JPS6284086A - グアニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規グアニン誘導体、その製法、それを含有す
る製薬組成物および医薬におけるその用途に関する。

現在、存在しているウィルス感染症用治療としては例え
ば２′−デオキシ−５−ゴードウリジン、？−（２−ヒ
ドロキシエトキシメチル）グアニンおよび９−β−Ｄ−
アラビノ７ラノシルアテニンのようなヌクレオシド類似
体の投与がある。ヌクレオシドの炭素環式類似体もまた
ある種のウィルスに対して効果を有することが知られて
おル、かつ英国特許第２１２９４２５Ａ号明細書および
「、Ｔ、Ｍｅｄ、ｃ！ｈｅｍ、　Ｊ　（１９８４年）２
Ｌ。

１４１６〜１４２１にはかかる化合物がヘルイスシンプ
レツクスＩおよび田の菌株に対して活性を有することが
開示されている。しかしながら、抗ウィルス活性がより
優れており、かり細胞毒性もよ〕小さな化合物が求めら
れている。

本発明者等は後記式（１）で表される新規フルオロ置換
グアニン誘導体がウィルス、特にヘルペトビリダ（Ｈｅ
ｒｐａｔｏｖｉｒｉｄａｅ　）に対して改良された活性
を有し、かつ細胞毒性が低レベルであるということを見
出した。

すなわち、一つの態様によれば本発明は式（１）で表さ
れる化合物並びにその塩およびその溶媒和物を提供する
ものである。

上記塩は製薬用としては生理学的に許容しうる塩である
が、しかし他の塩も例えば式（１）の化合物およびその
生理学的に許容しうる塩を製造するために使用しうろこ
とが認められる。

式（１）の化合物の生理学的に許容しうる塩の適当な例
としては、壱機酸または無機酸で生成される酸付加塩（
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シん酸塩、安息
香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ　
−）ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルフ
ァミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸
塩、酢酸塩、トリカルバリル酸塩、り二ン酸塩、フマル
酸塩およびマレイン酸塩）および無機塩基塩例えばアル
カリ金属塩（例えばナトリウム塩）をあげることができ
る。

式（Ｉ）の化合物は互変異性体例えば次の形態Ｈ ■ 晶 で存在することができ、したがって式（１）で表される
化合物の全ての互変異性形態が本発明の範囲内に包含さ
れることを理解されたい。

本発明扛、たとえ記載された構造が単に１ａのエナンチ
オマーに１するものであっても、式（ｉ）で表される化
合物の個々のエナンチオマーおよびその互変異性体並び
にかかるエナンチオマーの全体的もしくは部分的なラセ
ミ混合物を包含することを理解すべきである。

さらに、本発明はその範囲内に式（１）で表される化合
物の生物学的前駆物質、酸および塩基とのその生理学的
に許容しうる塩を包含することが理解される。生物学的
前駆物質の例としては例えば生体内において本来の化合
物に変換される代謝上不安定なエステルをあげることが
できる。

本発明によｆｉｅｆ。

（ト）（１′α、２′α、３′β、４’ｆｆ）　−２−
アミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔２−フルオロ−３−
ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル
）−７ＳＨ−プリン−６−オンとその生理学的に許容し
うる塩および溶媒和物、および （ト）（１′Ｒ，２’ｐ、３′Ｒ，４′Ｒ）　−２−ア
ミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔２−フルオロ−３−ヒ
ドロキシ−４−（ヒドロキシメチルコシクロペンチル）
−５Ｈ−プリン−６−オンおよびその生理学的に許容し
うる塩そして溶媒和物 が特に好ましい。

本発明者等は、式（１）の化合物がヘルはスシンプレツ
クスウィルス型の■およびＨの両方の菌株に対して生体
内および生体外において非常圧有効であシ、かつ細胞毒
性も低レベルであることを見出した。また、本発明者等
は式（Ｉ）の化合物が生体外においてヒトのチトメガロ
ウィルス（ａｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）およびバ
リセラシスターウィルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ　ｚｏｓ
ｔｅｒ　ｖｉｒｕｓ）に対して活性であることも見出し
た。

生体外試験は標準プラーク減少試験を使用して実施し、
生体内試験はＥｒ１０８Ｏｎ氏等による「Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂｉａ’ｌ　Ａｇｅｎｔｓ−Ｏｈｓｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙＪ　２７゜７５３〜７５９貞（１９８５年）に記
載の方法に従ってマウスで実施した。

式（Ｉ）の化合物は、化学的および生物学的な両分裂の
ための部位を生成するグリ−シト結合を欠いていること
に注目すべきである。グリコシド分裂に対する安定性は
、勿論、生体内で使用する化合物において貴重な特徴で
ある。

本発明化合物およびその生理学的に許容しうる塩は、そ
の抗ウィルス活性によシウイルスによって惹起される徳
々の疾患、特にヒトおよび動物ノへルはトビリダによっ
て引起される第一次ないし再発の感染症を治療するのに
勧められる。かかる疾患としては例えば口内炎、皮膚発
疹、帯状庖疹、脳炎、服ないし性器のヘルペス感染症、
網膜炎および肺炎をあげることができる。

従って、本発明はヒトまたは動物のウィルス感染症、特
にヘルはトビリダ（例えばヘルペスシンプレックス）感
染症の治療または予防に使用するための式（１）の化合
物およびその生理学的に許容しうる塩を提供する。

本発明による化合物はいずれか都合のよい方法による投
与用に処方され得、従って本発明はさらに本発明の範囲
内にヒトまたは獣のための医薬として使用するのに適応
した、式（１）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩を含有する製薬組成物をも包含する。かかる組成物
は、１種またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体ま
たは賦形剤との混合物で、慣用の手段によって使用でき
るように提供される。該組成物は場合により、さらに１
種またはそれ以上の他の治療剤を含有することができ、
かつその治療剤は所望に応じ別の抗ウィルス剤であって
もよい。

すなわち、本発明化合物は経口、口内、非経口、局所ま
たは直腸の各投与用に処方されうる。

経口投与用の錠剤およびカプセルは通常の賦形剤、例え
ばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカント、殿粉の粘液もしくはポリビニルピロリドンの
ような結合剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ殿
粉、シン酸カルシウムもしくはソルビトールのような充
填剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコールもしくはシリカのような潤滑剤、例
えば馬鈴薯殿粉もしくは殿粉グリコール酸ナトリウムの
ような崩壊剤あるいは例えばラウリル硫酸ナトリウムの
ような湿潤剤を含有しうる。該錠剤は当該技術分野で周
知の方法に従って被俊されうる。経口液体製剤は、例え
ば水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップある
いはエリキシルの形態であるか、または水もしくは他の
適当なビヒクルで使用前に調製される乾燥製剤として提
供されうる。かかる液体製剤は、慣用の添加剤例えばソ
ルビトールシロラフ、メチルセルロース、クルコース／
？ＩＦＪｉシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲルもしくは水添食用脂のような懸濁剤、例
えばレシチン、ソルビタンモノーオレアートもしくはア
カシアのような乳化剤、例えば扁桃油、分別したヤシ油
、油性エステル類、フロピレンゲリコールもシくはエチ
ルアルコールのような非水性ビヒクル（これは食用油を
包含しうる）あるいは例えばメチルｐ−ヒドロキシベン
ゾエートもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート
もしくはソルビン酸のような保存剤を含有しうる。また
、該化合物は例えばココア、脂または他のグリセリドの
ような慣用の生薬基剤を含有する生薬としても処方され
うろ。

口内投与に関して、該組成物は慣用の手段で処方される
錠剤またはロゼンジの形態を採ることかできる。

筐だ、本発明化合物は注射用に処方され得、保存剤を添
加したアンプル中マ？−ハ多数回投与用容器中の単位投
与量刑形態で提供されうる。

該組成物は例えば油性または水性のビヒクル中における
懸濁液、溶液または乳液のような形態を採ることができ
、かつ例えばＷ＆濁剤、安定剤および／または分散剤の
ような調製剤を含有しうる。あるいはまた、活性成分は
適当なビヒクル例えば滅菌性の、発熱性物質不含水で使
用前に調製される粉末形態であってもよい。

局所投与に関して、本発明化合物は軟膏、クリーム、ロ
ーション、パウダー、ペッサリー、スプレー、エアロゾ
ルまたは流刑（例えば点眼剤または点鼻剤）として処方
されうる。軟膏およびクリームは、例えば適当な濃化剤
および／またはゲル化剤を添加して水性または油性の基
剤を用いて処方されうる。かかる基剤の例としては、例
えば水および／または油例えば液体Ａラフインあるいは
植物性油（例えば落花生油もしくはひまし油）をあげる
ことができる。使用できる濃厚化剤の例としては例えば
ソフ）Ａラフイン、ステアリン酸アルミニウム、セトス
テアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、水添
ラノリン類およびみつろうをあけることができる。

ローションは水性または油性の基剤で処方することがで
き、これはまた、一般的に１ｓまたはそれ以上の乳化剤
、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤または着色剤を含有
する。

パウダーはいずれか適当な粉末基剤例えばタルク、ラク
トースまたは殿粉な用いて生成されうる。流刑は、水性
また社非水性の基剤を用いて処方することができ、これ
はまた１種あるいはそれ以上の分散剤、溶解剤または懸
濁剤をも含有しうる。

エアロゾルスプレーは、適当な噴射剤例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素また扛他の適当なガ
スを使用して加圧パックから好都合に噴射される。

本発明による製薬組成物はまた、例えば抗菌剤のような
他の活性成分、あるいは保存剤を含有しうる。

該組成物は０．１〜９９％の活性物質を含有しうろ。局
所投与用の場合には例えは該組成物ａ　一般には０．０
１〜２０％、よシ好適にはα５〜５％の活性物質を含有
する。

局所投与の場合、成人治療に用いる１日当たすの投与量
は０．１〜１０００即、好ましくは０．５〜１０Ｑであ
る。しかしながら、広範な皮膚感染症ではよル多くの投
与量を使う必要もあシうることが分かるであろう。

全身系投与の場合、成人の治ｔＪＫ用いる１日当たシの
投与量は５〜５０００ＪＩＦ！、好適には５０〜２００
０■であり、それは例えば患者の状態や投与経路によっ
て１日当たりの投与量を１〜５回に分けて投与しうる。

組成物が投与量単位からなる場合、各単位は活性成分を
２〜２０００１９、例えば５０〜５００１９含有するの
が好ましい。重い感染症の場合、該化合物は例えばα０
１〜１ｏｘＶｋｆＰ／時間の活性成分を使用する静脈内
注入によって投与されうる。

本発明の別の態、様によシ、本発明者等は式（１）の化
合物の製造方法を提供する。すなわち式（Ｉ）の化合物
を製造するための一つの方法（Ａ）は以下の式（ＩＩ）
　　　　　　　エ ２Ｂ （式中Ｘはヒドロキシ基に変換しうる原子または基を表
し、Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたけ相異なって
、水素原子または保護基を表す）で表される化合物の原
子あるいは基Ｘ、またはその塩における該原子または基
Ｘをヒドロキシ基に変換し、ついで必要に応じて保護基
を除去する工程からなる。

該原子または基Ｘは、例えば加水分解によジヒドロキシ
基に変換されうる原子また位差、例えはハロゲン原子（
例えば塩素）であることができる。

式中Ｘがヒドロキシ基である生成化合物は、単に式（１
）の化合物の互変異性形態であることが分かるであろう
。

該加水分解反応は、好都合には酸または塩基の存在下水
性溶媒例えば水あるいは水と水混和性溶媒との混合物中
で実施され得るが、ここで上記の水混和性溶媒の例とし
ては例えばアルコール例えばメタノールもしくはエタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ケトン例えば
アセトン、アミド例えばジメチルホルムアミドまたはス
ルホキシド例えばジメチルスルホキシドをあげることが
できる。

本発明による上記方法で使用されうる適当な酸の例とし
ては、有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸および無機
酸例えば塩酸、硝酸および硫酸をあげることができる。

ある場合には、核酸はまた反応溶媒としても使用されう
る。

本発明による上記方法で使用されうる適当な塩基の例と
しては、無機塩基例えばアルカリ金属水酸化物（例えば
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム〕またはアル
カリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウムもしく紘炭酸カ
リウム）をあげることができ、る。

この方法は一１０°〜＋１５０℃、例えは５０°〜１２
０℃の温度で実施するのが都合よい。

Ｒ１および／またはＲ２が保護基を表す場合、それは例
えば［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃｏｌ、ｅｍｉｓｔｒｙＪ、Ｊ、Ｆ、Ｗ、Ｍ
ｃＯｍｉｅ編（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ社出版、１９
７３年）または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉａＪ、Ｔｈｅ
ｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ（、ＴｏｈｎＷｉｌｅｙ
　ａｎｄ　１ｏｎｅ社出版、１９８１年）に記載のいず
れかの慣用のヒドロキシル保護基であることができる。

適当な保護基の例としては例えばアルキル基例えばメト
キシメチル、アラルキル基例えはベンジル、ジフェニル
メチルもしくはトリフェニルメチル、複素環式基例えば
テトラヒドロピラニル、アシル基例えばアセチルおよび
シリル基例えばトリアルキルシリル基（例えば第三ブチ
ルジメチルシリル）をあげることができる。またＲ１お
よびＲ２は単−保護基例えばナト２アルキルジシリルオ
キシ基例えば１．１．３＝！１−テトラインプロビルジ
シリルオキシ基もしくはベンジリチン基を形成しうる。

保裂基を慣用手段を使用することによシ除去して式（１
）の化合物を得ることができる。すなわちアルキル基、
アリール基、シリル基または複素環式基は、例えばソル
ボリシス、例えば酸性もしくは塩基性条件下での加水分
解によって除去することができ−、そしてアラルキル基
は、例えばメチレンクロライドのような溶媒中において
低温で三ハロゲン化硼素例えば三塩化硼素を用いて分裂
されうる。Ｒ１とＲ２が一緒になってテトラアルキルジ
シリルオキシ基を表す場合、これはテトラアルキルアン
モニウムハライド例えはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオライドを用いて処理することによって除去され
うる。

式（１１の化合物を製造するための別法（ト））は式（
至）晶 の化合物（またはその塩もしくは保設誘導体）をぎ酸ま
たは反応性のぎ酸誘導体例えばトリアルキルオルトホル
メート（例えばトリエチルオルトホルメート）、ジアル
コキシメチルアセテート（例えばジェトキシメチルアセ
テート）、ジチオぎ酸、ホルムアミドもしくはｓｙｍ　
−）リアジンと反応させることからなる。

上記反応は適当な溶媒例えばアミド（例えばジメチルホ
ルムアミドもしくはジメチルアセトアミド）、塩素化炭
化水素（例えばメチレンクロライド）、エーテル（例え
ばテトラヒドロフラン）あるいはニトリル（例えばアセ
トニトリル）中で実施するのが好都合である。ある場合
にはこの反応は、例えは強酸例えば濃塩酸、硝酸または
硫酸のような触媒の存在下で好都合に実施されうる。こ
の反応は一２５°〜＋１５０℃、例えば０°〜１００℃
の温度で実施されうる。

式（ＩＤで表される中間体化合物は、前記（Ｂｌ法に従
って式（ＩＶ） Ｈ８ （式中、又は前述の定義を有する）の化合物またはその
塩もしくは保護誘導体ｔぎ酸または反応性ぎ酸誘導体と
反応させることによって製造されうる。

所望によシ、上記反応の生成物は、式（１）の化合物を
製造するための本発明による（Ａ）法で直接、丁なわち
式叩の化合物を単離せずに使用しうる。

式の（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の各化合物は式（至）１
ｉ♂ （式中ｘ１はヒドロキシ基を表子かあるいは前述の定義
を有する基Ｘを表し、そしてＡｒは芳香族基例えばｐ−
クロロフェニルを表す）で表される適当な化合物または
その塩もしくは保護誘導体を還元することによって製造
されうる。

適当な還元剤の例としては、例えば酸（例えば酢酸）の
存在下における亜ｇ１１またはアルコール（例えばメタ
ノールもしくはエタノール）中の塩化アンモニウム存在
下における亜鉛のような還元金属、塩化第一スズ、亜ニ
チオン酸塩例えば亜ニチオン酸ナトリウム、ボランおよ
び例えばＦ（１７木炭のような触媒の存在下における水
素をあげることができる。還元剤の選択は基ｘ１の性質
てよることが分かるであろう。

式（７）の化合物は、式（Ｍ） Ｈと （式中ｘ１は前述の定義を有する）の化合物またはその
塩もしくは保護誘導体を式（■）ＡｒＮ　”Ｂ−（■） （式中Ａｒは芳香族基例えばｐ−クロロフェニルを表し
、セしてｉは陰イオン例えば・・ロゲンイオン（例えば
塩素イオン）を表す）で表されるジアゾニウム塩と反応
させることによって製造されうる。

上記反応は、温媒例えは水、有機酸例えば酢酸またはそ
の混合物中において好都合には周囲温度前後、例えば−
１０°〜＋３０℃で実施されうる。

式ＣＶＯの化合物は、式（■） Ｅ♂ の化合物またはその塩もしくは保護誘導体を式（式中ｘ
１は前述の定義を有し、セしてＹは離脱原子または離脱
基、例えばハロゲン原子例えば塩素を表す）で表される
ピリミジンまたはその塩もしくは保護誘導体と反応させ
ることによシ製造されうる。

上記反応は、例えはアルコール（例えばエタノール、２
−プロパツールまたは１−ブタノール）のような適尚な
溶媒中においてかつ塩基型ｔしくは非求核性塩基例えば
第三アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で実施
するのが好都合である。この反応は、２５°〜１５０℃
の温度で実施されうる。

式（■）の化合物は、式■ Ｒｌａ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは相
異なっており、各々は水素原子または保護基を表すが、
ただしＲ１、Ｒ２およびＲ５のうちの少なくとも１個は
保護基を表す）の化合物またはその塩の脱保護によシ製
造されうる。

Ｒ３で表される保護基は、前述の慣用の保護基であるこ
とができる。本発明によれば、使用するのに都合のよい
保護基は２，４−ジニトロフェ、ニル基である。この基
は、塩基例えば水酸化ナトリウムまたは塩基性イオン交
換樹脂での処理によシ除去されうる。

式■の化合物は、式（ＸＩ） Ｒｌａ　♂Ｈ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の定義を有する）
の化合物を弗素化剤と反応させることによって製造され
うる。

適幽な弗素化剤の例としては、例えばジエチルアミノ硫
黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）またはジエチル−（２
−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル〕アミンを
あけることができる。この反応は不活性溶媒例えばハロ
ゲン化炭化水素（例えばメチレンクロライドもしくはク
ロロホルム）アルイＩｒｉエーテル（例えばテトラヒド
ロフラン）中、例えば−７０°〜０℃の温度で実施する
のが好都合である。あるいはまた、この反応はピリジン
またはトリエチルアミン中で弗化水素を使用して実施さ
れうる。

式ＣＭ）の化合物は、式（］） 晶　晶 の化合物またはその塩を保護することにより製造されう
る。

該保護基は慣用の方法で導入しうる。すなわち例えばジ
ニトロフェニル基Ｒ３は、塩基例えば炭酸ナトリウムの
存在下において式（］）の化合物を２．４−ジニトロフ
ルオロベンゼンと反応すせることによシ導入しうる。

Ｒ１およびＲ２で表されるテトラアルキルジシリルオキ
シ基は、好都合には塩基例えば有機塩基（例えばイミダ
ゾール）の存在下における１、３−ジハロ−１，１，３
，３−テトラアルキルジシロキサン例えば１．３−ジク
ロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサ
ンとの反応によって導入しうる。

式（Ｘ［［）の化合物は既知化合物である。これはＲｌ
ａ、Ｃｅｒｍａｋ氏およびＲ，Ｖｉｎｃｅ氏による［Ｔ
ｅｔｒａｈｓ−ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　Ｊ、　１９８１
年、２２．２３３１頁に記載の方法に従って製造しうる
。

式中ｘ１がヒドロキシ基を表す式（至）および（Ｖｌ）
の各化合物はさらに式中ｘ１がヒドロキシ基に変換しう
る基を表す対応する化合物から前記（Ａ）法に従って製
造することもできる。

式ω）の化合物は、また式＜ｘｍ＞ Ｒえ入 （式中ＲａおよびＲａは前述の慣用ヒドロキシ保護基例
えばメトキシメチルであシそしてＲ４はアルキル基（例
えはメチル）、ハロアルキル基（例えばトリフルオロメ
チル）またはアリール基（例えばトリル）である）の化
合物をプリン誘導体（ＸＩＶ） （式中Ｘは前述の定義を有する）またはその塩もしくは
保護誘導体と反応させることによっても製造されうる。

上記反応は、適当な溶媒例えばジメチルスルホキシド中
で塩基例えはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム
）の存在下において実施するのが好都合である。この反
応は、例えば２５°〜１５０℃の温度で実施されうる。

式ＣＸｍ）の化合物は、例えば既知のシクロペンテン誘
導体ＣＸＭ）および（ＸＸＩ［）の混合物から以下の反
応順序によって製造されうる。

（ＸＸＩＩ） 櫻（ＸＶ） すなわち、式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＸＸｉりの化合
物との混合物を選択的にトリチル化し、シリカゲルクロ
マトグラフィーによる分離後に式（ＸＸ）の化合物を得
る。この化合物をバナジウム触媒（例えばバナジルアセ
チルアセトネート）ノ存在下、例えば第三ブチルヒドロ
ペルオキシドのような適当なペルオキシド酸化剤の使用
により酸化して式ＣＸＫ）のエポキシドを得る。式（Ｘ
ＩＸ）の化合物を標準条件の下でベンジル化して式（Ｘ
ＭＩ）の化合物を得そしてこの化合物を例えば二弗化水
素カリウムのような適当な弗素化剤で処理し、これと同
時に生ずる脱トリチル化の結果式（ＸＶｆ）の化合物を
得る。該弗素化反応は、例えばアルコール（例えばエチ
レングリコール）のような溶媒の存在下で高められた温
度例えば１００°〜２００℃において行なわれる。常套
手段で適当な保護基を導入すると式（ＸＭ）の化合物が
得られる・すなわち、例えば一対のメトキシメチル保護
基は式（潤）の化合物を、好都合には室温で、例えばジ
クロロメタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中におい
てクロロメチルメチルエーテルと反応させることにより
導入することができる。

好ましくは、この反応は塩基、望ましくは非求核性塩基
例えば第三アミン（例えばジインプロピルエチルアミン
）の存在下で実施される。式（ＸＭ）で表される化合物
中のベンジル基は、態率水素化分解により分裂されて式
（ＸＶ）の化合物になシ、それを適当なスルホニルハラ
イドＲ’岬ｕ（ここでＲ４は前述の定義を有しそしてＨ
ａｔはハロゲン原子例えば塩素である）でスルホン化す
ると式＜ｘｍ＞で表される所望の中間体が得られる。

式ＣＸＭ）の化合物と式（ＸｙＩｌ）の化合物との混合
物はＨ−Ｐａｕ１８ｆｌｌｎ氏およびＵ、Ｍａａｓｓ氏
による「Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、Ｊ１９８１年１１４，３４６頁に記載の方法に
従って製造されうる。

式（１）の化合物を製造するための別法（０）は、式Ｃ
ＸＸｍ） 、Ｈ♂ の化合物またはその塩もしくは保護誘導体を環化し、つ
いで必要に応じて保護基を除去することからなる。該反
応は２段階で実施するのが好都合である。第１段階は、
式（ＸＸＩ）の化合物を、好ましくは適当な塩基の存在
下においてアルキル化剤例えばアルキルハライド（例え
ば沃化メチル）で処理することからなる。適当な塩基の
例としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属炭
酸塩およびアルカリ金慎重炭酸塩をあげることができる
。この反応は室温で実施するのが好都合である。第２段
階は第１段階で得られた生成物を例えばアばド（例えば
ジメチルホルムアミド］またはスルホキシド（例えばジ
メチルスルホ牛シト）のような適当な極性非プロトン性
溶媒中においてアンモニアで処理することからなるが、
あるいはまたここでアンモニア水溶液を使用してもよい
。この反応は２０’〜１３０℃の温度例えば還流温度で
実施するのが好都合である。

式ＣＸＸｍ）の化合物は、式（ＸＸＲ’）の化合物また
はその塩もしくは保囮誘導体から、アルコール溶媒（例
えばエタノールまたはｎ−ブタノールン中において高め
られた温度、例えば還流温度でベンゾイルインチオシア
ネートと反応させることによって製造されうる。

式（ＸＸ■；の化合物は、式（■）の化合物またはその
塩（例えは塩酸塩）もしくは保護誘導体から、アルキル
Ｎ−（カルバモイルシアノメチル）ホルムイミテート例
えはエチルＮ−（カルバモイルシアノメチル）ホルムイ
ばデート（ＥｔｏｃＨ＝ＮＯＨ（ＯＮ）Ｃ！０ＮＨ２）
との反応によシ製造されうる。

この反応は、塩基例えは有機塩基例えばアミン（例えば
トリエテルアミン）の存在下、好都合には高められた温
髪例えば還流温度で適当な溶媒、例えばアセトニトリル
中において行なわれる。

前記式（ｎ）　〜（Ｖｌ）、（■）、（Ｘ）、（Ｘｉ）
、（Ｘｌｌ）、（ＸＶ）〜（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ［）お
よび（ＸＸＩＶ）で表される化合物は全て新規中間体で
あフ、本発明のさらに別の特徴を形成する。

式（■）および（ＸＶ）で表される化合物は、本発明化
合物の合成における重要な中間体である。

式（１）の特定のエナンチオマーを必要とする場合、こ
れは例えば対応する式（１）のラセミ混合物の分割によ
シ製造されうる。すなわち一方法（Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ
氏等による［Ｊ、Ｍｓｄ、（！ｈｅｍ、　Ｊ、　１９８
５年２８．１３８５〜１３８６頁に記載の方法に基づく
ものであり、後記実施例２に詳記されている）によれば
、式（１）のラセば混合物のホスホリル化により式（１
）のエナンチオマー各々の４−ヒドロキシメチルモノホ
スフェートを含有する混合！１１！Ｉを得、それをつい
で５′−ヌクレオチダーゼを使用する選択的酵素分解に
付して式（１）の（ト）エナンチオマーおよび未反応の
（−）エナンチオマーのモノホスフェートを含有する混
合物を得る。この混合物を例えば逆相ｈｐｌｃにより分
離して所望の（ホ）エナンチオマーおよび残留するモノ
ホスフェートを得、ついでそのモノホスフエートヲアｈ
カリ性ホスファターゼで処理して式中の（−）エナンチ
オマーを得る。個々のエナンチオマーヲ単離するにはそ
れ自体既知のさらに別の分割方法も使用できるものと思
われる。

式（１）の化合物の（イ）および（−）エナンチオマー
の４−ヒドロキシメチルモノホスフェートａ新ｉ中間体
でありかつさらに別の本発明％徴を構成するものである
。

式（１）の化合物の酸付加塩を製造したい場合には、前
記のいずれかの操作で得られた生成物がその生成する遊
離塩基を常套法を使用して適当な酸で処理することによ
り塩に変換されうる。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうろ酸付加塩は、
遊離塩基形態の式（１）の化合物を場合により適当な溶
媒例えばエステル（例えば酢酸エチル）またはアルコー
ル（例えばメタノール、エタノールもしくはインプロパ
ツール）の存在下において適当な酸と反応させることに
よシ製造されうる。

無機塩基塩は、式（１）の化合物の遊離塩基を場合によ
り溶媒（例えばメタノールのようなアルコール）の存在
下において適当な塩基例えばアルコキシド（例えばナト
リウムメトキシド）と反応させることにより製造されう
る。

また生理学的に許容しうる塩は、式（１）を有する化合
物の他の生理学的に許容しうる塩を含有する他の塩から
常套法を使用して製造することもできる。

以下に本発明を説明するために製造例および実施例を示
す。すべての温度は℃である。

中間体　１ （±）（１β、２β、６α、５α）−５−（（２，４−
ジニトロフェニル）アミノクー３−ヒドロキシメチル−
１，２−シクロペンタ／ジオール （ｆｌ　（１β、２β、３α、５α）−５−アきノー６
−ヒドロキシメチル−１，２−シクロペンタンジオ−／
Ｌ／　（Ｒ，Ｃ，Ｃｅｒｍａｋ氏およびＥｌ、Ｖｉｎｃ
ｅ氏によるｒ　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　
Ｊ、１９８１年、２２．２３６１頁に記載の方法によっ
て製造）（１，８４Ｆ）、無氷炭駿ナトリウム（Ａ，２
Ｐ）および２，４−ジニトロフルオロベンゼン（１，７
ｆ）　’ｉＮ、Ｎ　−ジメチルホルムアミド（１５Ｔｎ
り中において室温で１８時間攪拌し友。この混合物をク
ロロホルム（約６エｏＭ）で希釈し、クロロホルム中で
調製されたシリカゲル（Ｂｏｏｔ）のカラムに通し次。

そのカラムをクロロホルム−メタノール混合物で溶出さ
せた。生成物を含有する溶出液？合一し、溶媒を減圧下
で蒸発して標記化合物全固形物（２，６３ｆ）として得
意、λＢ２°２６５ｎｍａｘ （Ｅ？２５５）、５６１−５　ｎｍ　（Ｅ１５２７　）
。

中間体　２ （±）（８α、９β）−８−（（２，４−ジニトロフェ
ニル）アミノ〕−へキサヒドロ−９−ヒドロギシ−２，
２，４，４−テトラキス（１−メチルエチル）シクロペ
ンタｉｆ）　−１，３，５，２，４−トリオキサツシロ
ジン 中間体１　（１，２ｆ）’ｅＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｄ）中に溶解し、これにイミダゾール（１，
０４Ｆ）？加えた。この混合物を攪拌し、１，６−ジク
ロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルソシロキサ
ン（１，３３ｆ）ｔ”加えた。添加完了後この溶液を室
温で３時間放置した。その混合物全水中に注ぎついで酢
酸エチルで抽出した。合一した有機抽出物を乾燥しく’
　ＭｇＳＯ４で）、溶媒を減圧下で除去して油状物を得
文。これをベトロール：酢酸エチル混合物で溶離するシ
リカゲル（１２５２）カラムでクロマトグラフィーＫか
けて標記化合物を結晶性固形物（ｔ５！Ｍ）として得た
。λｒｎａｘＬ５２６５　ｎｍ　（Ｅ：　１４５　）、
λｍａｘ　５４６．５　ｎｍ（ｇ：　２７７　＞、シ、
１ｆｌｌａ、：３６５０．３５３０．３３６０．１６１
５．１５８Ｂ、１５１Ｂおよび１３３０ｃ＊−中間体　
３ （±）（８α、９α）−８−（（２，４−ジニトロフェ
ニル）アミノコ−９−フルオロ−へキサヒドロ−２，２
，４，４−テトラキス（１−メチルエチル）シクロペン
タ（ｆ）　−１，５，５，２，４−トリオキサジシロシ
ン 乾燥ジクロロメタン（２０μ）に溶解した中間体２（７
００■）の溶ｆｉｉ−７８°で乾燥ジクロロメタｙ（２
ｏ１ｎｌりに溶解したノエチルアミノ硫黄トリフルオラ
イド（Ａ０９１１９）の溶液に６０分−Ｄ）ρ・つて徐
々に加え次。この反応混合物全放置して室温にし、つい
で−７８°に冷却し、そして氷／固形物の炭酸水素す）
　ＩＪウム上に注いだ。この混合物を放置して室温にし
、水性相を分離しついでジクロロメタンで洗浄した。有
機相を合一シ、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４で）そして溶媒
を減圧下で蒸発して固形物（６６０ｍ？）１−得た。こ
れをシリカゲル（ａｏｒ）カラムに通してクロマトグラ
フィー処理し、ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶離した
。生成物を含有する溶出液１合−し、溶媒を減圧下で蒸
発して固形物（３５０＋Ｗ）ｔ−得た。

この物質の一部分（２８０■）ｔ−エタノールから再結
晶させて標記化合物を結晶性固形物（１９３１ｑ）とし
て得た。融点１３４〜１′５６°。

中間体　４ （±）（１α、２β、３α、４α）−４−アミノ−３−
フルオロ−２−ヒドロキシシクロペンタンメタノールテ
トラヒドロ７う７（１００ｍｊ）に溶解し友中間体３　
＜５１）の溶液をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解
したテトラブチルアンモニウムフルオライド（１，３０
７Ｆ）で処理した。生成する溶液ケ室温で２時間放置し
ついで溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルと
水との間に分配し、有機和金分離し、水および２Ｎ塩酸
で洗浄した。水性相紮会−しついで酢酸エチルで逆抽出
した。有機相を合一し、乾燥しく　ＭｇＳＯ４で）そし
て溶媒を減圧下で蒸発して濃茶色油状物および無色不透
明油状物からなる二相系金得た。

これ全メタノールで処理しそして濃茶色溶ｉｔ−無色油
状物から傾写しついでその無色油状物を廃棄し友。メタ
ノール溶’ａｌ減圧下で蒸発して油状物（ｉｌ　ｆ）　
ｔ−得た。この油状物？アセトン：水（２：１．７５Ｎ
）中に溶解し、生成する溶液をダウエックス−２（Ｄｏ
ｗｅｘ−２）樹脂（ＯＨ−型〕Ｂａｒ）で処理した。こ
の混合物ｔ−Ｘ温で４時間攪拌しついで樹脂ｋ濾過によ
り除去しそして水洗した。洗浄液および戸液全合−し、
減圧下で濃縮した。これに２Ｎ塩［’に加え、その溶液
全酢酸エチルで分配した。水性相全減圧下で蒸発して油
状物Ｂ９ｏｍｐ）ｔ−得、それをメタノール中に溶解し
、木炭の存在下に３５＃間攪拌した。

木炭を珪藻土での濾過により除去して溶液ケ得、それを
溶離剤としてメタノールを使用してアンバーライトｔＦ
ｌ　４００　（ＯＨ−型）イオン交換樹脂に通し友、生
成物？含有した溶出液金倉−し、溶媒を減圧下で蒸発し
て標記化合物？油状物（Ａ７４ヌジョール りとして得た。ｖ　　　　　３３００および１５９５ｃ
ｍ−’。

ａｘ ’Ｂ　ｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ４．４１
（ＩＨ）、４．１４（１）１）、３．８２（１）３）、
　五３〜五５（２Ｂ）、　五２１　　（１８）、　２４
４〜２．６　（２Ｈ）、１．９４（１Ｂ）、１．７６（
１Ｂ）および１．１２（ＩＥ）。

中間体　５ （±）（１α、２β、３α、４α）−４−（（２−アミ
ノ−４−クロロ−５−（（Ａ−クロロフェニル）−アソ
〕−６−ピリミジニル〕アミノ）−３−フルオロ−２−
ヒドロキシシクロペンタ／メタノールｎ−ブタノール（
Ｓｏｎ／）中に溶解し友中間体４（Ａ６２１Ｎｉ）およ
びその塩酸塩（Ａ５０ｗ９）、）リエチルアミン（ｉ８
４ＢＦ）および２−アミノ−４，６−シクロロピリミノ
ン（１，３０７１）ｔ−攪拌し、窒素雰囲気下で６日間
還流下に加熱した。

溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に溶解し、ジクロ
ロメタン中に分配し友、水性相金ダウエックス−２（Ｄ
ｏｗｅｘ　−２）イオン交換樹脂［ＯＲ−型］（２ＱＷ
Ｌｔ）と共に短時間攪拌し次。樹脂？濾過により除去後
、水溶液全滅圧下で蒸発乾固させ、残留物をエタノール
と共に共沸蒸留し次。ついでそれ會シリカゲルカラムに
通し、４：１クロロホルム：メタノールで溶出した。極
性のより大きな不純物と一緒に生成物を含有した溶出液
を合わせて、溶媒全減圧下で除去して固形物（１，２８
，ｉｆ）？得た。これを水（２４ゴ）および氷酢酸（２
４ｍ７）中に溶解し、それに酢酸ナトリウム三水化物（
１α１ｆ）ｔ−加えた。生成する溶液を室温で攪拌し、
この攪拌溶液にｐ−クロロベンゼンノアゾニウムクロラ
イドの氷冷浴液（水（５ａ）中に溶解した亜硝駿ナトリ
ウム（５９０岬〕のｆｌＩ−液全０〜５°において水（
９ゴ）および１２Ｎ塩酸（３１Ｍ）に溶解したｐ−クロ
ロアニリン（６８５■）の溶液に加えることにより製造
されｆｃ）ｔ″滴加た。この添加が完了し几ら混合物を
室温で１８時間攪拌し友、その混合物を水中で冷却し、
生成する黄色沈殿？濾過により集め、水洗しついで真空
乾燥させて固形物（９６０ｑ）を得九。これｔメタノー
ルから再結晶させて標記化合物を固形物として得友。融
点２５８〜２６２°（コフラー）。

中間体　６ 悼）（１α、２β、５α、４α）−４−（（２，５−ジ
アミノ−４−クロロ−６−ピリミジニル）アぽノコ−６
−フルオロ−２−ヒドロキシシクロペ／タンメタノール 中間体５　（７７８Ｗ）’ｋ”−タノー＃（２０ＩＩＬ
ｔ）、氷酢酸（１，５ゴ）および水（２０ｄ）中に懸濁
し友。

混合物を激しく攪拌し、窒素雰囲気下還流加熱した。亜
鉛粉末（１，２４ｒ　）　ｔ−３０分かかつて少しずつ
加え、ついでその混合物を激しく攪拌しながらさらに７
５分間還流下で加熱した。過剰の亜鉛ｋ濾過にエリ除去
しそしてエタノールで洗浄した。洗液およびＰｆＬを合
一し、溶媒を減圧下で蒸発して茶色残留物を得た。これ
を水中に浴解し、ジクロロメタンで分配した。水性相を
減圧下で蒸発し、残留物？シリカゲルカラムでクロマト
グラフィーＫかけ、４：１クロロホルム：メタノールで
溶離し友、生成物を含有した溶出液を合一し、溶媒全減
圧下で除去して標記化合物を固形物（３３６〜）として
得几。融点１６５〜１６６°。

中間体　７ （：１Ｊ（１β、４αン−４−（（（）リフェニルメチ
ル）オキシ）メチル〕−２−シクロペンテン−１−オー
ル （匍（１α、４β）−４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テン−１−メタノール１および（勾（１α、２β）−２
−ヒドロキシ−３−シクロペンテン−１−メＩＩ／−に
１（０％合物＜１０．１４２ｆ）′ｔ−ピリジン（１２
３ｒｄ）中に溶解し、その溶液全攪拌しついでトリフェ
ニルメチルクロライド（２ａ０３ｔ）で処理し友。この
混合物を室温で７２時間攪拌しついで氷／水（２５ＯＮ
）中に注ぎそして酢酸エチル（３５０＋ｔｔ）で分配し
友、有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（３５Ｑ耐）
で再抽出した。

有機抽出物全合一し、１Ｎ塩酸（２５０Ｍ）、水（２５
０ｍＪ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した
。有機相を乾燥しく　Ｍｇ８０＜で）、減圧下で蒸発し
て黄色油状物（５２，８１ｔ）１！−得九。これ１＆：
溶離溶媒としてトルエン：酢酸エチル（１２：１）全使
用してシリカゲル（メルクキーゼルゲル６０、メッ７３
−２４０−４００　）　　クロマトグラフィーに付した
。最も極性の大きな成分を含有し友フラクション全合一
し、溶媒を減圧下で蒸発して標記化合物全不透明黄色油
状物（７，１２Ｆ）として得九。４０〜６０°石油エー
テル／イソプロピルエーテルから結晶化させて標記化合
物を無色固形物として得た。融点８３°、シ□工３２３
０ｍ−’。

１、　　Ｅ、Ｐａｕｌｓｅｎ＆Ｕ、Ｍａａｓｓ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｂ６ｒ、１９８１年。

１１４、　！１４６頁。

中間体　８ ゆ）（１α、２β、４α、５α）−４−（（（）リフェ
ニルメチル）オキシ）メチルツー６−オキサビシクロ（
３，１，０）ヘキサン−２−オール中間体７（６，９５
ｆ）およびバナジルアセチルアセードネート（５４ｗｇ
）！）ルエン（７ＱｌｌＬｔ）中で攪拌し、第三ブチル
ヒドロペルオキシド（δ１３ゴ、トルエン中に溶解しｆ
ｃ、３Ｍ１ｌｆｉ）で滴加処理した。添加完了後、この
混合物全室温で２１時間攪拌した。亜硫酸す）　ＩＪウ
ム水溶液（Ａ０ｆｆ！ｊ）を加え、その混合物上室温で
２時間攪拌し友。

有機相を分離しついで水（１００ｍ）で２回洗浄した１
合一した水性相ｔトルエン（１００Ｍ）で抽出しそして
合一し次有機相を乾燥しく　Ｍｇ５Ｏａで）ついで減圧
下で蒸発して標記化合物を黄色油状物として得た。　　
’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＩＳ）δ１．３７（１１（
）、１．７９（ＩＥ）、１．５８（ｔＥ）、２．５９（
ＩＢ）、五〇〇（ＩＨ）、ム１９（１Ｅ）、五５［］（
ＩＢ）、五５５（１）１）、４．４０（ＩＢ）、７．２
〜７．５６（１５Ｈ）　。

中間体　９ （±）（１α、２β、４α１５α）−４−フェニルメト
キシ−２−（（（トリフェニルメチル）オキシ）メチル
ツー６−オキサビシクロ（３，１，Ｏ）ヘキサン中間体
８（１３９η）全乾燥テトラヒドロフラン（３ｒＩＬｔ
）中に溶解し、その溶液管窒素下、乾燥テトラヒドロフ
ラン（５ｒＩＬｌ）に懸濁し九本素化ナトリウム（６０
チ、１６．７＋ｌ１ｉ）の攪拌懸濁液に０″で滴加した
。添加完了後、この混合物全室温で２時間攪拌し、つい
でベンジルブロマイド（７０ｎｉ）および沃化テトラブ
チルアンモニウム（５■）を加え友、この混合物を窒素
下において室温で１８時間攪拌しついで水中に注ぎそし
て酢酸エチルで分配した・有機相を分離し１水洗しつい
で乾燥させた（　ＭｇＳＯ４で）。溶媒を減圧下で蒸発
させて茶色油状物（２２５１Ｆ）’を得、これを展開溶
媒として４：１ヘキサン：酢酸エチルを使用してプレパ
ラテイブ層クロマトグラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ　ＰＫ
６Ｆプレート）に付した。主要成分金該プレートから酢
酸エチルで溶離し、減圧下で溶媒を蒸発して標記化合物
全無色不透明ガラス（１２８１１９）として得文。ＩＨ
ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＡ！３）δ１．４６〜１．６８
（２）１）、２．５４（１）１）、２．９６（１）３）
、五１６（１Ｂ）、１４２（ＩＥ）、！Ｌ５１（ｉＨ）
、６．１５（ｉＢ）、６．５８（２）１）、７．１８〜
７．４８（２０Ｂ）。

中間体　１０ 悼）（１α、２β、３α、４β）−３−フルオロ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルメトキシシクロペンタンメタ
ノール 中間体９（３００■）および二弗化水素カリウム（３０
０η）を再蒸留したエチレングリコール（５−）中に懸
濁した。この混合物を攪拌し、１５０〜１６０°で５時
間加熱しついで室温に一夜放置し次、この混合物全溶離
溶媒としてヘキサン−酢酸エチル混合物を使用してシリ
カゲルクロマトグラフィー（メルクキーゼルゲル６０゜
７０−２４０メツシユ）により精製した。最も極性の大
きな成分（基線ではない）全含有したフラクションを合
一し、溶媒全減圧下で蒸発して標記化合物會淡茶色油状
物として得た。νＣ）］ＨＢｒＳａｘ ３５８０．３４５０ｃｍ−’。ＩＨｎ、ｍ、ｒ、　（Ｃ
Ｄ（δ３）δ１．５〜２．０（２Ｈ）、２．２８（ＩＥ
）、２．６０（ＩＢ）、五６３（ＩＢ）、五７９（１Ｈ
）、五９２〜４．１４（２Ｂ）、４．５４（ＩＥ）、４
．６３１（ＩＢ）、４．８７（ＩＢ）、７．２６〜７．
４０（５Ｂ）。

中間体　１１ （±）（１β、２α、３β、４α）−２−フルオロ−３
−（メトキシメトキシ）−４−（（メトキシメトキシ）
メチル〕−１−フェニルメトキシンクロペンタン 中間体１０　（９５６１ｖ）　ｋジクロロメタン（１６
ＷＬｔ）中に溶解した。この混合物を窒素下において室
温で攪拌し、これにジイソプロピルエチルアミン（２，
１１α）ｔ−加えた。この混合物を攪拌し、それにクロ
ロメチルメチルエーテル（１，３２Ｎ）を滴加し次、こ
の混合物１？［素工、室温で１８時間攪拌しついで水洗
し次。水性抽出物ｔジクロロメタンで逆抽出し、有機相
全合一し、乾燥しく　ＭｇＳＯ４で）そして溶媒全減圧
下で蒸発して黄色油状物を得几。これｔ溶離溶媒として
５：１石油エーテル（Ａ０〜６０’）：酢酸エチルを使
用してシリカゲルクロマトグラフィー（メルクキーゼル
ゲル６０．３ｏｔ〕に付し九。主成分を含有し九７ラク
シヨンを合一し、溶媒全減圧下で蒸発して標記化合物を
無色油状物（１，１５６２）として得九ｍ　　１Ｈｎ、
ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ／３）δ１．９４（２Ｅ）、２．５
６（ＩＥ）、五！＋６（３Ｅ）、！Ａ、４０（３Ｂ）、
五４８〜五６２（２Ｂ）、五９２〜４．１０（２Ｂ）、
４．５〜４．８４（６Ｈ）、４．９３（１Ｂ）、７．２
５〜７．４０（５Ｈ）　　。

中間体　１２ （±）（１β、２α、５β１４α）−２−フルオロ−３
−（メトキシメトキシ）−４−（（メトキシメトキシ）
メチルクシクロペンタノール 中間体１１　（１，１１６９）　ｋ酢ｒＲｘｆル（Ａ０
ｍＡ）および２Ｎ塩酸（Ｉ１２Ｎ）中に溶解した。１０
チＰｄ／木炭の触媒（２２５〜）ｔ−加え、その混合物
を攪拌しそして水素の取込みが止むまで室温および大気
圧において氷菓化し友。この混合物上珪藻土を通して濾
過し、フィルター・ぐラドを酢酸エチルで洗浄した。洗
液およびＰ液？合一し、溶媒？減圧下で蒸発して標記化
合物を黄色油状物として得た。ｖｍａｘ（ＣＨＢｒ５）
　３６８０．３６００．３５４０゜１０４０　ｃＩｒＬ
０’Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）δ１．９３（２Ｂ）
、２．６９（１Ｈ）、３．３８（３Ｂ）、１４０（３Ｂ
）、３．４５〜′５．６２　＜　２８　）、４．０３（
ＩＢ）、４．２７　（１μ）、４．６〜４−９（５Ｂ）
。

中間体　１３ （±）（１β、２α、６β、４α）−２−フルオロ−３
−（メトキシメトキシ）−４−（（メトキシメトキシ）
メチルクシクロペンタノール　４−メチルベンゼンスル
ホネート 中間体１２（２０５■）をジクロロメタン（５−）中に
溶解し几。この攪拌溶液にトリエチルアミン（Ｑ、２＋
／）および４−ジメチルアミノビリノ７　（１２６１Ｗ
）　を加、ｔついでｐ−）ルエンスルホニルクロライド
（１９６η）を加え九、この混合物全室温で２８時間攪
拌しついで２個のＷｈａｔｍａｎＰＫ６Ｆ　調整用シリ
カプレート上に付加し、５：１石油エーテル（Ａ０〜６
０°〕：酢酸エチルで２回展開した。主成分を酢酸エチ
ルで溶離し、溶媒を減圧下で蒸発して標記化合物（２６
８〜〕を淡黄色油状物として得た。ｖｍａｘ　（ＣＨＢ
ｒｘ）　３６７８、１３６４．１０３２　ａｎ″″１゜
１Ｈｎ、ｎｏ、ｒ、　（ＣＤ（Ｊ５）δ２．０４　（２
Ｂ）、２．１（１Ｂ）、２．４６（３）］）、３．３５
（６Ｂ）、５．４２〜ｉ６０　（２Ｈ）、五９Ｂ（ＩＢ
）、４．５４〜５．０２（６Ｅ（）、７．３６（２Ｂ）
、７．８１（２Ｂ）。

中間体　１４ （旧（１′α、２′α、３′β、４′α）−２−アミノ
−６−クロロ−９−（２−フルオロ−６−（メトキシメ
トキシ）−４−（（メトキシメトキシ）メチル〕−１−
シクロペンチル〕−９Ｈ−プリン 中間体１３（Ａ８０■）ｔツメチルスルホキシド（ｉＱ
ｍ）中に溶解し友。無水炭酸カリウム（２５４Ｔｒｑ）
および２−アミノ−６−クロロプリン（２５０Ｗ）ｔ”
加え、その混合物全水分を除きながら８０°で７２時間
攪拌した。混合物を塩水中に注ぎ、そして酢酸エチル（
１００７ｄ）で分配した。有機抽出物を乾燥しく　Ｍｇ
５Ｏａで）、溶媒全減圧下で蒸発して黄色油状物（５９
Ｂ＋Ｉｖ）ｔ−得た。

これ全酢酸エチルを溶媒として使用して、プリンぐラテ
イブ層クロマトグラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ　ＰＫ６Ｆ
シリカプレート）により精製し友、極性のＵＶ−螢光消
滅成分を酢酸エチルで溶離して標記化合物を淡黄色固形
物（７４■）として得友、λ。ａ工２２２　ｎｍ　（Ｅ
’＋　、７４０　）、２４７．２　ｎｍ　（Ｅ：　、１
９９　）、３０９．８Ｂｍ　（Ｅ：　＋　２２７　）、
ＩＨｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭ８０−ｄ４　）δ２．１２〜
２．５０（３Ｈ）、五３１（３Ｈ）、五３３（３）１）
、五５２〜五６８（２）１）、４．０６（ＩＢ）、４．
５５〜５．０（５Ｂ）、５．１０（１）１）、７．０（
２Ｂ）、ａ２４（１）１）。

中間体　１５ 汁）（１α、２β、６α、４α）−４−（２−アミノ−
６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−フルオロ
−２−ヒドロキシシクロペンタンメタノール Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｊＱＱｍＪ）および再
蒸留し九オルトぎ酸トリエチル（２００ｍＡ）の混合物
に溶解し一次中間体６　（１１ｔ）の攪拌溶液に濃塩酸
Ｃ＆９ｆｆ！Ｊ）ｔ−滴加し次。五５時間後溶媒′ｔ−
６０°において真空中で除去しくオイルポンプ全使用）
、残留の粘稠性泡末を直ちＫ（Ｌ６Ｎ塩酸（２２０Ｍ）
中に溶解した。室温で３０分経過後この混合物を濾過し
、赤色Ｆ液で３０°でさらに４５分間回転蒸発器上で濃
縮し、その間に約７５ｍＡの水を除去し友、ついで残留
懸濁液を６Ｎ水酸化ナトリウム浴液でｐＨ７に調整しつ
いで水中で冷却し友、生成物を集め、氷−水で洗浄しつ
いでＰ２Ｏ５で真空乾燥させて標記化合物をクリーム色
固形物（９，６９ｆ）として得た。融点２００〜２０２
°。

中間体　１６ （ｆｌ（１’α、２′α、６′β、４′α〕−５−アミ
ノ−１−［２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒド
ロキシメチル−ル）シクロペンチルクー４−イミタソー
ルカルボキサミド 温アセトニトリルｉＧｍ）に溶解し几中間体４の塩酸塩
（Ａｔ）およびトリエチルアミン（１，５１！Ｌｌ）の
攪拌溶液にエチルＮ−（カルバモイルシアノメチル）ホ
ルムイミデート（１，６７２Ｐ）を加え、その混合物を
攪拌し、１５分間還流下で加熱した。溶媒全蒸発し、残
留物をクロロホルム（Ａｘ５０ｍｊ）と共に攪拌した。

生成する固形物をエタノールから再結晶させて標記化合
物を灰色がかつ次白色固形物（Ａ７７１１９）として得
た。母液全冷蔵庫中に６０時間放置し、生成する固形物
ｔ濾過により集めついで７０°で真空乾燥させてさらに
別の標記化合物群全灰色がかつ九白色固形物（９１４Ｔ
Ｒ９）として得友。融点２５１〜２３２°。

中間体　１７ 世）（１′α、２′α、３′β、４′α）−１−（２−
フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）
シクロペンチル）−５−（（（ベンゾイルアミノ）チオ
カルゲニル〕アミノ〕−４−イミダゾールカル〆キサミ
ド エタノール（５０１１７）中に溶解した中間体１６（１
，１８２ｒ）のａｍにペンゾイルインチオシアネー）（
８８９岬）全加え、その混合物？：２４時間還流下で加
熱した。この溶液上濃縮して容量を小さくシ、シリカゲ
ル（メルク　キーゼルゲル６０．１０　ｒ　）上に吸着
させた。これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（
メルク　キーゼルゲル６（１、１００９）の上に置き、
クロロホルム−メタノール混合物で展開した。生成物を
含有したアラ２フ１フ２合一し、溶媒を蒸発して標記化
合物全淡黄色泡末（５０６η）として得た。λＭｅＯＨ
ｌ１ａＸ ２４１、Ｏｎｍ　（Ｅ：　３３４）、’Ｂ　ｎ、ｎｏ、
ｒ、　（ＤＭＳＯ−δ６）δ１．８〜２．４４（Ｈ）、
五３Ｂ〜五６４（２Ｂ）、五９２（１）１）、４．４〜
４．６８（１Ｂ）、４．７５（１′Ｂ）、４．６８〜５
．０（１）（）、５．３８（ＩＢ）、７、０９　（１）
１　）、７．３２（ＩＥ）、７．５６（２Ｆ）、７．６
９（ＩＩ（）、７、８　（Ｉ　Ｆ　）、８［］２（２Ｂ
）。

実施例　１ （旧（１′α、２′α、３′β、４′α）−２−アミノ
−１，９−ジヒドロ−９−（２−フルオロ−５−ヒドロ
キシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルツー６
Ｂ−プリン−６−オン 中間体６（３０４ｗｑ）を乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルム
アミド（Ａ，２Ｆ７１Ｊ）中に溶解し穴。オルトぎ酸ト
リｘ　チル（７，３９５？　）および１２Ｎ塩＠（ｃＬ
２２ｔｙ）ｔ−加え、生成する溶液を室温に５時間保持
しついで冷蔵庫中に４２時間友くわえた。その溶液ヲ３
０°で真空中において濃縮し、残留するシロップ状物質
ｔ−１２Ｎ塩酸（Ａ２Ｍ）中に溶解し比。生成する溶［
１−５時間還流下に加熱しついで５０°で真空中におい
て濃縮した。この濃縮し几溶液ｉ６Ｎ水酸化す）　ＩＪ
ウム溶液で中和し、生成する溶液をメタノールで希釈し
そしてシリカゲル上に吸着させ友。このシリカゲルをシ
リカゲルクロマトグラフィーカラムの上に充填し、その
方ラム全クロロホルム：メタノール混合物で溶出させた
。より大きな極性を有する不純物と共に生成物を含有す
る溶出物を合一シ、溶媒を減圧下で蒸発して濃茶色固形
物を得７’Ｃａこれ全水中に溶解し、木炭で処理した。

木炭を珪藻土でのｐ過により除去し、ついでＦ液を減圧
下で蒸発してゴム様の固形物を得た。これ全結晶化しつ
いで水から再結晶させて標記化合物（Ａ９■）を得た。

λ’４ｇ’４２５２．５　ｎｍ　（Ｅ１３８１　）、Ｖ
″：ｎｒ−“２５００〜３６００．１６９０．１６１０
お工び１５８０　ｃｒｒｔ−’、’Ｈｎ、ｍ、ｒ−（ｐ
Ｍｓｏ−δ６）δ１．９０〜２．４６（３Ｈ）、３．４
２〜！Ｌ６７（２）（）、４．０１（１Ｂ）、４．８２
（１Ｈ）、４．７９（ＩＨ）、４．６６〜５．００（Ｉ
Ｂ）、５．４６（ＩＢ）、６．６８（２Ｂ）、７．７１
（１）１）、１０．５０（ＩＢ）。

実施例　２ （１）　　（＋）　（１′ｐ　、　２や、　３’Ｆｌ　
、　４′Ｒ）　−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−
（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメ
チル）シクロペンチルツー６Ｂ−プリン−６−オン （Ｉｌｌ　　（−１（１’８．２’Ｓ、３’３．４’５
）−２−アミノ−１，９−シヒドロー９−（２−フルオ
ロ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロ
ペンチルクー６Ｈ−プリン−６−オン の製造 原料物質 クロタルスアトロツクス（Ｃｒｏｔａｌｕｓ　ａｔｒｏ
ｘ　）ペノム（等級■）からの５′−ヌクレオチダーゼ
（ＥＣ５，１，５，５）およびウシの腸からのアルカリ
ホスファターゼ型７Ｓは両方ともＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａ１社（Ｆａｎｃｙ　Ｆｌｏａｄ、　Ｐｏｏｌｓ、
　Ｄｏｒｓｅｔ、　ＢＨ１７７ＮＨ）　ｎｓら得九。

ヘルペス　シングレツクス型ｌチミゾンキナーゼ（ＴＫ
）はＥＳＶ工（菌株ＨＦＥＭ　）感染のベロ（Ｖｅｒｏ
）細胞から得た。細胞は１０　ｐｆｕ／ｍ胞で感染され
、感染後１８時間後に感染した細胞を取り出し、そして
ＴＫ　ｔ−Ｆｙｆｅ氏等にょるｒ　Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｊ、１９７８年、２５３．８７２１〜８７２
７頁およびＣｈｅｎｇ氏および０ｓｔｒａｎｄｅｒ氏に
よるｒ　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ、１９７６
年、２５１．２６０５〜２６１０頁に記載のアフィニテ
ィークロマトグラフィーによって精製し九。

１、　チミジンキナーゼ反応：１−の反応混合物は５０
　ｍＭのトリス／ＨＣ１ｐＨ７，５，１１１９のＢＳＡ
。

５　ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２．１　ｍＭのジ
チオスレイトール、１０ｍＭのホスホクレアチン、１２
．５０のクレアチンホスホトランスフェラーゼおよび２
．５ｍＭのＮａＦ　ｆ含有した。

２．５′−ヌクレオチダーゼ反応：検定混合物は７０ｍ
ＭのグリシンｐＨ９，０および２０ｍＭのＭｇＣＬ２金
含有した。

五　アルカリホスファターゼ反応：検定混合物は５′−
ヌクレオチダーゼの場合と同一であった。

（ａ）（±）（１′α、２′α、３′β、４′α）−２
−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［２−フルオロ−３
−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチ
ル］−６Ｅ−７’リン−６−オンの４−ヒドロキシメチ
ルモノホスフェートの酵素的合成 実施例１の化合物（２■〕全前記の適当な検定混合物中
において３７°でＴＫと共に培養した。

２０時間後反応の生成物および残留する基質全以下のよ
うにして検定混合物から抽出した。０．３Ｍの最後の濃
縮物に過塩素酸を加え、蛋白質全遠心分離により取り出
し友、上澄み液に、１，１．２＋　）　リ／　ｏ　ｏ　
−１，２＃２−　）　！Ｊフルオロエタンに溶液し友ト
リー、ｎ−オクチルアミンの１５Ｍ溶液（１：５）ｒ等
容量加え、静かに混合した後、各相全低速遠心分離によ
り分離した。所望のモノホスフェートおよび未反応の出
発物質が水性層中に残留し、ついでこれらを、Ｑ、４Ｍ
酢酸アンモニウム（ｐ）１４．３）および１０慢メタノ
ール中で溶出されるＺｏｒｂａｘ　１０８ＡＸカラムを
使用してプレパラティブイオン交換ｈｐｌｃにより分離
し友。

、こうして得られ九モノホスフェート混合物およびヌク
レオシドを別個に凍結乾燥し友、ついでヌクレオシドを
さらにホスホリル化工程に付し、生成するモノホスフェ
ートを前述のように精製し比、この操作音４回実施し、
各モノホスフェート生成物を次の反応の九めにプールし
友。

ｔｂ＋　　汁）　（１′Ｒ，２’Ｂ、３’ｌ’ｌ、４’
Ｐｔ）−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（２−フ
ルオロ−５−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シ
クロペンチル〕−６）１−プリン−６〜オン （Ｉ３Ｊで得られ穴モノホスフェート混合物を前記の適
当な検定混合物に溶解し友５′−ヌクレオチダーゼと反
応させた（１キモノホスフ工−ト／３５単位の酵素）、
１５分後反応の生成物および残留する未反応基質全前記
（１３Ｊに記載のオクチルアミン／トリフルオロエタン
分配法會使用して検定混合物から抽出し、そしてＺｏｒ
ｂａｙ：　ＯＤＳカラムを使用してプレノ４ラティブ逆
相ｈｐｌｃにより分離し友、１０ｍＭの酢酸アンモニウ
ム（ｐＨ５，０）、１０チメタノール／アセトニトリル
（１：１）ついでメタノール／アセトニトリル（１：１
）ｔ＝使用して逐次溶出することにより未反応の出発物
質ついで標記化合物を得念。〔α耳０＝＋４８°（水）
。

（Ｃ）（→（１’Ｓ、２’Ｓ、３’８．４’５）−２−
アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［２−フルオロ−６−
ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル
］−６Ｆ−プリン−６−オン ５′−ヌクレオチダーゼ反応（旬の後に残り友未反応の
出発物質をアルカリホスファターゼの作用ニヨッて１５
分間分解ルた（１．３■のモノホスフェート対Ｚ８５単
位の酵素）。（ａ）に記載のように反応混合物を抽出し
そして（ｂｌに記載のように逆相プレ・母うテイプｈｐ
ｌｃによって精製を行なって標記化合物を得た。〔α）
乙’＝−６８°は）。

実施例　３ （±）（１′α、２′α、３′β４／α）−２−アミノ
−１，９−ジヒドロ−９−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルツー６
Ｂ−プリン−６−オン塩酸塩 中間体１５　（３ｆ　）　ｔ”　Ｉ　Ｎ！＠（２２５ｍ
）中において４時間還流下に加熱した。この溶液を減圧
下で濃縮して橙色のシロップ状物質を得、これ全順次４
０−ずつの水中に３回溶解し、再蒸発させて黄色の固形
物を得た。エタノールで磨砕して標記化合物を黄色結晶
（２，４７１）として得た。この物質の一部分（２００
η）ｔ−メタノールから再結晶させて標記化合物を淡黄
色結晶（Ａ８ｗ９）　トｔ、テ得＆、　Ｍ！２５７〜２
６１°。λＢ２゜ａｘ ２５２　ｎｍ　（Ｅ　：　４１３　）、ＩＨｎ、ｍ、ｒ
、　（ＤＭＳＯ−δ６）δ１１．９７（１Ｈ）、δ９９
（１）（）、７．２５（２Ｅ）、４．７５〜５．１　（
５Ｅ　）、４．０２（ＩＥ）、五４３〜五６６（２Ｅ）
および１．９３〜２．５（３Ｂ）。

元素分析値 Ｃ１１ｉ１ｓｃｔＦＮｓｏｓ　（３１９，７）としてＣ
Ｅ　　　　　　　Ｎ　　　　　　　　Ｃ１理論値：４１
．３１チ　４．７３チ　２１．９チ　１１．０９チ実測
値：４１．４０％　４．８０係　２１．６３％　１１．
１チ実施例　４ け）（１′α、２′α、５′β、４／α）−２−アミノ
−１，９−ジヒドロ−９−（２−フルオロ−３−ヒドロ
キシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕−６
Ｂ−プリン−６−オン 中間体１４　（６１ｗｑ）　ｔＩ　Ｎ塩酸（２ｍ）　　
中に懸濁し、その混合物全攪拌しそして３時間還流加熱
し友。１Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを使用して生成するｌ
Ｗ液を−８に調整し、それを！Ｖノぐラテイブ高圧液体
クロマトグラフィーに付し友。主要フラクションを減圧
下で蒸発して標記化合物を無色固形物（２〜）として得
几。ＮＭＲ分析により、この生成物は実施例１で装造さ
れたものと同一であることが確認された。

実施例　５ （匍（１′α、２′α、３／β４／α）−２−アミノ−
１，９−ジヒドロ−９−（２−フルオロ−６−ヒドロキ
シ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルツー６Ｈ
−プリン−６−オン 中間体１５（２ｆ）ｔ−ＩＮ塩酸（１５０１ｒＬｌ）中
で１時間還流加熱した。この溶液ヲ４０°で減圧下で濃
縮して橙色のシロップ状物質を得、これをエタノール（
３０ｄ）中に溶解しついで蒸発して黄色の結晶性固形物
（２，１ｆ）ｉ得た。この物質を焼結漏斗に移し、水冷
エタノールで洗浄してクリーム色の固形物（１，８６ｆ
）ｆｆｉ得た。この固形物を水（２［］ｍＪ）中に懸濁
し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でそのＰＨｗ　７　Ｋ調
整した。生成する懸濁液上蒸気浴上で加熱して黄色溶液
を得、これは冷却すると微細な針状結晶として沈積した
。結晶を集め、氷水で洗浄しついで１００°で４時間Ｐ
２Ｏ５で真空乾燥させて標記化合物０．４８ｔ）ｋ得た
。この物質の一試料をプレパラテイプＩ（ＰＬＣＫ付し
、水から再結晶させて精製標記化合物（１，４８Ｐ）ｔ
−得た。融点２６６〜２６−９゜（２１７°で軟化する
）。λＢ２°２５６　ｎｍ　（Ｅｔ　４８３　）、ａｘ ’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭＳＯ−δ６）δＩＣＬ６２（
ＩＢ）、７．７４（１）り、δ５０（２Ｂ）、５．４２
（ＩＢ）、４．６６〜４．９６（３Ｂ）、３．９１〜４
．０９（ＩＢ）および１．９〜２．４（３）１）。

元素分析値 Ｃ１１ＨＬ４ＦＮ５０３・１．５　Ｂ２０としてＣＨＮ 理論値：、１３．（１７１５，４５％　　２２．８チ実
測値：　４２．８２％　５．１６チ　２五０４％実施例
　６ （旧（１’α、２′α、３′β、４′α）−２−アミノ
−１，９−ジとドロー９−（２−フルオロ−３−ヒドロ
キシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル〕−６
Ｂ−グリンー６−オンナトリウム塩 メタノール（１−）に溶解し７ｊＩＭのナトリウムメト
キシドを、メタノール（５ゴ）に懸濁し友実施例１の化
合物（１００１１１９）の懸濁液に加え友。痕跡量の不
溶性物質を濾過により除去し７’ｊ、　Ｐ液を数日間放
置すると標記化合物が白色結晶（５８■）として沈積し
た。融点２４３〜２５０゜（分解）。λｐ履２５１　ｎ
ｍ　（Ｅ：　４３３）、ＩＨｎ、ｍ、ｒ。

（ＤＭＳＯ−ｄ４）δ７．５５（Ｉｎ）、６．８６（２
Ｂ）、４．６４〜４．９４（２Ｈ）、！１．９８（ＩＢ
）、五４４〜＆６（２Ｂ）および１．８９〜２．３７（
３Ｅ）。

実施例　７ （ト）（１′α、２′α、３′β、４′α）−２−アミ
ノ−１，９−ジヒドロ−９−（２−フルオロ−３−ヒド
ロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルツー
６Ｂ−プリン−６−オン 中間体１７（Ａ００■）ｔ−［Ｌ２Ｍの水酸化ナトリウ
ムＩＷ液（ｉ２ｍ）中に溶解した。ヨードメタン（（ｌ
Ｌ２１！Ｌりｔ−加え、その溶ｗＬｔ−室温で９０分間
攪拌した。水（１０ｍＪり！加え、その溶液を数回酢酸
エチルで分配した。有機抽出物を合一し、乾燥しくＭｇ
ＳＯ４で）そして溶媒上蒸発して淡黄色固形物＜３５６
Ｗｔ）ｔ−得た。

この固形物の一部分（５２６ｑ）ｔ−（Ｌ８８ａｕのア
ンモニア水溶液（５Ｑｍｌ）中に懸濁し次。この尚濁液
を攪拌し、２４時間還流加熱し几、生成する溶液を蒸発
させ、得られた無色固形物ｔグレパラテイブ高圧液体ク
ロマトグラフィーに付した。必要とされる生成物を含有
するフラクションを減圧下で蒸発させて標記化合物（１
ｑ）を無色固形物として得、それヲ７０°で真空乾燥サ
セタ。ＮＭ１’ｔおよびＵ、Ｖ、分析により、この生成
物は実施例１で製造したものと同一であることか確認さ
れた。

実施例　８ 製剤組成物 （１）　　局所用クリーム　　　　　　　　　ｗ／ｖ　
％ａ）活性成分（塩基として）　　　　　　（Ｌ２５ｂ
）　ブチレンダリコール　　　　　　　１５．Ｏｃ）゛
　　グリセロール　　　　　　　　ｚ５ｄ）　　セトス
テアリルアルコール　　　　１Ｑ、Ｏｅ）　白色乳化モ
ノステアリン　　　　　　１．５で）　ポリオキシエチ
レン＋２Ｊオレイルエーテル５．０ｇ）＋つろう　　　
　　　　　　　　！ｈ−Ｏｈ）　クロロクレゾール　　
　　　　　　　Ｕｌ、１蒸留水を加えて　　　　　　　
１００．０にする。

水ｔ−７０°に加熱し、クロロクレゾール（紛ヲ溶解す
る。（ｄ）、ｔｅ＋、（幻および（ｇｌ−緒に、−７０
゜に加熱し表から溶融する。この溶融物を攪拌しながら
水に加える。（岨ｔ（ｂ）と（Ｃ）との混合物中に分散
し、その分散液（５５°に加温し友）ヲ先のバルク混合
物に加える。これを攪拌しながら３５°に冷却する。

（２）　　［［＆１１　　　　　　　　　い。

活性成分（塩基として）　　　　五〇 液体ノ臂ラフイン　　　　　　　　２５．００ホワイト
ソフトノ９ラフインを加えて１０Ｑ、Ｏとする。

ホワイトソフト・ぐラフインヲ７０°に加熱することに
より溶融する。活性成分を液体ノ４ラフイン中に分散し
、その分散＠ｉ　５５°に加温しついでそれを攪拌しな
がら先の溶融ホワイトソフトノ臂ラフインに加える。こ
れを攪拌しながら５５゜Ｋ冷却する。

（３）点眼剤 ｗ／ｖチ 活性成分　　　　　　　　　　　１．０ベンズアルコニ
ウムクロライド　　　　　α０１塩化ナトリウム　　　
　　　　　α８５注射用水を加えて　　　　　　１ｏα
０にする。

ベンズアルコニウムクロライド、塩化ナトリウムおよび
活性成分を水中ＫＷ解する。この溶液ｔ濾過し、Ｐ液を
無菌状態で集めついで適当な滅菌性点眼側容器中に入れ
る（無菌状態で）。

（Ａａ）経口錠剤 活性成分　　　　　　１００１１Ｉの塩基に等ＬＡ　４
α４ラクトース　　　　　　　　　　　１００キ　　　
　　３７．０トウモロコシ澱粉　　　　　　　　５０　
　　　　　１ａ５ポジビニルピロリドン　　　　　　２
　　　　　　　０．７５ナトリウム澱粉グリコレート　
　　７２．６ステアリン酸マグネシウム　　　　　２　
　　　　　　　　ＣＬ７５活性成分およびトウモロコシ
澱粉ｆｆ１４０メツシユ篩にかける。適当なブレングー
中でトウモロコシ澱粉を活性成分と共にブレンドする。

ポリビニルピロリドンの水溶液ｔ５〜１０チｖｒ／ｖ溶
液に調製する。この溶液を先の混合粉末に加え、顆粒化
されるまで混合する。適当な装置を使用して顆粒金１２
メツシュ篩に通す。これらの顆粒をオーブンまたは流動
床乾燥缶中で乾燥させる。乾燥顆粒７１６メツシユ篩に
かけそしてあらかじめ６０メツシユ篩にかけ次ナトリウ
ム澱粉グリコレートおよびステアリン酸マグネシウム中
でブレンドする。自動錠剤器の適当な穴あけ器上で圧搾
させる。これらの錠剤は通常のフィルムコーティング技
術によって適用される薄いポリマー剤皮で被覆してもよ
い。フィルム剤皮中に顔料上含有させてもよい。

（Ａｂ）経口錠剤 １１ｇ／錠剤　　　　　Ｗ／Ｗ悌 活性成分　　　　　　　１００キの塩基に等しい　　３
６．６微結晶性セルロース　　　　　　　１８３ツ　　
　　６１．０ナトリウム澱粉グリコレート　　　　　　
６■　　　　　　２．０ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　２η　　　　　Ｑ、７活性酸分および微結晶性
セルロースを４０メツシユ篩にかける。ナトリウム澱粉
グリコレートとステアリン酸マグネシウムｔ″６０メ゛
ツシュ篩にかける。これらの粉末上−緒に適当なブレン
グー中において均質になるまでブレンドする。

自動錠剤機の適当な／４ンチ上で圧搾する。これらの錠
剤は通常のフィルムコーティング技術によって適用され
る薄ポリマー剤皮で被覆してもよい、フィルム剤皮中に
顔料を含有させてもよい。

（５）　　経口カプセル ！／カプセル　　　ｗ／ｗｑｂ 活性成分　　　　　　　１００ηの塩基に等しい　４＆
６無水ラクトース　　　　　　　　１２６”Ｖ　　　　
　５Ｑ、４ステアリン散マグネシウム　　　　　２η　
　　　　［Ｌ８ナトリウム澱粉グリコレート　　　　１
３ｑ　　　　　　５．２すべての成分を篩にかけそして
適当なプレングー中で混合する。これを自動カプセル充
填機を使用して適当な大きさのハードゼラチンカプセル
中に詰める。

（６）経口シロップ ｗ／ｖ％ 活性成分（塩基として）１．０ スクロース　　　　　　　６ＣＬＯ 蒸留水を加えて　　　　１００．０とする。

活性成分およびスクロース全一部分の水中に溶解しつい
で適当外容量に調製する。この溶液を適当なシロップ容
器中に入れる。

（７）経口懸濁液 ｗ／ｖチ 活性成分（塩基として）５．０ ソルビタンモノーオレアート　　１．０スクロース　　
　　　　　ｓｎ、。

カルゲキシメチルセルロース　　５．０蒸留水を加えて
　　　　１０α０とする。

カルゲキシメチルセルロースを攪拌しながら一部の水中
に分散させる。この分散液中に攪拌しながらソルビタン
モノーオレアートおよびスクロース全溶解する。生成す
る混合物中に活性成分を分散させる。この混合物を適当
な容量に調製しついでそれを適当な懸濁液容器中に入れ
る。

（８）粉剤 ｗ／Ｗチ 活性成分（塩基として）　　　　五〇 トウモロコシ澱粉を加えて　　１０α０とする。

適当な機械ブレングー中において活性成分およびトウモ
ロコシ澱粉をブレンドする。この得られる粉末ブレンド
を適当な粉剤容器中に入れる。

前記の各製剤実施例において特記しない限り、活性成分
は塩酸塩形態の（（１）（１′α、２′α、３′β、４
′α）−２−アミノ−１，９−ジとドロー９−（２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シ
クロペンチル）−６）１−７’リン−６−オンである。

他の本発明化合物も同様にして処方されうる。

薬理試験データ １、　抗ウイルス試験法 グラーク減少検定 ベロ細胞（Ａｆｒｉｃａｎ　Ｃ）ｒｅｅｎ　Ｍｏｎｋｅ
ｙの腎細胞）の融合性単層金１２個のウェルのプラスチ
ック血中で調製し次、各単層九等量の５０プラ一ク形成
単位（ｐｆｕ）　＋７）　Ｈ６Ｖ−１または）＋８Ｖ−
２のいずれかを感染させた。１時間培養後、過剰のウィ
ルスを取り出し、細胞生長媒体中の試験化合物を０．７
５％カルダキシメチルセルロースで５倍に薄めた希釈液
を各ウェルに加え友。該化合物ｔ１００μｆ／ＴＩＬｌ
〜α０１μｔ〜の量で二重にウェル中で試験した。

ついでその細胞培養を５％Ｃ０２／空気雰囲気中におい
て３７℃で２日間培養しついで固定し、染色した。各検
定では化合物を含まない同様の細胞培養（ウィルス対照
物）またはウィルス感染されていない同様の細胞培養（
細胞対照物）を包含した。化合物で処置した全培養並び
にウィルス対照物においてｃｐｓ　（プラーク）を示す
ウィルス感染細胞の病巣を数えた。該化合物の活性は、
プラークの数全ウィルス対照物の場合の５０俤に減少さ
せる量、すなわち１ｍｌ当たりの、μｔで示した５０チ
プラーク減少投与量（ＰＤ５Ｇ）として表現された。

結果 前記のプラーク減少（ＰＤｓｏ　）検定法を使用する反
復試験で、実施例１および＋′２ＪＵ）の各生成物ハＥ
ＳＶ−１（７）　ＫＯ８菌株に対し−（［ＬＤＯ３〜α
０１　ｌｉｔ／ｍｌのＰＤｓｏ値を示しそしてＨ８Ｖ−
２の１８６型菌株に対して０．０２〜０．０５μｆ声の
ＰＤｓｏ値を示した。

λ　細胞毒性の検定（微量力価測定法）微量力価測定グ
レートに入れた細胞培養培地中に試験化合物の３倍希釈
液金調製した。化合物の最終濃度は１００μｔ／ウエル
中において３００μｆ／ｍｌ〜１１μｍ包であった。１
１当九つ約１×１０６個の細胞を含有する１００μｔの
ベロ細施懸濁液を、試験化合物を含有する各々の微量力
価測定用ウェルおよび培地のみ全含有するさらに別のウ
ェル（細胞対照物）中に入れて培養した。

ついで細胞培養ｔ”　５　％　ＣＯ２／空気雰囲気中に
おいて３７℃で２日間培養した。ついで各ウェルに生体
染色剤のニュートラルレッドを加え、その細胞培養を再
びさらに１時間培養し念。ついで各ウェル中の細胞によ
って吸収されたニュートラルレッドの量を微量力価測定
光度針金使用して測定し友。化合物の細胞毒性は、未処
置の細胞対照物と比較して細胞の色素吸収ｔ５０％まで
に減少させた化合物の量、すなわち１−当九りの、μｔ
で示したＣＴｓｏ　レベルとして表現され友。

結果 実施例１の生成物は、ＣＴｓｏレベル＞　！１０００μ
〜包を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される化合物並びにその塩および溶媒和物。 ２）（±）（１′α，２′α，３′β，４′α）−２−
   アミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔２−フルオロ−３−
   ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル
   〕−６Ｈ−プリン−６−オン並びにその生理学的に許容
   しうる塩および溶媒和物。 ３）（＋）（１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ，４′Ｒ）−２−
   アミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔２−フルオロ−３−
   ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル
   〕−６Ｈ−プリン−６−オン並びにその生理学的に許容
   しうる塩および溶媒和物。 ４）ヒトまたは動物のウィルス感染症の治療または予防
   に使用する特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化
   合物およびその生理学的に許容しうる塩。 ５）ヒトまたは動物のヘルペトビリダ（Ｈｅｒｐｅｔｏ
   −ｖｉｒｉｄａｅ）感染症の治療または予防に使用する
   特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物および
   その生理学的に許容しうる塩。 ６）前記第１〜３項のいずれか一つに記載の少なくとも
   １種の式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容し
   うる塩もしくは溶媒和物を、ヒトまたは動物の医薬に使
   用するに適応した１種またはそれ以上の製薬上の担体ま
   たは賦形剤と一緒に含有する製薬組成物。 ７）経口、口内、非経口、局所または直腸投与用に処方
   される特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８）投与量単位剤形の特許請求の範囲第６項または第７
   項記載の組成物。 ９）錠剤、カプセル、シロツプまたは懸濁液の形態にお
   ける経口投与用の特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １０）軟膏、クリーム、ローシヨン、粉末、ペツサリー
   、スプレー、エアロゾルまたは点滴剤の形態における局
   所投与用の特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １１）ヒトまたは動物の患者に投与するのに適した処方
   を得るために種々の成分を調製することからなる特許請
   求の範囲第６〜１０項のいずれか一つに記載の製薬組成
   物の製造方法。 １２）特許請求の範囲第１項記載の化合物を製造するに
   あたり、 （Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘはヒドロキシ基に変換しうる原子 または基を表し、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一かまたは相
   異なることができ、各々は水素原子 または保護基を表す）の化合物またはその 塩における原子または基Ｘをヒドロキシ基 に変換するか、あるいは （Ｂ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物またはその塩もしくは保護誘導体 をぎ酸または反応性のぎ酸誘導体と反応さ せるか、あるいは （Ｃ）式（ＸＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） の化合物あるいはその塩もしくは保護誘導 体を還化し、 前記各方法のいずれかに続いて、必要なら ば、最終生成物に必要としない保護基を除去し、 前記各方法のいずれかに続いて、所望によ り、最初に得られた式（ I ）の化合物をその塩に変換
   するか、あるいは式（ I ）の化合物の塩を式（ I ）の
   化合物にまたはそのさらに別の塩に変換しそして 前記各方法のいずれかに続いて、所望によ り、所望のエナンチオマーを得るためにラセミ混合物を
   分割することからなる方法。 １３）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で表される化合物。 １４）式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾２＿ａは、同一であるかま
   たは相異なることができ、各々は適当な保護基を表す）
   で表される化合物。 １５）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する
   化合物の（＋）および（−）エナンチオマーの４−ヒド
   ロキシメチルモノホスフェート類。