JPS60231661A - 抗ビールス性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒドロキシアルキル側鎖に融合したシクロプ
ロパン環を有するヒドロキシアルキル置換プリン類及び
ピリミジン類及び上記プリン類及びピリミジン類の複素
環式等配電子体に関連する。これらの化合物類は抗ビー
ルス活性を有する。これらの化合物は例えば単純へルビ
スビールスの如き、ヘルペスビールスに対して特に効果
がある。本発明はこれら化合物の製造法にも関連する。

本発明の化合物は式： 及びその薬学的に許容し得る塩で表わされる。

式中、Ｙはプリン−９−イル又はピリミジン−１−イル
あるいはプリン−９−イル又はピリミジン−１−イル基
の複素環式等配電子体；Ｒ１は水素及び炭素数１〜４の
ＺＪＬキルから選ばれ；Ｒ２は水素、炭素数１〜４のア
ルキル及び−ＣＨ、ＯＨから選ばれ：Ｚは、”ＣＨ２又
は／ ＼０である。

好ましくは、Ｙは、グアニン、グアニン等配電子体、ア
デニン、シトシン、ウラシル、チミン又は２−アミノ−
６−クロロプリンである。

特に好ましくは、Ｙはグアニンである。

等配電子体（１ｓｏｓｔｅｒｅ　）　は、他の分子と等
配電子（１ｓｏｓｔｅｒｉｃ　）の関係にある分子であ
る。すなわち、構造の類似性を有し、その結果、分子の
示す性質に類似性を有する。各分子は、異る原子を含む
事が出来るが、同数の原子である必要はない。し７かし
、同配列において、価電子の総数は同じである。すなわ
ち、−酸化炭素（Ｃ＝Ｏ）と窒素（Ｎ＝Ｎ）、又はシア
ニドイオン（−Ｃ＝Ｎ）と、アセチリドイオン（−Ｃ三
ＣＨ）。

プリンと等配電子体の関係にある他の複素環系は、７−
デアザプリン（例えば、ビロロ（２，３−ｄ、１（ピリ
ミジン）、８−アザプリン（例えば、ｖ−）リアゾロ（
４，５−、ｄ）ピリミジン）、３−デアザ−プリン（例
えばイミダゾ［：４，５−ｃ〕ピリジン）及び１−デア
ザ−５−アザプリン（例えば、ｓ−トリアゾロ［２，３
−ａ］ピリミジン）である。

オキソピリミジンと等配電子体の関係にある複素環系は
、３−デアザウラシル（例えば、２．４−ジヒドロキシ
ピリジン）、６−７ザウラシル（例えば３，５−ジヒド
ロキシ−１゜２．４−トリアジン）及び５−アザシトシ
ン（例えば２−アミノ−４−ヒドロキシ−１゜３．５−
トリアジン）を含む。

以下に本発明の代表的化合物を示す。

９−　Ｃ（ｆ）　−２−（ヒドロキシメチル）シクロフ
ロビルメチルコグアニン ９−４（Ｚ’）−２１ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルコグアニン ９−〔（旦）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕アデニン ９−Ｃ（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕アデニン ９−Ｃ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルコグアニン ９　＝　［：　２　’＋　２−ビス（ヒドロキシメチル
）シクロプロピルメチル〕アデニン ９−［（、Ｅ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブ
チルコグアニン ９−４　（ＸＬ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシ
ブチルコグアニン ９−Ｃ（Ｅ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブチ
ル〕アデニン ９−〔〔乙）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブチ
ル〕アデニン ９−〔（旦）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチルコグアニン ９−［ｆ’Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメ
チルシクロプロピルメチルコグアニン ９−（（Ｅ）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕アデニン ９−（（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕アデニン ９−〔（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルツー２−アミノ−６−クロロプリン ９−Ｃ（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルツー２−アミノ−６−クロロプリン、 ９−４２．２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルツー２−アミノ−６−クロロプリン、 ９−４　（Ｂ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブ
チルクー２−アミノ−６−クロロプリン、 ９−〔（ｚ）−２，３−エポキシ−４−ヒド−−−／−
ｒ　＋＋　”１　ｎ　マ：＋Ｉ　Ｃ’　ｈｒｑロブリン
、 ９−〔（旦）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕−２−アミノ−６−クロロプ
リン、 ９−（（ｚ）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕−２−アミノ−６−クロロプ
リン、 １−〔（旦）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕チミン、 １−〔（乙）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕チミン、 １−〔（旦）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕ウラシル、 １−Ｃ（Ｚ）−２−１ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕ウラシル、 ＩＩ：２，２−ビス−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕チミン、 １−４２．２−ビス−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕ウラシル、 ｘ−４（ａ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブチ
ル〕チミン、 １−［ｆ、Ｚ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブ
チル〕チミン、 １−〔（上）−２；３−エポキシ−４−ヒドロキシブチ
ル〕ウラシル、 １−１ｍ、（Ｚ　）　−２、３−エポキシ−４−ヒドロ
キシブチル〕ウラシル、 １−〔（茎）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕チミン、 １−〔（ス）−２−ヒドロキシメチルし−１゜２−ジメ
チルシクロプロピルメチル〕チミン、 １−〔（旦）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチＪＬ　］ウラシル。

１−Ｃ（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕ウラシル、 １−４　（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチル〕シトシン、 １−４（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕シトシン、 １−〔２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕シトシン、 １−［（ｇ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブチ
ル〕シトシン、 １−Ｃ（Ｚ）　−２，３−エポキシ−４−ヒドロキシブ
チル〕シトシン、 １−４（Ｅ）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕シトシン １−［（Ｚ）−２−ヒドロキシメチル−１゜２−ジメチ
ルシクロプロピルメチル〕シトシン 以下の化合物は特に好ましいものである。

９−〔（ｚ）−２７（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルコグアニン、 ９−Ｃ（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕アデニン、 ９−４２．２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕アデニン ９−Ｃ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルコグアニン 本発明の化合物は種々の方法で製造する事ができる。

以下の３種の工程図はそれら方法を説明するだめのもの
である。

工程図１ Ｉ　Ｒ２ ■ ヱ　Ｏ １ Ｑ＝Ｉ（または−ＣＩ（ 工程図■ ■ ■　■ Ｉ　Ｒ２ 工程図■ ＩＸ ノニル（Ｎｏａｌｌ）等の方法（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｐｈａｒｍ、、５．５５８　（１９６２））　に類似し
た１方法（工程図■）によれば、弐Ｉの化合物〔２−ア
ミノ−６−クロロ−４（３Ｈ）−ピリミジノン〕の６−
クロロインシトシンを過剰の、対応する式■のアミノア
ルコールと反応せ、しめる。反応は好適な高沸点極性溶
媒（好ましくけ２−エトキシエタノール）中加熱還流し
て行う。弐Ｉの化合物１当量に対し、式■の化合物を約
３当量用いる事が望ましい。あるいは、反応中に遊離す
るＨαを捕捉するために反応混合物に調和塩基 （ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　ｂａｓｅ　）を加える場合に
は、式■の化合物の量は少く（好ましくは約１５〜２当
量）用いる事ができる。このような調和塩基は、１，４
−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ
）の如き高沸点３級脂肪族アミンを含む。反応は、約１
乃至約１８時間、好ましくは約１乃至約３時間行なう。

生成した弐■の６−（ヒドロキシアルキルアミン）イソ
シトシンは単離する必要がなく、酢酸水溶液中亜硝酸ナ
トリウムで直接室温で処理して式■の５−ニトロソ誘導
体にし、これは容易に単離できる。式■の化合物のニト
ロソ基の還元によシ式■の化合物を得る。式■の化合物
のニトロソ基の還元は生成するアミノ基がそのままホル
ミル化されるような条件下で行う。（この条件下では側
鎖の末端ヒドロキシル基も一般には少くとも一部でホル
ミル化される）。還元及びホルミル化は、例えば、蟻酸
存在下でのナトリウムジチオナイト、蟻酸中での亜鉛末
、蟻酸中での触媒水素添加（例えば１０％パラジウム−
炭素を用いる）の如き１々の方法で行う事ができる。式
■の化合物は、一般に精製せず次の工程に直接用いる。

５−ホルムアミド−６−（置換−アルキルアミノ）イソ
シトシンからグアニン誘導体への環化反応は、例えば蟻
酸の存在下ホルムアミドと１５０°　乃至約１９０℃（
浴温）で約２〜約４時間加熱するか又は、文献記載の他
の方法、（例えばリスター（Ｌｉｓｔｅｒ）による「融
合ピリジン、第■巻ニブリン」、Ｄ、　Ｊ、　Ｂｒｏｗ
ｎ編集、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ社、
１９７１年第２章）の如き、種々の方法で行う事ができ
る。最後に残りのホルミル基を除去するため、例えば、
メチルアミン又は水酸化ナトリウム水溶液の如き温塩基
水溶液で処理し、式■の化合物を単離する。

同様の式■の化合物の等配電子体も、弐■又はＩＶ？有
する中間体を用いて製造できる。

例えば、■をシん酸緩衡液中クロロアセトアルデヒドに
より環化し、保護基を除去して、式■の対応する７−デ
アザプリンを製造する。

同様にして■の化学的還元又は接触還元により５−アミ
ノ誘導体を得、これを環化し保護基を除去して式■の８
−アザプリン等配電子体とする事ができる。このように
、本発明の重要な態様は、弐■、■、■及びその５−ア
ミノ同属体の化合物に関連する。

式■の９−置換グアニンは、あらかし、め製造した式■
のプリン誘導体（例えば、２．６−ジクロロプリン、２
−アミノ−６−クロロプリン又は２−アミノ−６−ベン
ジロキシプリン）を式■の化合物（式中のＸはブロム、
クロル、ヨウド、トシル、メシル等の如き脱離基、Ｑは
、ベンゾイル、アセチルの如き加水分解により、又はベ
ンジルの如き水素添加分解により除去できる保護基であ
る。）を用いてアルキル化する事により製造できる（工
程図■）。アルキル化は一般に、ジメチルホルムアミド
又はジメチルスルホキサイドの如き、不活性溶媒中、炭
酸ナトリウムの如き、塩基の存在下で行う。式Ｗの９−
アルキル化生成物はクロマトグラフィーその他の方法で
多くの異性体（例えば７−アルキル化異性体）から分離
する事ができる。置換基ｚ友びＷを変えれば、グアニン
が得られ、当業者の常法に従い保護基Ｑを除去できる。

工程図■は９−［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シ
クロプロピル−メチル〕アデニンの製造を表わしたもの
である。クロロメチルシクロプロパンＸＶ■を用いて他
のプリン〔例えば６−クロロプリン（このものは常法に
よシアデニンに変換できる）；２，６−シクロロブリン
スは２−アミノ−６−クロロ−プリン（このものは常法
によジグアニンに変換できる）〕をアルキル化するか又
はピリミジンあるいは他の等配電子体をアルキル化する
事ができる。以下の工程図■及びＶはピリミジン類のア
ルキル化を示したものである。

工程図■ 工程図Ｖ ｘｘｔｎ　ｘｘｒｖ Ｘα１ ピリミジン類、チミン（ＸＸ）及びシトシン（Ｘ■）を
クロロメチルシクロプロパンＸＶＩそれぞれ工程図■及
び■）と、ジメチルスルホキサイド又はジメチルホルム
アミドの如き、極性溶媒中、ヨウ化ナトリウム及び例え
ば炭酸カリウムの如き塩基の存在下反応せしめる。この
場合約７０〜９０℃で行うのが良好である。アルキル化
ピリミジンはクロマトグラフィーにより精製できる。次
にベンゾイル保護基を例えば、メチルアミン水溶液、メ
タノール性アンモニア、メタノール中の触媒ナトリウム
メトキサイドの如き、既知の条件下で除去する。

製造工程図■〜Ｖは等角電子体プリン及びオキシピリミ
ジン化合物の合成に容易に利用できる。これはプリン又
はオキシピリミジンの代りに、あらかじめ適切に形成し
た等配電子体を用いてアルキル化反応を行うものである
。すなわち工程図Ｈの化合物ＸＩＩ：工程図■の工程３
におけるアデニン；工程図■の化合物ＸＸ；及び工程図
Ｖの化合物ＸＸ■である。

薬学的に許容し得る塩は、所望のアデニン、グアニン、
２−アミノ−６−クロロプリン、シトシン、ウラシル又
はチミン誘導体を遊離の塩基として、又は選択した希酸
水溶液中からアセテート又は塩酸塩として再結晶する事
によシ製造する。アデニン誘導体の対応する塩よりも安
定である。グアニン、チミン、ウラシル誘導体のアルカ
リ金属塩は、例えば、このような誘導体を、１光量の水
酸化アルカリ金属を含む水溶液に溶かし、これを留去す
る如き常法により製造できる。

本発明の他の観点によれば、本発明は、式％式％ （式中のＹ、Ｚ、Ｒ’　、Ｒ２は前述で定義したもので
ある）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩と、薬
学的に許容し得る担体を含有する薬剤組成物又は薬剤調
製品を提供する。特定の観点によれば、薬剤組成物は本
発明の化合物を効果的な単位投与形態で含有する。

ここで用いる「効果的な単位服用量」又は「効果的な単
位投与量」とけインビボ（１ｎｖｉｖｏ　）　でビール
スに対し、効果を有するのに十分なあらかじめ決定した
、抗ビールスのだめの量を意味する。薬学的に許容し得
る担体は、薬剤を投与するために有益な物質であり、固
形物、液体、ガス状物であって不活性で、薬学的に許容
でき、活性成分に対して適合できるものである。

これら薬剤組成物は、非経口的、経口的に、生薬として
、又はペッサリーとして用いるが、軟膏、クリーム、エ
アロゾル、粉末として局所的に、又は、眼あるいは鼻へ
の点下剤にする事ができ、製剤が、体内ビールス感染の
治療か、又は体表面ビールス感染の治療に用いられるか
に依存する。

体内感染には、組成物は経口又は非経口的に唾乳動物の
体重に対して約０．１〜２５０ｍ？　／　Ｋｒを投与す
るが１．０〜５０　ｍｙ／Ｋｑが好ましい。ヒトに対し
ては単位投与形態、例えば単位投与あたシ１〜２５０■
を１日数回投与する。

経口的には微粉末又は顆粒は、希釈剤、分散剤及び／又
は界面活性剤を含有できる。又飲料、水、又はシロップ
中：カプセル又は乾燥状態での香粉中に含有でき、非水
溶液又は懸濁液中（懸濁剤を含有できる）、錠剤中（結
合剤、潤滑剤を含有できる）、水又はシロップ中の懸濁
液に含有できる。特に所望するか、又は必要な場合、香
味料、防腐剤、懸濁剤、濃厚化剤、乳化剤を含有できる
。錠剤又は顆粒が好適で、コーチングする事ができる。

非経口投与又は眼に感染した場合の点眼投与には、本化
合物は水溶液中、約０．１屹１０チの濃度で含有せしめ
るが、０．１〜７％が好適であり、０．２％ｗ／ｖが最
も望ましい。溶液には抗酸化剤、緩衝剤等を含有する事
ができる。

あるいは又、眼の感染、あるいは他の体外部組織への感
染（例えば口及び皮膚）には、組成物は、患者の感染部
位に、局所用軟膏、又はクリームを塗る事が望ましい。

本化合物は軟膏中に（例えば水溶性軟膏基剤）又は例え
ば水中油型クリーム基剤の如きクリーム中に、約０．１
〜１０係、好ましくは０，１〜７チ、より好ましくは１
％ｗ／ｖの濃度で含有せしめることができる。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明
を限定するものではない。）全ての温度はセラ氏で表わ
しである。

シレート（それぞれ幅）及び（す） 本化合物は、実質的に、Ｖ、　１．　Ｉｖａｎｓｋｉｉ
及びＶ、　Ｎ、　Ｍａｋｓｉｍｏｖの方法（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ・Ｕ、　Ｓ、　Ｓ、　Ｒ，，８，５４（１
９７２））に従って製造した。油浴中、アクリロニトリ
ル（３８ｇ）を攪拌下、還流し、ジアゾ酢酸エチル（４
０，，９）を２．５時間かけて滴加した。

満願後、混合物を更に１．５時間攪拌下還流した。過剰
のアクリロニトリルを留去した。温度を１２５−１３０
℃に上げ、窒素ガスの発生が終るまで、この濃度を保っ
た（約２時間）。

最後に、混合物を１６０−１７０℃で０．５時間加熱し
た。窒素気流下、１晩かけて室温にまで冷却後真空蒸留
した。２種の主画分を取ったが、画分１は９５−１００
℃（４，７５ｍｍ）での留出分で、無色液体１７．：ｌ
を得た。画分２は１１０−１２２℃（４，７５＋＋ｌ１
ｎ）、次に８０−９０℃（０，５ａｍ　）にて採取した
。白色固形不純物を濾過して除去した後、画分２は１２
．９であった。画分１はＴＬＣ（１：　１・、ヘキサン
：酢酸エチル）では均質であったが、画分２は不純物が
混在していた。そこで画分２を分取用ＨＰＬＣ（シリカ
ゲル、７：３、ヘキサン：酢酸エチル、屈折計にて検知
、３サイクル）にて精製した。純生成物を含むクロマト
グラフィー画分（シリカゲルＴＬＣで画分１よシ低いＲ
ｆ値）を合併し、真空下濃縮して８．５３．９の無色液
体を得た。プロトンデカップリング’Ｃ−ＮＭＲを含む
ＮＭＲ研究によれば、低沸点生成物（蒸留画分１）はト
ランス−異性体、高沸点画分（蒸留画分２を精製した生
成物）は’ｔｌ−異性体であった。

Ｉｖａｎｓｋｉｉ及びＭａｋｓｉｍｏｖはトランス−異
性体の沸点は８２−８３°（５覇）であると報告してい
るが、シス−異性体の単離に関しては報告してない。Ｒ
，Ｄ、Ａ１１ａｎ　、肌Ｒ，ＣｕｒｔｉＳ　ｓＰ、　Ｍ
、　Ｈｅａｄｌｅｙ　、　Ｇ、　Ａ、　Ｒ，Ｊｏｈｎｓ
ｔｏｎ　％Ｄ。

Ｌｏｄｇｅ及び、３３．　Ｔｗｉｔｃｈｉｎは゛、本方
法で、Ｌう乞ｚ−及びとｌ−異性体を得、分別蒸留で両
者を分離したが、沸点又は他の物理的性状を報告してな
い（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、３４．６５２（１９
８０））。

以下にＥ／２−異性体（ｚ）を合成する変法を示す。

本物質は実質的にＶ、’ｊ、　Ｉｖａｎｓｋｉｉ、Ｉ　
、Ａ。

Ｄ’　ｙａｋｏｎｏｖ及びＴ　、Ｍ、　Ｇｕｎｄａ　１
ｏｖａ　（Ｊ　、　Ｏｒｇ　。

２０７８　（１９６０））の方法に従って製造した。４
０艷のトルエンに懸濁した８、　４．９（２００ミリモ
ル）の水素化ナトリウム（油中５７係）の懸濁液を、窒
素気流下、攪拌した。この場合、断続的に、水浴で冷却
し内部温度を１５−２０℃に保った。これに、１０．６
ｇ　ｆ（２０ミリモル）のアクリロニトリル及び２４．
５ｇ（２００ミリモル）のクロロ酢酸エチルの混合物を
２０分かけて滴加した。室温で１時間後、反応混合物を
４５〜５５℃に加温した。この温度で１時間後、１．０
７！のメタノールを滴加すると、はげしくガスが発生し
、反応系が黒色に変りわずかに発熱した。更に３時間後
、無水エタノールを滴加すると、初め、はげしく発泡し
、しばらくして、約７０℃に発熱した。今後室温で１晩
攪拌した後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸
エチル層を更に水洗し乾燥した。これを原末処理しスー
パーセル（５ｕｐｅｒ−Ｃｅｌ　）を通して濾過しだ。

Ｆ液を濃縮すると、二相系の油状物が得られた。本物質
を更にメタノール及びペンタンで分配し、鉱油を除去し
た。メタ゛ノールを留去し、１０．８．！９の橙褐色の
油状物が得られた。これをＶｉｇｒｅｕｘ管を通じて真
空蒸留した。高純度の物質（無色液体、１．７１　ｇ）
を８５−８８°（０，７胡）で得た。やや純度の悪い物
質を７７−８５℃（０，７冒）（１，８７ｇ）及び９４
°（０，７喘）よシ高温（０，５４ｇ）にて得た。本物
質は、ＮＭＲ，ＩＲ。

ＴＬＣｒ薄層クロマトグラフィー）により、アクリロニ
トリルとジアゾ酢酸エチルとの反応で得られた高沸点生
成物（乞Ｘ−異性体と同定）と同一である事が判明した
。本結果から、Ｉｖａｎｓｋｉ　ｉ　、　Ｄ’　ｙａｋ
ｏｎｏｖ及びＧｕｎｄａ　１　ｏｖａによる「アクリロ
ニトリルとクロロ酢酸エチルとの塩基触媒反応により得
られた２−シアノシクロプロパンカルボキシレートはト
ランス−異性体と思われる」との提唱には疑問が持たれ
る。しかしながらＭｃＣｏｙによる「この型の反応にお
いて一般に２２−異性体が優性である」との観察には一
致する。

３．４２ｇ（９０ミリモル）の水素化リチウムアルミニ
ウム及び１００−の乾燥テトラヒドロフランの混合物を
窒素気流下、緩和に還流して攪拌し、２０ｍ１のテトラ
ヒドロフラン中に溶かした８、３５．！９（６０ミリモ
ル）のエチル（３）−２−シアノシクロプロパンカルボ
キシレートの溶流を約２時間かけて滴加した。

２時間後、冷却した。水浴中で混合物を攪拌し、窒素気
流下で、２０ゴの水を加えた。この場合、温度が２０℃
以下になるような速度で、ゆっくりと滴加した。水を加
えた最初は、ガスがはげしく発生し、続いて多くの沈澱
が出来た。数分間攪拌後沈澱した固形物を濾過しテトラ
ヒドロフランで洗浄した。Ｐｉと洗浄液を合併し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。残すの油状物を、短
路装置を用いて蒸留し、３．６７ｇ（６０％）の無色液
体を得た。ｂｐ５１−５８℃（０２陶）。本化合物の沸
点はＪ、　Ｇ、　Ｃａｎｎｏｎ　％Ａ、Ｂ、　Ｒｅｇｅ
　。

Ｔ、　Ｌ、Ｇｒｕｅｎ及びＪ、　Ｐ、　Ｌｏｎｇ等によ
り５５−５８℃（０，１ｔｔａｎ　）であると報告され
ている（　Ｊ、Ｍｅｄ　、Ｃｈｅｍ　１．１５．７１　
（１９７２））。

本物質は、ＴＬＣ（７０°３０：３、クロロホルム：メ
タノール：濃アンモニア水）において十分純品である事
を示した。その構造はＮＭＲにて確認した。

ロプロパンメタノール （Ｚ）−異性体と同様に製造して、本化合物を、５３％
収率で、淡黄色、幾分粘性の油状物として得た。ｂｐ７
９−８２℃（１，２−１，４ｍｍｌ。

本化合物の沸点は、Ｊ、Ｇ、Ｃａｎｎｏｎ　１Ａ、Ｂ、
Ｒｅｇｅ　。

Ｔ、Ｌ、Ｇｒｕｅｎ及びＪ　、Ｐ　、Ｌｏｎｇにより５
１℃（０，５晒）であると報告されている（　Ｊ、Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、、１５．７１（１９７２））。本物質は
、ＴＬＣ（７０：　３０　：３、クロロホルム：メタノ
ール：濃アンモニア水）において、十分純品である事を
示した。その構造はＮＭＲにて確認した。

工程ｃ−ｔ：６−１：（リ−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチルア ミノ〕−５−ニトロソイソシト ９ｍｌ！の２−エトキシエタノール中に溶かした３、２
１１（２０ミリモル）の６−クロロイソシトシン、３．
５４ｇ（３５ミリモル）のり＋　ｌ　−Ｗ　＋ｒ　、、
ｔ　イ＋＋　１　：、　ｈＦｌ　イｎｚｅ　−７４タノ
ール、１．１２ｇ（１０ミリモル）の１゜４−ジアザビ
シクロ−Ｃ２，２，２〕オクタンの溶液を窒素気流下、
攪拌しながら還流した。

２．５時間後、溶液を冷却し、高真空下、ロータリーエ
バポレーターで濃縮した。残すのゴム状物を１５ｄの氷
酢酸中、加熱しながら溶かした。これを水１０ｄで希釈
し、氷で冷却した。溶液を室温で攪拌し、１５ｒｎ１．
の水に溶かした２、７６ｇ（４０ミリモル）の亜硝酸の
溶液を加えた。溶液は直ちに黒色に変り、多くの沈澱が
でき発泡した。沈澱した固形物を濾過して取り、水洗、
続いてアセトンで洗浄して、１．２８　！！の橙色粉末
を得だ。ｍ、、。

２２８、５−２２９℃（分解）。ＴＬＣ（８０：２０：
２、クロロホルム、メタノール：水）によれば、原点に
微量の不純物の存在を示しだ。水で再結晶し、分析用試
料を得た（淡橙色、ｍｐ　２３４−２３５℃（分解））
。構造はＮＭＲで確認した。

元素分析’　Ｃ９ＨＩ３　Ｎ５０３として：計算値：Ｃ
１４５，１８：Ｈ，５，４８：Ｎ、２９．２８゜ 実測値：Ｃ１４５，３５：Ｈ，５，６１：Ｎ１２９．２
６゜ 工程Ｃ−２：６−Ｃ（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルメチルア ミノツー５−二トロンイソシト 盗−異性体と同様に製造し、本化合物を橙褐色結晶とし
て得た。ｍｐ　２２７−２２８℃（分解）。ＴＬＣ（８
０：　２０　：　２、クロロホルム：メタノール；水）
によると本物質は十分純品である事を示した。その構造
はＮＭＲにより確認した。

元素分析：　Ｃ０Ｈ，３Ｎ、０３・Ｈ２Ｏとして、計算
値：Ｃ，４２，０２：　Ｈ，５，８８；Ｎ、２７．２３
゜ 実測値：Ｃ，４２，１５；　Ｈ，５，５７：Ｎ１２７．
２６．　゛ 工程Ｄ−１：９−（（Ｚ）−２−（：２−Ｎ：、ドロキ
シメチル）シクロプロピルメ ７１７ｍｇ（３ミリモル）の６−（（Ｚ）−２−ヒドロ
キシメチル）シクロプロピルメチルアミノ〕−５−ニト
ロソイソシトシン、５０■の１０％パラジウム−炭素、
１０−の８８％蟻酸の混合物を、初期圧４０　ｐｓｉｇ
　の水素ガス中で振とうした。水素の吸収は３０分以内
で完了した。触媒を濾過して除き、Ｆ液を高真空下、ロ
ータリーエバポレーターにて濃縮した。残すの油状物を
３−のホルムアミドに加熱して溶かし、０．３７！の９
５−９７係蟻酸で処理した。溶液を窒素カス下、油浴中
、約１７０℃で攪拌した。２時間後、溶液を冷却し、高
真空下、濃縮した６残すの半固形物をメタノールで抽出
し、不溶物を濾過して除去した。Ｆ液を留去して得た油
状物を約２ｄの４０％メチルアミン水溶液に溶かした。

本溶液を数分間蒸気浴で加熱し、１０−の水で希釈した
。これを原末処理しスーパーセル（５ｕｐｅｒ　Ｃｅｌ
　）を通して濾過した。Ｆ液をロータリーエバポレーダ
ーで留去し、高真空下、乾燥した。残すの油状物を少量
の水で粉砕し、結晶化した。少量の水で再結晶し、１２
４ｍｇの黄金色結晶を得た。本物質の大部分を、更［２
回、水で再結晶し、３２■の淡黄色結晶を得た。ｍｐ、
３１１−３１４℃（分解）。本物質は、ＴＬＣ（８０：
２０：２．クロロホルム：メタノール：水）にて、十分
純品である事を示した。構造はＮＭＲにて確認した。

元素分析”　ｌ０Ｈ１３Ｎ５０２　”　０．３３　Ｈ２
Ｏとして、計算値：Ｃ，４９，７８：　Ｈ，５，７１；
Ｎ、２９．０３　、 実測値：Ｃ，４９，７５：　Ｈ，５，８５：Ｎ、２９．
０６゜ 工程Ｄ−２：９−（リーク−ヒドロキシメチル）シクロ
プロピルメチル〕− （Ｚ）−異性体と同様の方法で、本化合物を、クリーム
色板状、小片晶として得た。ｍｐ２７３−２７５℃。本
物質はＴＬＣ（８０：２０：２、クロロホルム：メタノ
ール：水）にて十分純品である事を示した。構造は、Ｎ
ＭＲで確認した。

９−［：２．２−ビス（ヒドロキシメチル）シ工程Ａ：
１，１−ビス（ヒドロキシメチル）９０ゴの乾燥ＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）に溶かした２３．９（０，１０
８モル）のジエチル２−ビニルシクロプロパン−１，１
−ジカルボキシレートの溶液を、１９６ｍ１のＬＭ。

ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）に満願し攪拌下
、６８℃に加熱した。満願には、３０分を必要とした。

２時間加熱攪拌を続けた。シクロヘキサン：酢酸エチル
（１：１）及びＣＨα３：　ＭｅＯＨ（９：　１　）系
におけるＴＬＣでは、反応が完了した事を示した。０℃
に冷却し、２００ｒｎｌの水を連続して満願した。１５
分攪拌後、濾過し、固形物をＴＨＦで洗浄した。涙液と
洗浄液を合併し、濃縮して、１２９ｇ（９３％）の表記
化合物を得た。Ｒｆ　ＣＨα３−ＭｅＯＨ（９：１　）
　０．４５’。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔｘ　）　：５．８９　（ｏ　ｃ　ｔ、
　ＩＨ，Ｊ＝８，１１０．１６．５Ｈ２）、５．３６　
（ｏｃｔｌｌ　Ｈ，、ｙ＝ｔ　６．５．２．０．８　Ｈ
ｚ　）、５．２４　（ｏｃｔ　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１０．２．
０．６Ｈｚ）、３．９８．３．７４（ｑ１２Ｈ：Ｊ＝１
４Ｈｚ）、３．７４　（ｓ、　２Ｈ）、１．５８−１．
７０　（ｍ、　ＩＨ）、０．８８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８
．５及び５．５Ｈｚ　ｌ　、　０．６９　（ｔｒ　。

Ｉ　Ｈ，Ｊ＝５．５　Ｈｚ　）。

工程Ｂ：１，１−ビス（ベンゾイロキシメチ４０−のピ
リジンに溶かした５、５５’（４３ミリモル）の１，１
−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ビニルシクロプロパ
ンの溶液を０℃に冷却し、１８．５ｇ（１３０ミリモル
；１５．２ｍ／）のベンゾイルクロライドを１５分かけ
て滴加した。混合物を２２℃で２時間攪拌した。シクロ
ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　（４：　ｌ　）によるＴＬＣ
では、反応が完了している事を示した。濃縮し、残すの
油状物を１５０−のＥｔＯＡｃに溶かし、５０ゴの水、
２ＮＨα、５゜ｄずつ３回、飽和ＮａＨＣＯ，，５０ゴ
ずつ４回、それぞれ洗浄した。これを乾燥しく　Ｎａ、
ｓｏ、　）、濾過して濃縮し、１１．９（７ｇ％）の表
記化合物を得た。Ｒｆシクロヘキサン：酢酸エチル（４
：１）０．７゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３１δ：　７．３６−８．０４　（ｍ
、　１０Ｈ）、５．７８　（ｏｃｔ　ＩＨＳＪ　＝１７
．１０．７．５Ｈｚ）、５．２４（ｏｃｔ　ＬＨ，Ｊ＝
１７．１．７、ＩＨｚ）、５．５１（ｏｃｔＩＨ，Ｊ＝
１０．１，６．０．８　）　、４、ｉ９．４．６５　（
ｑ１２Ｈ１Ｊ＝１２Ｈｚ　）　、４．１３．４．２３　
（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ　）、　２．８０　２
．９２　（ｍ、　ＩＨ）　１．１２．１．１７（ｄｄ。

ＩＨ％Ｊ＝８．５．５．５Ｈｚ　）、０．９８　（Ｔｒ
、　ＩＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

工程Ｃ：　１．１−ビス（ベンゾイロキシメチル）−２
−ヒドロキシメチルシクロ プロパン ２００ゴのＣＨ，α２に溶かした１１ｇ（３３ミリモル
）の１．１−ビス−（ベンゾイロキシメチル）−２−ビ
ニルシクロプロパンの溶液を一７０℃に冷却し攪拌して
、３０分間０３ガスを導入すると常青色の溶液となった
。シクロヘキサン：酢酸エチル（４：　１　）によるＴ
ＬＣでは、出発物質は存在せず、新しく極性生成物（Ｒ
ｆｏ、５５．０５．０．４７．０．４）が存在する事を
示した。反応混合物を６．６ｇ（１７４ミリモル）のＮ
ａＢＨ，で処理し、冷却浴を除去した。１５分攪拌する
と、ＴＬＣでは、さらに極性の生成物Ｉ　Ｒｆ　０．２
　）が形成している事を示した。反応混合物に２００−
の２ＮＨＣ１！を連続的に滴加して酸性にした。

濃縮してＣＨ２α２を除去し水層をＥｔＯＡｃ　１００
ｄずつ３回抽出した。これを５０ｒｎ／、の水、１００
ｒｎｌの飽和ＮａＨＣＯ３，５０ゴの飽和ＮａＣｌで洗
浄した。ＥｔＯＡＣ層を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し
て濃縮し、１１．３ｇの粗生成物を得た。

６００ゴのシリカゲルを用い、最初、２４０〇−のシク
ロヘキサン：酢酸エチル（５：２）、最終的に１６００
−のシクロヘキサン：酢酸エチル（２：　１　）で流出
せしめてクロマトグラフィーを行った。生成物のみを含
む両分を合併し、濃縮して４Ｆ（３６％）の目的化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：　８．００−８．１０　（ｍ、
　１０Ｈ）、４．３２．４．８６（ｑ　２Ｈ，Ｊ＝１２
．５Ｈｚ）、４３０．４．４２　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１２
土）、３．６１．３．９７（ＡＢＸ　ｏａｔ　、　２Ｈ
１Ｊｉｓ１２Ｈ２１Ｊ／ＩＸ５．５Ｈ２゜ＪＢｘ＝９Ｈ
ｚ）、　２．３５　（ｓ、　ｂｒ、　ＩＨ３，１，４６
−１，６２（ｍ、　ＩＨ）、１．０２．１．０７　（ｄ
ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９及び５．５Ｈｚ）、０．７０　（ｔ
ｒ、　Ｌ　Ｈ％Ｊ＝５．５Ｈｚ　）　。

工程Ｄ：１．１−ビス（ベンゾイロキシメチル）−２−
トルエンスルホニロキシ ５０ｒｎｌの乾燥ピリジン中に溶かした４、５ｇ（１３
，２ミリモル）の１，１−ビス（ベンゾイロキシメチル
）−２−ヒドロキシメチルシクロフロパンの溶液を７ｇ
（３７ミリモル）のｐ−トシルクロリドと処理せしめ２
２℃で１５時間攪拌した。シクロヘキサン：酢酸エチル
（２：１）によるＴｔＣでは（Ｒｆｏ、６．）反応が完
了している事を示した。濃縮し、残すを１５０ｍ１！の
ＥｔＯＡｃに溶かした。水５０−１飽和ＮａＨＣ０，１
００ｍｌ　、水２５０−ずつ４回、飽和Ｎａα５０ｍ１
でそれぞれ洗浄した。酢酸エチル層を乾燥しく　ｙｇｓ
ｏ＜　）　、　濾過して濃縮し９ｇの固形物を得た。５
００ｒｎｌのシリカゲルを用い、シクロヘキサン：酢酸
エチル（５：１）′！ｉｌ−流出液としてクロマトグラ
フィーを行い、粗生成物を精製した。生成物のみを含む
画分を合併し濃縮して３．３６ｇ（５４％）の表記化合
物を得た。

ＮＭＲ（Ｃ’ＤＱ！３　）δニア、２２−８．０６　（
ｍ、　１４Ｈ）、４１８．４．６８．　（ｑ、　２ＨＳ
Ｊ−１２Ｈｚ　）、４０６．４．３８　（ＡＢＸｏｃｔ
　、　２Ｈ，ＪｉＢ＝１１Ｈｚ％Ｊｉｘ＝７Ｈｚ　、　
Ｊ　ｎｘ　＝　９　Ｈｚ　）、８．２９　’（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、２．４１（ｓ。

ＩＨ）、１．４６−１．６２　（ｍ、　ｌＨ）、１．０
７．１．１２（ｄｄ、Ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　９　Ｈｚ及び５
．５Ｈｚ）、Ｑ、７６（ｔｒｌｌＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
。

工程Ｅ：２−アミノ−９−（２，２−ビス（ペンツイロ
キシメチル）シクロプ ロピルメチル〕（−クロロプリン　 １５ｒｎ１．の乾燥ＤＭＦ　（ジメチルホルムアミド）
に溶かした３、３６ｇＦ６．８ミリモル）の１．１−ビ
ス（ベンゾイロキシメチル）−２−ｐ−トルエンスルホ
ニロキシ−メチルシクロプロパンの溶液を、２’０Ｔｎ
ｌのＤＭＦ中の１．３７ｇ（８，２ミリモル）の２−ア
ミノ−６−クロロプリン及び１．２ｇ（８，８ミリモル
）のに２ＣＯ３の混合物中に加えた。混合物を６０℃に
加熱し、４時間攪拌する。反応は、クロロホルム：メタ
ノール：水（９５：５：０．３）を展開液としたＴＬＣ
でチェックした。ＲｆＯ１１５，０，９（出発物質）、
０．４．０６（生成物）。反応混合物を濃縮し、残すを
６０ゴのＣＨＣ１３−ＭｅｎＨ（１：　’１１混液に溶
かした。

約２０ｍのシリカゲルを加え、混合物を濃縮した。残す
を２００ｒｎｌのシリカゲルカラムの上に乗せ、ＣＭＷ
（クロロホルム：メタノールコ水、９７，５　：２，５
　：ｏ、ｚｓ）にてクロマトグラフィーを行った。２種
の生成物（９及び７異性体）を含む両分を別々に冷却し
、濃縮して１．７９ｇ（５３％）の表記化合物及び１７
０　ｍＶ　Ｃ５，１係）の７−異性体を得た。

λｍａｘ（ＭｅＯＨ）　：　３０８　ｎｍ　（ｅ＝７　
、５００　）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δニア、９２　（ｓ
ｌｌＨ）、７．３２−７．９０（ｍ１１０Ｈ）、５．０
２　（ｓ、　ｂｒ、　２Ｈ）、４．１５−４．９２（ｍ
、６Ｈ）、１．７６−１．９２　（ｍ、　ＬＨ）、１１
７．１．２２　（ｄｄ、　ＩＴ（、Ｊ＝５．８Ｈｚ　）
、０．９３　（ｔｒ、　ＩＨ。

Ｊニ５．８±）。

工程Ｆ：９−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕グア １７８蔵の２．５ＮＨａ中に懸濁した１、７８７９　（
３，６２ミリモル）２−アミノ−９−［２゜２−ビス（
ベンゾイロキシメチル）−１−シクロプロピルメチルヨ
ー６−クロロプリンの懸濁液を１００℃で４５時間攪拌
した。１時間後に溶液となった。ＣＭＷ（７０：３０　
：３）によるＴＬＣでは、反応がほぼ完了した事を示し
た。反応混合物を濃縮し、残すの半固形物を２０　ｍｌ
のＥｔ２０にて、３回粉砕し、乾燥した。残すを５−の
水に溶がし、２　ＮＮａＯＨにて中和１ｐＨ７）ｌ、た
。分離した固形物を取シ乾燥しく６００〜）、Ｆ液を濃
縮した′（４００Ｔｎｇ）。陣形物を合併し、少量のＣ
ＨＣ１３−ＭｅＯＨ（１：　１　）に溶がし、５枚の２
００００００ミフロンプレパラテイブＴＬ付けＣＭＷ（
７０：３０　：３　）で展開した。

生成物のバンド（Ｒｆｏ、３）をかき取りＣＨＣｆ’３
−　ＭｅＯＨ（３：　２　）で溶出した。これを濃縮し
４３０■の残すを得た。氷晶は少量の不純物が混在して
いた（Ｒｆｏ、５）。２６０〜の試料を温ＭｅＯＨに溶
かし、２ｒｎｌのＢｉｏｒａｄＡＧ−Ｘ２（ＯＨ’−）
　２００−４０　［１メツシユ樹脂を加えた。５分間攪
拌後、樹脂を濾過して取り、ＭｅＱ）（で洗浄した。樹
脂をクロロホルム：メタノール：酢酸（４：４：１）４
５ｄ中で加温し、濾過し洗浄した。Ｆ液を濃縮し１２３
■（１３％）の表記化合物を得た。分析用に再結晶した
試料の融点ｍ、ｐ、　２４９−２５０℃（分解）、λｍ
ａｘ　（ｐＨ７，０，１Ｍリン酸緩衝液）：２５４ｎｍ
（ε＝１１，７００）、λショルダー２７０　ｎｍ　（
ε＝８，８００）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６Ｉジメチルス
ルホキサイド）δニア、８０　（ｓｌｌＨ）、６．７２
　（ｓ、ｂｒ。

２Ｈ）　、４．７１　（ｔｒ、ＩＨ％Ｊ＝５．２Ｈｚ　
）、４．６１　（ｔｒ、　ＩＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ　）、
３．８９．４．１１　（ＡＢＸ　ｏｃｔ、　２Ｈ，ＪＪ
ＪＩ　＝１４．５Ｈｚ％ＪＪｘ＝７．０Ｈｚ、　ＪＢｘ
＝８．５Ｈｚ　Ｉ、３．３９．３．７７　（ＡＢＸ　Ｏ
ｃｔ、　２）（。

ＪＡＥ＝１１．５　Ｈｚ　、　ＪＡＸ　４．５　Ｉ（Ｚ
　、　ＪＢｘ＝６．０Ｈｚ　）、３．１９．３．４６　
（ＡＢＸｏｃｔ１２Ｈ。

ＪＡＢ１２．０Ｈｚ、ＪＪｘ＝６．０Ｈｚ、ＪＢＸ＝５
．５Ｈｚ）、１．１８　（ｔｒ、　ｂｒ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ
＝４、０　Ｈｚ　）、０．５６．０．６０　（ｄｄｌｌ
　Ｈ。

Ｊ　＝　４．０　、２．２　Ｈｚ　）、０．４６　（ｔ
ｒ、　Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝２．２Ｈｚ）。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０３・０．５Ｈ２０とし
て、計算値：Ｃ，４８，１７：　Ｈ，５，８８：Ｎ１２
５．５４゜ 実測値：Ｃ１４８，００：　Ｈ，５，７０：Ｎ、２５．
２８゜ 実　施　例　３ ９−１１：２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シ工程Ａ
：９−４２．２−ビス（ベンゾイロキシメチル）シクロ
プロピルメチル〕 ２５ｒｎｌの乾燥ＤＭＦ中に懸濁した９６５〜（７，１
４ミリモル）のアデニンの懸濁液を攪拌し、１７１〜（
７，１４ミリモル；６０％乳濁液２８６ｍｇ）ＮａＩ（
を加えた。３０分後に全てのＮａＨが反応した。１０献
のＤＭＦに溶かした３、９（６，５ミリモル）の１，１
−ビス（ベンゾイロキシメチル）−２−（ｐ−１ルエン
スルホニロキシメチル）シクロプロパン（実施例２．工
程りの生成物）の溶液を加え、４０℃に加熱した。ＣＭ
Ｗ（９０：１０　：１）によるＴＬＣでは、ＲｆＯ，２
，０，９５（出発物質）、０．４５．０．５５（生成物
）を示し、３時間で反応が完了した事を示した。混合物
を濃縮し、残すを３回、２０−のエーテルで粉砕して渥
過し、乾燥した。得られた固形物を２０回３ｍｌの水で
洗浄し乾燥した。（１，２ｇ１はとんど、２種の異性体
混合物）。粗生成物１グラムを２０００ミクロンシリカ
ゲル板に付け、ＣＭＷ（９５：３　：０．５）て展開し
て、クロマトグラフィーを行った。Ｒｆｏ、２９及び０
１８（それぞれ９及び７異性体）のバンド（ＵＶ吸収）
をかき取り、ＣＭＷ（７０：３０：３）で溶出した。溶
媒を濃縮し、６７０　ｍ？　（２５％）の表記化合物及
び７８ｍ’！　（２，５係）の７−異性体を得た。

λｍａｘ　（表記化合物）　（ＭｅＯＨ）　２６０　ｎ
ｍ（ε＝１６，０００　）。

ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：　８．３２　（ｓ、　ＩＨ）、
７．９６（ｓ、ＩＨ）、７．３５−７．９３　（ｍ、　
ｌ０Ｈ）、５．７９（ｓｌｂｒ、２Ｈ）、４．４０．４
．９２　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚｌ、４．３３
．４．４１　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝１２．５　）、４．４０
　（ｄ　１２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）１．８２　−１．９３　
（ｍ、ｂｒ、ＩＨ）、　１，１６　１．２１（ｄｄ　、
Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝６　Ｈｙ、　）、　０．９６（ｔｒ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

工程Ｂ：９−４２．２−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチルジアゾ 温ＭｅＯ’Ｈ１５−に溶かした３３０ｍ？（０，７１ミ
リモル）の９−４２．２−ヒス（ベンゾイロキシメチル
）シクロプロピルメチル〕アデニンを攪拌し、約ＩＯｒ
ｎｇのＮａを加えた。反応はＣＭＷ（８０：２０　：２
）によるＴＬＣで（Ｒｆｏ、４（生成物）、０７（モノ
ベンゾエート）、０．８（出発物質））チェックした。

反応は１時間で完了した。溶液を濃縮し残すを３回、１
５ｍＪのエーテルで洗浄し乾燥した。

固形物を水に溶かし、希Ｈαでｐ１１７にした。

溶液を濃縮し、残す（２４０ｒｎｇ）を、３枚の１００
０ミクロンシリカゲル板にて、ＣＭＷ（８０：２０：２
）で展開し、クロマトグラフィーを行った。生成物のバ
ンドをかき取シＣＭＶ１１７０　：３０　：３）で溶出
した。濃縮して結晶を得た（１２０■、６８チ） ＭｅＯＨ１−で再結晶し、１００■の生成物を得た。ｍ
、ｐ、　１５９−１６０℃、λｍａｘ（０，１Ｍ、ｐＨ
７リン酸緩衡液）２６１ｎｍ、（ε−１３，０００） ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄｅ　）δ：８．２８　（ｓ、　
ＩＨ）、８．１８（ｓ、ＬＨ）、７．２４　（ｓ％ｂｒ
、　２Ｈ）、４．８０（ｔｒｌｌ　Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ
　）、４．５８　（ｔｒ、　ＩＨ，Ｊ＝５．６Ｈ７，）
、４．１８．４．３３　（ＡＢＸｏＣｔ　、　２Ｈ，Ｊ
、ｉｎ　＝１４ＨｚＪＪＡＸ＝７−ＯＨｚｘ　ＪＢｘ＝
８．０Ｈｚ　）、３，５１．３．８５　（ＡＢＸ　ｏｃ
ｔ　、　２Ｈ，ＪＡＢ＝１２　Ｈｚ、　ＪＡＸ＝５．０
　Ｈｚ　、　ＪＢｘ＝７．０　Ｈｚ　）、３．２５．３
．５１（ＡＢＸｏａｔ　１２　Ｈ１Ｊ４Ｂ　＝１１　Ｈ
ｚ、ＪＡＸ　４．５　Ｈｚ　、　Ｊｓｘ　＝５．５Ｈｚ
）、１，２３　１．３９　（ｍ、　ＩＨ）、０．６１．
０．６６　（ｄｄ、　ＩＨＳＪ＝９及び４．８　Ｈｚ　
）　、０．５１（ｔｒ、　ＩＨＳＪ＝４．８Ｈｚ　）。

元素分析：Ｃ１ＩＨ１５Ｎ５０２・０．２Ｈ２０として
計算値：Ｃ，５２，２５；　Ｈ１６，１４：Ｎ、２７．
６９゜ 実測値：Ｃ１５２，４５；　Ｈ１６，１６；Ｎ、２７．
６４゜ 実施例４ ９−　（（Ｚ）−２、３−エポキシ−４−ヒドロキ工程
Ａ：４−ベンゾイロキシ−２，３−シス６０＃＋７！の
工α３に溶かした３、３４ｇ（２０ミリモル）のシス−
２−ブテン−１，４−ジオールモノベンゾエートの溶液
を３４５ｇ（２０ミリモル：４．３ｇ、８０係）のｍ−
クロロ過安息香酸と混合した。混合物を攪拌し、４０℃
に加温した。反応は、シクロヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　
（３：　２　）によるＴＬＣでチェックした。（Ｒｆｏ
、５（出発物質）、０．３５（生成物）。本反応は４時
間で完了した。反応混合物を１００ｍ１のＣＨα、で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してｍ−クロロ安息香酸
を除去した。飽和Ｎａαで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）　した。涙過し、濃縮して表記化合物、４．１ｇ（９
８％）を油状物として得た。氷晶は、放置後置形化した
。

ＮＭＲ（ＣＤα３）δニア、４２　８．１２　（ｍ、　
５Ｈ）、４．５８．４．３６　（ＡＢＸｏｃｔ、　２Ｈ
，Ｊａ＝１２Ｈｚ、　ＪＡＸ＝５．３Ｈｚ、Ｊｍ＝５．
３　Ｈｚ　）　３．９２　（ｄ、　２　Ｈ％Ｊ＝５．５
Ｈｚ　）、３．１８−３．４２　（ｍ、　２Ｈ）。

工程Ｂ：４−ベンゾイロキシ−２，３−シスーエポキシ
ブチルα−トルエンース ３０−のピリジンに溶かした３、０８ｇ（１０ミリモル
）の４−ベンゾイロキシ−２，３−シス−エポキシブタ
ノールの溶液を、０℃に冷却した。４．７．！９（２５
ミリモル）のアルファートルエンスルホニルクロライド
と処理し、攪拌した。冷却浴を除去し、温度が上昇する
と反応混合物は暗黒色となった。シクロヘキサン：酢酸
エチル（２：　１　）によるＴＬＣでは（ＲｆＱ、３（
出発物質）：０．６（生成物））１５分で反応が完了す
る事を示した。反応混合物を３０℃で濃縮し、はとんど
のピリジンを除去した。残すを１００ｄのｇｔＯＡｃに
溶かし、２５ｒｎｌの水、５０ｒｎｌＶの２ＮＨＣｆ！
２５−の飽和ＮａＨＣＯ３，２５ｍ１の飽和ＮａＱ！で
それぞれ洗浄した。これを乾燥し、渥過して濃縮すると
３．３ｇの油状物が得られた。２５０ｒｎｌのシリカゲ
ルを用い、シクロヘキサン：酢酸エチル（４：　１　）
にて流出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
した。生成物のみを含む両分を合併し、濃縮して、１．
６１１４５係）の表記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ：　７．３２−８．０８　（ｍ
、　１０Ｈ）、４．２８．４．４４　（ＡＢＸｏｃｔ、
　２Ｈ，ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ。

ＪＩｘ＝４．８Ｈｚ、Ｊｊｌｘ＝６．０Ｈｚ）、　４．
１４．４．３２（ＡＢＸｏｃｔ、　２Ｈ，ＪＡＢ＝１２
．０Ｈ２、Ｊ、ｏｃ　＝　４５　Ｈｚ　。

Ｊｒｔｘ　＝７．２Ｈｚ　）　、３．３９．３．４２（
２ｔｒ、２Ｈ。

Ｊ＝４．５　Ｈｚ　、　Ｊ　’＝４．３　Ｈｚ　）、３
．２６．３．３０（２ｔｒ　、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝４．５　
Ｈｚ、　Ｊ＝４．２Ｈｚ　）　。

工程Ｃ：２−アミノ−９−（４−ベンゾイロキシ−２，
３−ｚＺ−エポキシブチ ル）−６−クロロプリン １０ｍＡの乾燥ＤＭＦに懸濁した４２４■（２，５ミリ
モル）の２−アミノ−６−クロロプリンの懸濁液を攪拌
し、０℃に冷却した。

冷却浴を除去し、６０１１ｖ（２，５ミリモル；１００
〜．６０％）のＮａ’Ｈ油中乳濁液を加えた。１５分後
浴液になり、５ｍ１ＶのＤＭＦに溶かした８３０η（２
，２９ミリモル）の４−ベンゾイロキシ−２，３−シス
−エポキシブチルα−トルエンスルホネートの溶液を加
え、４５℃に加熱した。ＣＭＷ（９０：１０　：１）に
よるＴＬＣ（Ｒｆｏ、２５．０．９５＋出発物ｉ）、０
．７（生成物）〕では反応の完了を示した。これを濃縮
し残すを４回、４艷のエーテルで洗浄し、遠心して乾燥
した（１．１．！９）。

固形物を４回、４ｍの水で洗浄し乾燥した。

残すは（５９５ｗｑ）、実質的に、９及び７異性体の混
合物であ−った。ＭｅＯＨで再結晶し、３３８■（３８
％）の表記化合物を得た。

λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）：　３１０　ｎｍ　（ε＝８３
００）、ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ　）δ：８．１８　
（ａ、ＬＨ）、７．５６−８．０６　（ｍ、ｌ０Ｈ）、
７．０２　（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）％４．８３゜４．５０　
（ＡＢＸｏｃｔ、２Ｊ　Ｊｉｎ＝１３１ｈ、Ｊ７ｚ＝＝
３）１ｚ１Ｊｓｘ　＝６．８　Ｈｚ　）　、４．５０．
４．３２　（ＡＢＸ　ｏｃｔ、２Ｈ１Ｊ、４Ｂ＝１４．
５Ｈｚ、ＪＩＸ＝５　Ｈ２％ＪＢＸ＝６．５　Ｈ７）　
、３．４８−３．６２　（ｍ、２Ｈ）。

工程Ｄ：′２−アミノ−６−クロロ−９−〔ｚ−２，３
−エポキシ−４−ヒドロキ ２０ｒｎｌのＭｅＯＨに懸濁した３３０ｍｇ（０，９２
ミリモル）の２−アミノ−９−（４−ベンゾイロキシ−
２，３−シス−エポキシブチル）−６−クロロプリンの
懸濁液を２２℃で攪拌し１０　ｍＷのＮａを加えた。１
時間後ＣＭＷ（９０：１０：１）によるＴＬＣでは反応
がゆつくシ未完了である事を示した。それ故更に２０ｍ
ｇのＭ、ｅ　ＯＨ及び１（ｌ１ｇのＮａを加えた。

２時間後、はとんど溶液に変ったが、生成物が沈澱し始
めた。６時間後ＴＬＣでは出発物質が存在せず、この事
は反応の完了を示した。

混合物を１３ｒｎｌに濃縮し冷却して遠心した。

沈澱を３回、２ｒｎｌのＭｅＯＨで洗浄し、乾燥した。

生成物の収量は（ｍ、ｐ−１８８°−１９０℃）、１６
５４（６７％）であった。λｍａｘ（０，１Ｍリン酸緩
衝液）３０７　（ε＝　７７４０１．２４６（ε＝５５
００） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：８．１６　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、５．１２　（ｔｌｌＨ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ　）、４．２０．４．４０　（ＡＢＸ　
ｏｃｔ、　２Ｈ，Ｊｉｈ＝１５Ｈｚ。

Ｊ、４Ｘ＝４．５Ｈｚ、　Ｊ＃Ｘ＝７．０Ｈｚ　）、３
．６７　（ａｆｔｅｒデカップリングの後５．１２でト
リプレット）、３．８０（デカップリングの後５．１２
でトリプレット）、（ＡＢＸ　ｏｃｔ１２Ｈ１Ｊａ＝１
２Ｈｚ、　ＪＪＸ＝５．０Ｈｚ、　Ｊｓｘ　＝６．０Ｈ
ｚ　）　、３．４２　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．２０（ｍ
、ＩＨ）。

元素分析、Ｃ，Ｈ，。αＮ、Ｏ，として計算値：Ｃ，４
２，２８：）（、３，９４：Ｎ、２７．３９ 実測値：Ｃ，４２，２６：Ｈ，３，９５：Ｎ、２７．１
５ ９−（（Ｚ）−２，３−エポキシ−４−ヒドロキ工程Ａ
：９−＜４−ベンゾイロキシ−２，３３０ｒｎｌの乾燥
ＤＭＦに懸濁させた７　２０　ｍｇ（５，３６ミリモル
）のアデニンの懸濁液を攪拌し、１２９　ｍｇ（５，３
６ミリモル：　２１５　ｍ９６０係）ＮａＨ乳濁液を加
えた。１時間後ＮａＨが反応した。懸濁液を５ｒｎｌの
ＤＭＦに溶かした４−ベンゾイロキシ−２，３−シスー
エポキシブチルα−トルエンスルホネート（１，６１Ｎ
、４．４４ミリモル）で処理した。混合物を４０℃で５
時間加熱した。この時点でＣＭＷ（９０：１０：１）に
よるＴＬＣでは（ＲｆＯ８９，０，２（出発物質）、０
゜６．０．４５（生成物））反応が完了した事を示した
。混合物を濃縮して粘性残すを得た。これを数回５ｒｎ
ｌのエーテルで、デカントをく９返して洗浄すると、粘
性固形物が結晶化した。これを沖過し乾燥して９４０■
の異性体混合物（はとんど９−異性体）を得た。混合物
を６０ゴのＭｅＯＨで再結晶し４７０ｍｇの表記化合物
を得た。Ｆ液を濃縮し、３枚の２０００ミクロンシリカ
ゲル板を用い、ＣＭＷ　（９５：　５’：０．３）で展
開してクロマトグラフィーを行い更に１９０ｍｇ（全６
６０　ｍｙ　：　４２チ）の生成物を得た。

ｍ、　ｐ、　１７３　’　１７６°、λｍａｘ　（Ｍｅ
ＯＨ）　２６１　ｎｍ（ε＝１８．３００）、２３０ｎ
ｍ（ε＝１８，９００）及び７異性体３４Ｔｎｇ（２，
１％）λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）：２７３ｎｍ（ε＝１２
，７００）、２３７ｎｍ（ε＝１９．７００）、ＮＭＲ
（ＣＤＱ！３）δ：８．３８（ｓ。

ＩＨ）、７，４６　８．１２　（ｍ、　５Ｈ）、　７．
９６　（ｓ、　ＩＨ）、５．６２　（ｓ、　ｂｒ、　２
Ｈ）、４．２２．４．７８　（ＡＢＸ　ｏｃｔ。

２　Ｈ，Ｊ、ｕ＝１５Ｈｚ％ＪＡｘ＝３．８Ｈｚ　、　
ＪＢｘ＝＝７．４　Ｈｚ　）、４．５６．４．７０　（
ＡＢＸｏｃｔｓ　２Ｈ，ＪＡＥ＝１２Ｈｚ。

ＪＡｘ＝５．ｐＨ７，ＪＢｘ＝５．３Ｈｚ　）、３．５
２　（ｍ、　２Ｈ）。

工程Ｂ：９−［（３）−２，３−エポキシ−４−ヒドロ
キシブチル〕アデニン １０ｍ１のＭｅＯＨに懸濁した１　７０　！　（０，５
２ミリモル）の９−（４−ベンゾイロキシ−２゜３−シ
ス−エポキシブチル）アデニンを攪拌し、１０ｒｎｇの
Ｎａを加えた。２０分で溶液となりＣＭＷ（８０：２０
　：　２）によるＴＬＣでは、（Ｒｆ　Ｏ，７５、０，
５５（生成物））反応は１．５時間で完了した事を示し
た。溶液を濃縮し残すをエーテルで数回洗浄した。これ
を乾燥して得た固形物（１５０ｍｆ　）を２枚の１００
０ミクロンシリカゲル板にて、ＣＭＷ（８０：３０：２
）で展開したＴＬＣによりクロマトグラフィーで精製し
た。生成物のバンドをかき取り、ＣＭＷ（７０：３０　
：３）で溶出し濃縮して９５　ｍｆ　（８３％　）の表
記化合物を得た。１艷の熱水で再結晶し２５■の分析用
生成物を得た。ｍ、ｐ、１８０　２１０℃（分解）。λ
ｍａｘ　（０，１Ｍ、　ｐＨ７リン酸緩衡液）　２６１
　ｎｍ　（ε＝１２，２００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　７．８０　（ｓｌｌ
Ｈ）、７．７９　（Ｆｌ、Ｉ　Ｈ）、６．９２（ｓ、ｂ
ｒ、２Ｈ）、４．８０（ｔｒ、ＩＨ１Ｊ＝５．５Ｈｚ　
）、３，９２．４．０９（ＡＢＸｏａｔ、　２Ｈ，Ｊ４
ａ＝１５．０Ｈｚ、ＪＪＸ＝５５．０Ｈｚ、ＪＢＸ　＝
　７．０Ｈｚ　）、３．２０−３．４４　（ｍ、２Ｈ）
’　［０２０スパイ・、クー３．６８．３．８０　（Ａ
ＢＸ　ｏｃｔ１２Ｈ１ＪｔＢ＝１２．５Ｈｚ、ＪＡＸ＝
６．５、ＪＢｘ　＝　６．０　Ｈｚ　〕３．３４−３．
４６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．１２−３．２６　（ｍ、
ＩＨ）。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、０２として計算値：Ｃ１４
８，８６：Ｈ，５，０１；Ｎ、３１．６６ 実測値：ｃ、４８．９８　；Ｈ，５，００：Ｎ１３０．
４３ 実　施　例　６ ９−４（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロ工程Ａ
ニジエチル（ｚ）−シクロプロパン−１゜本物質はＧ、
　Ｂ、　Ｐａｙｎｅの方法（Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ　、
、３２．３３５１　（１９６７））（ジエチルエステル
）　、Ｌ、Ｌ、ＭｃＣｏｙの方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、８０．６５６８　（１９５８））（モノエチ
ルモノメチルジエステル）、Ｗ。

ｖｏｎ　Ｅ、　Ｄｏｅｒｉｎｇ及びに、、　５ａｃｈｄ
ｅｖの方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、
９６．１１６８（１９７４））（ジメチルエステル）に
従い製造した。満願ロート、温度計、窒素カス導入管、
スタークーを付けた三組フラスコ中、２５０ｒｎ１．の
乾燥トルエンに懸濁させた４０．０ｇ（１モル）の水素
化ナトリウム（鉱油中６０係分散液）の懸濁液を室温で
攪拌した。

これに、１０８．３ｄ（１００，１＆、１モル）のアク
リル酸エチル及び８４．５１ｎｌ（１２２，５ｇ、１モ
ル）のグロロ酢酸エチルの混合物を満願した。０．５ｍ
ｌの１−ブタノールを加えた後でも、温度を８５℃に加
熱するまで（油浴）反応は開始しなかった。本温度で数
分内に反応は自続的になり油浴を除去した。水素カスが
発生し、温度が下がったが、数分後発熱した。

（注意はげしく発泡する）。反応フラスコを直ちに水浴
中に入れ反応混合物が室温になるまで冷却した。次に、
混合物を冷Ｈ２０中に注入し、酢酸エチルで抽出した。

有機層をに９Ｓ０４で乾燥し濾過した後濃縮して２２０
ｇのこはく色油状物を得た。分別蒸留によシ全８８．８
Ｉの生成物を得た。ｂ、ｐ、９８−１００℃（４，５朔
）：９０−９５℃（２，５胡）。少量の低沸点トランス
−異性体を分取した後、水晶は主としてシス−異性体で
あった。沸点は文献値と一致した（ｂ、ｐ、８３−８４
℃（１論１　：Ｇ、Ｂ、Ｐａｙｒｅ　１文献は上に示し
た）。本物質を、２本のＷａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　Ｐａ
ｋ　−５００／シリカ　カラムを用いた高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により（９３ニア、ヘキサン
；酢酸エチル流出、５回）更に精製し５１．３ｇ＋２８
％）の乞ｌ−ジエステルを得た。構造及び純度は２００
　ＭＨｚ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤα、）及び分析用Ｈ，Ｐ　
Ｌ　Ｏにより確認した。

工程Ｂ、（Ｚ）−１，２−シクロプロパンジメタ満願ロ
ート、コンデンサー、窒素ガス導入管を付けた三組フラ
スコ中に６．３８　Ｆ　（１６５ミリモル）の水素化、
リチウムアルミニウムを入れ、水浴で冷却した。１６０
ｍの乾燥テトラヒドロフランを加えた。水浴を除去し混
合物を室温で攪拌した。４０　ｍｌのテトラヒドロフラ
ンに溶かした２０，５．！１ｌｒｌｌＯミリモル）のジ
エチル（Ｚ）−１，２−シクロプロパン−ジカルボキシ
レートの溶液を１５時間かけて満願した。混合物２時間
還流上攪拌し次に室温で１晩攪拌した。氷−メタノール
浴中で冷却した後、３７ｒｎ１．の飽和塩化アンモニウ
ム水で連続的に処理（満願）し、次に４０ｍの酢酸エチ
ルで処理した。濾過して不溶性の塩を除去しｐ液を濃縮
して６．３２．９の油状物を得た。

反応混合物から濾過して除去した塩を酢酸及び水の混液
中に懸濁させ、酢酸で中和した。

これを室温で１晩攪拌した。混合物を濾過し涙液を更に
酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥しく硫酸マグネシ
ウム）濾過後濃縮して更に２．５６９の生成物、全量８
．８８ｇ（７９％）を無色油状物として得た。以前に報
告された、モノメチルシス−１，２−シクロプロパンジ
カルボキシレートのジボラン還元によシ得られた副反応
物として得られた本化合物のＮＭＲ（ＣＤα３）におけ
る化学シフト値（Ｃ，Ｃ，５ｈｒｏｆｆ　、　Ｗ、Ｓ、
Ｓｔｅｗａｒｔ　、　Ｓ、Ｊ、Ｕｈｍ　。

及びＪ、Ｗ、Ｗｈｅｅｌｅｒ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ
、　、３６　。

３３５６　（１９７１））＆２００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤ
α３）による値と一致した。本化合物は、無水シス−１
，２−シクロプロパンジカルボキシル酸の水素化リチウ
ムアルミニウム還元によっても合成されている（　Ｅ、
Ｖｏｇｅｌ　、　Ｋ、Ｈ。

１７２　（１９６１））。

工程Ｃ，（Ｚ）−２−ベンゾイロキシメチル）シ８．８
６ｇ（８５ミリモル）の（Ｚ）　−１、２−シクロプロ
パンジメタノール、１０．３ｍ（１０，１，９，１２８
ミリモル）のピリジン、９０ｍ１のメチレンクロライド
の混合物を窒素気流下、０℃で攪拌した。これに９．８
７　ｍｌ（１１，９５，！ｉ’、８５ミリモル）のベン
ゾイルクロライドを満願した。室温で３日攪拌後混合物
を氷水中に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。有機層を２
回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過して濃縮した
。残すの油状物を。

あらかじめヘキサンで充てんしたシリカゲルカラムを用
いたクロマトグラフィーにて精製した。ジヘンゾエート
ば９：１、ヘキサン：酢酸エチルで流出し、続いて、３
：１、ヘキサン：酢酸エチルで流出せしめると、５．６
ｇ（３２％）のモノベンソイルエステルが得られた。構
造と純度はＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）及びＴＬＣ（２
：　１、ヘキサン：酢酸エチル）にて確認した。

工程Ｄ：（Ｚ）−１−（ベンゾイロキシメチル）−２−
（クロロメチル）シクロプロ ６ｄのクロロホルムに溶かした０、９９ｒｎｌ（１，６
１，９，１３，６ミリモル）の塩化チオニルの溶液を、
２．８ｇ（１３，６ミリモル）のシス−２−（ベンゾイ
ロキシメチル）シクロプロパンメタノール、１．０７ｇ
（１３，６ミリモル）のピリジン、５ゴのクロロホルム
混合物中に窒素気流下Ｏ℃で攪拌しながら滴加した。

次に混合物を窒素気流下１時間加熱還流した。

濃縮後、残すの半固形物をジエチルエーテル及び酢酸エ
チル混液にて処理し濾過した。Ｐ液を濃縮し２．９８ｇ
（９８％）の無色油状物を得た。本品は、更に精製せず
に次の工程で使用する事ができる。構造と純度はＮＭＲ
（ＣＤα、）にて確認した。

工程Ｅ、９−４（ＪＺ−２−（ベンゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕アゾ １０ｍの乾燥ジメチルホルムアミド中に懸濁した１、０
１．？（７，５ミリモル）のアデニンの懸濁液に０．３
３ｇ（８，３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６
０チ）を攪拌下加えた。生成したアデニンナトリウム塩
は不溶のため、混合物中に７−の乾燥ジメチルスルホキ
サイドを加えて希釈し、窒素気流下、８０℃に加熱攪拌
した。１＃１１！のジメチルスルホキサイドに溶かした
（Ｚ）−１−（ベンゾイロキシメチル）−２−（クロロ
メチル）シクロプロパンの溶液を滴加し、次に１１２１
ｎｇ（０，７５ミリモル）のヨウ化ナトリウムを加えた
。８０℃で１０時間反応後、更に１，０１．ｊｉ！（６
，７５ミリモル）のヨウ化ナトリウムを加え、１００℃
に加熱し１晩１００℃で反応せしめた。混合物を冷却し
高真空下濃縮して暗褐色残すを得た。これをメチレンク
ロライドで処理し濾過しだ。この溶液を２４枚の１００
０ミクロンシリカゲル板を用いてＴＬＣにて精製した（
８０：２０：２、クロロホルム：メタノール＝水にて展
開）。各板におけるＵＶ吸収する生成物のバンドをかき
取り（Ｒｆ、約０．７）、ジメチルホルムアミドで生成
物をシリカゲルから抽出した。抽出液を高真空下濃縮し
た。

残すの油状物をアセトンで処理し、濾過して少量の不溶
物を除去した。これを濃縮し２２０ｍｇ（９％）の油状
物を得た。２００　ＭＨｚ　ＮＭＨにより本品が目的生
成物である事を確認した。

工程Ｆ　９−４（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）１２
３■（０，３８ミリモル）の９−〔（（イ）＝２−（ベ
ンゾイロキシメチル）シクロプロピルメチル〕アデニン
、１０ゴの４０チメチルアミン（水溶液）、０．５ｒｎ
ｌのメタノールの混合物を室温で１晩攪拌した。これを
２時間加熱還流した。濃縮後残すの油状物をメチレンク
ロライド中で攪拌し、固形物を得た。これを濾過して取
りイソプロパツールで再結晶し１８■（２０％）の白色
固形物を得た。ｍ、ｐ。

１８５．５−１８７．５℃本品の構造と純度は、２００
ＭＨｚＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）及びＴＬＣ（８０：２
０　：２、クロロホルム：メタノール：水）にて確認し
た。

元素分析：Ｃ１゜Ｈ１３Ｎ、０・０．１５　Ｈ２Ｏとし
て、計算値：Ｃ，５４，１２：Ｈ１６，０４：Ｎ１３１
．５５ 実測値：Ｃ，５４，４２；Ｈ，５，９５：Ｎ、３１．３
５ １−（（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロチル）
シクロプロピルメチル〕チミ ソ １゜２６＆　（１０ミリモル）のチミン、２４７ｇ（１
１ミリモル）の（Ｚ）　−１−（ベンゾイロキシメチル
）−２−（クロロメチル）シクロプロパン、２．７６ｇ
（２０ミリモル）の無水炭酸カリウム、１．５（１（１
０ミリモル）のヨウ化ナトリウム及び１５ｍ１のジメチ
ルスルホキサイドの混合物を窒素気流下、８〇−９０℃
で１晩攪拌した。濾過して塩を除去した後、Ｆ液を高真
空下濃縮した。残すの油状物を、あらかじめヘキサンで
充てんしたシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィ
ーにて精製した。１：１ヘキサン：酢酸エチルで、ジア
ルキル化生成物を流出せしめて、これを除去し、次に酢
酸エチルで流出せしめて生成物を１．２６ｇ（４０％）
白色固形物として得た。２００　ＮＩＨｚ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＳ　Ｏｄ、）による分析ではその構造と一致した。少
量の試料をインプロパツールで再結晶した。ｍ、ｐ、’
　１５３−１５５℃。

工程Ｂ　１−（（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕チミン ９２７η（２，９５ミリモル）の１−〔（均一２−（ベ
ンゾイロキシメチル）−シクロプロピルメチル〕チミン
、８−の４０％メチルアミン（水溶液）、及び４−のメ
タノールの混合物を２時間還流下、攪拌した。次に１晩
室温で攪拌した。Ｆ液を高真空下濃縮し、残すの油状物
を粉砕して白色固形物を得た。これを濾過して取り、同
じ操作をくり返して、更に少量の生成物を得た。全収量
３１９　ｍｇ　（５１チ）、ｍ、ｐ−１６８−１６９℃
。本品の構造と純度はＴＬＣ（９０：　１０　：　１、
りＤ　ロホＪＬム：メタノール：水）及び２００　ＭＨ
ｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ　）にて確認した。

元素分析：　Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、０３−０、Ｉ　Ｈ２Ｏと
して計算値：Ｃ，５６，６５；Ｈ，６，７５：Ｎ、１３
．２１ 実測値：Ｃ，５６，６４；Ｈ，６，７２：Ｎ、１３．０
８ 実　施　例　８ ｌ−（（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロ工程Ａ
：１−［（至）−２−（ベンゾイロキシメチル）シクロ
プロピルメチル］シト １．２２．９（１１ミリモル）のシトシン、２．７２．
！ｉ！（１２ミリモル）の（３）−１−（ベンゾイロキ
シメチル）−２−（クロロメチル）シクロプロパン、１
．５２．！ｉ’（’１１ミリモル）の無水炭酸カリウム
、１．６５ｇ（１１ミリモル）のヨウ化ナトリウム、及
び１５ｄのジメチルスルホキサイドの混合物を窒素気流
下７０℃で３日間攪拌した。混合物を濾過して不溶性の
塩を除去し高真空下濃縮した。粘性油状残すを酢酸エチ
ルと水で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、ｐ過して濃縮した。残すの油状物を、シリカゲルカラ
ムによるクロマトグラフィーで精製（酢酸エチルで流出
）した。生成物のみを含む両分（ＴＬＣにて確認）を合
併し、濃縮して１７８〜のガラス様残すを得た。本品の
構造と純度はＴＬＣ（９０：１０：１、クロロホルム：
メタノール：水）及び２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳ
　Ｏ−ｄ６）にて確認した。

工程Ｂ：１−（（至）−２−（ヒドロキシメチル）２−
のメタノールに溶かした１７０ＷＩｇ（０，５７ミリモ
ル）のＩ　Ｃ（Ｚｌ−２−（へ：／ゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチル〕シトシンの溶液を３−４滴の１
Ｍメタノール性ナトリウムメトキシドで処理１−１室温
で１日、湿気が入らないようにして攪拌した。これを濃
縮し、カラス様残すを得た。０℃で、インプロパツール
にて粉砕し、白色固形物を得た。これを濾過して取り熱
酢酸エチルに溶かした。不溶性固形物を濾過して除去し
、Ｆ液を濃縮して真空下乾燥し、１２■の白色固形物を
得た。ｍ、ｐ、１４５−１４６℃。生成物はＴＬＣ（酢
酸エチル）では、純品であり、その構造は２００　ＭＨ
ｚ　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）にて確認した。

元素分析：　Ｃ，Ｈ，、Ｎ３０２・０．ＬＨ，Ｏとして
計算値：Ｃ１５４，８４；Ｈ，６，７５：Ｎ１２１．３
３ 実測値：Ｃ１５５，１７：）Ｉ、　６．６８　：Ｎ１２
１．０９ 実施例９ ９−（（Ｚ）−２−ｆヒドロキシメチル）シクロ工程Ａ
：ｅ−Ｃ（３）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチルアミノ〕イソ シトシン Ｃ、Ｗ、Ｎｏｅ　１１及びＲ，に、Ｒｏｂ　ｉｎｓの方
法（Ｊ、Ｍｅｄ。

基づき、５ミリモルの６−イツシトシン、１５ミリモル
の（Ｚ）　−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル
メチルアミン及び２．５　ｒｎｌの２−エトキシエタノ
ールの混合物を、ＴＬＣで反応の完了を確認するまで（
１〜２時間）窒素気流下、還流しながら攪拌する。高真
空下溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによシ生成物を単離する。

工程Ｂ：９−Ｃ（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチル〕−７−ゾア ザグアニン Ｃ，Ｗ、Ｎｏｅｌｌ及びＲ，に、Ｒｏｂｉｎｓの方法（
Ｊ。

に基すき、１ミリモルの６−［（Ｚ）−２−（ヒドロキ
シメチル）シクロプロピルメチルアミノコイソシトシン
、１．２２ミリモルの酢酸ナトリウム、２１ｎｅの水の
混合物を油浴中、約７０℃で攪拌する。１．０５ミリモ
ルの４５−５５チクロロアセトアルデヒド（水溶液）で
処理する。７０℃で５分間攪拌後冷却する。固形物を濾
過して取り、冷水で洗浄し、再結晶して精製する。

９−［（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチル〕−７−ゾアザグアニン（変工程Ａ：２−アミ
ノ−７−〔沼−２−（ベンゾイロキシメチル）シクロプ
ロピル メチルツー４−メトキシ−７Ｈ−ピ ロロ〔２，３−亘〕ピリミジン ｌＯｄの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し
た１０．５ミリモルの水素化ナトリウムの懸濁液を窒素
気流下攪拌し、１゛００ミリの２−アミノ−４−メトキ
シ−７−月−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン［Ｆ。

５ｅｅｌａ　、　Ａ、Ｋｅｈｎｅ　、及びＨ，Ｄ、Ｗｉ
ｎｋｅｌｅｒの方に基づき製造〕を加える。窒素気流下
、室温付近で攪拌し、発熱をコントロールする必要のあ
る場合は水浴中で冷却する。水素ガスの発生が終ったら
１０ミリモルの（Ｚ）　−１”　（ベンゾイロキシメチ
ル）−２−（クロロメチル）シクロプロパン及び１０ミ
リモルのヨウ化ナトリウムを加え、混合物を窒素ガス下
約５０−８０℃で１晩攪拌する。混合物を濾過し、Ｆ液
を高真空上濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、生成物を得る。

工程Ｂ：２−アミノ−７−〔（Ｊ−（ヒドロキシメチル
）シクロプロピルメチルツ ー４−メトキシ−７旦−ピロロ〔２゜ メタノールに溶かした２−アミノ−７−〔［有］−２−
（ベンゾイロキシメチル）−シクロプロピルメチルツー
４−メトキシ−７且−ピロロＣ２，３−ｄ：］ピリミジ
ンの溶液を攪拌し、触媒量のメタノール性ナトリウムメ
トキシドで処理する。ＴＬＣＫｉ、よシ極性の生成物へ
の変換が完了した事を確認するまで室温又は必要なら加
温して反応せしめる。氷酢酸にて中和し、溶液を濃縮す
る。再結晶して生成物を精製する。

工程Ｃ：　９−（（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シ
クロプロピルメチル−７−デアサ グアニン、 別名、２−アミノ−３，７−シヒドロー７−〔（３）−
２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチル）−４
Ｈ−ピ ロロ［：２，３−ｄｌピリミジン−４ ０−メチル保護基の除去は５ｅｅｌａの方法ＣＦ、５ｅ
ｅｌａ　ｓ　Ａ、Ｋｅｈｎｅ　、及びＨ，Ｄ、Ｗｉｎｋ
ｌｅｒ　。

により行う事ができる。すなわち、１０−の乾燥トルエ
ン中に懸濁した１ミリモルの２−アミノ−７−［（Ｚ）
−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルツー
４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ（２，３−ａ）ピリミジン
の懸濁液を１．５ミリモルのナトリウムｐ−チオクレゾ
レート及び１，５ミリモルの乾燥へキサメチルリン酸ト
リアミドで処理する。混合物を窒素気流下、約３時間還
流しながら攪拌する。

次にこれを濃縮し、残すをシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して、生成物を単離する。

１−　［（Ｚ）、−２−（ヒドロキシメチル）シクロ工
程Ａ：ｉ−［（至）−２−（ベンゾイロキシメチル）シ
クロプロピルメチルヨー６ １０ミ９ リモルの＝）　−　１　−　＜ベンゾイロキシメチル）
−２−（クロロメチル）シクロプロパン、２０ミリモル
の無水炭酸カリウム、１０ミリモルのヨウ化ナトリウム
、１５艷のジメチルスルホキサイドの混合物を窒素気流
下、約６０−９０℃で１晩攪拌する。混合物を窒素気流
下、約６０−９０℃で１晩攪拌する。混合物を濾過し、
Ｆ液を高真空上濃縮する。残すをシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、生成物を単離する。

工程Ｂ　：　ｔ−　（（ｚ）−２　−　（ヒドロキシメ
チル）シクロプロピルメチル〕−６−アザ ウラシル ３ミリモルの１４（Ｚｌ−２−（ベンゾイロキシメチル
）シクロプロピルメチルシー６−フザウラシル、８７！
の４０％メチルアミン（水溶ｉ）、４ｒｎｌのメタノー
ル、の混合物を約２時間、攪拌下、還流する。次に混合
物を室温で１晩攪拌する。溶液を濃縮し残すを結晶化し
て目的の生成物を得る。

実　施　例　１２ ９−〔（ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロ５ミリ
モルの６−［（Ｚ）−２で（ヒドロキシメチル）シクロ
プロピルメチルアミノ〕−５−ニトロソイソシトシン、
２００〜の１０係パラジウム炭素、６５ｒｎｌの氷酢酸
の混合物をパール（　Ｐａｒｒ　）　の装置中水素ガス
（初期圧約３気圧）と振どうする。ＴＬＣで反応の完了
を確認した後、（約３０分）、触媒を窒素ガス下戸遇し
て除去する。Ｆ液に、２５ｒｎｌの水に溶かした５ミリ
モルの亜硝酸ナトリウムの溶液を加える。溶液を窒素気
流下、室温で３０分攪拌する。次に高真空下、濃縮し、
残すを冷水で粉砕して生成物を得る。再結晶して精製す
るのが望ましい。

実　施　例　１３ ９−（（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロ工程Ａ
：メチル１−〔（至）−２−（ベンゾイロキシメチル）
シクロプロピルメチルク ー５−シアノメチルイミダゾール− 出発物質のイミダゾールをＰ．Ｄ．Ｃｏｏｋ　、　Ｒ。

Ｊ．Ｒｏｕｓｓｅａｕ　、　Ａ．Ｍ．Ｍｉａｎ　、　Ｐ
．Ｄｅａ　、　１Ｈ．Ｂ。

Ｍｅｙｅｒ　、　Ｊｒ　、　、及びＲ．に、Ｒｏｂｉｎ
ｓ　ｓ　Ｊ．Ａｍ．（Ｊｅｍ。

Ｓｏｃ　、、９８、１４９２　（１９７６　）の方法を
用いて、そのシリル誘導体に変換する。すなわち、７５
ミリモルのメチル５−シアノメチルイミダゾール−４−
カルボキシレート（　Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ等、上述）、１
５０ｒｎｌのヘキサメチルジシラザン、２５０ｍｙの硫
酸アンモニウムの混合物を窒素気流下、１２時間還流し
ながら攪拌する。冷却後、真空下濃縮し、トリメチルシ
リル体を油状物として得る。本物質を約２００ｄの乾燥
キシレンに溶かし７５ミリモルの（Ｚ）　−　１　−　
（ベンゾイロキシメチル）−２−（クロロメチル）シク
ロプロパンで処理する。溶液を不活性気流下、還流しな
がら攪拌する。反応はＴＬＣで、生成物の形成が最高に
なった事を示すまで行う。例えば２４時間。混合物を濃
縮し、残すをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、生成物を単離する。

工程Ｂ：５ーシアノメチル−１−〔（至）−２−（ヒド
ロキシメチル）シクロプロピ ルメチル〕−イミダゾールー４−力 本反応はＰ　、Ｄ　、Ｃｏｏｋ等（上述）の方法に基づ
く条件によシ行う事ができる。１０ミリモルのメチル１
−　（（Ｚ）−２’−（ベンゾイロキシメチル）シクロ
プロピルメチル〕−５−シアノメチルイミダゾール−４
−カルボキシレート及び３０Ｆｎｌの液体アンモニアの
混合物を、封管中、６０℃で２日間加熱する。（又は場
合により、９０−１００℃で３−７時間）。アンモニア
を留去した後残すをシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して生成物を単離する。

工程Ｃ：　９−〔（ｌ−２−（ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチルヨー３−デア 本合成もＰ、Ｄ、Ｃｏｏｋ等の反応条件（上述）に基づ
いて行う。５ミリモルの５−シアノメチル−１−〔（イ
）−２−ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルクイ
ミダゾール−４−カルボキサミド、１２．５−の５チ炭
酸ナトリウム水溶液、及び８ｒｎｌのエタノールの混合
物を還流しながら１時間攪拌する。冷却後、酢酸を少し
ずつ加えて中和する。固形物を涙過して単離し、水洗し
て目的の生成物を得る。

実施例１４ 水中油型クリーム基剤 ９−〔（リ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル
メチルコグアニン　５．０ｇ無水ラノリン　２００ｇ ポリソルベート６０　４．０５’ ソルビタンモノバラミテート　２．０ｇ軽流動パラフィ
ン　４０ｇ プロピし／ングリコール　５．０ｇ メチルヒドロキシベンゾエート　０．１９９−、Ｃ＜７
；）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチル
コグアニン　０．５ｇグリセリン　１５．０ｇ マクロゴール３００　２０．０ｇ ９−（（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルコグアニン　１００ｍｇ乳　糖　２００〜 デンプン　５０ｍｙ ポリビニルピロリドン　５■ ステアリン酸マグネシウム　４■ 実施例１４〜１６において常法に従い、各成分を混合す
る。

手続補正書 昭和６０年５月２１日 特許庁長官　志賀　学殿 １、事件の表示昭和６０年　特許願第７４５８８　号３
、補正をする者 氏名　メルクエンド　カムベニ−インコーホレーテッド
（名称） ４代理人 ５、補正の対象　「明細書」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中Ｙはプリン−９−イル又は、ピリミジン−１−イ
   ル、あるいはプリン−９−イル又はピリミジン−１−イ
   ルの複素環式等配電子体；Ｒ１は水素、炭素数１〜４の
   アルキルから選ばれ、Ｒ２は水素、炭素数１〜４のアル
   キル、及び−ＣＨ２０Ｈから選ばれ；Ｚは　ＣＨ２又は
   　Ｏである）及びその薬学的に許容し得る塩。 ２、　Ｙが、プリン−９−イル又はピリミジン−１−イ
   ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４　Ｙが ＮＨ黛 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｙが Ｃ／ である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．Ｙが ― である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の９−Ｌ［（Ｚ）−２−
   （ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルコグアニン
   。 ９　特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効量及び、
   薬学的に許容し得る担体を包含する抗ビールス薬剤組成
   物。 １０、治療を必要とする哺乳動物に、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする
   哺乳動物のビールス感染治療法。 １１、式 の化合物（式中Ｑは水素又は−ｃＨ；ｗは水１ 素、−Ｎ＝０、−　ＮＨＣ）（又ハＮＨ２：　Ｒ”Ｌｔ
   、水素又は炭素数１〜４のアルキル；Ｒ２は水素、炭素
   数１〜４のアルキル又は、−ＣＨ２０Ｈである）。 １２、Ｑが水素である特許請求の範囲第１１項記載の化
   合物。