］Ｄ−12.8゜（c0.8,C）C17H28FO7PS（426.4）につ
いての、計算値:47.87％C,6.61％H,4.45％F,7.51％S;実
測値:48.13％C,6.91％H,4.52％F,7.35％S.MS,m/e（rel.
％）:427（Ｍ＋H,55）,385（Ｍ−iPr,17）,342（Ｍ−2i
Pr,100）,259,171（TsO,36）.1H NMR（DMSO）;1.20d,6H
（iPr）;1.26d,6H（iPr）;2.43s,3H（CH3,Ts）;3.8−4.
8m,9H（HCO,H2CF）;7.3−7.8m,4H（arom.プロトン、T
s）． 例３ 水素化ナトリウム（パラフィン油における60％懸濁
液、1.125g,28mモル）を、ジメチルホルムアミド（100m
l）中、N6−ベンゾイルアデニン（6.5g,27mモル）の懸
濁液に添加し、そしてその混合物を撹拌し、そして60℃
で15分間、加熱する。（Ｓ）−１−フルオロ−２−（ジ
イソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）−プロパン（10g,23.6mモル）の
添加後、その混合物をさらに撹拌し、そして80℃で６時
間、加熱する。その反応混合物を酢酸により中和し、そ
してジメチルホルムアミドを40℃/100Paで蒸発する。残
渣をクロロホルムにより抽出し、そのクロロホルム抽出
物をセライトを通して濾過し、そしてその濾液を真空下
で濃縮する。シロップ状残渣を、クロロホルム及びメタ
ノールの混合物（50:1）においてシリカゲル（500g）の
カラム上でクロマトグラフィー処理し；（Ｓ）−９−
（３−フルオロ−２−ジイソプロピルホスホニルメトキ
シプロピル）−N6−ベンゾイルアデニン3.7g（32％）を
得る。C22H29FN5O5P（493.5）についての、計算値:53.5
4％C,5.92％H,3.85％F,14.19％N,6.27％P;実測値:53.71
％C,5.83％H,3.71％F,13.97％Ｎ。
に同時蒸留し、次にトルエン（20ml）及びブロモトリメ
チルシラン（6.82ml）を添加し、そしてその混合物を80
℃で16時間、加熱する。トルエンを蒸留し、残渣をトル
エン（３×10ml）と共に同時蒸留し、そして50℃で２時
間、トリイソプロピルホスフィットと共に加熱する。そ
の混合物を再びトルエンと共に同時蒸留し、そして残る
油状物を、トルエン、トルエン−酢酸エチル（5:1）及
びトルエン−酢酸エチル（1:1）による連続的な溶出に
よりシリカゲル（100g）上でクロマトグラフィー処理す
る。（Ｓ）−１−フルオロ−２−（ジイソプロピルホス
ホニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）−プロパンの収量11g;［α］Ｄ＋12.5゜（c0.8,CHC
l3）.C17H28FO7PS（426.4）についての、計算値:47.87
％C,6.61％H,4.45％F,7.26％P,7.51％S;実測値:48.04％
C,6.97％H,4.56％F,7.45％P.MS,m/e（rel.％）:427（Ｍ
＋H,55）,385（Ｍ−iPr,17）,342（Ｍ−2iPr,100）,259
（９）,171（TsO,36）.1H NMR（DMSO）;1.20d,6H（CH3,
iPr）;1.26d,6H（CH3,iPr）;2.43s,3H（CH3,Ts）;3.8−
4.8m,9H（HCO,H2CF）;7.3−7.8m,4H（arom.プロトン、T
s）． 例２ 五酸化リンを、（Ｒ）−１−フルオロ−３−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール（11g,4
4.3mモル）、ジメトキシメタン（11ml）及びジクロロメ
タン（11ml）の撹拌混合物に室温で、出発化合物が所望
する合成物のために消出するまで添加する（トルエン−
酢酸エチル5:1におけるTLCによりモニターされる）。セ
ライト（10g）を前記混合物に添加し、次に濾過し、セ
ライトをクロロホルムにより洗浄する。溶媒を濾液から
蒸発し、（Ｒ）−１−フルオロ−２−メトキシメトキシ
−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン11.9
g（93％）を得る。この生成物を例１に記載しているよ
うにして処理し、（Ｒ）−２−アセトキシメトキシ−３
−フルオロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパ
ンを定量収量で得る。C13H17FO6S（320.1）について
の、計算値:48.73％C,5.35％H,5.93％F,10.00％S;実測
値:48.82％C,5.51％H,5.80％F,9.95％Ｓ。その生成物を
例１に従って処理し、（Ｒ）−１−フルオロ−２−（ジ
イソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）プロパンを75％の収率で得る。
［α］Ｄ−12.8゜（c0.8,C）C17H28FO7PS（426.4）につ
いての、計算値:47.87％C,6.61％H,4.45％F,7.51％S;実
測値:48.13％C,6.91％H,4.52％F,7.35％S.MS,m/e（rel.
％）:427（Ｍ＋H,55）,385（Ｍ−iPr,17）,342（Ｍ−2i
Pr,100）,259,171（TsO,36）.1H NMR（DMSO）;1.20d,6H
（iPr）;1.26d,6H（iPr）;2.43s,3H（CH3,Ts）;3.8−4.
8m,9H（HCO,H2CF）;7.3−7.8m,4H（arom.プロトン、T
s）． 例３ 水素化ナトリウム（パラフィン油における60％懸濁
液、1.125g,28mモル）を、ジメチルホルムアミド（100m
l）中、N6−ベンゾイルアデニン（6.5g,27mモル）の懸
濁液に添加し、そしてその混合物を撹拌し、そして60℃
で15分間、加熱する。（Ｓ）−１−フルオロ−２−（ジ
イソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）−プロパン（10g,23.6mモル）の
添加後、その混合物をさらに撹拌し、そして80℃で６時
間、加熱する。その反応混合物を酢酸により中和し、そ
してジメチルホルムアミドを40℃/100Paで蒸発する。残
渣をクロロホルムにより抽出し、そのクロロホルム抽出
物をセライトを通して濾過し、そしてその濾液を真空下
で濃縮する。シロップ状残渣を、クロロホルム及びメタ
ノールの混合物（50:1）においてシリカゲル（500g）の
カラム上でクロマトグラフィー処理し；（Ｓ）−９−
（３−フルオロ−２−ジイソプロピルホスホニルメトキ
シプロピル）−N6−ベンゾイルアデニン3.7g（32％）を
得る。C22H29FN5O5P（493.5）についての、計算値:53.5
4％C,5.92％H,3.85％F,14.19％N,6.27％P;実測値:53.71
％C,5.83％H,3.71％F,13.97％Ｎ。
水素化ナトリウム（50mg,2mモル）を、メタノール（2
0ml）中、前記化合物（2.1g,4.25mモル）の溶液に添加
する。室温で16時間放置した後、酢酸（250μｌ）を添
加し、その混合物を小体積に濃縮し、そして、残渣をク
ロロホルム及びメタノール混合物（30:1）においてシリ
カゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理する。
（Ｓ）−９−〔３−フルオロ−２−（ジイソプロピルホ
スホニルメトキシ）−プロピル〕アデニン1.11g（67
％）を得る（m.p.＝72〜74℃（トルエン））。C15H25FN
5O4P（389.4）について、計算値:46.26％C,6.47％H,4.8
7％F,17.98％N,7.95％P;実測値:47.26％C,7.31％H,4.90
％F,17.13％N,7.26％P.MS,m/e（rel.％）:389（M,10）,
374（Ｍ−CH3,8）,288（20）,209（Ｍ−CH2P（Ｏ）（Oi
Pr）2,48）,195（OCH2P（Ｏ）（OiPr）2,100）,174（1
2）,149（AdeCH2,40）,135（Ade,60）.1H NMR（DMSO）:
1.08−1.20m,12H（CH3,iPr）;3.7−4.7m,9H（HCO,H2C
F）;7.19bs,2H（NH2）;8.09s,1H（Ｈ−8,Ade）;8.15s,1
H（Ｈ−2,Ade）． ブロモトリメチルシラン（2.17ml,16.4mモル）を、ア
セトニトリル（8ml）中、上記生成物（1.6g,4.1mモル）
の溶液に室温で添加し、そしてその混合物を周囲温度で
24時間撹拌する。その反応混合物を最少体積に濃縮し、
残渣をトルエン（２×10ml）及びメタノール（10ml）と
共に同時蒸留し、そしてアンモニアの２％水溶液（10m
l）を添加する。室温で１時間放置した後、その溶液を
蒸発乾燥せしめ、残渣を最少量の水に溶解し、そしてそ
の溶液をカチオン−交換体Dowex 50（H+−形、50ml）の
カラム上に適用する。そのカラムを、溶出液がブロミド
に対して負の反応を示すまで水により洗浄し、そして次
に生成物を２％水性アンモニアによりカラムから溶出す
る。得られた溶出液を最少体積に濃縮し、そしてアニオ
ン−交換体Dowex 1（アセテート形、50ml）のカラム上
に適用する。そのカラムを、アンモニアに対して負の反
応まで水により洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸により
溶出する。溶媒の蒸発及び水と共に残渣の同時蒸留は、
（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプ
ロピル）アデニン（m.p.＝194〜197℃，［α］Ｄ＝−1
6.9（ｃ＝0.38,水））1.1g（91％）を付与する。C9H13F
N5O4P（305.2）についての、計算値:35.41％C,4.29％H,
6.22％F,22.94％N,10.14％P;実測値:35.20％C,4.43％H,
5.85％F,22.73％N,10.44％P. 例４ 水素化ナトリウム（パラフィン油における60％懸濁
液、1.125g,28.1mモル）を、ジメチルホルムアミド（10
0ml）中、N6−ベンゾイルアデニン（6.5g,26.9mモル）
の懸濁液に添加し、そしてその混合物を撹拌し、そして
60℃で15分間、加熱する。（Ｒ）−１−フルオロ−２−
（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）−プロパン（10g,23.6mモ
ル）の添加後、その混合物をさらに撹拌し、そして80℃
で６時間、加熱する。次に、その反応混合物を酢酸によ
り中和し、そしてジメチルホルムアミドを40℃/100Paで
蒸発する。残渣をクロロホルムにより抽出し、そのクロ
ロホルム抽出物をセライトを通して濾過し、そしてその
濾液を真空下で蒸発する。シロップ状残渣を、クロロホ
ルム及びメタノールの混合物（50:1）においてシリカゲ
ル（500g）のカラム上でクロマトグラフィー処理し；
（Ｒ）−９−（３−フロオロ−２−ジイソプロピルホス
ホニルメトキシプロピル）−N6−ベンゾイルアデニン3.
7g（32％）を得る。C22H29FN5O5P（493.5）について
の、計算値:53.54％C,5.92％H,3.85％F,14.19％N,6.27
％P;実測値:53.67％C,5.99％H,3.70％F,13.95％N,6.44
％Ｐ。
0ml）中、前記化合物（2.1g,4.25mモル）の溶液に添加
する。室温で16時間放置した後、酢酸（250μｌ）を添
加し、その混合物を小体積に濃縮し、そして、残渣をク
ロロホルム及びメタノール混合物（30:1）においてシリ
カゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理する。
（Ｓ）−９−〔３−フルオロ−２−（ジイソプロピルホ
スホニルメトキシ）−プロピル〕アデニン1.11g（67
％）を得る（m.p.＝72〜74℃（トルエン））。C15H25FN
5O4P（389.4）について、計算値:46.26％C,6.47％H,4.8
7％F,17.98％N,7.95％P;実測値:47.26％C,7.31％H,4.90
％F,17.13％N,7.26％P.MS,m/e（rel.％）:389（M,10）,
374（Ｍ−CH3,8）,288（20）,209（Ｍ−CH2P（Ｏ）（Oi
Pr）2,48）,195（OCH2P（Ｏ）（OiPr）2,100）,174（1
2）,149（AdeCH2,40）,135（Ade,60）.1H NMR（DMSO）:
1.08−1.20m,12H（CH3,iPr）;3.7−4.7m,9H（HCO,H2C
F）;7.19bs,2H（NH2）;8.09s,1H（Ｈ−8,Ade）;8.15s,1
H（Ｈ−2,Ade）． ブロモトリメチルシラン（2.17ml,16.4mモル）を、ア
セトニトリル（8ml）中、上記生成物（1.6g,4.1mモル）
の溶液に室温で添加し、そしてその混合物を周囲温度で
24時間撹拌する。その反応混合物を最少体積に濃縮し、
残渣をトルエン（２×10ml）及びメタノール（10ml）と
共に同時蒸留し、そしてアンモニアの２％水溶液（10m
l）を添加する。室温で１時間放置した後、その溶液を
蒸発乾燥せしめ、残渣を最少量の水に溶解し、そしてそ
の溶液をカチオン−交換体Dowex 50（H+−形、50ml）の
カラム上に適用する。そのカラムを、溶出液がブロミド
に対して負の反応を示すまで水により洗浄し、そして次
に生成物を２％水性アンモニアによりカラムから溶出す
る。得られた溶出液を最少体積に濃縮し、そしてアニオ
ン−交換体Dowex 1（アセテート形、50ml）のカラム上
に適用する。そのカラムを、アンモニアに対して負の反
応まで水により洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸により
溶出する。溶媒の蒸発及び水と共に残渣の同時蒸留は、
（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプ
ロピル）アデニン（m.p.＝194〜197℃，［α］Ｄ＝−1
6.9（ｃ＝0.38,水））1.1g（91％）を付与する。C9H13F
N5O4P（305.2）についての、計算値:35.41％C,4.29％H,
6.22％F,22.94％N,10.14％P;実測値:35.20％C,4.43％H,
5.85％F,22.73％N,10.44％P. 例４ 水素化ナトリウム（パラフィン油における60％懸濁
液、1.125g,28.1mモル）を、ジメチルホルムアミド（10
0ml）中、N6−ベンゾイルアデニン（6.5g,26.9mモル）
の懸濁液に添加し、そしてその混合物を撹拌し、そして
60℃で15分間、加熱する。（Ｒ）−１−フルオロ−２−
（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）−３−（ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）−プロパン（10g,23.6mモ
ル）の添加後、その混合物をさらに撹拌し、そして80℃
で６時間、加熱する。次に、その反応混合物を酢酸によ
り中和し、そしてジメチルホルムアミドを40℃/100Paで
蒸発する。残渣をクロロホルムにより抽出し、そのクロ
ロホルム抽出物をセライトを通して濾過し、そしてその
濾液を真空下で蒸発する。シロップ状残渣を、クロロホ
ルム及びメタノールの混合物（50:1）においてシリカゲ
ル（500g）のカラム上でクロマトグラフィー処理し；
（Ｒ）−９−（３−フロオロ−２−ジイソプロピルホス
ホニルメトキシプロピル）−N6−ベンゾイルアデニン3.
7g（32％）を得る。C22H29FN5O5P（493.5）について
の、計算値:53.54％C,5.92％H,3.85％F,14.19％N,6.27
％P;実測値:53.67％C,5.99％H,3.70％F,13.95％N,6.44
％Ｐ。
水素化ナトリウム（50mg,2mモル）を、メタノール（2
0ml）中、前記化合物（2.1g,4.25mモル）の溶液に添加
する。室温で16時間放置した後、酢酸（250μｌ）を添
加し、その混合物を小体積に真空下で濃縮し、そして残
渣をクロロホルム及びメタノール混合物（30:1）におい
てシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理す
る。（Ｒ）−９−〔３−フルオロ−２−（ジイソプロピ
ルホスホニルメトキシ）−プロピル〕アデニン1.1g（67
％）を得る（m.p.＝72〜74℃（トルエン））。C15H25FN
5O4P（389.4）について、計算値:46.26％C,6.47％H,4.8
7％F,17.98％N,7.95％P;実測値:47.16％C,7.12％H,4.81
％F,17.23％N,7.46％P.MS,m/e（rel.％）:389（M,10）,
374（Ｍ−CH3,8）,288（20）,209（Ｍ−CH2P（Ｏ）（Oi
Pr）2,48）,195（OCH2P（Ｏ）（OiPr）2,100）,174（1
2）,149（AdeCH2,40）,135（Ade,60）.1H NMR（DMSO）:
1.08−1.20m,12H（CH3,iPr）;3.7−4.7m,9H（HCO,H2C
F）;7.19bs,2H（NH2）;8.09s,1H（Ｈ−8,Ade）;8.15s,1
H（Ｈ−2,Ade）． ブロモトリメチルシラン（2.17ml,16.4mモル）を、ア
セトニトリル（8ml）中、上記生成物（1.6g,4.1mモル）
の溶液に室温で添加し、そしてその混合物を室温で24時
間撹拌する。その反応混合物を最少体積に真空下で濃縮
し、残渣をトルエン（２×10ml）及びメタノール（10m
l）と共に同時蒸留し、そしてアンモニアの２％水溶液
（10ml）を添加する。室温で１時間放置した後、その溶
液を蒸発乾燥せしめ、残渣を最少量の水に溶解し、そし
てその溶液をカチオン−交換体Dowex 50（H+−形、50m
l）のカラム上に適用する。そのカラムを、溶出液がブ
ロミドに対して負の反応を示すまで水により洗浄し、そ
して次に生成物を２％水性アンモニアによりカラムから
溶出する。得られた溶出液を最少体積に真空下で濃縮
し、そしてアニオン−交換体Dowex 1（アセテート形、5
0ml）のカラム上に適用する。そのカラムを、水により
洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸により溶出する。真空
下での蒸発及び水と共に残渣の同時蒸留は、（Ｒ）−９
−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）ア
デニン（m.p.＝194〜197℃，［α］Ｄ＝＋18.68゜（ｃ
＝0.4,水））1.14g（91％）を付与する。C9H13FN5O4P
（305.2）についての、計算値:35.41％C,4.29％H,6.22
％F,22.94％N,10.14％P;実測値:35.65％C,5.34％H,5.77
％F,20.14％N,9.79％P. 例５ ２−アミノ−６−クロロプリン（1.75g,10.3mモ
ル）、水素化ナトリウム（パラフィン油中、60懸濁液、
376mg,9.4mモル）及びジメチルホルムアミド（25ml）の
混合物を、90℃で５分間、加熱する。次に（Ｒ）−１−
フルオロ−２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）
−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン（4.
0g,9.4mモル）を添加し、そしてその混合物を90℃で２
時間撹拌下で加熱する（その反応はクロロホルム−メタ
ノール5:1中、TLCによりモニターされる）。溶媒を40℃
及び100Paで蒸発し、残渣をセライト（25ml）及びクロ
ロホルム（150ml）と共に混合し、そして得られた懸濁
液をセライトを通して濾過する。濾液を最少体積に濃縮
し、そして残渣を、クロロホルム及びメタノールの混合
物（50:1）においてシリカゲル（150g）のカラム上でク
ロマトグラフィー処理し、（Ｒ）−２−アミノ−９−
（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−３−フルオ
ロプロピル）−６−クロロプリン（m.p.＝133〜134℃、
トルエン）2.8g（68％）を得る。
0ml）中、前記化合物（2.1g,4.25mモル）の溶液に添加
する。室温で16時間放置した後、酢酸（250μｌ）を添
加し、その混合物を小体積に真空下で濃縮し、そして残
渣をクロロホルム及びメタノール混合物（30:1）におい
てシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理す
る。（Ｒ）−９−〔３−フルオロ−２−（ジイソプロピ
ルホスホニルメトキシ）−プロピル〕アデニン1.1g（67
％）を得る（m.p.＝72〜74℃（トルエン））。C15H25FN
5O4P（389.4）について、計算値:46.26％C,6.47％H,4.8
7％F,17.98％N,7.95％P;実測値:47.16％C,7.12％H,4.81
％F,17.23％N,7.46％P.MS,m/e（rel.％）:389（M,10）,
374（Ｍ−CH3,8）,288（20）,209（Ｍ−CH2P（Ｏ）（Oi
Pr）2,48）,195（OCH2P（Ｏ）（OiPr）2,100）,174（1
2）,149（AdeCH2,40）,135（Ade,60）.1H NMR（DMSO）:
1.08−1.20m,12H（CH3,iPr）;3.7−4.7m,9H（HCO,H2C
F）;7.19bs,2H（NH2）;8.09s,1H（Ｈ−8,Ade）;8.15s,1
H（Ｈ−2,Ade）． ブロモトリメチルシラン（2.17ml,16.4mモル）を、ア
セトニトリル（8ml）中、上記生成物（1.6g,4.1mモル）
の溶液に室温で添加し、そしてその混合物を室温で24時
間撹拌する。その反応混合物を最少体積に真空下で濃縮
し、残渣をトルエン（２×10ml）及びメタノール（10m
l）と共に同時蒸留し、そしてアンモニアの２％水溶液
（10ml）を添加する。室温で１時間放置した後、その溶
液を蒸発乾燥せしめ、残渣を最少量の水に溶解し、そし
てその溶液をカチオン−交換体Dowex 50（H+−形、50m
l）のカラム上に適用する。そのカラムを、溶出液がブ
ロミドに対して負の反応を示すまで水により洗浄し、そ
して次に生成物を２％水性アンモニアによりカラムから
溶出する。得られた溶出液を最少体積に真空下で濃縮
し、そしてアニオン−交換体Dowex 1（アセテート形、5
0ml）のカラム上に適用する。そのカラムを、水により
洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸により溶出する。真空
下での蒸発及び水と共に残渣の同時蒸留は、（Ｒ）−９
−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）ア
デニン（m.p.＝194〜197℃，［α］Ｄ＝＋18.68゜（ｃ
＝0.4,水））1.14g（91％）を付与する。C9H13FN5O4P
（305.2）についての、計算値:35.41％C,4.29％H,6.22
％F,22.94％N,10.14％P;実測値:35.65％C,5.34％H,5.77
％F,20.14％N,9.79％P. 例５ ２−アミノ−６−クロロプリン（1.75g,10.3mモ
ル）、水素化ナトリウム（パラフィン油中、60懸濁液、
376mg,9.4mモル）及びジメチルホルムアミド（25ml）の
混合物を、90℃で５分間、加熱する。次に（Ｒ）−１−
フルオロ−２−（ジイソプロピルホスホニルメトキシ）
−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン（4.
0g,9.4mモル）を添加し、そしてその混合物を90℃で２
時間撹拌下で加熱する（その反応はクロロホルム−メタ
ノール5:1中、TLCによりモニターされる）。溶媒を40℃
及び100Paで蒸発し、残渣をセライト（25ml）及びクロ
ロホルム（150ml）と共に混合し、そして得られた懸濁
液をセライトを通して濾過する。濾液を最少体積に濃縮
し、そして残渣を、クロロホルム及びメタノールの混合
物（50:1）においてシリカゲル（150g）のカラム上でク
ロマトグラフィー処理し、（Ｒ）−２−アミノ−９−
（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−３−フルオ
ロプロピル）−６−クロロプリン（m.p.＝133〜134℃、
トルエン）2.8g（68％）を得る。
C15H24ClFN5O5P（439.8）についての、計算値:40.96％
C,5.50％H,8.06％Cl,4.32％F,15.92％N,7.04％P;実測
値:41.05％C,5.53％H,8.84％Cl,4.40％F,15.96％N,7.20
％P.MS,m/e（rel.％）:424（M,75）,390（26）,340（10
0）,306（25）,258（10）,228（19）,170（34）,134（1
7）,113（12）． ジメチルホルムアミド（15ml）中、前記化合物（1g,
2.27mモル）及びアジ化ナトリウム（2.0g）の混合物を1
10℃で５時間、加熱する。溶媒を真空下で蒸発し、残渣
をクロロホルムに懸濁し、シリカゲル（4g）を添加し、
そしてその混合物を真空蒸発せしめる。この物質をシリ
カゲル（20ml）のカラム上に適用し、生成物をクロロホ
ルム及びメタノールの混合物（10:1）により溶出し、そ
して溶離剤としてクロロホルム及びメタノールの混合物
（30:1）を用いて、シリカゲルのカラム上でのクロマト
グラフィー処理により生成する。（Ｒ）−２−アミノ−
６−アジド−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメト
キシ−３−フルオロプロピル）プリン（m.p.＝146〜148
℃）700mg（69％）を得る。C15H24FN8O5P（446.36）に
ついての、計算値:40.35％C,5.41％H,4.25％F,25.10％
N,6.93％P;実測値:40.45％C,5.56％H,4.01％F,25.23％
N,6.81％P.MS,m/e（rel.％）:445（Ｍ−H,1）,431（10
0）,405（21）,390（３）,319（９）,225（８）,210
（９）,150（11）． 前記化合物（150mg,0.336mモル）、ブロモトリメチル
シラン（111μl,0.84mモル）及びアセトニトリル（1.8m
l）の混合物を室温で24時間、撹拌する。次に、その反
応混合物をトルエンと共に同時蒸留し、希釈アンモニア
水溶液（5:1,5ml）を添加し、その溶液を真空下で濃縮
し、残渣を水と共に同時蒸留し、同じ溶媒に溶解し、そ
してその溶液をカチオン交換樹脂（Dowex 50）（H+−
形）のカラム上に適用する。そのカラムを、ブロミドイ
オンに対して負の反応になるまで水により洗浄し、そし
て次にその化合物を、希釈アンモニア水溶液による溶出
により得る。蒸発の後、生成物を水に溶解し、そしてア
セテート形でのアニオン交換樹脂（たとえばDowex 1）
のカラム上に適用する。まず、そのカラムを水により洗
浄し、そして次に、化合物を1Mの酢酸により溶出する。
溶媒の蒸発及びその残渣及び水との同時蒸留は、（Ｒ）
−２−アミノ−６−アジド−９−（３−フルオロ−２−
ホスホノメトキシプロピル）プリン80mg（69％）を付与
する。C9H12FN8O4P（327.2）についての、計算値:33.03
％C,3.69％H,34.24％N,9.46％P;実測値:33.14％C,3.78
％H,34.50％N,9.30％Ｐ。
C,5.50％H,8.06％Cl,4.32％F,15.92％N,7.04％P;実測
値:41.05％C,5.53％H,8.84％Cl,4.40％F,15.96％N,7.20
％P.MS,m/e（rel.％）:424（M,75）,390（26）,340（10
0）,306（25）,258（10）,228（19）,170（34）,134（1
7）,113（12）． ジメチルホルムアミド（15ml）中、前記化合物（1g,
2.27mモル）及びアジ化ナトリウム（2.0g）の混合物を1
10℃で５時間、加熱する。溶媒を真空下で蒸発し、残渣
をクロロホルムに懸濁し、シリカゲル（4g）を添加し、
そしてその混合物を真空蒸発せしめる。この物質をシリ
カゲル（20ml）のカラム上に適用し、生成物をクロロホ
ルム及びメタノールの混合物（10:1）により溶出し、そ
して溶離剤としてクロロホルム及びメタノールの混合物
（30:1）を用いて、シリカゲルのカラム上でのクロマト
グラフィー処理により生成する。（Ｒ）−２−アミノ−
６−アジド−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメト
キシ−３−フルオロプロピル）プリン（m.p.＝146〜148
℃）700mg（69％）を得る。C15H24FN8O5P（446.36）に
ついての、計算値:40.35％C,5.41％H,4.25％F,25.10％
N,6.93％P;実測値:40.45％C,5.56％H,4.01％F,25.23％
N,6.81％P.MS,m/e（rel.％）:445（Ｍ−H,1）,431（10
0）,405（21）,390（３）,319（９）,225（８）,210
（９）,150（11）． 前記化合物（150mg,0.336mモル）、ブロモトリメチル
シラン（111μl,0.84mモル）及びアセトニトリル（1.8m
l）の混合物を室温で24時間、撹拌する。次に、その反
応混合物をトルエンと共に同時蒸留し、希釈アンモニア
水溶液（5:1,5ml）を添加し、その溶液を真空下で濃縮
し、残渣を水と共に同時蒸留し、同じ溶媒に溶解し、そ
してその溶液をカチオン交換樹脂（Dowex 50）（H+−
形）のカラム上に適用する。そのカラムを、ブロミドイ
オンに対して負の反応になるまで水により洗浄し、そし
て次にその化合物を、希釈アンモニア水溶液による溶出
により得る。蒸発の後、生成物を水に溶解し、そしてア
セテート形でのアニオン交換樹脂（たとえばDowex 1）
のカラム上に適用する。まず、そのカラムを水により洗
浄し、そして次に、化合物を1Mの酢酸により溶出する。
溶媒の蒸発及びその残渣及び水との同時蒸留は、（Ｒ）
−２−アミノ−６−アジド−９−（３−フルオロ−２−
ホスホノメトキシプロピル）プリン80mg（69％）を付与
する。C9H12FN8O4P（327.2）についての、計算値:33.03
％C,3.69％H,34.24％N,9.46％P;実測値:33.14％C,3.78
％H,34.50％N,9.30％Ｐ。
例６
例５の（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ジイソプロピ
ルホスオニルメトキシ−３−フルオロプロピル）−６−
クロロプリン（500mg,1.14mモル）及び75％トリフルオ
ロ酢酸（5ml）の混合物を室温で48時間、反応せしめる
（クロロホルム−メタノール5:1においてTLCによりモニ
ターする）。その反応混合物を、回転蒸発器上で真空下
で濃縮し、残渣を水と共に同時蒸発し、水性アンモニア
及びメタノールの混合物（1:10,15ml）により中和し、
そして溶媒を真空蒸発せしめる。クロロホルム及びメタ
ノールの混合物（20:1）におけるシリカゲル（Silpear
l,30ml）のカラム上でのクロマトグラフィー処理は、
（Ｒ）−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ
−３−フルオロプロピル）グアニン（m.p.＝165〜173
℃）440mg（92％）を付与する。C15H25FN5O6P（421.4）
についての、計算値:42.75％C,5.98％H,4.50％F,16.62
％N,7.35％P;実測値:42.95％C,5.92％H,4.40％F,17.16
％N,7.34％P.MS,m/e（rel.％）:42（Ｍ−H,5）,406（10
0）,364,（13）,322（50）,304（４）,262（４）,226
（５）,210（10）,151（19）． 前記化合物（290mg,0.7mモル）、ブロモトリメチルシ
ラン（364mg,2.75mモル）及びアセトニトリル（3ml）の
混合物を室温で24時間、撹拌する。次に、その反応混合
物をトルエンと共に同時蒸留し、希釈アンモニア水溶液
（5:1,5ml）と共に混合し、その溶液を濃縮し、水と共
に同時蒸留し、そしてその水溶液をカチオン交換樹脂
（Dowex 50）（H+−形）のカラム上に適用する。そのカ
ラムを、ブロミドイオンに対しての負の反応になるまで
水により洗浄し、そして次にその化合物を、希釈アンモ
ニア水溶液により溶出し、そして、アセテート形でのア
ニオン交換樹脂（たとえばDowex 1）のカラム上に適用
する。そのカラムを水により洗浄し、そして次に、生成
物を1Mの酢酸により溶出する。溶媒の蒸発及び水との同
時蒸留は、（Ｒ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホノ
メトキシプロピル）グアニン（210mg,95％）を付与す
る。C9H13FN5O5P（321.2）についての、計算値:33.65％
C,4.07％H,5.91％F,21.80％N,9.64％P;実測値:33.26％
C,5.09％H,6.00％F,21.78％N,8.47％P.MS,m/e（rel.
％）:322（Ｍ−H,50）,297（10）,257（８）,228（1
0）,181（28）,149（100）,110（100）． 例７ （Ｒ）−２−アミノ−６−アジド−９−（２−ジイソ
プロポキシホスオニルメトキシ−３−フルオロプロピ
ル）プリン（例５の化合物、300mg及び炭素上10％パラ
ジウムのメタノール（6ml）混合物を、室温で水素雰囲
気下で10時間、撹拌する。その反応混合物を濾過し、そ
して溶媒を蒸発する。クロロホルム及びメタノールの混
合物（40:1）におけるシリカゲル（30ml）のカラム上で
のクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−2,6−ジアミノ
−９−（２−ジイソプロピルホウホニルメトキシ−３−
フルオロプロピル）プリン217mg（77％）を付加する。
ルホスオニルメトキシ−３−フルオロプロピル）−６−
クロロプリン（500mg,1.14mモル）及び75％トリフルオ
ロ酢酸（5ml）の混合物を室温で48時間、反応せしめる
（クロロホルム−メタノール5:1においてTLCによりモニ
ターする）。その反応混合物を、回転蒸発器上で真空下
で濃縮し、残渣を水と共に同時蒸発し、水性アンモニア
及びメタノールの混合物（1:10,15ml）により中和し、
そして溶媒を真空蒸発せしめる。クロロホルム及びメタ
ノールの混合物（20:1）におけるシリカゲル（Silpear
l,30ml）のカラム上でのクロマトグラフィー処理は、
（Ｒ）−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ
−３−フルオロプロピル）グアニン（m.p.＝165〜173
℃）440mg（92％）を付与する。C15H25FN5O6P（421.4）
についての、計算値:42.75％C,5.98％H,4.50％F,16.62
％N,7.35％P;実測値:42.95％C,5.92％H,4.40％F,17.16
％N,7.34％P.MS,m/e（rel.％）:42（Ｍ−H,5）,406（10
0）,364,（13）,322（50）,304（４）,262（４）,226
（５）,210（10）,151（19）． 前記化合物（290mg,0.7mモル）、ブロモトリメチルシ
ラン（364mg,2.75mモル）及びアセトニトリル（3ml）の
混合物を室温で24時間、撹拌する。次に、その反応混合
物をトルエンと共に同時蒸留し、希釈アンモニア水溶液
（5:1,5ml）と共に混合し、その溶液を濃縮し、水と共
に同時蒸留し、そしてその水溶液をカチオン交換樹脂
（Dowex 50）（H+−形）のカラム上に適用する。そのカ
ラムを、ブロミドイオンに対しての負の反応になるまで
水により洗浄し、そして次にその化合物を、希釈アンモ
ニア水溶液により溶出し、そして、アセテート形でのア
ニオン交換樹脂（たとえばDowex 1）のカラム上に適用
する。そのカラムを水により洗浄し、そして次に、生成
物を1Mの酢酸により溶出する。溶媒の蒸発及び水との同
時蒸留は、（Ｒ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホノ
メトキシプロピル）グアニン（210mg,95％）を付与す
る。C9H13FN5O5P（321.2）についての、計算値:33.65％
C,4.07％H,5.91％F,21.80％N,9.64％P;実測値:33.26％
C,5.09％H,6.00％F,21.78％N,8.47％P.MS,m/e（rel.
％）:322（Ｍ−H,50）,297（10）,257（８）,228（1
0）,181（28）,149（100）,110（100）． 例７ （Ｒ）−２−アミノ−６−アジド−９−（２−ジイソ
プロポキシホスオニルメトキシ−３−フルオロプロピ
ル）プリン（例５の化合物、300mg及び炭素上10％パラ
ジウムのメタノール（6ml）混合物を、室温で水素雰囲
気下で10時間、撹拌する。その反応混合物を濾過し、そ
して溶媒を蒸発する。クロロホルム及びメタノールの混
合物（40:1）におけるシリカゲル（30ml）のカラム上で
のクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−2,6−ジアミノ
−９−（２−ジイソプロピルホウホニルメトキシ−３−
フルオロプロピル）プリン217mg（77％）を付加する。
C15H26FN6O4P（404.4）についての、計算値:44.55％
C,6.48％H,4.70％F,20.78％N,7.66％P;実測値:44.35％
C,6.67％H,4.61％F,20.53％N,7.52％P. アセトニトリル（1.5ml）中、前記化合物（150mg,0.3
7mモル）の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（263μ
l,2.0mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で24時
間、撹拌する。次に、その反応混合物をトルエンと共に
同時蒸留し、そして希釈アンモニア水溶液（10:1,5ml）
を添加する。その溶液を濃縮し、残渣を水と共に同時蒸
留し、そしてその水溶液をH+−形でのカチオン交換樹脂
（Dowex 50）のカラム上に適用する。そのカラムを、負
のブロミド反応になるまで水により洗浄し、生成物を希
釈アンモニア水溶液により溶出し、そしてアセテート形
でのアニオン交換体（Dowex 1）のカラム上に適用す
る。カラムを水により洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸
により溶出する。溶媒の蒸発、続く水との同時蒸留は、
（Ｒ）−2,6−ジアミノ−９−（３−フルオロ−２−ホ
スホノメトキシプロピル）プリン50mgを付加する。C9H
14FN6O4P（320.2）についての計算値:33.76％C,4.41％
H,5.93％F,26.24％N,9.67％P;実測値:33.46％C,4.83％
H,5.33％F,26.04％N,9.37％P. 例８ （Ｒ）−２−アミノ−６−アジド−９−（２−ジイソ
プロポキシオニルメトキシ−３−フルオロプロピル）−
６−クロロプリン（例５の化合物、500mg,1.14mモル）
及び炭素上10％パラジウム（50mg）のメタノール（10m
l）混合物を、室温で水素雰囲気下で４時間、撹拌す
る。その反応はTLC（クロロホルム−メタノール5:1）に
よりモニターされるその反応混合物を、濃アンモニア水
溶液及びメタノールの混合物（1:10,10ml）により中和
し、濾過し、そして蒸発せしめる。クロロホルム及びメ
タノールの50:1及び20:1混合物におけるシリカゲルのカ
ラム上でのクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−２−ア
ミノ−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−
３−フルオロプロピル）プリン200mg（45％）を付与す
る。
C,6.48％H,4.70％F,20.78％N,7.66％P;実測値:44.35％
C,6.67％H,4.61％F,20.53％N,7.52％P. アセトニトリル（1.5ml）中、前記化合物（150mg,0.3
7mモル）の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（263μ
l,2.0mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で24時
間、撹拌する。次に、その反応混合物をトルエンと共に
同時蒸留し、そして希釈アンモニア水溶液（10:1,5ml）
を添加する。その溶液を濃縮し、残渣を水と共に同時蒸
留し、そしてその水溶液をH+−形でのカチオン交換樹脂
（Dowex 50）のカラム上に適用する。そのカラムを、負
のブロミド反応になるまで水により洗浄し、生成物を希
釈アンモニア水溶液により溶出し、そしてアセテート形
でのアニオン交換体（Dowex 1）のカラム上に適用す
る。カラムを水により洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸
により溶出する。溶媒の蒸発、続く水との同時蒸留は、
（Ｒ）−2,6−ジアミノ−９−（３−フルオロ−２−ホ
スホノメトキシプロピル）プリン50mgを付加する。C9H
14FN6O4P（320.2）についての計算値:33.76％C,4.41％
H,5.93％F,26.24％N,9.67％P;実測値:33.46％C,4.83％
H,5.33％F,26.04％N,9.37％P. 例８ （Ｒ）−２−アミノ−６−アジド−９−（２−ジイソ
プロポキシオニルメトキシ−３−フルオロプロピル）−
６−クロロプリン（例５の化合物、500mg,1.14mモル）
及び炭素上10％パラジウム（50mg）のメタノール（10m
l）混合物を、室温で水素雰囲気下で４時間、撹拌す
る。その反応はTLC（クロロホルム−メタノール5:1）に
よりモニターされるその反応混合物を、濃アンモニア水
溶液及びメタノールの混合物（1:10,10ml）により中和
し、濾過し、そして蒸発せしめる。クロロホルム及びメ
タノールの50:1及び20:1混合物におけるシリカゲルのカ
ラム上でのクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−２−ア
ミノ−９−（２−ジイソプロピルホスホニルメトキシ−
３−フルオロプロピル）プリン200mg（45％）を付与す
る。
C15H25FN5O4P（389.4）についての、計算値:46.27％
C,6.47％H,4.88％F,17.99％N,7.95％P;実測値:44.71％
C,6.44％H,4.30％F,17.44％N,8.14％P. アセトニトリル（1.6ml）中、前記化合物（80mg,0.21
mモル）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（280μl,2.
1mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で24時間、
撹拌する。次に、真空下での蒸発の後その反応残渣をト
ルエンと共に同時蒸留し、そして希釈アンモニア水溶液
（1:10,5ml）を添加し、その溶液を濃縮し、残渣を水と
共に同時蒸留し、そしてその水溶液をH+−形でのカチオ
ン交換樹脂（Dowex 50）のカラム上に適用する。そのカ
ラムを、負のブロミド反応になるまで水により洗浄し、
そしてアンモニア水溶液により洗浄する。アンモニア溶
出液の蒸発の後の残渣を、アセテート形でのアニオン交
換体（Dowex 1）のカラム上に適用する。カラムを水に
より洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸により溶出する。
溶媒の蒸発、続く水との同時蒸留は、（Ｒ）−１−アミ
ノ−９−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピ
ル）プリン50mg（80％）を付加する。C9H13FN5O4P（30
5.2）についての計算値:35.41％C,4.29％H,6.22％F,22.
94％N,10.14％P;実測値:35.59％C,4.40％H,6.40％F,23.
15％N,10.30％P.
C,6.47％H,4.88％F,17.99％N,7.95％P;実測値:44.71％
C,6.44％H,4.30％F,17.44％N,8.14％P. アセトニトリル（1.6ml）中、前記化合物（80mg,0.21
mモル）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（280μl,2.
1mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で24時間、
撹拌する。次に、真空下での蒸発の後その反応残渣をト
ルエンと共に同時蒸留し、そして希釈アンモニア水溶液
（1:10,5ml）を添加し、その溶液を濃縮し、残渣を水と
共に同時蒸留し、そしてその水溶液をH+−形でのカチオ
ン交換樹脂（Dowex 50）のカラム上に適用する。そのカ
ラムを、負のブロミド反応になるまで水により洗浄し、
そしてアンモニア水溶液により洗浄する。アンモニア溶
出液の蒸発の後の残渣を、アセテート形でのアニオン交
換体（Dowex 1）のカラム上に適用する。カラムを水に
より洗浄し、そして生成物を1Mの酢酸により溶出する。
溶媒の蒸発、続く水との同時蒸留は、（Ｒ）−１−アミ
ノ−９−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピ
ル）プリン50mg（80％）を付加する。C9H13FN5O4P（30
5.2）についての計算値:35.41％C,4.29％H,6.22％F,22.
94％N,10.14％P;実測値:35.59％C,4.40％H,6.40％F,23.
15％N,10.30％P.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 欧州特許出願公開454427（ＥＰ，Ａ
１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07F 9/40
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： 〔式中、炭素原子C2での絶対配置はR,S又はRSである〕
で表わされる１−フルオロ−２−ホスホノメトキシ−３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２−プ
ロピル）エステル。 - 【請求項２】請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の製
造方法であって、 下記一般式（II）： 〔式中、炭素原子C2での絶対配置はR,S又はRSである〕
で表わされる１−フルオロ−2,3−プロパンジオール
を、第三アミンの存在下不活性有機非プロトン性溶媒中
で、あるいはピリジン中で、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリドと反応せしめ、 その得られた下記一般式（III）： 〔式中、炭素原子C2での絶対配置はR,S又はRSである〕
で表わされる１−フルオロ−３−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ−２−プロパノールを、不活性有機溶媒中で五
酸化リンの存在下でジメトキシメタンと反応せしめ、 その得られた下記一般式（IV）： 〔式中、炭素原子C2での絶対配置はR,S又はRSである〕
で表わされる１−フルオロ−２−メトキシメトキシ−３
−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンを、ルイス酸
の存在下で−５〜＋５℃で無水酢酸により処理し、 その得られた下記一般式（Ｖ）： 〔式中、炭素原子C2での絶対的形状はR,S又はRSであ
る〕で表わされる２−アセトキシメトキシ−１−フルオ
ロ−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンを、10
0〜120℃にブロモトリメチルシランと共に加熱し、揮発
性材料を蒸発させ、そして残渣をトリ（２−プロピル）
ホスフィットと共に100〜120℃で加熱し、そして一般式
Ｉの化合物を単離することを特徴とする方法。 - 【請求項３】下記一般式（VI）： 〔式中、炭素原子C2での絶対配置はR,S又はRSであり、
そしてＢは置換されたプリン−９−イル、プリン−７−
イル、ピリミジン−１−イルもしくはピリミジン−３−
イル成分又はそれらのアザもしくはジアザ類似体であ
る〕で表わされる複素環式プリン又はピリミジン塩基の
Ｎ−（３−フルオロ−２−ホスホノメトキシプロピル）
誘導体の製造方法において、請求の範囲第１項記載の式
Ｉの化合物を、60〜140℃でジメチルホルムアミド中
で、置換されたプリン又はピリミジン複素環式塩基のナ
トリウム塩、そのアザもしくはジアザ類似体、又はそれ
らのアシル誘導体、又はそれらの塩基とアルカリ金属カ
ーボネートとの混合物と反応せしめ、その後、溶媒を蒸
発せしめ、そして残渣をメタノール中ナトリウムメトキ
シド及び次に不活性有機溶媒中ブロモトリメチルシラン
により処理し、そして得られた一般式VIの化合物を単離
することを特徴する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911475A CZ284678B6 (cs) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití |
| CS1475-91 | 1991-05-20 | ||
| PCT/CS1992/000013 WO1992020691A1 (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06502654A JPH06502654A (ja) | 1994-03-24 |
| JP3406596B2 true JP3406596B2 (ja) | 2003-05-12 |
Family
ID=5349251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50948392A Expired - Lifetime JP3406596B2 (ja) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | １―フルオロ―２―ホスホノメトキシ―３―ｐ―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２―プロピル）エステル、それらの製造方法及び利用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352786A (ja) |
| EP (1) | EP0540707B1 (ja) |
| JP (1) | JP3406596B2 (ja) |
| AT (1) | ATE130302T1 (ja) |
| CA (1) | CA2087534C (ja) |
| CZ (1) | CZ284678B6 (ja) |
| DE (1) | DE69206102T2 (ja) |
| WO (2) | WO1992020691A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| AU3540101A (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| NZ536942A (en) | 2000-07-21 | 2006-03-31 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
| PL207187B1 (pl) | 2001-06-29 | 2010-11-30 | Acad Of Science Czech Republic | Pochodne 6-[2-(fosfonometoksy) alkoksy] pirymidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie |
| JP5280631B2 (ja) * | 2003-06-16 | 2013-09-04 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー， アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ リパブリック | 抗ウイルスヌクレオチド類似物としてのホスホネート基を有するピリミジン化合物 |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| DK2794624T3 (da) | 2011-12-22 | 2019-07-22 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomer-længde |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ285420B6 (cs) * | 1990-04-24 | 1999-08-11 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr | N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití |
| CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
-
1991
- 1991-05-20 CZ CS911475A patent/CZ284678B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-19 WO PCT/CS1992/000013 patent/WO1992020691A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-19 JP JP50948392A patent/JP3406596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 US US07/969,852 patent/US5352786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 DE DE69206102T patent/DE69206102T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 AT AT92910013T patent/ATE130302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-19 CA CA002087534A patent/CA2087534C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 EP EP92910013A patent/EP0540707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 WO PCT/US1992/004269 patent/WO1992020692A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0540707A1 (en) | 1993-05-12 |
| CA2087534C (en) | 2003-01-07 |
| DE69206102T2 (de) | 1996-05-09 |
| WO1992020691A1 (en) | 1992-11-26 |
| ATE130302T1 (de) | 1995-12-15 |
| WO1992020692A1 (en) | 1992-11-26 |
| DE69206102D1 (de) | 1995-12-21 |
| JPH06502654A (ja) | 1994-03-24 |
| EP0540707B1 (en) | 1995-11-15 |
| CA2087534A1 (en) | 1992-11-21 |
| US5352786A (en) | 1994-10-04 |
| CZ284678B6 (cs) | 1999-01-13 |
| CS147591A3 (en) | 1992-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5686629A (en) | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues | |
| EP0433897B1 (en) | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside | |
| CZ283182B6 (cs) | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| EP0574386B1 (en) | Novel process for the preparation of nucleotides | |
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| US5733896A (en) | N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use | |
| WO1987005604A1 (en) | 2-aminopurine derivatives and process for their preparation | |
| JP2955402B2 (ja) | （２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製造及び利用 | |
| KR100232619B1 (ko) | 사이클로프로판 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4910307A (en) | Process for preparing purines | |
| JP3406596B2 (ja) | １―フルオロ―２―ホスホノメトキシ―３―ｐ―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２―プロピル）エステル、それらの製造方法及び利用 | |
| Jindřich et al. | Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases | |
| KR20180134374A (ko) | 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 아데노신(fmca) 및 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 구아노신(fmcg)의 합성 | |
| EP0097376B1 (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
| KR900002709B1 (ko) | 푸린-9-일알킬렌옥시메틸 포스폰산의 합성방법 | |
| US3585189A (en) | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation | |
| EP0298601A1 (en) | 6-Deoxy guanine derivatives and pyrimidine intermediates | |
| AU642504B2 (en) | A process for the preparation of substituted acyclic nucleosides, and intermediates occurring therein | |
| US3736314A (en) | Unsaturated nucleoside phosphonates phosphonic acids and phosphonic acid salts | |
| NL8004466A (nl) | Heterocyclische koolstofverbindingen met therapeutische eigenschappen. | |
| EP0461407A1 (en) | Improved process for the preparation of 2-amino(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-D-arabinofuranosyl)adenine | |
| JPH0748374A (ja) | アサイクリックヌクレオシド類 | |
| IL144465A (en) | 9-[4,4-bis(etherifiedhydroxy)-2-(hydroxymethyl)butyl]guanine derivatives | |
| JPH05194421A (ja) | 新規シクロプロパン誘導体 | |
| CS203094B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090307 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090307 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100307 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100307 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120307 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120307 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307 Year of fee payment: 10 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130307 Year of fee payment: 10 |