JPH0524902B2 - - Google Patents

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JPH0524902B2
JPH0524902B2 JP60074588A JP7458885A JPH0524902B2 JP H0524902 B2 JPH0524902 B2 JP H0524902B2 JP 60074588 A JP60074588 A JP 60074588A JP 7458885 A JP7458885 A JP 7458885A JP H0524902 B2 JPH0524902 B2 JP H0524902B2
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hydroxymethyl
cyclopropylmethyl
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Uoruton Edowaado
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒドロキシアルキル側鎖に融合した
シクロプロパン環を有するヒドロキシアルキル置
換プリン類及びピリミジン類及び上記プリン類及
びピリミジン類の複素環式等配電子体に関連す
る。これらの化合物類は抗ビールス活性を有す
る。これらの化合物は例えば単純ヘルピスビール
スの如き、ヘルペスビールスに対して特に効果が
ある。本発明はこれら化合物の製造法にも関連す
る。 本発明の化合物は式： 及びその薬学的に許容し得る塩で表わされる。式
中、Ｙはプリン−９−イル又はピリミジン−１−
イルあるいはプリン−９−イル又はピリミジン−
１−イル基の複素環式等配電子体；R1は水素及
び炭素数１〜４のアルキルから運ばれ；R2は水
素、炭素数１〜４のアルキル及び−CH2OHから
選ばれ；Ｚは、CH2又はＯである。 好ましくは、Ｙは、グアニン、グアニン等配電
子体、アデニン、シトシン、ウラシル、チミン又
は２−アミノ−６−クロロプリンである。 特に好ましくは、Ｙはグアニンである。 等配電子体（isostere）は、他の分子と等配電
子（isosteric））の関係にある分子である。すな
わち、構造の類似性を有し、その結果、分子の示
す性質に類似性を有する。各分子は、異る原子を
含む事が出来るが、同数の原子である必要はな
い。しかし、同配列において、価電子の総数は同
じである。すなわち、一酸化炭素（Ｃ＝Ｏ）と窒
素（Ｎ＝Ｎ）、又はシアニドイオン（−Ｃ≡Ｎ）
と、アセチリドイオン（−Ｃ≡CH）。 プリンと等配電子体の関係にある他の複素環系
は、７−デアザプリン（例えば、ピロロ〔２，３
−ｄ〕（ピリミジン）、８−アザプリン〔例えば、
ｖ−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン）、３
−デアザ−プリン（例えばイミダゾ〔４，５−
ｃ〕ピリジン）及び１−デアザ−５−アザプリン
（例えば、ｓ−トリアゾロ〔２，３−ａ〕ピリミ
ジン）である。オキソピリミジンと等配電子体の
関係にある複素環系は、３−デアザウラシル（例
えば、２，４−ジヒドロキシピリミジン）、６−
アザウラシル（例えば、３，５−ジヒドロキシ−
１，２，４−トリアジン）及び５−アザシトシン
（例えば２−アミノ−４−ヒドロキシ−１，３，
５−トリアジン）を含む。 以下に本発明の代表的化合物を示す。 ９−〔(E)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕グアニン ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕グアニン ９−〔(E)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕アデニン ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕アデニン ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕グアニン ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕アデニン ９−〔(E)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕グアニン ９−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕グアニン ９−〔(E)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕アデニン ９−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕アデニン ９−〔(E)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕グアニン ９−〔(Z)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕グアニン ９−〔(E)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕アデニン ９−〔(Z)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕アデニン ９−〔(E)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕−２−アミノ−６−クロロプリン ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕−２−アミノ−６−クロロプリン、 ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕−２−アミノ−６−クロロプ
リン、 ９−〔(E)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕−２−アミノ−６−クロロプリン、 ９−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕−２−アミノ−６−クロロプリン、 ９−〔(E)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕−２−アミノ−６
−クロロプリン、 ９−〔(Z)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕−２−アミノ−６
−クロロプリン、 １−〔(E)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕チミン、 １−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕チミン、 １−〔(E)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕ウラシル、 １−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕ウラシル、 １−〔２，２−ビス−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕チミン、 １−〔２，２−ビス−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕ウラシル、 １−〔(E)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕チミン、 １−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕チミン、 １−〔(E)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕ウラシル、 １−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕ウラシル、 １−〔(E)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕チミン、 １−〔(Z)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕チミン、 １−〔(E)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕ウラシル、 １−〔(Z)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕ウラシル、 １−〔(E)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕シトシン、 １−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕シトシン、 １−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕シトシン、 １−〔(E)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕シトシン、 １−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕シトシン、 １−〔(E)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕シトシン １−〔(Z)−２−ヒドロキシメチル−１，２−ジ
メチルシクロプロピルメチル〕シトシン 以下の化合物は特に好ましいものである。 ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕グアニン、 ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕アデニン、 ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕アデニン ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕グアニン 本発明の化合物は種々の方法で製造する事がで
きる。 以下の３種の工程図はそれら方法を説明するた
めのものである。 ノエル（Noell）等の方法（J.Med.Pharm.、
５，558（1962））に類似した１方法（工程図）
によれば、式の化合物〔２−アミノ−６−クロ
ロ−４（3H）−ピリミジノン〕の６−クロロイソ
シトシンを過剰の、対応する式のアミノアルコ
ールと反応せしめる。反応は好適な高沸点極性溶
媒（好ましくは２−エトキシエタノール）中加熱
還流して行う。式の化合物１当量に対し、式
の化合物を約３当量用いる事が望ましい。あるい
は、反応中に遊離するHclを捕捉するために反応
混合物に調和塩基（compatible base）を加える
場合には、式の化合物の量は少く（好ましくは
約1.5〜２当量）用いる事ができる。このような
調和塩基は、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2.〕
オクタン（DABCO）の如き高沸点３級脂肪族ア
ミンを含む。反応は、約１乃至約18時間、好まし
くは約１乃至約３時間行なう。 生成した式の６−（ヒドロキシアルキルアミ
ノ）イソシトシンは単離する必要がなく、酢酸水
溶液中亜硝酸ナトリウムで直接室温で処理して式
の５−ニトロソ誘導体にし、これは容易に単離
できる。式の化合物のニトロソ基の還元により
式の化合物を得る。式の化合物のニトロソ基
の還元は生成するアミノ基がそのままホルミル化
されるような条件下で行う。（この条件下では側
鎖の末端ヒドロキシル基も一般には少くとも一部
でホルミル化される）。還元及びホルミル化は、
例えば蟻酸存在下でのナトリウムジチオナイト、
蟻酸中での亜鉛末、蟻酸中での触媒水素添加（例
えば10％パラジウム−炭素を用いる）の如き種々
の方法で行う事ができる。式の化合物は、一般
に精製せず次の工程に直接用いる。５−ホルムア
ミド−６−（置換−アルキルアミノ）イソシトシ
ンからグアニン誘導体への環化反応は、例えば蟻
酸の存在下ホルムアミドと150゜乃至約190℃（浴
温）で約２〜４時間加熱するか又は、文献記載の
他の方法、（例えばリスター（Lister）による
「融合ピリジン、第巻：プリン」、D.J.Brown編
集、John Wiley and Sons社、1971年第２章）
の如き、種々の方法で行う事ができる。最後に残
りのホルミル基を除去するため、例えば、メチル
アミン又は水酸化ナトリウム水溶液の如き温塩基
水溶液で処理し、式の化合物を単離する。 同様の式の化合物の等配電子体も、式又は
を有する中間体を用いて製造できる。例えば、
をリン酸緩衡液中クロロアセトアルデヒドによ
り環化し、保護基を除去して、式の対応する７
−デアザプリンを製造する。同様にしての化学
的還元又は接触還元により５−アミノ誘導体を
得、これを環化し保護基を除去して式の８−ア
ザプリン等配電子体とする事ができる。このよう
に、本発明の重要な態様は、式、、及びそ
の５−アミノ同属体の化合物に関連する。 式の９−置換グアニンは、あらかじめ製造し
た式XIIのプリン誘導体（例えば、２，６−ジクロ
ロプリン、２−アミノ−６−クロロプリン又は２
−アミノ−６−ベンジロキシプリン）を式の
化合物（式中のＸはブロム、クロル、ヨウド、ト
シル、メシル等の如き脱離基、Ｑは、ベンゾイ
ル、アセチルの如き加水分解により、又はベンジ
ルの如き水素添加分解により除去できる保護基で
ある。）を用いてアルキル化する事により製造で
きる（工程図）。アルキル化は一般に、ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルスルホキサイドの如
き、不活性溶媒中、炭酸ナトリウムの如き、塩基
の存在下で行う。式XIの９−アルキル化生成物
はクロマトグラフイーその他の方法で多くの異性
体（例えば７−アルキル化異性体）から分離する
事ができる。置換基Ｚ及びＷを変えれば、グアニ
ンが得られ、当業者の常法に従い保護基Ｑを除去
できる。 工程図は９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピル−メチル〕アデニンの製造を表わ
したものである。クロロメチルシクロプロパン
を用いて他のプリン〔例えば６−クロロプリン
（このものは常法によりアデニンに変換できる）；
２，６−ジクロロプリン又は２−アミノ−６−ク
ロロ−プリン（このものは常法によりグアニンに
変換できる）〕をアルキル化するか又はピリミジ
ンあるいは他の等配電子体をアルキル化する事が
できる。以下の工程図及びはピリミジン類の
アルキル化を示したものである。 ピリミジン類、チミン（）及びシトシン
（）をクロロメチルシクロプロパン
（それぞれ工程図及び）と、ジメチルスルホ
キサイド又はジメチルホルムアミドの如き、極性
溶媒中、ヨウ化ナトリウム及び例えば炭酸カリウ
ムの如き塩基の存在下反応せしめる。この場合約
70〜90℃で行うのが良好である。アルキル化ピリ
ミジンはクロマトグラフイーにより精製できる。
次にベンゾイル保護基を例えば、メチルアミン水
溶液、メタノール性アンモニア、メタノール中の
触媒ナトリウムメトキサイドの如き、既知の条件
下で除去する。 製造工程図〜は等角電子体プリン及びオキ
シピリミジン化合物の合成に容易に利用できる。
これはプリン又はオキシピリミジンの代りに、あ
らかじめ適切に形成した等配電子体を用いてアル
キル化反応を行うものである。すなわち工程図
の化合物XII；工程図の工程３におけるアデニ
ン；工程図の化合物及び工程図の化合物
である。 薬学的に許容し得る塩は、所望のアデニン、グ
アニン、２−アミノ−６−クロロプリン、シトシ
ン、ウラシル又はチミン誘導体を遊離の塩基とし
て、又は選択した希酸水溶液中からアセテート又
は塩酸塩として再結晶する事により製造する。ア
デニン誘導体の対応する塩よりも安定である。グ
アニン、チミン、ウラシル誘導体のアルカリ金属
塩は、例えば、このような誘導体を、１当量の水
酸化アルカリ金属を含む水溶液に溶かし、これを
留去する如き常法により製造できる。 本発明の他の観点によれば、本発明は、式： （式中のＹ、Ｚ、R1、R2は前述で定義したも
のである）の化合物、又は薬学的に許容し得るそ
の塩と、薬学的に許容し得る担体を含有する薬剤
組成物又は薬剤調製品を提供する。特定の観点に
よれば、薬剤組成物は本発明の化合物を効果的な
単位投与形態で含有する。 ここで用いる「効果的な単位服用量」又は「効
果的な単位投与量」とはインビボ（invivo）でビ
ールスに対し、効果を有するのに十分なあらかじ
め決定した、抗ビールスのための量を意味する。
薬学的に許容し得る担体は、薬剤を投与するため
に有益な物質であり、固形物、液体、ガス状物で
あつて不活性で、薬学的に許容でき、活性成分に
対して適合できるものである。 これら薬剤組成物は、非経口的、経口的に、坐
剤として、又はペツサリーとして用いるか、軟
膏、クリーム、エアロゾル、粉末として局所的
に、又は、眼あるいは鼻への点下剤にする事がで
き、製剤が、体内ビールス感染の治療か、又は体
表面ビールス感染の治療に用いられるかに依存す
る。 体内感染には、組成物は経口又は非経口的に哺
乳動物の体重に対して約0.1〜250mg／Kgを投与す
るが1.0〜50mg／Kgが好ましい。ヒトに対しては
単位投与形態、例えば単位投与あたり１〜250mg
を１日数回投与する。 経口的には微粉末又は顆粒は、希釈剤、分散剤
及び／又は界面活性剤を含有できる。又飲料、
水、又はシロツプ中；カプセル又は乾燥状態での
香粉中に含有でき、非水溶液又は懸濁液中（懸濁
剤を含有できる）、錠剤中（結合剤、潤滑剤を含
有できる）、水又はシロツプ中の懸濁液に含有で
きる。特に所望するか、又は必要な場合、香味
料、防腐剤、懸濁剤、濃厚化剤、乳化剤を含有で
きる。錠剤又は顆粒が好適で、コーチングする事
ができる。 非経口投与又は眼に感染した場合の点眼投与に
は、本化合物は水溶液中、約0.1〜10％の濃度で
含有せしめるが、0.1〜７％が好適であり、0.2％
ｗ／ｖが最も望ましい。溶液には抗酸化剤、緩衡
剤等を含有する事ができる。 あるいは又、眼の感染、あるいは他の体外部組
織への感染（例えば口及び皮膚）には、組成物
は、患者の感染部位に、局所用軟膏、又はクリー
ムを塗る事が望ましい。本化合物は軟膏中に（例
えば水溶性軟膏基剤）又は例えば中性油型クリー
ム基剤の如きクリーム中に、約0.1〜10％、好ま
しくは0.1〜７％、より好ましくは１％ｗ／ｖの
濃度で含有せしめることができる。 以下の実施例は本発明を説明するものである
が、本発明を限定するものではない。）全ての温
度はセツ氏を表わしてある。 実施例 １(Z) 及び(E)９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロ
プロピルメチル〕−グアニン 工程Ａ−１：エチルトランス−及びシス−２−シ
アノシクロプロパン−カルボキシレート（それ
ぞれ(E)及び(Z)） 本化合物は、実質的に、V.I.Ivanskii及びV.N.
Maksimovの方法（J.Org.chem.U.S.S.R.、８、
54（1972））に従つて製造した。油浴中、アクリロ
ニトリル（38ｇ）を撹拌下、還流し、ジアゾ酢酸
エチル（40ｇ）を2.5時間かけて滴加した。滴加
後、混合物を更に1.5時間撹拌下還流した。過剰
のアクリロニトリルを留去した。温度を125−130
℃に上げ、窒素ガスの発生が終るまで、この濃度
を保つた（約２時間）。最後に、混合物を160−
170℃で0.5時間加熱した。窒素気流下、１晩かけ
て室温にまで冷却後真空蒸留した。２種の主画分
を取つたが、画分１は95−100℃（4.75mm）での
留出分で、無色液体17.2ｇを得た。画分２は110
−122℃（4.75mm）、次に80−90℃（0.5mm）にて
採取した。白色固形不純物を過して除去した
後、画分２は12ｇであつた。画分１はTLC（１：
１、ヘキサン：酢酸エチル）では均質であつた
が、画分２は不純物が混在していた。そこで画分
２を分取用HPLC（シリカゲル、７：３、ヘキサ
ン：酢酸エチル、屈折計にて検知、３サイクル）
にて精製した。純生成物を含むクロマトグラフイ
ー画分（シリカゲルTLCで画分１より低Rf値）
を合併し、真空下濃縮して8.53ｇの無色液体を得
た。プロトンデカツプリング13C−NMRを含む
NMR研究によれば、低沸点生成物（蒸留画分
１）はトランス−異性体、高沸点画分（蒸留画分
２を精製した生成物）はシス−異性体であつた。
Ivanskii及びMaksimovはトランス−異性体の沸
点は82−83゜（５mm）であると報告しているが、シ
ス−異性体の単離に関しては報告してない。R.
D.Allan、D.R.Curtis、P.M.Headley、G.A.R.
Johnston、D.Lodge及び、B.Twitchinは、本方
法でトランス−及びシス−異性体を得、分別蒸留
で両者を分離したが、沸点又は他の物理的性状を
報告してない（J.Neurochem.、34、652（1980））。 以下にシス−異性体(Z)を合成する変法を示す。 工程Ａ−２：エチル(Z)−２−シアノシクロプロパ
ンカルボキシレート 本物質は実質的に、V.I.Ivanskii、I.A.
D′yakonov及びT.M.Gundalova（J.Org.chem.U.
S.S.R.、３、1302（1967）及びL.L.McCoy（J.Org.
Chem.、25、2078（1960））の方法に従つて製造し
た。40mlのトルエンに懸濁した8.4ｇ（200ミリモ
ル）の水素化ナトリウム（油中57％）の懸濁液
を、窒素気流下、撹拌した。この場合、断続的
に、氷浴で冷却し内部温度を15−20℃に保つた。
これに、10.6ｇ（20ミリモル）のアクリロニトリ
ル及び24.5ｇ（200ミリモル）のクロロ酢酸エチ
ルの混合物を20分かけて滴加した。室温で１時間
後、反応混合物を45〜55℃に加温した。この温度
で１時間後、1.0mlのメタノールを滴加すると、
はげしくガスが発生し、反応系が黒色に変りわず
かに発熱した。更に３時間後、無水エタノールを
滴加すると、初め、はげしく発泡し、しばらくし
て、約70℃に発熱した。冷後室温で１晩撹拌した
後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エ
チル層を更に水洗し乾燥した。これを炭末処理し
スーパーセル（Super−Cel）を通して過した。
液を濃縮すると、二相系の油状物が得られた。
本物質を更にメタノール及びペンタンで分配し、
鉱油を除去した。メタノールを留去し、10.8ｇの
橙褐色の油状物が得られた。これをVigreux管を
通じて真空蒸留した。高純度の物質（無色液体、
1.71ｇ）を85−88゜（0.7mm）で得た。やや純度の悪
い物質を77−85℃（0.7mm）（1.87ｇ）及び94゜（0.7
mm）より高温（0.54ｇ）にて得た。本物質は、
NMR、IR、TLC（薄層クロマトグラフイー）に
より、アクリロニトリルとジアゾ酢酸エチルとの
反応で得られた高沸点生成物（シス−異性体と同
定）と同一である事が判明した。本結果から、
Ivanskii、D′yakonov及びGundalovaによる「ア
クリロニトリルとクロロ酢酸エチルとの塩基触媒
反応により得られた２−シアノシクロプロパンカ
ルボキシレートはトランス−異性体と思われる」
との提晶には疑問が持たれる。しかしながら
McCoyによる「この型の反応において一般にシ
ス−異性体が優性である」との観察には一致す
る。 工程Ｂ−１：(Z)−２−（アミノメチル）シアノシ
クロプロパンメタノール 3.42ｇ（90ミリモル）の水素化リチウムアルミ
ニウム及び100mlの乾燥テトラヒドロフランの混
合物を窒素気流下、緩和に還流して撹拌し、20ml
のテトラヒドロフラン中に溶かした8.35ｇ（60ミ
リモル）のエチル(Z)−２−シアノシクロプロパン
カルボキシレートの溶流を約２時間かけて滴加し
た。２時間後、冷却した。氷浴中で混合物を撹拌
し、窒素気流下で、20mlの水を加えた。この場
合、温度が20℃以下になるような速度で、ゆつく
りと滴加した。水を加えた最初は、ガスがはげし
く発生し、続いて多くの沈澱が出来た。数分間撹
拌後沈澱した固形物を過しテトラヒドロフラン
で洗浄した。液と洗浄液を合併し、ロータリー
エバポレーターで濃縮した。残サの油状物を、短
路装置を用いて蒸留し、3.67ｇ（60％）の無色液
体を得た。bp51−58℃（0.2mm）。本化合物の沸点
はJ.G.Cannon、A.B.Rege、T.L.Gruen及びJ.P.
Long等により55−58℃（0.1mm）であると報告さ
れている（J.Med.Chem.、15、71（1972））。本物
質は、TLC（70：30：３、クロロホルム：メタノ
ール：濃アンモニア水）において十分純品である
事を示した。その構造はNMRにて確認した。 工程Ｂ−２：(E)−２−（アミノメチル）シクロプ
ロパンメタノール (Z)−異性体と同様に製造して、本化合物を、53
％収率で、淡黄色、幾分粘性の油状物として得
た。bp79−82℃（1.2−1.4mm）。本化合物の沸点
は、J.G.Cannon、A.B.Rege、T.L.Gruen及びJ.
P.Long等により51℃（0.5mm）であると報告され
ている（J.Med.Chem.、15、71（1972））。本物質
は、TLC（70：30：３、クロロホルム：メタノー
ル：濃アンモニア水）において、十分純品である
事を示した。その構造はNMRにて確認した。 工程Ｃ−１：６−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチルアミノ〕−５−ニトロソ
イソシトシン ９mlの２−エトキシエタノール中に溶かした
3.28ｇ（20ミリモル）の６−クロロイソシトシ
ン、3.54ｇ（35ミリモル）の(Z)−２−（アミノメ
チル）シクロプロパンメタノール、1.12ｇ（10ミ
リモル）の１，４−ジアザビシクロ−〔2.2.2〕オ
クタンの溶液を窒素気流下、撹拌しながら還流し
た。2.5時間後、溶液を冷却し、高真空下、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。残サのゴム状
物を15mlの氷酢酸中、加熱しながら溶かした。こ
れを水10mlで希釈し、氷で冷却した。溶液を室温
で撹拌し、15mlの水に溶かした2.76ｇ（40ミリモ
ル）の亜硝酸の溶液を加えた。溶液は直ちに黒色
に変り、多くの沈澱ができ発泡した。沈澱した固
形物を過して取り、水洗、続いてアセトンで洗
浄して、1.28ｇの橙色粉末を得た。m.p.228.5−
229℃（分解）。TLC（80：20：２、クロロホル
ム：メタノール：水）によれば、原点に微量の不
純物の存在を示した。水で再結晶し、分析用試料
を得た（淡橙色、mp234−235℃（分解））。構造
はNMRで確認した。 元素分析：C9H13N5O3として： 計算値：Ｃ、45.18；Ｈ、5.48； Ｎ、29.28. 実測値：Ｃ、45.35；Ｈ、5.61； Ｎ、29.26. 工程Ｃ−２：６−〔(E)−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチルアミノ〕−５−ニトロソ
イソシトシン (Z)−異性体と同様に製造し、本化合物を橙褐色
結晶として得た。mp−227−228℃（分解）。
TLC（80：20：２、クロロホルム：メタノール：
水）によると本物質は十分純品である事を示し
た。その構造はNMRにより確認した。 元素分析：C9H13N5O3・H2Oとして、 計算値：Ｃ、42.02；Ｈ、5.88； Ｎ、27.23. 実測値：Ｃ、42.15；Ｈ、5.57； Ｎ、27.26. 工程Ｄ−１：９−〔(Z)−２−〔２−（ヒドロキシメ
チル）シクロプロピルメチル〕−５−グアニン 717mg（３ミリモル）の６−〔(Z)−２−ヒドロキ
シメチル）シクロプロピルメチルアミノ〕−５−
ニトロソイソシトシン、50mgの10％パラジウム−
炭素、10mlの88％蟻酸の混合物を、初期圧40pgig
の水素ガス中で振とうした。水素の吸収は30分以
内で完了した。触媒を過して除き、液を高真
空下、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。
残サの油状物を３mlのホルミアミドに加熱して溶
かし、0.3mlの95−97％蟻酸で処理した。溶液を
窒素ガス下、油浴中、約170℃で撹拌した。２時
間後、溶液を冷却し、高真空下、濃縮した。残サ
の半固形物をメタノールで抽出し、不溶物を過
して除去した。液を留去して得た油状物を約２
mlの40％メチルアミン水溶液に溶かした。本溶液
を数分間蒸気浴で加熱し、10mlの水で希釈した。
これを炭末処理しスーパーセル（Super−Cel）
を通して過した。液をロータリーエバポレー
ターで留去し、高真空下、乾燥した。残サの油状
物を少量の水で粉砕し、結晶化した。少量の水で
再結晶し、124mgの黄金色結晶を得た。本物質の
大部分を、更に２回、水で再結晶し、32mgの淡黄
色結晶を得た。mp.311−314℃（分解）。本物質
は、TLC（80：20：２、クロロホルム：メタノー
ル：水）にて、十分純品である事を示した。構造
はNMRにて確認した。 元素分析：C10H13N5O2・0.33H2Oとして、 計算値：Ｃ、49.78；Ｈ、5.71； Ｎ、29.03、 実測値：Ｃ、49.75；Ｈ、5.85； Ｎ、29.06. 工程Ｄ−２：９−〔(E)−２−ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕−グアニン (Z)−異性体と同様の方法で、本化合物を、クリ
ーム色板状、小片晶として得た。mp273−275℃。
本物質はTLC（80：20：２、クロロホルム：メタ
ノール：水）にて十分純品である事を示した。構
造は、NMRで確認した。 実施例 ２ ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕グアニン 工程Ａ：１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２
−ビニルシクロプロパン 90mlの乾燥THF（テトラヒドロフラン）に溶か
した23ｇ（0.108モル）のジエチル２−ビニルシ
クロプロパン−１，１−ジカルボキシレートの溶
液を、196mlの1M、LAH（水素化リチウムアルミ
ニウム）に滴加し撹拌下、68℃に加熱した。滴加
には、30分を必要とした。２時間加熱撹拌を続け
た。シクロヘキサン：酢酸エチル（１：１）及び
CHCl3：MeOH（９：１）系におけるTLCでは、
反応が完了した事を示した。０℃に冷却し、200
mlの水を連続して滴加した。15分撹拌後、過
し、固形物をTHFで洗浄した。液と洗浄液を
合併し、濃縮して、12.9ｇ（93％）の表記化合物
を得た。Rf CHCl3−MeOH（９：１）0.45. NMR（CDCl3）：5.89（oct、1H、Ｊ＝８、10、
16.5Hz）、5.36（oct、1H、Ｊ＝16.5、２、0.8
Hz）、5.24（oct 1H、Ｊ＝10、２、0.6Hz）、
3.98、3.74（ｑ、2H；Ｊ＝14Hz）、3.74（ｓ、
2H）、1.58−1.70（ｍ、1H）、0.88（dd、1H、Ｊ
＝8.5及び5.5Hz）、0.69（tr、1H、Ｊ＝5.5Hz）。 工程Ｂ：１，１−ビス（ベンゾロキシメチル）−
２−ビニルシクロプロパン 40mlのピリジンに溶かした5.5ｇ（43ミリモル）
の１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ビニ
ルシクロプロパンの溶液を０℃に冷却し、18.5ｇ
（130ミリモル；15.2ml）のベンゾイルクロライド
を15分かけて滴加した。混合物を22℃で２時間撹
拌した。シクロヘキサン：EtOAc（４：１）によ
るTLCでは、反応が完了している事を示した。
濃縮し、残サの油状物を150mlのEtOAcに溶か
し、50mlの水、2NHCl、50mlずつ３回、飽和
NaHCO3、50mlずつ４回、それぞれ洗浄した。
これを乾燥し（Na2SO4）、過して濃縮し、11
ｇ（75％）の表記化合物を得た。Rfシクロヘキ
サン：酢酸エチル（４：１）0.7。 NMR（CDCl3）δ：7.36−8.04（ｍ、10H）、5.78
（oct 1H、Ｊ＝17、10、7.5Hz）、5.24（oct 1H、
Ｊ＝17、1.7、１Hz）、5.51（oct 1H、Ｊ＝10、
1.6、0.8）、4.29、4.65（ｑ、2H、Ｊ＝12Hz）、
4.13、4.23（ｑ、2H、Ｊ＝11.5Hz）、2.80−2.92
（ｍ、1H）1.12、1.17（dd、1H、Ｊ＝8.5、5.5
Hz）、0.98（Tr、1H、Ｊ＝5.5Hz）。 工程Ｃ：１，１−ビス（ベンゾイロキシメチル）
−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン 200mlのCH2Clに溶かした11ｇ（33ミリモル）
の１，１−ビス（ベンゾイロキシメチル）−２−
ビニルシクロプロパンの溶液を−70℃で冷却し撹
拌して、30分間O3ガスを導入すると常青色の溶
液となつた。シクロヘキサン：酢酸エチル（４：
１）によるTLCでは、出発物質は存在せず、新
しく極性生成物（Rf0.55、0.5、0.47、0.4）が存
在する事を示した。反応混合物を6.6ｇ（174ミリ
モル）のNaBH4で処理し、冷却浴を除去した。
15分撹拌すると、TLCでは、さらに極性の生成
物（Rf0.2）が形成している事を示した。反応混
合物に200mlの2NHClを連続的に滴加して酸性に
した。濃縮してCH2Cl2を除去し水層をEtOAc100
mlずつ３回抽出した。これを50mlの水、100mlの
飽和NaHCO3、50mlの飽和NaClで洗浄した。
EtOAc層を乾燥（MgSO4）し、過して濃縮し、
11.3ｇの粗生成物を得た。600mlのシリカゲルを
用い、最初、2400mlのシクロヘキサン：酢酸エチ
ル（５：２）、最終的に1600mlのシクロヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１）で流出せしめてクロマ
トグラフイーを行つた。生成物のみを含む画分を
合併し、濃縮して４ｇ（36％）の目的化合物を得
た。 NMR（CDCl3）δ：8.00−8.10（ｍ、10H）、
4.32、4.86（ｑ 2H、Ｊ＝12.5Hz）、4.30、4.42
（ｑ、2H、Ｊ＝12Hz）、3.61、3.97（ABX oct、
2H、JAB12Hz、JAX5.5Hz、JBX＝９Hz）、2.35（ｓ、
br、1H）、1.46−1.62（ｍ、1H）、1.02、1.07
（dd、1H、Ｊ＝９及び5.5Hz）、0.70（tr、1H、
Ｊ＝5.5Hz）． 工程Ｄ：１，１−ビス（ベンゾイロキシメチル）
−２−トルエンスルホニロキシメチルシクロプ
ロパン 50mlの乾燥ピリジン中に溶かした4.5ｇ（13.2
ミリモル）の１，１−ビス（ベンゾイロキシメチ
ル）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの溶
液を７ｇ（37ミリモル）のｐ−トシルクロリドと
処理せしめ22℃で1.5時間撹拌した。シクロヘキ
サン：酢酸エチル（２：１）によるTLCでは
（Rf0.6）反応が完了している事を示した。濃縮
し、残サを150mlのEtOAcに溶かした。水50ml、
飽和NaHCO3100ml、水250mlずつ４回、飽和
NACl50mlでそれぞれ洗浄した。酢酸エチル層を
乾燥し（MgSO4）、過して濃縮し９ｇの固形物
を得た。500mlのシリカゲルを用い、シクロヘキ
サン：酢酸エチル（５：１）を流出液としてクロ
マトグラフイーを行い、粗生成物を精製した。生
成物のみを含む画分を合併し濃縮して3.36ｇ（54
％）の表記化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ：7.22−8.06（ｍ、14H）、
4.18、4.68（ｑ、2H、Ｊ＝12Hz）、4.06、4.38
（ABXoct、2H、JAB11Hz、JAX＝７Hz、JBX＝９
Hz）、8.29（ｓ、1H）、2.41−（ｓ、1H）、1.46−
1.62（ｍ、1H）、1.07、1.12（dd、1H、Ｊ＝９Hz
及び5.5Hz）、0.76（tr、1H、Ｊ＝5.5Hz）． 工程Ｅ：２−アミノ−９−〔２，２−ビス（ベン
ゾイロキシメチル）シクロプロピルメチル〕−
６−クロロプリン 15mlの乾燥DMF（ジメチルホルムアミド）に溶
かした3.36ｇ（6.8ミリモル）の１，１−ビス
（ベンゾイロキシメチル）−２−ｐ−トルエンスル
ホニロキシ−メチルシクロプロパンの溶液を、20
mlのDMF中の1.37ｇ（8.2ミリモル）の２−アミ
ノ−６−クロロプリン及び1.2ｇ（8.8ミリモル）
のK2CO3の混合物中に加えた。混合物を60℃に
加熱し、４時間撹拌する。反応は、クロロホル
ム：メタノール：水（95：５：0.3）を展開液と
したTLCでチエツクした。Rf0.15、0.9（出発物
質）、0.4、0.6（生成物）。反応混合物を濃縮し、
残サを60mlのCHCl3−MeOH（１：１）混液に溶
かした。約20mlのシリカゲルを加え、混合物を濃
縮した。残サを200mlのシリカゲルカラムの上に
乗せ、CMW（クロロホルム：メタノール：水、
97.5：2.5：0.15）にてクロマトグラフイーを行つ
た。２種の生成物（９及び７異性体）を含む画分
を別々に冷却し、濃縮して1.79ｇ（53％）の表記
化合物及び170mg（5.1％）の７−異性体を得た。 λmax（MeOH）：308nm（ε＝7500））NMR
（CDCl3）δ：7.92（ｓ、1H）、7.32−
7.90（ｍ、10H）、5.02（ｓ、br、2H）、
4.15−4.92（ｍ、6H）、1.76−1.92（ｍ、
1H）、1.17、1.22（dd、1H、Ｊ＝5.8
Hz）、0.93（tr、1H、Ｊ＝5.8Hz）． 工程Ｆ：９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕グアニン 178mlの2.5N HCl中に懸濁した1.78ｇ（3.62ミ
リモル）２−アミノ−９−〔２，２−ビス（ベン
ゾイロキシメチル）−１−シクロプロピルメチル〕
−６−クロロプリンの懸濁液を100℃で4.5時間撹
拌した。１時間後に溶液となつた。CMW（70：
30：３）によるTLCでは、反応がほぼ完了した
事を示した。反応混合物を濃縮し、残サの半固形
物を20mlのEt2Oにて、３回粉砕し、乾燥した。
残サを５mlの水に溶かし、2NNaOHにて中和
（PH７）した。分離した固形物を取り乾燥し（600
mg）、液を濃縮した（400mg）。固形物を合併し、
少量のCHCl3−MeOH（１：１）に溶かし、５枚
の2000ミクロンプレパラテイブTLC板に付けて
CMW（70：30：３）で展開した。生成物のバン
ド（Rf0.3）をかき取りCHCl3−MeOH（３：２）
で溶出した。これを濃縮し430mgの残サを得た。
本品は少量の不純物が混在していた（Rf0.5）。
260mgの試料を温MeOHに溶かし、２mlのBiorad
AG−X2（OH-）200−400メツシユ樹脂を加え
た。５分間撹拌後、樹脂を過して取り、
MeOHで洗浄した。樹脂をクロロホルム：メタ
ノール：酢酸（４：４：１）45ml中で加温し、
過し洗浄した。液を濃縮し123mg（13％）の表
記化合物を得た。分析用に再結晶した試料の融点
m.p.249−250℃（分解）、λmax（PH７、0.1Mリン
酸緩衡液）：254nm（ε＝11700）、λシヨルダー
270nm（ε＝8800） NMR（DMSO−d6（ジメチルスルホキサイド）
δ：7.80（ｓ、1H）、6.72（ｓ、br、2H）、4.71
（tr、1H、Ｊ＝5.2Hz）、4.61（tr、1H、Ｊ＝5.5
Hz）、3.89、4.11（ABX oct、2H、JAB＝14.5Hz、
JAX＝7.0Hz、JBX＝8.5Hz）、3.39、3.77（ABX
Oct、2H、JAB＝11.5Hz、JAX4.5Hz、JBX＝6.0
Hz）、3.19、3.46（ABX oct、2H、JAB12.0Hz、
JAX＝6.0Hz、JBX＝5.5Hz）、1.18（tr、br、1H、
Ｊ＝4.0Hz）、0.56、0.60（dd、1H、Ｊ＝4.0、2.2
Hz）、0.46（tr、1H、Ｊ＝2.2Hz）． 元素分析：C10H15N5O3・0.5H2Oとして、 計算値：Ｃ、48.17；Ｈ、5.88； Ｎ、25.54. 実測値：Ｃ、48.00；Ｈ、5.70； Ｎ、25.28. 実施例 ３ ９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕アデニン 工程Ａ：９−〔２，２−ビス（ベンゾイロキシメ
チル）シクロプロピルメチル〕−アデニン 25mlの乾燥DMF中に懸濁した965mg（7.14ミリ
モル）のアデニンの懸濁液を撹拌し、171mg
（7.14ミリモル；60％乳濁液286mg）NaHを加え
た。30分後に全てのNaHが反応した。10mlの
DMFに溶かした３ｇ（6.5ミリモル）の１，１−
ビス（ベンゾイロキシメチル）−２−（ｐ−トルエ
ンスルホニロキシメチル）シクロプロパン（実施
例２、工程Ｄの生成物）の溶液を加え、40℃に加
熱した。CMW（90：10：１）によるTLCでは、
Rf0.2、0.95（出発物質）、0.45、0.55（生成物）を
示し、３時間で反応が完了した事を示した。混合
物を濃縮し、残サを３回、２mlのエーテルで粉砕
して過し、乾燥した。得られた固形物を20回３
mlの水で洗浄し乾燥した。（1.2ｇ、ほとんど、２
種の異性体混合物）。粗生成物１グラムを2000ミ
クロンシリカゲル板に付け、CMW（95：３：0.5）
で展開して、クロマトグラフイーを行つた。
Rf0.29及び0.18（それぞれ９及び７異性体）のバ
ンド（UV吸収）をかき取り、CMW（70：30：
３）で溶出した。溶媒を濃縮し、670mg（25％）
の表記化合物及び78mg（2.5％）の７−異性体を
得た。 λmax（表記化合物）（MeOH）260nm（ε＝
16000）． NMR（CDCl3）δ：8.32（ｓ、1H）、7.96、（ｓ、
1H）、7.35−7.93（ｍ、10H）、5.79（ｓ、br、
2H）、4.40、4.92（ｑ、2H、Ｊ＝12.5Hz）、4.33、
4.41（ｑ、2H、Ｊ＝12.5）、4.40（ｄ、2H、Ｊ＝
９Hz）1.82−1.93（ｍ、br、1H）、1.16−1.21
（dd、1H、Ｊ＝６Hz）、0.96（tr、1H、Ｊ＝６
Hz）． 工程Ｂ：９−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕アデニン 温MeOH15mlに溶かした330mg（0.71ミリモル）
の９−〔２，２−ビス（ベンゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕アデニンを撹拌し、約10
mgのNaを加えた。反応はCMW（80：20：２）に
よるTLCで（Rf0.4（生成物）、0.7（モノベンゾエ
ート）、0.8（出発物質））チエツクした。反応は１
時間で完了した。溶液を濃縮し残サを３回、15ml
のエーテルで洗浄し乾燥した。固形物を水に溶か
し、希HClでPH７にした。溶液を濃縮し、残サ
（240mg）を、３枚の1000ミクロンシリカゲル板に
て、CMW（80：20：２）で展開し、クロマトグ
ラフイーを行つた。生成物のバンドをかき取り
CMW（70：30：３）で溶出した。濃縮して結晶
を得た（120mg、68％） MeOH1mlで再結晶し、100mgの生成物を得た。
m.p.159−160℃、λmax（0.1M、PH７リン酸緩衡
液）261nm、（ε＝13000） NMR（DMSO−d6）δ：8.28（ｓ、1H）、8.18
（ｓ、1H）、7.24（ｓ、br、2H）、4.80（tr、1H、
Ｊ＝5.2Hz）、4.58（tr、1H、Ｊ＝5.6Hz）、4.18、
4.33（ABXoct、2H、JAB＝14Hz、JAX＝7.0Hz、
JBX＝8.0Hz）、3.51、3.85（ABXoct、2H、JAB＝
12Hz、JAX＝5.0Hz、JBX＝7.0Hz、）、3.25、3.51
（ABXoct、2H、JAB＝11Hz、JAX4.5Hz、JBX＝
5.5Hz）、1.23−1.39（ｍ、1H）、0.61、0.66（dd、
1H、Ｊ＝９及び4.8Hz）、0.51（tr、1H、Ｊ＝4.8
Hz）． 元素分析：C10H15N5O2・0.2H2Oとして 計算値：Ｃ、52.25；Ｈ、6.14； Ｎ、27.69. 実測値：Ｃ、52.45；Ｈ、6.16； Ｎ、27.64. 実施例 ４ ９−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕−２−アミノ−６−クロロプリン 工程Ａ：４−ベンゾイロキシ−２，３−シス−エ
ポキシブタノール 60mlのCHCl3に溶かした3.34ｇ（20ミリモル）
のシス−２−ブテン−１，４−ジオールモノベン
ゾエートの溶液を3.45ｇ（20ミリモル：4.3ｇ、
80％）のｍ−クロロ過安息香酸と混合した。混合
物を撹拌し、40℃に加温した。反応は、シクロヘ
キサン：EtOAc（３：２）によるTLCでチエツク
した。（Rf0.5（出発物質）、0.35（生成物）。本反応
は４時間で完了した。反応混合物を100mlの
CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄してｍ−
クロロ安息香酸を除去した。飽和NaClで洗浄し、
乾燥（Na2SO4）した。過し、濃縮して表記化
合物、4.1ｇ（98％）を油状物として得た。本品
は、放置後固形化した。 NMR（CDCl3）δ：7.42−8.12（ｍ、5H）、4.58、
4.36（ABXoct、2H、JAB＝12Hz、JAX＝5.3Hz、
JBX＝5.3Hz）3.92（ｄ、2H、Ｊ＝5.5Hz）、3.18−
3.42（ｍ、2H）． 工程Ｂ：４−ベンゾイロキシ−２，３−シス−エ
ポキシブチルα−トルエン−スルホネート 30mlのピリジンに溶かした3.08ｇ（10ミリモ
ル）の４−ベンゾイロキシ−２，３−シス−エポ
キシブタノールの溶液を、０℃に冷却した。4.7
ｇ（25ミリモル）のアルフアートルエンスルホニ
ルクロライドと処理し、撹拌した。冷却浴を除去
し、温度が上昇すると反応混合物は暗黒色となつ
た。シクロヘキサン：酢酸エチル（２：１）によ
るTLCでは（Rf0.3（出発物質）；0.6（生成物））15
分で反応が完了する事を示した。反応混合物を30
℃で濃縮し、ほとんどのピリジンを除去した。残
サを100mlのEtOAcに溶かし、25mlの水、50mlの
2NHCl25mlの飽和NaHCO3、25mlの飽和NaClで
それぞれ洗浄した。これを乾燥し、過して濃縮
すると3.3ｇの油状物が得られた。250mlのシリカ
ゲルを用い、シクロヘキサン：酢酸エチル（４：
１）にて流出するクロマトグラフイーにより粗生
成物を精製した。生成物のみを含む画分を合併
し、濃縮して、1.61ｇ（45％）の表記化合物を得
た。 NMR（CDCl3）δ：7.32−8.08（ｍ、10H）、
4.28、4.44（ABXoct、2H、JAB13.5Hz、JAX＝4.8
Hz、JBX＝6.0Hz）、4.14、4.32（ABXoct、2H、
JAB＝12.0Hz、JAX＝4.5Hz、JBX＝7.2Hz）、3.39、
3.42（2tr、2H、Ｊ＝4.5Hz、J′＝4.3ｇ）、3.26、
3.30（2tr、1H、Ｊ＝4.5Hz、Ｊ＝4.2Hz）． 工程Ｃ：２−アミノ−９−（４−ベンゾイロキシ
−２，３−シス−エポキシブチル）−６−クロ
ロプリン 10mlの乾燥DMFに懸濁した424mg（2.5ミリモ
ル）の２−アミノ−６−クロロプリンの懸濁液を
撹拌し、０℃で冷却した。冷却浴を除去し、60mg
（2.5ミリモル；100mg、60％）のNaH油中乳濁液
を加えた。15分後溶液になり、５のDMFに溶か
した830mg（2.29ミリモル）の４−ベンゾイロキ
シ−２，３−シス−エポキシブチルα−トルエン
スルホネートの溶液を加え、45℃で加熱した。
CMW（90：10：１）によるTLC（Rf0.25、0.95
（出発物質）、0.7（生成物））では反応の完了を示
した。これを濃縮し残サを４回、４mlのエーテル
で洗浄し、遠心して乾燥した（1.1ｇ）．固形物を
４回、４mlの水で洗浄し乾燥した。残サは（595
mg）、実質的に、９及び７異性体の混合物であつ
た。MeOHで再結晶し、338mg（38％）の表記化
合物を得た。 λmax（MeOH）：310nm（ε＝8300）．NMR
（DMSO−d6）δ：8.18（ｓ、1H）、
7.56−8.06（ｍ、10H）、7.02（ｓ、br、
2H）、4.83、4.50（ABXoct、2H、JAB
＝13Hz、JAX＝３Hz、JBX＝6.8Hz）、
4.50、4.32（ABXoct、2H、JAB＝14.5
Hz、JAX＝５Hz、JBX＝6.5Hz）、3.48−
3.62（ｍ、2H）． 工程Ｄ：２−アミノ−６−クロロ−９−〔Ｚ−２，
３−エポキシ−４−ヒドロキシブチル〕−プリ
ン 20mlのMeOHに懸濁した330mg（0.92ミリモル）
の２−アミノ−９−（４−ベンゾイロキシ−２，
３−シス−エポキシブチル）−６−クロロプリン
の懸濁液を22℃で撹拌し10mgのNaを加えた。１
時間後CMW（90：10：１）によるTLCでは反応
がゆつくり未完了である事を示した。それ故更に
20mlのMeOH及び１mgのNaを加えた。２時間
後、ほとんど溶液に変つたが、生成物が沈澱し始
めた。６時間後TLCでは出発物質が存在せず、
この事は反応の完了を示した。混合物を13mlに濃
縮し冷却して遠心した。沈澱３回、２mlの
MeOHで洗浄し、乾燥した。生成物の収量は
（m.p.188゜−190℃）．165mg（67％）であつた。
λmax（0.1Mリン酸緩衡液）307（ε＝7740）、246
（ε＝5500） NMR（DMSO−d6）、δ：8.16（ｓ、1H）、6.99
（ｓ、2H）、5.12（ｔ、1H、Ｊ＝5.5Hz）、4.20、
4.40（ABXoct、2H、JAB＝15Hz、JAX＝4.5Hz、
JBX＝7.0Hz）、3.67（afterデカツプリングの後
5.12でトリプレツト）、3.80（デカツプリングの
後5.12でトリプレツト）、（ABX oct、2H、JAB
＝12Hz、JAX＝5.0Hz、JBX＝6.0Hz）、3.42（ｍ、
1H）、3.20（ｍ、1H）． 元素分析：C9H10N5O2として 計算値：Ｃ、42.28；Ｈ、3.94； Ｎ、27.39 実測値：Ｃ、42.26；Ｈ、3.95； Ｎ、27.15 実施例 ５ ９−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチル〕アデニン 工程Ａ：９−（４−ベンゾイロキシ−２，３−シ
ス−エポキシブチル）アデニン 30mlの乾燥DMFに懸濁させた720mg（5.36ミリ
モル）のアデニンの懸濁液を撹拌し、129mg
（5.36ミリモル；215mg60％）NaH乳濁液を加え
た。１時間後NaHが反応した。懸濁液を５mlの
DMFに溶かした４−ベンゾイロキシ−２，３−
シス−エポキシブチルα−トルエンスルホネート
（1.61ｇ、4.44ミリモル）で処理した。混合物を
40℃で５時間加熱した。この時点でCMW（90：
10：１）によるTLCでは（Rf0.9、0.2（出発物
質）、0.6、0.45（生成物））が反応が完了した事を
示した。混合物を濃縮して粘性残サを得た。これ
を数回５mlのエーテルで、デカントをくり返して
洗浄すると、粘性固形物が結晶化した。これを
過し乾燥して940mgの異性体混合物（ほとんど９
−異性体）を得た。混合物を60mlのMeOHで再
結晶し470mgの表記化合物を得た。液を濃縮し、
３枚の2000ミクロンシリカゲル板を用い、CMW
（95：５：0.3）で展開してクロマトグラフイーを
行い更に190mg（全660mg：42％）の生成物を得
た。 m.p.173−176゜、λmax（MeOH）261nm（ε＝
18300）、230nm（ε＝18900）及び７異性体34mg
（2.1％）λmax（MeOH）：273nm（ε＝12700）、
237nm（ε＝19700）．NMR（CDCl3）δ：8.38
（ｓ、1H）、7.46−8.12（ｍ、5H）、7.96（ｓ、
1H）、5.62（ｓ、br、2H）、4.22、4.78
（ABXoct、2H、JAB＝15Hz、JAX＝3.8Hz、JBX＝
7.4Hz）、4.56、4.70（ABXoct、2H、JAB＝12Hz、
JAX＝5.0Hz、JBX＝6.3Hz）、3.52（ｍ、2H）． 工程Ｂ：９−〔(Z)−２，３−エポキシ−４−ヒド
ロキシブチル〕アデニン 10mlのMeOHに懸濁した170mg（0.52ミリモル）
の９−（４−ベンゾイロキシ−２，３−シス−エ
ポキシブチル）アデニンを撹拌し、10mgのNaを
加えた。20分で溶液となりCMW（80：20：２）
によるTLCでは、（Rf0.75、0.55（生成物））反応
は1.5時間で完了した事を示した。溶液を濃縮し
残サをエーテルで数回洗浄した。これを乾燥して
得た固形物（150mg）を２枚の1000ミクロンシリ
カゲル板にて、CMW（80：30：２）で展開した
TLCによりクロマトグラフイーで精製した。生
成物のバンドをかき取り、CMW（70：30：３）
で溶出し濃縮して95mg（83％）の表記化合物を得
た。１mlの熱水で再結晶し25mgの分析用生成物を
得た。m.p.180−210℃（分解）。λmax（0.1M、PH
７リン酸緩衡液）261nm（ε＝12200）。 NMR（DMSO−d6）δ：7.80（ｓ、1H）、7.79
（ｓ、1H）、6.92（ｓ、br、2H）、4.80（tr、1H、
Ｊ＝5.5Hz）、3.92、4.09（ABX oct、2H、JAB＝
15.0Hz、JAX＝5.0Hz、JBX＝7.0Hz）、3.20−3.44
（ｍ、2H）〔D2Oスパイク−3.68、3.80
（ABXoct、2H、JAB＝1.25Hz、JAX＝6.5、JBX＝
6.0Hz〕3.34−3.46（ｍ、1H）3.12−3.26（ｍ、
1H）． 元素分析：C9H11N5O2として 計算値：Ｃ、48.86；Ｈ、5.01； Ｎ、31.66 実測値：Ｃ、48.98；Ｈ、5.00； Ｎ、30.43 実施例 ６ ９−〔(Z)−２（ヒドロキシメチル〕シクロプロピ
ルメチル〕アデニン 工程Ａ：ジエチル(Z)−シクロプロパン−１，２−
ジカルボキシレート 本物質はG.B.Payneの方法（J.Org.Chem.、
32、3351（1967））（ジエチルエステル）、L.L.
McCoyの方法（J.Am.Chem.Soc.80、6568
（1958））（モノエチルモノメチルジエステル）、
W.von E.Doering及びK.Sachdevの方法（J.Am.
Chem.Soc.、96、1168（1974））（ジメチルエステ
ル）に従い製造した。滴加ロート、温度計、窒素
ガス導入管、スターラーを付けた三径フラスコ
中、250mlの乾燥トルエンに懸濁させた40.0ｇ
（１モル）の水素化ナトリウム（鉱油中60％分散
液）の懸濁液を室温で撹拌した。これに、108.3
ml（100.1ｇ、１モル）のアクリル酸エチル及び
84.5ml（122.5ｇ、１モル）のクロロ酢酸エチル
の混合物を滴加した。0.5mlのｔ−ブタノールを
加えた後でも、温度を85℃に加熱するまで（油
浴）反応は開始しなかつた。本温度で数分内に反
応は自続的になり油浴を除去した。水素ガスが発
生し、温度が下がつたが、数分後発熱した。（注
意はげしく発泡する）。反応フラスコを直ちに氷
浴中に入れ反応混合物が室温になるまで冷却し
た。次に、混合物を冷H2O中に注入し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をKgSO4で乾燥し過
した後濃縮して220ｇのこはく色油状物を得た。
分別蒸留により全88.8ｇの生成物を得た。b.p.98
−100℃（4.5mm）；90−95℃（2.5mm）。少量の低
沸点トランス−異性体を分取した後、本品は主と
してシス−異性体であつた。沸点は文献値と一致
した（b.p.83−84℃（１mm）：G.B.Payre、文献は
上に示した）。本物質を、２本のWaters Prep
Pak−500／シリカ カラムを用いた高速液体ク
ロマトグラフイー（HPLC）により（93：７、ヘ
キサン：酢酸エチル流出、５回）更に精製し51.3
ｇ（28％）のシス−ジエステルを得た。構造及び
純度は200MHzNMR（CDCl3）及び分析用HPLC
により確認した。 工程Ｂ(Z)−１，２−シクロプロパンジメタノール 滴加ロート、コンデンサー、窒素ガス導入管を
付けた三径フラスコ中に6.38ｇ（165ミリモル）
の水素化リチウムアルミニウムを入れ、氷浴で冷
却した。160mlの乾燥テトラヒドロフランを加え
た。氷浴を除去し混合物室温で撹拌した。40mlの
テトラヒドロフランに溶かした20.5ｇ（110ミリ
モル）のジエチル(Z)−１，２−シクロプロパン−
ジカルボキシレートの溶液を1.5時間かけて滴加
した。混合物２時間還流下撹拌し次に室温で１晩
撹拌した。氷−メタノール浴中で冷却した後、37
mlの飽和塩化アンモニウム水で連続的に処理（滴
加）し、次に40mlの酢酸エチルで処理した。過
して不活性の塩を除去し液を濃縮して6.32ｇの
油状物を得た。反応混合物から過して除去した
塩を酢酸及び水の混液中に懸濁させ、酢酸で中和
した。これを室温で１晩撹拌した。混合物を過
し液を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥し（硫酸マグネシウム）過後濃縮して更に
2.56ｇの生成物、全量8.88ｇ（79％）を無色油状
物として得た。以前に報告された、モノメチルシ
ス−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート
のジボラン還元により得られた副反応物として得
られた本化合物のNMR（CDCl3）における化学シ
フト値（C.C.Shroff、W.S.Stewart、S.J.Uhm、
及びJ.W・Wheeler、J.Org.Chem.、36、3356
（1971）と200MHzNMR（CDCl3）による値と一致
した。本化合物は、無水シス−12−シクロプロパ
ンジカルボキシル酸の水素化リチウムアルミニウ
ム還元によつても合成されている（E.Vogel.K.
H.Ott及びK.Gajek、Lieligs Ann Chem.644、
172（1961））。 工程Ｃ(Z)−２−ベンゾイロキシメチル）シクロプ
ロパンメタノール 8.86ｇ（85ミリモル）の(Z)−１，２−シクロプ
ロパンメタノール、10.3ml（10.1ｇ、128ミリモ
ル）のピリジン、90mlのメチレンクロライドの混
合物を窒素気流下、０℃で撹拌した。これに9.87
ml（11.95ｇ、85ミリモル）のベンゾイルクロラ
イドを滴加した。室温で３日間撹拌後混合物を氷
水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。有機層を
２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後過して
濃縮した。残サの油状物を、あらかじめヘキサン
で充てんしたシリカゲルカラムを用いたクロマト
グラフイーにて精製した。ジベンゾエートは９：
１、ヘキサン：酢酸エチルで流出し、続いて、
３：１、ヘキサン：酢酸エチルで流出せしめる
と、5.6ｇ（32％）のモノベンゾイルエステルが
得られた。構造と純度はNMR（CDCl3）及び
TLC（２：１、ヘキサン：酢酸エチル）にて確認
した。 工程Ｄ：(Z)−１−（ベンゾイロキシメチル）−２−
（クロロメチル）シクロプロパン ６mlのクロロホルムに溶かした0.99ml（1.61
ｇ、13.6ミリモル）の塩化チオニルの溶液を、
2.8ｇ（13.6ミリモル）のシス−２−ベンゾイロ
キシメチル）シクロプロパンメタノール、1.07ｇ
（13.6ミリモル）のピリジン、５mlのクロロホル
ム混合物中に窒素気流下０℃で撹拌しながら滴加
した。次に混合物を窒素気流下１時間加熱還流し
た。濃縮後、残サの半固形物をジエチルエーテル
及び酢酸エチル混液にて処理し過した。液を
濃縮し2.98ｇ（98％）の無色油状物を得た。本品
は、更に精製せずに次の工程で使用する事ができ
る。構造と純度はNMR（CDCl3）にて確認した。 工程Ｅ、９−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕アデニン 10mlの乾燥ジメチルホルムアミド中に懸濁した
1.01ｇ（7.5ミリモル）のアデニンの懸濁液に0.33
ｇ（8.3ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中
60％）を撹拌下加えた。生成したアデニンナトリ
ウム塩は不溶のため、混合物中に７mlの乾燥ジメ
チルスルホキサイドを加えて希釈し、窒素気流
下、80％に加熱撹拌した。１mlのジメチルスルホ
キサイドに溶かした(Z)−１−（ベンゾイロキシメ
チル）−２−（クロロメチル）シクロプロパンの溶
液を滴加し、次に112mg（0.75ミリモル）のヨウ
化ナトリウムを加えた。80℃で10時間反応後、更
に1.01ｇ（6.75ミリモル）のヨウ化ナトリウムを
加え、100℃に加熱し１晩100℃で反応せしめた。
混合物を冷却し高真空下濃縮して暗褐色残サを得
た。これをメチレンクロライドで処理し過し
た。この溶液を24枚の1000ミクロンシリカゲル板
を用いてTLCにて精製した（80：20：２、クロ
ロホルム：メタノール：水にて展開）。各板にお
けるUV吸収する生成物のバンドをかき取り
（Rf、約0.7）、ジメチルホルムアミドで生成物を
シリカゲルから抽出した。抽出液を高真空下濃縮
した。残サの油状物をアセトンで処理し、過し
て少量の不溶物を除去した。これを濃縮し220mg
（９％）の油状物を得た。200MHz NMRにより
本品が目的生成物である事を確認した。 工程Ｆ９−〔(Z)２−（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロピルメチル〕アデニン 123mg（0.38ミリモル）の９−〔(Z)２−（ベンゾ
イロキシメチル）シクロプロピルメチル〕アデニ
ン、1.0mlの40％メチルアミン（水溶液）、0.5ml
のメタノールの混合物を室温で１晩撹拌した。こ
れを２時間加熱還流した。濃縮後残サの油状物を
メチレンクロライド中で撹拌し、固形物を得た。
これを過して取りイソプロパノールで再結晶し
18mg（20％）の白色固形物を得た。m.p.185.5−
187.5℃本品の構造と純度は、200MHz NMR
（DMSO−d6）及びTLC（80：20：２、クロロホ
ルム：メタノール：水）にて確認した。 元素分析：C10H13N5O・0.15H2Oとして、 計算値：Ｃ、54.12；Ｈ、6.04； Ｎ、31.55、 実測値：Ｃ、54.42；Ｈ、5.95； Ｎ、31.35 実施例 ７ １−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕チミン 工程Ａ１−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメチル）シ
クロプロピルメチル〕チミン 1.26ｇ（10ミリモル）のチミン、2.47ｇ（11ミ
リモル）の(Z)−１−（ベンゾイロキシメチル）−２
−（クロロメチル）シクロプロパン、2.76ｇ（20
ミリモル）の無水炭酸カリウム、1.50ｇ（10ミリ
モル）のヨウ化ナトリウム及び15mlのジメチルス
ルホキサイドの混合物を窒素気流下、80−90℃で
１晩撹拌した。過して塩を除去した後、液を
高真空下濃縮した。残サの油状物を、あらかじめ
ヘキサンで充てんしたシリカゲルカラムを用いた
クロマトグラフイーにて精製した。１：１ヘキサ
ン：酢酸エチルで、ジアルキル化生成物を流出せ
しめて、これを除去し、次に酢酸エチルで流出せ
しめて生成物を1.26ｇ（40％）白色固形物として
得た。200MHz NMR（CDSO−d6）による分析
ではその構造と一致した。少量の試料をイソプロ
パノールで再結晶した。m.p.153−155℃。 工程Ｂ１−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロ
プロピルメチル〕チミン 927mg（2.95ミリモル）の１−〔(Z)−２−（ベン
ゾイロキシメチル）−シクロプロピルメチル〕チ
ミン、８mlの40％メチルアミン（水溶液）、及び
４mlのメタノールの混合物を２時間還流下、撹拌
した。次に１晩室温で撹拌した。液を高真空下
濃縮し、残サの油状物を粉砕して白色固形物を得
た。これを過して取り、同じ操作をくり返し
て、更に少量の生成物を得た。全収量319mg（51
％）、m.p.168−169℃、本品の構造と純度はTLC
（90：10：１、クロロホルム：メタノール：水）
及び200MHz NMR（DMSO−d6）にて確認し
た。 元素分析：C10H14N2O3・0.1H2Oとして 計算値：Ｃ、56.65；Ｈ、6.75； Ｎ、13.21 実測値：Ｃ、56.64；Ｈ、6.72； Ｎ、13.08 実施例 ８ １−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕シトシン 工程Ａ：１−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕シトシン 1.22ｇ（11ミリモル）のシトシン、2.72ｇ（12
ミリモル）の(Z)−１−（ベンゾイロキシメチル）−
２−（クロロメチル）シクロプロパン、1.52ｇ
（11ミリモル）の無水炭酸カリウム、1.65ｇ（11
ミリモル）のヨウ化ナトリウム、及び15mlのジメ
チルスルホキサイドの混合物を窒素気流下70℃で
３日間撹拌した。混合物を過して不溶性の塩を
除去し高真空下濃縮した。粘性残サを酢酸エチル
と水で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、過して濃縮した。残サの油状物を、シリ
カゲルカラムによるクロマトグラフイーで精製
（酢酸エチルで流出）した。生成物のみを含む画
分（TLCにて確認）を合併し、濃縮して178mgの
ガラス様残サを得た。本品を構造と純度はTLC
（90：10：１、クロロホルム：メタノール：水）
及び200MHz NMR（DMSO−d6）にて確認し
た。 工程Ｂ：１−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕シトシン ２mlのメタノールに溶かした170mg（0.57ミリ
モル）の１−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕シトシンの溶液を３−４
滴の１Ｍメタノール性ナトリウムメトキシドで処
理し、室温で１日、湿気が入らないようにして撹
拌した。これをを濃縮し、ガラス様残サを得た。
０℃で、イソプロパノールにて粉砕し、白色固形
物を得た。これを過して取り熱酢酸エチルに溶
かした。不溶性固形物を過して除去し、液を
濃縮して真空下乾燥し、12mgの白色固形物を得
た。m.p.145−146℃。生成物はTLC（酢酸エチ
ル）では、純品であり、その構造は200MHz
NMR（DMSO−d6）にて確認した。 元素分析：C9H13N3O2・0.1H2Oとして 計算値：Ｃ、54.84；Ｈ、6.75； Ｎ、21.33 実測値：Ｃ、55.17；Ｈ、6.68； Ｎ、21.09 実施例 ９ ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル−７−デアザグアニン 工程Ａ：６−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチルアミノ〕イソシトシン C.W.Noell及びR.K.Robinsの方法（J.Med.
Pharm.Chem.、５、558（1962））に基づき、５ミ
リモルの６−イソシトシン、15ミリモルの(Z)−２
−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルア
ミン及び2.5mlの２−エトキシエタノールの混合
物を、TLCで反応の完了を確認するまで（１〜
２時間）窒素気流下、還流しながら撹拌する。高
真空下溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより生成物を単離する。 工程Ｂ：９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕−７−デアザグアニン C.W.Noell及びR.K.Robinsの方法（J.
Heterocycl.Chem.、１、34（1964））に基ずき、
１ミリモルの６−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチルアミノ〕イソシトシン、
1.22ミリモルの酢酸ナトリウム、２mlの水の混合
物を油浴中、約70℃で撹拌する。1.05ミリモルの
45−55％クロロアセトアルデヒド（水溶液）で処
理する。70℃で５分間撹拌後冷却する。固形物を
過して取り、冷水で洗浄し、再結晶して精製す
る。 実施例 10 ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕−７−デアザグアニン（変法） 工程Ａ：２−アミノ−７−〔(Z)−２−（ベンゾイロ
キシメチル）シクロプロピルメチル〕−４−メ
トキシ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン 10mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に
懸濁した10.5ミリモルの水素化ナトリウムの懸濁
液を窒素気流下撹拌し、10ミリモルの２−アミノ
−４−メトキシ−７−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン〔F.Seela、A.Kehne、及びH.D.
Winkelerの方法、Liebigs Ann.Chem.、137
（1983）、に基づき製造〕を加える。窒素気流下、
室温付近で撹拌し、発熱をコントロールする必要
のある場合は氷浴中で冷却する。水素ガスの発生
が終つたら10ミリモルの(Z)−１−（ベンゾイロキ
シメチル）−２−（クロロメチル）シクロプロパン
及び10ミリモルのヨウ化ナトリウムを加え、混合
物を窒素ガス下約50−80℃で１晩撹拌する。混合
物を過し、液を高真空下濃縮する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製し、生成物を
得る。 工程Ｂ：２−アミノ−７−〔(Z)−（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロピルメチル〕−４−メトキシ−
７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン メタノールに溶かした２−アミノ−７−〔(Z)−
２−（ベンゾイロキシメチル）−シクロプロピルメ
チル〕−４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジンの溶液を撹拌し、触媒量のメタノ
ール性ナトリウムメトキシドで処理する。TLC
にて、より極性の生成物への変換が完了した事を
確認するまで室温又は必要なら加温して反応せし
める。氷酢酸にて中和し、溶液を濃縮する。再結
晶して生成物を精製する。 工程Ｃ：９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル−７−デアザグアニン、 別名、２−アミノ−３，７−ジヒドロ−７−
〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル
メチル〕−4H−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オン Ｏ−メチル保護基の除去はSeelaの方法〔F.
Seela、A.Kehne、及びH.D.Winkler.Liebigs
Ann.Chem.、137（1983）〕により行う事ができ
る。すなわち、10mlの乾燥トルエン中に懸濁した
１ミリモルの２−アミノ−７−〔(Z)−２−（ヒドロ
キシメチル）シクロプロピルメチル〕−４−メト
キシ−7H−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンの
懸濁液を1.5ミリモルのナトリウムｐ−チオクレ
ゾレート及び1.5ミリモルの乾燥ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドで処理する。混合物を窒素気流
下、約３時間還流しながら撹拌する。次にこれを
濃縮し、残サをシリカゲルクロマトグラフイーに
より精製して、生成物を単離する。 実施例 11 １−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕−６−アザウラシル 工程Ａ：１−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕−６−アザウラシル 10ミリモルの６−アザウラシル、11ミリモルの
〔(Z)−１−（ベンゾイロキシメチル）−２−（クロロ
メチル）シクロプロパン、20ミリモルの無水炭酸
カリウム、10ミリモルのヨウ化ナトリウム、15ml
のジメチルスルホキサイドの混合物を窒素気流
下、約60−90℃で１晩撹拌する。混合物を窒素気
流下、約60−90℃で１晩撹拌する。混合物を過
し、液を高真空下濃縮する。残サをシリカゲル
クロマトグラフイーにより精製し、生成物を単離
する。 工程Ｂ：１−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕−６−アザウラシル ３ミリモルの１−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメ
チル）シクロプロピルメチル〕−６−アザウラシ
ル、８mlの40％メチルアミン（水溶液）、４mlの
メタノール、の混合物を約２時間、撹拌下、還流
する。次に混合物を室温で１晩撹拌する。溶液を
濃縮し残サを結晶化して目的の生成物を得る。 実施例 12 ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕−８−アザグアニンの合成 ５ミリモルの６−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロピルメチルアミノ〕−５−ニトロ
ソイソシトシン、200mgの10％パラジウム炭素、
65mlの氷酢酸の混合物をパール（Parr）の装置
中水素ガス（初期圧約３気圧）と振とうする。
TLCで反応の完了を確認した後、（約30分）、触
媒を窒素ガス下過して除去する。液に、25ml
の水に溶かした５ミリモルの亜硝酸ナトリウムの
溶液を加える。溶液を窒素気流下、室温で30分撹
拌する。次に高真空下、濃縮し、残サを冷水で粉
砕して生成物を得る。再結晶して精製するのが望
ましい。 実施例 13 ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕−３−デアザグアニン 工程Ａ：メチル１−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメ
チル）シクロプロピルメチル〕−５−シアノメ
チルイミダゾール−４−カルボキシレート 出発物質のイミダゾールをP.D.Cook、R.J.
Rousseau、A.M.Mian、P.Dea、R.B.Meyer、
Jr.、及びR.K.Robins、J.Am.Chem.Soc.、98、
1492（1976）の方法を用いて、そのシリル誘導体
に変換する。すなわち、75ミリモルのメチル５−
シアノメチルイミダゾール−４−カルボキシレー
ト（P.D.Cook等、上述）、150mlのヘキサメチル
ジシラザン、250mgの硫酸アンモニウムの混合物
を窒素気流下、12時間還流しながら撹拌する。冷
却後、真空下濃縮し、トリメチルシリル体を油状
物として得る。本物質を約200mlの乾燥キシレン
に溶かし75ミリモルの〔(Z)−１−（ベンゾイロキ
シメチル）−２−（クロロメチル）シクロプロパン
で処理する。溶液を不活性気流下、還流しながら
撹拌する。反応はTLCで、生成物の形成が最高
になつた事を示すまで行う。例えば24時間。混合
物を濃縮し、残サをシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製し、生成物を単離する。 工程Ｂ：５−シアノメチル−１−〔(Z)−２−（ヒド
ロキシメチル）シクロプロピルメチル〕−イミ
ダゾール−４−カルボキサミド 本反応はP.D.Cook等（上述）の方法に基づく
条件により行う事がきる。10ミリモルのメチル１
−〔(Z)−２−（ベンゾイロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕−５−シアノメチルイミダゾール−
４−カルボキシレート及び30mlの液体アンモニア
の混合物を、封管中、60℃で２日間加熱する。
（又は場合により、90−100℃で３−７時間）。ア
ンモニアを留去した後残サをシリカゲルクロマト
グラフイーにより精製して生成物を単離する。 工程Ｃ：９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕−３−アザグアニン 本合成もP.D.Cook等の反応条件（上述）に基
づいて行う。５ミリモルの５−シアノメチル−１
−〔(Z)−２−ヒドロキシメチル）シクロプロピル
メチル〕−イミダゾール−４−カルボキサミド、
12.5mlの５％炭酸ナトリウム水溶液、及び８mlの
エタノールの混合物を還流しながら１時間撹拌す
る。冷却後、酢酸を少しずつ加えて中和する。固
形物を過して単離し、水洗して目的の生成物を
得る。 実施例 14 水中油型クリーム基剤 ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕グアニン 5.0ｇ 無水ラノリン 20.0ｇ ポリソルベート60 4.0ｇ ソルビタンモノパラミテート 2.0ｇ 軽流動パラフイン 4.0ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ メチルヒドロキシベンゾエート 0.1ｇ 精製水を加えて 100ｇ 実施例 15 水溶性軟膏基剤 ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕グアニン 0.5ｇ グリセリン 15.0ｇ マクロゴール300 20.0ｇ ポリエチレングリコール1500 64.5ｇ 実施例 16 錠剤−（全重量359mg） ９−〔(Z)−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕グアニン 100mg 乳 糖 200mg デンプン 50mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 実施例14〜16において常法に従い、各成分を混
合する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】の化合物 （式中Ｙはプリン−９−イル又は、ピリミジン
    −１−イル、あるいはプリン−９−イル又はピリ
    ミジン−１−イルの複素環式等配置電子体；R1
    は水素、炭素数１〜４のアルキルから選ばれ、
    R2は水素、炭素数１〜４のアルキル、及び−
    CH2OHから選ばれ；ＺはCH2又はＯである）お
    よびその薬学的に許容し得る塩。 ２ Ｙが、プリン−９−イル又はピリミジン−１
    −イル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 特許請求の範囲第１項記載の９−〔(Z)−２−
    （ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチル〕グ
    アニン。 ９ 式 の化合物（式中Ｑは水素又は【式】Ｗは水 素、−Ｎ＝Ｏ、【式】又は−NH2；R1は水 素又は炭素数１〜４のアルキル；R2は水素、炭
    素数１〜４のアルキル又は、−CH2OHである）。 １０ Ｑが水素である特許請求の範囲第９項記載
    の化合物。
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