JPH05194421A

JPH05194421A - 新規シクロプロパン誘導体

Info

Publication number: JPH05194421A
Application number: JP3186424A
Authority: JP
Inventors: Satoru Hatsuya; 哲初谷; Takaaki Sekiyama; 隆顕関山; Hisashi Tsuji; 尚志辻; Masahiko Okunishi; 昌彦奥西; Satoshi Iwayama; 聡岩山; Shinya Katagiri; 信弥片桐; Chikara Kaneko; 主税金子
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1991-03-05
Filing date: 1991-07-25
Publication date: 1993-08-03

Abstract

(57)【要約】【目的】抗ウイルス活性を有し、低毒性の新規なシク
ロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス薬剤組
成物を提供する。【構成】化１【化１】（式中、Ｂ¹はプリン誘導体残基、およびピリミジン誘
導体残基を示し、Ｒ¹、Ｒ²は同一でも異なっていても
よく、水素原子、または水酸基の保護基を示す。ｋ，
ｍ，ｎはそれぞれ０〜３の整数を表す。）で示される新
規シクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩
並びにそれを０．１〜１０重量％含有する抗ウイルス薬
剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規シクロプロパン誘
導体に関し、詳しくは抗ウイルス効果を示し、種々のウ
イルス性疾患の治療薬として有用なシクロプロパン誘導
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在多くのウイルス性疾患に対しては薬
効面および安全性の面から、満足のいく薬剤はなく、優
れた抗ウイルス剤の開発が望まれている。核酸関連化合
物には抗ウイルス作用を持つものが多く、そのいくつか
は抗ウイルス薬として用いられている。例えばアシクロ
ビル、ガンシクロビル、アジドチミジンなどがあげられ
る。一方、特開昭６０−２３１６６１号公報には抗ウイ
ルス活性を持つシクロプロパン化合物についての記載が
あるが、シクロプロパン環上の異なる位置に２つのオキ
シアルキル基を置換基として持つものについての報告は
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗ウイルス効
果を有する新規シクロプロパン誘導体を提供することを
目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは研究の結
果、下記化１

【０００５】

【化７】

【０００６】（式中、Ｂ¹はプリン誘導体残基およびピ
リミジン誘導体残基を表し、Ｒ¹、Ｒ ²は水素原子、ま
たは水酸基の保護基を表し、同一でも異なっていてもよ
い。ｋ、ｍ、ｎはそれぞれ０〜３の整数を表す。）で示
されるシクロプロパン誘導体及びその塩が抗ウイルス作
用を有することを見いだし、本発明を完成した。化１に
おけるプリン誘導体の残基としては、たとえばアデニン
残基、グアニン残基、キサンチン残基、ヒポキサンチン
残基、２−アミノ−６−クロロプリン、２，６−ジアミ
ノプリン残基、２−アミノプリン残基などがあげられ
る。

【０００７】ピリミジン誘導体の残基としては、チミン
残基、シトシン残基、ウラシル残基などがあげられる。
化１における水酸基の保護基としては、ベンジル基、テ
トラヒドロピラニル基、アシル基、シリル基などがあげ
られる。アシル基はその炭化水素部分がアルキルである
アルキルアシル基及びアリール基であるアリールアシル
基のいずれをも含み、シリル基の具体例としてはトリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などがあ
る。

【０００８】以下に本発明の具体的なシクロプロパン誘
導体を示す。９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグアニン９−［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグアニン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグアニン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルグア
ニン９−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルグア
ニン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルグア
ニン９−［（１′β，２′β，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルグア
ニン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルアデニン９−［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルアデニン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルアデニン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルアデ
ニン９−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルアデ
ニン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルアデ
ニン９−［（１′β，２′β，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルアデ
ニン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−２−ア
ミノ−６−クロロプリン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−２−ア
ミノ−６−クロロプリン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−２−ア
ミノ−６−クロロプリン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−２
−アミノ−６−クロロプリン９−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−２
−アミノ−６−クロロプリン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−２
−アミノ−６−クロロプリン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−２
−アミノ−６−クロロプリン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルヒポキサ
ンチン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルヒポキサ
ンチン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルヒポキサ
ンチン９−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルヒポ
キサンチン９−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルヒポ
キサンチン９−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルヒポ
キサンチン９−［（１′β，２′β，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルヒポ
キサンチン１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルチミン１−［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルチミン１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルチミン１−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルチミ
ン１−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルチミ
ン１−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルチミ
ン１−［（１′β，２′β，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルチミ
ン１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルシトシン１−［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルシトシン１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルシトシン１−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルシト
シン１−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルシト
シン１−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルシト
シン１−［（１′β，２′β，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルシト
シン１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルウラシル１−［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルウラシル１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルウラシル１−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルウラ
シル１−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルウラ
シル１−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルウラ
シル１−［（１′β，２′β，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチルウラ
シル１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−５−フ
ルオロウラシル１−［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−５−フ
ルオロウラシル１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−５−フ
ルオロウラシル１−［（１′β，２′α，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−５
−フルオロウラシル１−［（１′β，２′β，３′β）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−５
−フルオロウラシル１−［（１′β，２′α，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−５
−フルオロウラシル１−［（１′β，２′β，３′α）−２′−ヒドロキシ
−３′−ヒドロキシメチルシクロプロピル］メチル−５
−フルオロウラシル化１に示したシクロプロパン誘導体は、ラセミ体及び各
光学活性体のいずれをも包含するものである。

【０００９】各化合物の相対立体配置については、シク
ロプロパンを平面と考えたとき、平面の下方に位置する
置換基をα、平面の上方に位置する置換基をβで表して
いる。本発明の化合物はたとえば次のようにして製造さ
れる。化１についてＢ¹がグアニン残基、Ｒ¹、Ｒ²が
水素であり、ｋ、ｍおよびｎが１の場合の化合物の製法
を以下に簡単に説明する。

【００１０】

【化８】

【００１１】まず、式１のグリシンエステル（Ｒ³＝ア
ルキル）を亜硝酸ナトリウム水溶液でジアゾ化し、式２
の水酸基を保護した１，４−ブテンジオール誘導体（Ｒ
⁴＝水酸基の保護基）を反応させ、式３のシクロプロパ
ン誘導体を得る。水酸基の保護基としてはベンジル基や
シリル基などが用いられる。次いで、式３の化合物のエ
ステル基を還元して式４のアルコール体を得る。このと
き用いる還元剤としては、リチウムボロヒドリド、ナト
リウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒド
リド（Red-Al) などがあげられる。生成物がジアスレオ
マーの混合物である場合はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより分離する。

【００１２】次いで、塩基、例えばビリジン、トリエチ
ルアミンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
メタンスルホニルクロリド、三臭化リンなどを用いて式
４のアルコール体を式５に示すトシラート、メシラート
またはハライドに変換する。Ｘはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシ基またはハロゲンを
表す。

【００１３】この式５の化合物を、水素化ナトリウム存
在下、保護されたグアニンである２−アミノ−６−ベン
ジルオキシプリン

【００１４】

【化９】

【００１５】または２−アミノ−６−クロロプリン

【００１６】

【化１０】

【００１７】とジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、加熱撹拌することで式６の保護されたヌクレオシド
誘導体へと導く。塩基として炭酸カリウムを用いてもよ
く、１８−クラウン−６を共存させてもよい。このよう
にして得られた式６の化合物を適当な条件、たとえば、
メタノール中での塩酸との反応、パラジウムカーボン触
媒存在下での水素添加などによって保護基を除去して式
７のグアニン誘導体を製造することができる。

【００１８】次の式はアデニンのアルキル化を示すもの
である。

【００１９】

【化１１】

【００２０】ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、式５の化合物とアデニン（式８）を加熱撹拌し式９
の化合物を得、次いでＲ⁴の保護基を除去することによ
り式１０の化合物を得ることができる。アデニンの代わ
りに６−クロロプリンを用いて、アルキル化反応の後
に、アンモニア等でプリン環の６位をアミノ化すること
によっても式９の化合物を得ることが出来る。

【００２１】また、次式に示すようにアデニン誘導体
（式１１）にアデノシンデアミネースを作用させること
によりヒポキサンチン残基を有する式１２の化合物を得
ることができる。Ｒ⁵は水素あるいは水酸基の保護基の
どちらでもよい。

【００２２】

【化１２】

【００２３】以下の式はピリミジン類のアルキ化を示し
ている。

【００２４】

【化１３】

【００２５】

【化１４】

【００２６】チミン（式１３）またはシトシン（式１
６）を炭酸カリウム存在下、式５の化合物と反応させ
る。反応に際してヨウ化ナトリウムを共存させてもよ
い。溶媒としてはジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドのような極性溶媒が適している。Ｒ⁴は水酸基
の保護基、たとえばシリル基、ベンジル基であり、メタ
ノール中塩酸によって、或いはパラジウムカーボン触媒
存在下水素で脱保護することにより、式１５のチミン誘
導体または式１８のシトシン誘導体を得る。ウラシル誘
導体もチミンやシトシンのかわりにウラシルを用いるこ
とにより、同様の方法で得られる。

【００２７】このようにして得られた本発明のシクロプ
ロパン誘導体は、更に適当な酸との反応により薬学的に
許容しうる塩にすることができる。かかる塩を形成する
酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸または
リン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マ
レイン酸、フマル酸またはモノメチル硫酸等の有機酸が
挙げられ、造塩反応は常法により容易に行うことができ
る。

【００２８】本発明の化合物は抗ウイルス活性を有し、
抗ウイルス剤として期待される。ウイルスの例をあげる
とＨＩＶ（Human Immunodeficiency Virus) を含むレト
ロウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイ
ルス、ＶＺＶ（Varicella Zoster Virus) 、ＥＢＶ（Ep
stein-Barr Virus) などである。本発明化合物を抗ウイ
ルス剤として使用する場合、静脈内投与、経口投与、経
皮投与することができる。投与量は投与する患者の症
状、年齢、投与方法によって異なるが、通常０．１から
５００mg／kg／日である。本発明化合物は、適当な製剤
用担体と混合して調整した抗ウイルス薬剤組成物として
投与される。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙
げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ
糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カ
ルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチル
セルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ
安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビア
ゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性
剤、単シロップ、クエン酸、蒸留水、グリセリン、プロ
ピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリ
ウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩
化ナトリウム、フェノール、チメロサール、亜硫酸水素
ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明化合物
と混合して使用される。

【００２９】本発明の抗ウイルス製剤組成物中における
本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく
変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成
物全量に対して０．０１〜９０重量％、好ましくは０．
０１〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％
である。次に実施例を示すが、本発明がこれらに限定さ
れないことは言うまでもない。

【００３０】

【実施例】実施例１（±）９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグ
アニン塩酸塩の製造工程１（±）エチル２α，３β−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロパン−１β
−カルボキシラートの製造グリシンエチルエステル塩酸塩５．６０ｇ（４０mmol）
を水１０mlに溶解し、これにジクロルメタン２３mlを加
えた。この溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶
液（３．２８ｇ／１０ml）を加えた。さらに−２０℃に
冷却し、撹拌しながら５％硫酸水溶液３．９０mlを滴下
し、１０分間撹拌した。得られた溶液を分液し、水層を
ジクロルメタン２００mlで抽出した。あわせたジクロル
メタン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、分
液してジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶液を約７．５mlまで濃縮し、ジアゾ酢酸エチルの
ジクロルメタン溶液を得た。次にトランス−１，４−ビ
ス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ブテン
１０．３８ｇ（３２．８mmol）、酢酸ロジウム（II）ダ
イマー９０mg（０．２０mmol）をジクロルメタン２０ml
に溶解し、これに前述のジアゾ酢酸エチル溶液を室温
で、約６時間かけて滴下する。滴下終了後室温で１４時
間撹拌し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、（±）エチル２α，３β−
ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シク
ロプロパン−１β−カルボキシラートを得た。無色油状
物質４．０１ｇ（１０．０mmol）収率３０％。

【００３１】工程２（±）１β−［２α，３β−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロプ
ロピル］メタノールの製造（±）エチル２α，３β−ビス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）シクロプロパン−１β−カルボ
キシラート２．２４ｇ（５．４６mmol）を乾燥したテト
ラヒドロフラン２５mlに溶解し、−５℃でナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの
３．３Ｍトルエン溶液２．８ml（９．２４mmol）を加
え、−５℃で２０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液１０mlを加え、沈澱を溶解し酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
（±）１β−［２α，３β−ビス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メタノールを
得た。無色油状物質１．３４ｇ（３．７１mmol）収率６
７％。

【００３２】工程３（±）２−アミノ−６−ベンジル
オキシ−９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，
３′−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メチルプリンの製造（±）１β−［２α，３β−ビス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール
２．１４ｇ（５．９３mmol）とｐ−トルエンスルホニル
クロリド３．３９ｇ（１７．８mmol）と、ジメチルアミ
ノピリシン４．３５ｇ（３５．６mmol）をジクロルメタ
ン８０mlに溶解し、０℃から５℃で２．５時間撹拌し
た。酢酸エチル：エーテル１：１の混合溶媒を加え、
この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、得られ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し残渣を得た。

【００３３】炭酸カリウム０．８２ｇ（５．９３mmo
l）、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン１．４３
ｇ（５．９３mmol）、１８−クラウン−６１．４２ｇ
（５．９３mmol）のジメチルホルムアミド溶液４０mlに
前述の残渣のジメチルホルムアミド溶液１０mlを加え、
１１０℃で１６時間撹拌した。室温で放冷後、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒１００mlを加えて希釈
し、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１の混合溶媒で抽出し、合わせた有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的
とする９位置換体、（±）２−アミノ−６−ベンジルオ
キシ−９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シ
クロプロピル］メチルプリンを得た。白色固体１．１９
１ｇ（２．０４mmol）収率３４％。

【００３４】工程４（±）９−［（１′β，２′α，
３′β）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチルグアニン塩酸塩の製造（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−［（１′
β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルプリン５５２mg（０．９４５mmol）に１Ｎ塩酸５mlと
メタノール２５mlを加え５０℃で２時間撹拌した。溶媒
を留去し、水と酢酸エチルを加えて分液し、酢酸エチル
層を水で抽出した。水層を合わせて溶媒を留去し白色の
固体を得た。得られた固体をメタノールから再結晶し、
（±）９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグ
アニン塩酸塩を得た。白色結晶５３．５mg（０．１７７
mmol）収率１８％。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
1.02-1.20(m 、2H) 、1.26-1.37(m 、1H) 、3.12(dd 、
J=7.2 、11.4Hz、1H) 、3.31(dd 、J=9.3 、11.7Hz、1
H) 、3.47(dd 、J=5.4 、11.4Hz、1H) 、3.76(dd 、J=
5.4 、11.7Hz、1H) 、4.06(dd 、J=8.1 、14.4Hz、1H)
、4.24(dd 、J=7.2 、14.4Hz、1H) 、7.18(bs 、2H)
、9.11(s、1H) 、11.60(bs、1H) ；ＦＡＢＭＡＳ
Ｓ，ｍ／ｚ２６６（ＭＨ⁺) 。

【００３５】実施例２（±）９−［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグ
アニン塩酸塩の製造工程１（±）エチル２β，３β−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロパン−１β
−カルボキシラートの製造グリシンエチルエステル塩酸塩５．３６ｇ（３８．４mm
ol）を水１０mlに溶解し、これにジクロルメタン２３ml
を加えた。この溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム
水溶液（３．３３ｇ／１０ml）を加えた。さらにドライ
アイス−エタノール浴で−２０℃に冷却し、撹拌しなが
ら５％硫酸水溶液３．６mlを滴下し、−２０℃で１０分
間撹拌した。得られた溶液を分液し、水層をジクロルメ
タン２００mlで抽出した。あわせたジクロルメタン層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、分液したジク
ロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を
約１０mlまで濃縮し、ジアゾ酢酸エチルのジクロルメタ
ン溶液を得た。次にシス−１，４−ビス（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２−ブテン１０．００ｇ（３
１．６mmol）、酢酸ロジウム（II) ダイマー９０mg
（０．２０mmol）をジクロルメタン１５mlに溶解し、こ
れに前述のジアゾ酢酸エチル溶液を室温で、約６時間か
けて滴下した。滴下終了後溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（±）エチル
２β，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル）シクロプロパン−１β−カルボキシラートを
得た。無色油状物質１．０６ｇ（２．６３mmol）収率
８．３％。

【００３６】さらに溶出を続け、（±）エチル２α，
３α−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）シクロプロパン−１β−カルボキシラートを得た。
無色油状物質０．９３ｇ（２．３１mmol）収率７．３
％。

【００３７】工程２（±）１β−［２β，３β−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロプ
ロピル］メタノールの製造（±）エチル２′β，３′β−ビス（tert−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）シクロプロパン−１β−カル
ボキシラート２．１７ｇ（５．３９mmol）を乾燥したテ
トラヒドロフラン２０mlに溶解し、０℃でナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの
３．３Ｍトルエン溶液２．２５ml（７．４３mmol）を加
え、０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液と酢酸エチルを加え分液した。得られた酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、（±）１β−［２β，３
β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
シクロプロピル］メタノールを得た。無色油状物質０．
５３０ｇ（１．４７mmol）収率２７％。

【００３８】工程３（±）２−アミノ−６−ベンジル
オキシ−９−［（１′β，２′β，３′β）−２′，
３′−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メチルプリンの製造（±）１β−［２β，３β−ビス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール５
３０mg（１．４７mmol）とｐ−トルエンスルホニルクロ
リド８４１mg（４．４１mmol）と、ジメチルアミノピリ
ジン１．０８ｇ（８．８４mmol）をジクロルメタン１５
mlに溶解し、０℃で４．５時間撹拌した。酢酸エチル：
エーテル１：１の混合溶媒を加え、この溶液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、飽和塩化アン
モニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し残渣を得
た。炭酸カリウム２２６mg（１．６４mmol）、２−アミ
ノ−６−ベンジルオキシプリン３６１mg（１．５０mmo
l）、１８−クラウン−６３９１mg（１．６３mmol）
のジメチルホルムアミド溶液７mlに前述の残渣のジメチ
ルホルムアミド溶液７mlを加え、１１０℃で１６．５時
間撹拌した。室温で放冷後、酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１の混合溶媒を加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄し
た。水層を酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で
抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的とする９位置換体、
（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−［（１′
β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルプリンを得た。白色固体１３７mg（０．２３５mmol）
収率１６％。

【００３９】工程４（±）９−［（１′β，２′β，
３′β）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチルグアニン塩酸塩の製造（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−［（１′
β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルプリン１３７mg（０．２３５mmol）に１Ｎ塩酸１．２
mlとメタノール５mlを加え５０℃で２時間撹拌した。溶
媒を留去し、水と酢酸エチルを加えて分液し、酢酸エチ
ル層を水で抽出した。水層を合わせて溶媒を留去し得ら
れた残渣をメタノールから再結合し、（±）９−
［（１′β，２′β，３′β）−２′，３′−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグアニン塩酸
塩を得た。白色結晶３０．７mg（０．１０２mmol）収率
４３％。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ1.23-1.36
(m 、2H) 、1.48-1.62(m 、1H) 、3.50(dd 、J=8.7 、1
1.7Hz、2H) 、3.69(dd 、J=5.4 、11.7Hz、2H) 、4.26
(d、J=7.8Hz 、2H) 、7.10(bs 、2H) 、8.19(s、1H) 、
11.49(bs、1H) ；ＦＡＢＭＡＳＳ，ｍ／ｚ２６６（Ｍ
Ｈ⁺) 。

【００４０】実施例３（±）９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグ
アニン塩酸塩の製造工程１（±）１β−［２α，３α−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メタ
ノールの製造実施例２工程１で得た（±）エチル２α，３α−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）シクロプ
ロパン−１β−カルボキシラート１．０９ｇ（２．７１
mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、
０℃で水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液１０ml（１０mmol）を加え、０℃で３０
分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチ
ルを加え分液した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、（±）１β−［２
α，３α−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）シクロプロピル］メタノールを得た。無色油状物
質０．７６９ｇ（２．１３mmol）収率６７％。

【００４１】工程２（±）２−アミノ−６−ベンジル
オキシ−９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，
３′−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メチルプリンの製造（±）１β−［２α，３α−ビス（tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メタノール６
６７mg（１．８５mmol）とｐ−トルエンスルホニルクロ
リド１．０６ｇ（５．５６mmol）と、ジメチルアミノピ
リジン１．３５ｇ（１１．１mmol）をジクロルメタン１
８mlに溶解し、０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル：エ
ーテル１：１の混合溶媒と飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し残渣
を得た。炭酸カリウム２８１mg（２．０３mmol）、２−
アミノ−６−ベンジルオキシプリン４５６mg（１．８９
mmol）、１８−クラウン−６５３０mg（２．２１mmo
l）のジメチルホルムアミド溶液９mlに前述の残渣のジ
メチルホルムアミド溶液９mlを加え、１１０℃で２時間
撹拌した。室温で放冷後、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１の混合溶媒と、飽和食塩水を加え有機層を抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
目的とする９位置換体、（±）２−アミノ−６−ベンジ
ルオキシ−９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，
３′−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メチルプリンを得た。淡黄色固体
２３７mg（０．４０６mmol）収率２２％。

【００４２】工程３（±）９−［（１′β，２′α，
３′α）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチルグアニン塩酸塩の製造（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−［（１′
β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルプリン３１９mg（０．５４６mmol）に１Ｎ塩酸２．７
mlとメタノール１３．５mlを加え５０℃で２時間撹拌し
た。溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加えて分液し、酢
酸エチル層を水で抽出した。水層を合わせて溶媒を留去
し得られた残渣をメタノールから再結晶し、（±）９−
［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロピル］メチルグアニン塩酸
塩を得た。白色結晶１２１mg（０．４０１mmol）収率７
３％。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ1.12-1.32(m
、3H) 、3.37-3.48(m 、4H) 、3.99(d、J=7.20Hz、2H)
、7.22(bs 、2H) 、9.11(s、1H) ；ＦＡＢＭＡＳ
Ｓ，ｍ／ｚ２６６（ＭＨ ⁺) 。

【００４３】実施例４（±）９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルア
デニンの製造工程１（±）１β−［２α，３β−ビス（ベンジルオ
キシメチル）シクロプロピル］メタノールの製造（±）エチル２α，３β−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロパン−１β−カルボキシラート３．１０
ｇ（８．７mmol）〔ケミカルアンドファーマスティ
カルブリテンオブジャパン、３８巻３１８４頁
（１９９０年）〕をテトラヒドロフラン５０mlに溶解
し、水素化リチウムアルミニウム３８０mg（１０．０mm
ol）のテトラヒドロフラン懸濁液に徐々に加えた。４時
間加熱還流後、室温で水素の発生がなくなるまで水を加
え、不溶物を１０％硫酸水溶液で溶解した後、エーテル
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、（±）１
β−［２α，３β−ビス（ベンジルオキシメチル）シク
ロプロピル］メタノールを得た。無色油状物１．６２ｇ
（４．８mmol）収率５５％。

【００４４】工程２（±）６−クロロ−９−［（１′
β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス（ベンジルオ
キシメチル）シクロプロピル］メチルプリンの製造（±）１β−［２α，３β−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メタノール３１２mg（１．０mmo
l）とジクロルメタン１０mlに溶解し、氷冷下、トリエ
チルアミン１２１mg（１．２mmol）、ついでメタンスル
ホニルクロリド１３８mg（１．２mmol）を徐々に滴下し
た。０℃から５℃で１時間撹拌したのち溶媒を留去し、
残渣を乾燥ジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、炭酸
カリウム２７６mg（２．０mmol）、６−クロロプリン３
０８mg（２．０mmol）、１８−クラウン−６２６４mg
（１．０mmol）のジメチルホルムアミド溶液１０mlを加
え、６０℃で１７時間撹拌した。溶媒を留去し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝１：１）で精製し、（±）６−クロロ−
９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチルプリ
ンを得た。無色油状物質１６０mg（０．３６mmol）収率
３６％。

【００４５】工程３（±）９−［（１′β，２′α，
３′β）−２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）
シクロプロピル］メチルアデニンの製造（±）６−クロロ−９−［（１′β，２′α，３′β）
−２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプ
ロピル］メチルプリン５０５mg（１．４１mmol）を無水
メタノール２０mlに溶解し、−２０℃でアンモニアガス
を１時間導通した。ついで、封管中、９０℃１２時間加
熱し、冷却後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝２５：１）で精製し、（±）９−［（１′β，２′
α，３′β）−２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メチルアデニン３９５mg（１．１
７mmol）を得た。収率８３％。

【００４６】工程４（±）９−［（１′β，２′α，
３′β）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチルアデニンの製造（±）９−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルアデニン２８０mg（０．６５mmol）を３０mlのジクロ
ルメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素
の１Ｍジクロルメタン溶液６．５ml（６．５mmol）を滴
下し、２時間撹拌した後、無水ジクロルメタン１０mlと
メタノール１０mlを加え、室温まで徐々に戻した後、溶
媒を留去した。残渣をメタノール１０mlに溶解した後、
メタノールを留去することを４回繰り返し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝５：１）で精製して、（±）９−［（１′β，
２′α，３′β）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロピル］メチルアデニンを得た。白色結晶
９７mg（０．３９mmol）収率６０％。¹Ｈ−ＮＭＲ（CD
₃OD)δ 0.96-1.40(m、3H) 、3.38(dd 、J=12、8Hz 、1
H) 、3.51(dd 、J=12、6Hz 、1H) 、3.60(dd=12、10H
z、1H) 、3.94(dd 、J=12、6Hz 、1H) 、4.34(d、J=8Hz
、2H) 、8.20(s、1H) 、8.32(s、1H) ；高分解能マス
スペクトル、計算値：C₁₁H₁₅N₅O₂（Ｍ⁺)ｍ／ｚ 249.12
26 、実測値：249.1266。

【００４７】実施例５（±）９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルア
デニンの製造工程１（±）１β−［２α，３α−ビス（ベンジルオ
キシメチル）シクロプロピル］メタノールの製造エチル２α，３α−ビス（ベンジルオキシメチル）シ
クロプロパン−１β−カルボキシラート３．５４ｇ（１
０．０mmol）〔ケミカルアンドファーマスーティカ
ルブリテンオブジャパン、３８巻３１８４頁（１
９９０年）〕のテトラヒドロフラン溶液（２０ml）をリ
チウムアルミニウムヒドリド３８０mg（１０．０mmol）
のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ml）を氷冷下滴下し
た。室温で４時間撹拌した後、水素の発生がなくなるま
で水を加え、不溶物を１０％硫酸水溶液で溶解し、溶媒
を留去した。残渣に水を加えクロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２）で精製し（±）１β−［２β，３β
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メタ
ノール４０３mg（１．２０mmol、収率１３％）、および
（±）１β−［２α，３α−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メタノール１．９２ｇ（５．７mm
ol、収率６１％）を、いずれも無色油状物質として得
た。

【００４８】工程２（±）６−クロロ−９−［（１′
β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス（ベンジルオ
キシメチル）シクロプロピル］メチルプリンの製造（±）１β−［２α，３α−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メタノール３１２mg（１．０mmo
l）をジクロルメタン１０mlに溶解し、氷冷下、トリエ
チルアミン１２１mg（１．２mmol）、ついでメタンスル
ホニルクロリド１３８mg（１．２mmol）を徐々に滴下し
た。０℃から５℃まで１時間撹拌したのち溶媒を留去
し、残渣を乾燥ジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、
炭酸カリウム２７６mg（２．０mmol）、６−クロロプリ
ン３０８mg（２．０mmol）、１８−クラウン−６２６
４mg（１．０mmol）のジメチルホルムアミド溶液１０ml
を加え、６０℃で１４．５時間撹拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、（±）６
−クロロ−９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，
３′−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］
メチルプリンを得た。無色油状物質６２mg（０．１４mm
ol）収率１４％。

【００４９】工程３（±）９−［（１′β，２′α，
３′α）−２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）
シクロプロピル］メチルアデニンの製造（±）６−クロロ−９−［（１′β，２′α，３′α）
−２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプ
ロピル］メチルプリン１１１mg（０．２５mmol）を無水
メタノール１０mlに溶解し、−２０℃でアンモニアガス
を１時間導通した。ついで、封管中、９０℃１２時間加
熱し、冷却後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝２０：１）で精製し、得られた結晶性物質を酢酸エチ
ルより再結晶して、（±）９−［（１′β，２′α，
３′α）−２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）
シクロプロピル］メチルアデニン８２mg（０．１９mmo
l）を無色針状晶として得た。収率７７％。融点１３９
−１４０℃。

【００５０】工程４（±）９−［（１′β，２′α，
３′α）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチルアデニンの製造（±）９−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルアデニン３５０mg（０．８２mmol）を３５mlのジクロ
ルメタンに溶解し、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素
の１Ｍジクロルメタン溶液８．２ml（８．２mmol）を滴
下し、３時間撹拌した後、三塩化ホウ素の１Ｍジクロル
メタン溶液８．２ml（（８．２mmol）を再度滴下し、さ
らに３時間撹拌した。無水ジクロルメタン１０mlとメタ
ノール１０mlを加え、室温まで徐々に戻した後、溶媒を
留去した。残渣をメタノール１０mlに溶解した後、メタ
ノールを留去することを４回繰り返し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝５：１）で精製して、（±）９−［（１′β，２′
α，３′α）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロピル］メチルアデニンを得た。白色結晶１７
３mg（０．６９mmol）収率７１％。¹Ｈ−ＮＭＲ（CD₃O
D)δ 0.94-1.40(m、3H) 、3.52(ddd、J=12、8 、2Hz 、
2H) 、3.66(ddd、J=12、7 、2Hz 、2H) 、4.18(d、J=7H
z 、2H) 、8.26(s、1H) 、8.20(s、1H) ；高分解能マス
スペクトル、計算値：C₁₁H₁₅N₅O₂（Ｍ⁺) ｍ／ｚ 249.1
226 、実測値：249.1231。

【００５１】実施例６（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルチ
ミンの製造工程１（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−
２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロ
ピル］メチルチミンの製造（±）β−［２α，３β−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メタノール１．１８ｇ（３．７８
mmol）とトリエチルアミン５７２mg（５．６７mmol）を
ジクロルメタン２０mlに溶解し、メタンスルホニルクロ
リド６４６mg（５．６７mmol）を徐々に加えた後、０℃
で１時間撹拌したのちに溶媒を留去し残渣を得た。炭酸
カリウム１０４３mg（７．５６mmol）、チミン９５３mg
（７．５６mmol）、１８−クラウン−６９３０mg
（３．７８mmol）のジメチルホルムアミド溶液２０mlを
前述の残渣のジメチルホルムアミド溶液１０mlに加え、
６０℃で２０時間撹拌した。室温で放冷後、溶媒を留去
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（±）１
−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス
（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチルチミ
ンを得た。無色油状物質８２７mg（２．０３mmol）収率
５２％。

【００５２】工程２（±）１−［（１′β，２′α，
３′β）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチルチミンの製造（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルチタン１５０mg（０．３６mmol）を１０mlのジクロル
メタンに溶解し、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素の
１Ｍジクロルメタン溶液１７．９ml（１７．９mmol）を
滴下し、２．５時間撹拌した後、無水ジクロルメタン１
０mlとメタノール１０mlを加え、室温まで徐々に戻した
後、溶媒を留去した。残渣をメタノール１０mlに溶解し
た後、メタノールを留去することを４回繰り返し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝８：１）で精製して、（±）１−
［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロピル］メチルチミンを得
た。白色結晶３６mg（０．１５mmol）収率４２％。¹Ｈ
−ＮＭＲ（CD₃OD)δ 1.05(m、1H) 、1.21(m、2H) 、1.8
8(s、3H) 、3.37(dd, J=11 、8Hz 、1H) 、3.55(dd、J=
12、7Hz 、2H) 、3.78(dd 、J=14、7Hz 、1H) 、3.86(d
d 、J=11、5Hz 、1H) 、3.96(dd 、J=14、7Hz 、1H) 、
7.60(s、1H) ；高分解能マススペクトル、計算値：C₁₁H
₁₆N₄O₂（Ｍ⁺) ｍ／ｚ 240.1110 、実測値：240.1124。

【００５３】実施例７（±）１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチルチ
ミンの製造工程１（±）１−［（１′β，２′α，３′α）−
２′，３′−ビス（ベンジルオキシ）シクロプロピル］
メチルチミンの製造（±）１β−［２α，３β−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メタノール１．１８ｇ（３．７８
mmol）とメタンスルホニルクロリド６４６mg（５．６７
mmol）と、トリエチルアミン５７２mg（５．６７mmol）
をジクロルメタン２０mlに溶解し、０℃で１時間撹拌し
たのち溶媒を留去し残渣を得た。炭酸カリウム１０４３
mg（７．５６mmol）、チミン９５３mg（７．５６mmo
l）、１８−クラウン−６９３０mg（３．７８mmol）
のジメチルホルムアミド溶液２０mlに前述の残渣のジメ
チルホルムアミド溶液１０mlを加え、６０℃で２０時間
撹拌した。室温で放冷後、溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）で精製し、（±）１−［（１′β，
２′α，３′α）−２′，３′−ビス（ベンジルオキシ
メチル）シクロプロピル］メチルチミンを得た。無色油
状物質３３０mg（０．８１mmol）収率２１％。

【００５４】工程２（±）１−［（１′β，２′α，
３′α）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチルチミンの製造（±）１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ルチミン５７１mg（１．３６mmol）を４０mlのジクロル
メタンに溶解し、−７８℃に冷却した。三塩化ホウ素の
１Ｍジクロルメタン溶液１０．３６ml（１０．３６mmo
l）を滴下し、３時間撹拌した後、三塩化ホウ素の１Ｍ
ジクロルメタン溶液１０．３６ml（１０．３６mmol）を
再度滴下し、さらに３時間撹拌した。無水ジクロルメタ
ン１０mlとメタノール１０mlを加え、室温まで徐々に戻
した後、溶媒を留去した。残渣をメタノール１０mlに溶
解した後、メタノールを留去することを４回繰り返し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝８：１）で精製して、（±）１−
［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロピル］メチルチミンを得
た。白色結晶２００mg（０．８３mmol）収率６１％。¹
Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD)δ 0.94-1.42(m、3H) 、1.89(s、3
H) 、3.33(t、J=11、Hz、2H) 、3.52(ddd、J=12、5 、2
Hz:2H) 、3.68(ddd、J=11、5 、2Hz 、2H) 、7.51(s、1
H) ；高分解能マススペクトル、計算値：C₁₁H₁₆N₄O
₂（Ｍ⁺) ｍ／ｚ 240.1110 、実測値：240.1122。

【００５５】実施例８（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−
５−フルオロウラシルの製造工程１（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−
２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロ
ピル］メチル−５−フルオロウラシルの製造（±）１β−［２α，３β−ビス（ベンジルオキシメチ
ル）シクロプロピル］メタノール９６４mg（３．０９mm
ol）とトリエチルアミン４６９mg（４．４６mmol）をジ
クロルメタン２０mlに溶解し、メタンスルホニルクロリ
ド５２９mg（４．４６mmol）を徐々に加えた後、０℃で
１時間撹拌したのち溶媒を留去し残渣を得た。炭酸カリ
ウム９９２mg（７．１９mmol）、５−フルオロウラシル
９３５mg（７．１９mmol）、１８−クラウン−６８１
６mg（３．０９mmol）のジメチルホルムアミド溶液１０
mlを前述の残渣のジメチルホルムアミド溶液１０mlに加
え、６０℃で２０時間撹拌した。室温で放冷後、溶媒を
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ル−５−フルオロウラシルを得た。無色油状物質１９２
mg（０．４７mmol）収率１４％。

【００５６】工程２（±）１−［（１′β，２′α，
３′β）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチル−５−フルオロウラシル塩酸塩の製
造（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ル−５−フルオロウラシル２００mg（０．４７３mmol）
を１０mlのジクロルメタンに溶解し、−７８℃に冷却し
た。三塩化ホウ素の１Ｍジクロルメタン溶液１１．８ml
（１１．８mmol）を滴下し、３時間撹拌した後、無水ジ
クロルメタン１０mlとメタノール１０mlを加え、室温ま
で徐々に戻した後、溶媒を留去した。残渣をメタノール
１０mlに溶解した後，メタノールを留去することを４回
繰り返し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝８：１）で精製して、
（±）１−［（１′β，２′α，３′β）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−
５−フルオロウラシルを得た。無色油状物７０mg（０．
２９mmol）収率６１％。¹Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD)δ 1.04-
1.22(m、3H) 、3.36(dd 、J=12、8Hz 、1H) 、3.48(dd
、J=12、9Hz 、1H) 、3.54(dd 、J=12、7Hz 、1H) 、
3.80(dd 、J=14、7Hz 、1H) 、3.88(dd 、J=14、7Hz 、
1H) 、3.89(dd 、J=12、5Hz 、1H) 、8.02(d、J=7Hz 、
1H) ；高分解能マススペクトル、計算値：C₁₀H₁₃N₂O₄F
（Ｍ⁺) ｍ／ｚ 244.0859 、実測値：244.0874。

【００５７】実施例９（±）１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−
５−フルオロウラシルの製造工程１（±）１−［（１′β，２′α，３′α）−
２′，３′−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロ
ピル］メチル−５−フルオロウラシルの製造。

【００５８】（±）１β−（２α，３β−ビス（ベンジ
ルオキシメチル）シクロプロピルメタノール９６４mg
（３．０９mmol）とトリエチルアミン４６９mg（４．４
６mmol）をジクロルメタン２０mlに溶解し、メタンスル
ホニルクロリド５２９mg（４．４６mmol）を氷冷下、徐
々に加え、０℃で１時間撹拌したのち溶媒を留去し残渣
を得た。炭酸カリウム９９２mg（７．１９mmol）、５−
フルオロウラシル９３５mg（７．１９mmol）、１８−ク
ラウン−６８１６mg（３．０９mmol）のジメチルホル
ムアミド溶液１０mlに前述の残渣のジメチルホルムアミ
ド溶液１０mlを加え、６０℃で２０時間撹拌した。室温
で放冷後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、（±）１−［（１′
β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス（ベンジルオ
キシメチル）シクロプロピル］メチル−５−フルオロウ
ラシルを得た。無色油状物質３７７mg（０．９２mmol）
収率２８％。

【００５９】工程２（±）１−［（１′β，２′α，
３′α）−２′，３′−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピル］メチル−５−フルオロウラシルの製造（±）１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′
−ビス（ベンジルオキシメチル）シクロプロピル］メチ
ル−５−フルオロウラシル３２０mg（０．７６mmol）を
３０mlのジクロルメタンに溶解し−７８℃に冷却した。
三塩化ホウ素の１Ｍジクロルメタン溶液１１．８ml（１
１．８mmol）を滴下し、３時間撹拌した後、無水ジクロ
ルメタン１０mlとメタノール１０mlを加え、室温まで徐
々に戻した後、溶媒を留去した。残渣をメタノール１０
mlに溶解した後、メタノールを留去することを４回繰り
返し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝８：１）で精製して、（±）
１−［（１′β，２′α，３′α）−２′，３′−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル−５−フ
ルオロウラシルを得た。無色油状物１００mg（０．４１
mmol）収率５４％。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（CD₃OD)δ 1.13(m 、1H) 、
1.31(m、2H) 、3.44(d、J=7Hz 、2H)、3.54(dd 、J=1
2、7Hz 、2H) 、3.66(t、J=7Hz 、2H) 、7.92(d、J=6Hz
、1H)；高分解能マススペクトル、計算値：C₁₀H₁₃N₂O₄
F （Ｍ⁺) ｍ／ｚ 244.0859 、実測値：244.0874。

【００６１】

【発明の効果】本発明によれば抗ウイルス効果を有する
新規シクロプロパン誘導体を提供することが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者奥西昌彦神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者岩山聡神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者片桐信弥宮城県仙台市太白区三神峰１−３−４− 304 (72)発明者金子主税宮城県仙台市八木山本町２−35−19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１【化１】（式中、Ｂ¹はプリン誘導体残基およびピリミジン誘導
体残基を表し、Ｒ¹、Ｒ ²は水素原子、または水酸基の
保護基を表し、同一でも異なっていてもよい。ｋ、ｍ、
ｎはそれぞれ０〜３の整数を表す。）で示されるシクロ
プロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】ｋ、ｍおよびｎがそれぞれ１である請求
項１記載のシクロプロパン誘導体及び薬学的に許容しう
る塩。
【請求項３】Ｂ¹がプリン−９−イル又はピリミジン
−１−イル基である請求項１記載のシクロプロパン誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】Ｒ¹、Ｒ²が水素原子である請求項１記
載のシクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる
塩。
【請求項５】Ｂ¹が化２【化２】で示されるプリン誘導体残基である請求項１記載のシク
ロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】Ｂ¹が化３【化３】で示されるプリン誘導体残基である請求項１記載のシク
ロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】Ｂ¹が化４【化４】で示されるプリン誘導体残基である請求項１記載のシク
ロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】Ｂ¹が化５【化５】で示されるピリミジン誘導体残基である請求項１記載の
シクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】Ｂ¹が化６【化６】で示されるピリミジン誘導体残基である請求項１記載の
シクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】請求項１記載のシクロプロパン誘導体
及び／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する抗ウ
イルス薬剤組成物。