JPH06271574A - 抗ウイルス性テトラヒドロピラン化合物 - Google Patents
抗ウイルス性テトラヒドロピラン化合物Info
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- JPH06271574A JPH06271574A JP6005116A JP511694A JPH06271574A JP H06271574 A JPH06271574 A JP H06271574A JP 6005116 A JP6005116 A JP 6005116A JP 511694 A JP511694 A JP 511694A JP H06271574 A JPH06271574 A JP H06271574A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗ウイルス剤として有用な新規テトラヒドロ
ピラン化合物を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ1は下記の基など、 Ｒ2及びＲ3は水素、−ＰＯ3Ｈ2などを示す〕で表される
化合物又は医薬的に許容しうる塩。具体例的一例を示す
と、［３Ｓ−（３α，５β，６α）］−２−アミノ−
１，９−ジヒドロ−９−［テトラヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル］−６Ｈ−プリン−６−オンになる。
ピラン化合物を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ1は下記の基など、 Ｒ2及びＲ3は水素、−ＰＯ3Ｈ2などを示す〕で表される
化合物又は医薬的に許容しうる塩。具体例的一例を示す
と、［３Ｓ−（３α，５β，６α）］−２−アミノ−
１，９−ジヒドロ−９−［テトラヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル］−６Ｈ−プリン−６−オンになる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス性テトラヒド
ロピラン化合物、更に詳しくは、抗ウイルス活性を有し
抗ウイルス剤として有用なテトラヒドロピラン化合物に
関する。
ロピラン化合物、更に詳しくは、抗ウイルス活性を有し
抗ウイルス剤として有用なテトラヒドロピラン化合物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ザーラーらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.５０５９６
９０に、プリニルまたはピリミジニル置換基を有するビ
ス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン化合物は、抗
ウイルス活性を有することが開示されている。ザーラー
らのヨーロッパ特許出願Ｎo.４６４７６９に、プリニル
またはピリミジニル置換基を有する４−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン化合物は、抗ウ
イルス活性を有することが開示されている。武田のダー
ウエント(Ｄerwent)・アブストラクト８７ ４４９Ｙ／
４９(特願昭５２−１２８３９５号)に、９β−[２,６−
ジヒドロキシ−５β−ヒドロキシメチル・テトラヒドロ
ピラン−３−イル]ヒポキサンチンを含む抗バクテリア
性アリステロマイシン誘導体が開示されている。
９０に、プリニルまたはピリミジニル置換基を有するビ
ス(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン化合物は、抗
ウイルス活性を有することが開示されている。ザーラー
らのヨーロッパ特許出願Ｎo.４６４７６９に、プリニル
またはピリミジニル置換基を有する４−ヒドロキシ−５
−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン化合物は、抗ウ
イルス活性を有することが開示されている。武田のダー
ウエント(Ｄerwent)・アブストラクト８７ ４４９Ｙ／
４９(特願昭５２−１２８３９５号)に、９β−[２,６−
ジヒドロキシ−５β−ヒドロキシメチル・テトラヒドロ
ピラン−３−イル]ヒポキサンチンを含む抗バクテリア
性アリステロマイシン誘導体が開示されている。
【０００３】クレインらの「Ｊ．Ｃarbohydrates−Ｎucl
eosides−Ｎucleotides」(７(５)、２８１〜２９６頁、
１９８０年)に、イソヌクレオシドの合成が開示されて
いる。ヘーデウィーンらの「Ｎucleosides ＆ Ｎucleo
tides」(１０(１−３)、１１９〜１２７頁、１９９１年)
に、ピラノースヌクレオシドの合成が開示されている。
ヘーデウィーンらの「Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｂelg．」(９
９、８９５〜９０１頁、１９９０年)に、潜在性抗ＨＩ
Ｖ剤としてのトリデオキシドヘキソピラノシル化および
ヘキセノピラノシル化ヌクレオシド類縁体の合成が開示
されている。オウガスチンズらの「Ｎucleosides ＆
Ｎucleotides」(１０(１−３)、５８７〜５８８頁、１９
９１年)に、糖変性オリゴヌクレオチドが開示されてい
る。
eosides−Ｎucleotides」(７(５)、２８１〜２９６頁、
１９８０年)に、イソヌクレオシドの合成が開示されて
いる。ヘーデウィーンらの「Ｎucleosides ＆ Ｎucleo
tides」(１０(１−３)、１１９〜１２７頁、１９９１年)
に、ピラノースヌクレオシドの合成が開示されている。
ヘーデウィーンらの「Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．Ｂelg．」(９
９、８９５〜９０１頁、１９９０年)に、潜在性抗ＨＩ
Ｖ剤としてのトリデオキシドヘキソピラノシル化および
ヘキセノピラノシル化ヌクレオシド類縁体の合成が開示
されている。オウガスチンズらの「Ｎucleosides ＆
Ｎucleotides」(１０(１−３)、５８７〜５８８頁、１９
９１年)に、糖変性オリゴヌクレオチドが開示されてい
る。
【０００４】バンエアショットらの「Ｎucleosides ＆
Ｎucleotides」(１０(１−３)、５８９〜５９０頁、１
９９１年)に、ピラノース炭水化物成分を含有するジデ
オキシシチジン類縁体の合成および抗ＨＩＶ活性が開示
されている。ハンセンらの「Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．」
(１０７９〜１０８２頁、１９９０年)に、３'−アジド
−２',３'−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキソピ
ラノシルヌクレオシドの合成が開示されている。ベッソ
デスらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans」(１、３
０３５〜３０３９頁、１９９０年)に、潜在性抗ウイル
ス剤および抗ＨＩＶ剤としての不飽和４'−アジドピラ
ノシルチミン化合物の合成が開示されている。
Ｎucleotides」(１０(１−３)、５８９〜５９０頁、１
９９１年)に、ピラノース炭水化物成分を含有するジデ
オキシシチジン類縁体の合成および抗ＨＩＶ活性が開示
されている。ハンセンらの「Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．」
(１０７９〜１０８２頁、１９９０年)に、３'−アジド
−２',３'−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ−ヘキソピ
ラノシルヌクレオシドの合成が開示されている。ベッソ
デスらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin Ｔrans」(１、３
０３５〜３０３９頁、１９９０年)に、潜在性抗ウイル
ス剤および抗ＨＩＶ剤としての不飽和４'−アジドピラ
ノシルチミン化合物の合成が開示されている。
【０００５】
【発明の構成と効果】本発明は、抗ウイルス活性を有
し、下記式１で示される化合物およびその医薬的に許容
しうる塩を提供する。
し、下記式１で示される化合物およびその医薬的に許容
しうる塩を提供する。
【化１１】 式１において、および本明細書を通じて、各種記号の定
義は以下の通りである。Ｒ1は
義は以下の通りである。Ｒ1は
【化１２】
【化１３】 Ｘ1は水素、アミノ、
【化１４】 または−Ｎ＝ＣＨＮ(Ｘ8)2;Ｘ2はメチル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミノ;Ｘ3は
水素、クロロ、ヨードまたは−Ｏ−Ｘ8;Ｘ4はアミノ、
クロロ、
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミノ;Ｘ3は
水素、クロロ、ヨードまたは−Ｏ−Ｘ8;Ｘ4はアミノ、
クロロ、
【化１５】 または−Ｎ＝ＣＨＮ(Ｘ8)2;Ｘ5は水素、メチル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミ
ノ;Ｘ6はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メ
チル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、２
−フルオロエチル、２−クロロエチルまたは
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミ
ノ;Ｘ6はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メ
チル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、２
−フルオロエチル、２−クロロエチルまたは
【化１６】 Ｘ7は水素、アルキル、置換アルキルまたはアリール;Ｘ
8はアルキル;Ｘ9はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メ
チルまたはトリフルオロメチル;Ｒ2およびＲ3はそれぞ
れ独立して、水素、−ＰＯ3Ｈ2または
8はアルキル;Ｘ9はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メ
チルまたはトリフルオロメチル;Ｒ2およびＲ3はそれぞ
れ独立して、水素、−ＰＯ3Ｈ2または
【化１７】 である。
【０００６】本発明化合物(１)にあって、Ｒ1が
【化１８】 Ｒ2およびＲ3が共に水素である化合物が好ましい。最も
好ましい本発明化合物(１)は、Ｒ1が
好ましい本発明化合物(１)は、Ｒ1が
【化１９】 の場合である。
【０００７】上記「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖基
の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好ましい。
「置換アルキル」とは、少なくとも１個、好ましくは１個
の置換基を有するアルキル基を指称する。好ましい置換
基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、アミノ、ア
ジド、ヒドロキシ、シアノ、トリアルキルアンモニウム
(ここで、各アルキルの炭素数は１〜６)、炭素数１〜６
のアルコキシ、アリールおよびカルボキシである。「ア
リール」とは、フェニルおよび１、２または３個、好ま
しくは１個の置換基を有するフェニルを指称する。好ま
しい置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ト
リフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルの炭素数
１〜６)、ニトロ、シアノ、炭素数２〜１１のアルカノ
イルオキシ、カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキ
シである。
の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好ましい。
「置換アルキル」とは、少なくとも１個、好ましくは１個
の置換基を有するアルキル基を指称する。好ましい置換
基は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、アミノ、ア
ジド、ヒドロキシ、シアノ、トリアルキルアンモニウム
(ここで、各アルキルの炭素数は１〜６)、炭素数１〜６
のアルコキシ、アリールおよびカルボキシである。「ア
リール」とは、フェニルおよび１、２または３個、好ま
しくは１個の置換基を有するフェニルを指称する。好ま
しい置換基は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ト
リフルオロメチル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ(ここで、各アルキルの炭素数
１〜６)、ニトロ、シアノ、炭素数２〜１１のアルカノ
イルオキシ、カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキ
シである。
【０００８】本発明化合物(１)およびその医薬的に許容
しうる塩は抗ウイルス剤であって、家畜(たとえばイ
ヌ、ネコ、ウマ等)およびヒトなどの哺乳動物、並びに
鳥類(たとえばニワトリおよび七面鳥)のウイルス性感染
の治療に使用することができる。Ｒ1が
しうる塩は抗ウイルス剤であって、家畜(たとえばイ
ヌ、ネコ、ウマ等)およびヒトなどの哺乳動物、並びに
鳥類(たとえばニワトリおよび七面鳥)のウイルス性感染
の治療に使用することができる。Ｒ1が
【化２０】 である本発明化合物(１)は、単純ヘルペスウイルス１お
よび２、水痘、帯状ウイルスおよびサイトメガロウイル
スの少なくとも１種に対して有効である。またこれらの
化合物は、種々の他のＤＮＡウイルスに対しても有効で
あると思われる。上記名称のウイルス以外のＤＮＡウイ
ルスの具体例としては、他のヘルペスウイルス(たとえ
ばエプスティン−バール(Ｅpstein−Ｂarr)ウイルス、
仮性狂犬病ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６等)、ポ
ックスウイルス(たとえばワクシニア、サル痘および筋
腫)、パポバウイルス(たとえば乳頭腫ウイルス)、Ｂ型
肝炎ウイルス、およびアデノウイルスが挙げられる。
よび２、水痘、帯状ウイルスおよびサイトメガロウイル
スの少なくとも１種に対して有効である。またこれらの
化合物は、種々の他のＤＮＡウイルスに対しても有効で
あると思われる。上記名称のウイルス以外のＤＮＡウイ
ルスの具体例としては、他のヘルペスウイルス(たとえ
ばエプスティン−バール(Ｅpstein−Ｂarr)ウイルス、
仮性狂犬病ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６等)、ポ
ックスウイルス(たとえばワクシニア、サル痘および筋
腫)、パポバウイルス(たとえば乳頭腫ウイルス)、Ｂ型
肝炎ウイルス、およびアデノウイルスが挙げられる。
【０００９】他の本発明化合物(１)の全ては、単純ヘル
ペスウイルス１および２、水痘−帯状ウイルス、サイト
メガロウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイル
ス、および上述の他のＤＮＡウイルスの少なくとも１種
に対して有効であると思われる。本発明化合物は、非経
口(たとえば静脈、腹腔内または筋肉注射で)、経口また
は局所投与することができる。本発明化合物は、感染治
療に有効な量で経口または非経口投与しうる。投与量は
勿論、感染の症状に左右されるが、多分、約１.０〜５
０mg／体重(kg)の範囲が適当と思われる。１日当り、適
当な間隔で数回にわたって投与することが望ましい。
ペスウイルス１および２、水痘−帯状ウイルス、サイト
メガロウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイル
ス、および上述の他のＤＮＡウイルスの少なくとも１種
に対して有効であると思われる。本発明化合物は、非経
口(たとえば静脈、腹腔内または筋肉注射で)、経口また
は局所投与することができる。本発明化合物は、感染治
療に有効な量で経口または非経口投与しうる。投与量は
勿論、感染の症状に左右されるが、多分、約１.０〜５
０mg／体重(kg)の範囲が適当と思われる。１日当り、適
当な間隔で数回にわたって投与することが望ましい。
【００１０】目、または他の外部組織(たとえば口およ
び皮膚)の感染の場合、患者の体の感染部に対して、軟
膏、クリーム、エアロゾル、ゲル、粉末、ローション、
懸濁液または溶液(たとえば目薬で)の製剤で局所的に適
用しうる。ビヒクル中の本発明化合物の濃度は勿論、感
染の症状に左右されるが、多分、約０.１〜７重量％の
範囲が適当と思われる。
び皮膚)の感染の場合、患者の体の感染部に対して、軟
膏、クリーム、エアロゾル、ゲル、粉末、ローション、
懸濁液または溶液(たとえば目薬で)の製剤で局所的に適
用しうる。ビヒクル中の本発明化合物の濃度は勿論、感
染の症状に左右されるが、多分、約０.１〜７重量％の
範囲が適当と思われる。
【００１１】本発明化合物は、式：
【化２１】 （式中、Ｒ4はクロロ、ブロモ、ヨード、アリールスル
ホネート、アルキルスルホネートおよび置換アルキルス
ルホネートなどの脱離可能基、たとえばp−トルエンス
ルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ等;およびＰ1およびＰ2は同
一もしくは異なって、アシル、ベンジル、トリチル、置
換トリチル(たとえば４−モノメトキシトリチルまたは
４,４'−ジメトキシトリチル)またはシリル基などのヒ
ドロキシ保護基である)の化合物(２)から製造すること
ができる。上記「アシル」とは、式:
ホネート、アルキルスルホネートおよび置換アルキルス
ルホネートなどの脱離可能基、たとえばp−トルエンス
ルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ等;およびＰ1およびＰ2は同
一もしくは異なって、アシル、ベンジル、トリチル、置
換トリチル(たとえば４−モノメトキシトリチルまたは
４,４'−ジメトキシトリチル)またはシリル基などのヒ
ドロキシ保護基である)の化合物(２)から製造すること
ができる。上記「アシル」とは、式:
【化２２】 (式中、Ｒ5は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル
またはフェニル基、好ましくはメチルまたはフェニルで
ある)の基を指称する。「シリル」とは、当該分野で公知
のシリル保護基を指称し、たとえばt−ブチルジメチル
シリル、t−ブチルジフェニルシリル、(トリフェニルメ
チル)ジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、
またはトリイソプロピルシリルが挙げられる。別法とし
て、Ｐ1とＰ2は共に合して、６〜８員環、たとえばベン
ジリデンアセタール、アセトニド、または１,３−(１,
１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘
導体を形成することができる。
またはフェニル基、好ましくはメチルまたはフェニルで
ある)の基を指称する。「シリル」とは、当該分野で公知
のシリル保護基を指称し、たとえばt−ブチルジメチル
シリル、t−ブチルジフェニルシリル、(トリフェニルメ
チル)ジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、
またはトリイソプロピルシリルが挙げられる。別法とし
て、Ｐ1とＰ2は共に合して、６〜８員環、たとえばベン
ジリデンアセタール、アセトニド、または１,３−(１,
１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘
導体を形成することができる。
【００１２】上記化合物(２)は、対応する後記式３の化
合物から、当該分野で公知の方法によって製造すること
ができる。たとえば、化合物(３)をp−トルエンスルホ
ニルクロリド／ピリジン、またはメタンスルホニルクロ
リドおよびトリエチルアミン、またはトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物およびピリジンで処理して、対応す
る、それぞれＲ4がp−トルエンスルホニルオキシ、メタ
ンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシである化合物(２)を得る。
合物から、当該分野で公知の方法によって製造すること
ができる。たとえば、化合物(３)をp−トルエンスルホ
ニルクロリド／ピリジン、またはメタンスルホニルクロ
リドおよびトリエチルアミン、またはトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物およびピリジンで処理して、対応す
る、それぞれＲ4がp−トルエンスルホニルオキシ、メタ
ンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシである化合物(２)を得る。
【００１３】別法として、Ｒ4がp−トルエンスルホニル
オキシである化合物(２)は、後記式６の異性体化合物か
ら、公知の方法で製造することもできる[Ｉ.ガリンカー
らの「Ｔetrahedron Ｌetters」(２３、４４６１頁、１
９８２年)参照]。たとえば、化合物(６)をトリフェニル
ホスフィンの存在下、ジエチルまたはジイソプロピルア
ゾジカルボキシレート、およびp−トルエンスルホン酸
亜鉛で処理して、Ｒ4がp−トルエンスルホニルオキシで
ある化合物(２)を得る。さらに別法として、Ｒ4がp−ト
ルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ
である化合物(２)はまた、化合物(６)を、トルエン、エ
ーテルまたはジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミ
ン、トリフェニルホスフィン、およびジエチルまたはジ
イソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、それぞ
れp−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸で処
理することによっても製造することができる。
オキシである化合物(２)は、後記式６の異性体化合物か
ら、公知の方法で製造することもできる[Ｉ.ガリンカー
らの「Ｔetrahedron Ｌetters」(２３、４４６１頁、１
９８２年)参照]。たとえば、化合物(６)をトリフェニル
ホスフィンの存在下、ジエチルまたはジイソプロピルア
ゾジカルボキシレート、およびp−トルエンスルホン酸
亜鉛で処理して、Ｒ4がp−トルエンスルホニルオキシで
ある化合物(２)を得る。さらに別法として、Ｒ4がp−ト
ルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ
である化合物(２)はまた、化合物(６)を、トルエン、エ
ーテルまたはジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミ
ン、トリフェニルホスフィン、およびジエチルまたはジ
イソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、それぞ
れp−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸で処
理することによっても製造することができる。
【００１４】Ｒ4がクロロ、ブロモまたはヨードである
化合物(２)は、化合物(６)をジメチルホルムアミドなど
の溶媒中、メチルトリフェノキシホスホニウムハライド
またはメチルトリフェニルホスホニウムハライド(すな
わち、クロリド、ブロミドまたはヨージド)で処理する
ことにより製造することができる。別法として、Ｒ4が
クロロ、ブロモまたはヨードである化合物(２)は、化合
物(６)から、トリフェニルホスフィン、ジエチルまたは
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、およびメチル
ヨージド、メチルブロミドまたはメチレンクロリドを用
い、当該分野で公知の方法に従って製造することができ
る。たとえば、Ｈ．ロイブナーらの「Ｈelv．Ｃhim．Ａc
ta．」(５９、２１００頁、１９７６年)参照。
化合物(２)は、化合物(６)をジメチルホルムアミドなど
の溶媒中、メチルトリフェノキシホスホニウムハライド
またはメチルトリフェニルホスホニウムハライド(すな
わち、クロリド、ブロミドまたはヨージド)で処理する
ことにより製造することができる。別法として、Ｒ4が
クロロ、ブロモまたはヨードである化合物(２)は、化合
物(６)から、トリフェニルホスフィン、ジエチルまたは
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、およびメチル
ヨージド、メチルブロミドまたはメチレンクロリドを用
い、当該分野で公知の方法に従って製造することができ
る。たとえば、Ｈ．ロイブナーらの「Ｈelv．Ｃhim．Ａc
ta．」(５９、２１００頁、１９７６年)参照。
【００１５】なお、化合物(３)および(６)は、後記式４
の公知化合物から以下に示す反応式に従って製造するこ
とができる[化合物(４)の製造については、Ｍ．オカベ
らの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３０、２２０３頁、１
９８９年);Ｍ．クーゲルマンらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐ
erkinＩ」(１１１３頁、１９７６年);Ｂ．ブラザー−レ
イドらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhim．Ｓoc．」(９２、６６６１
頁、１９７０年)参照]。
の公知化合物から以下に示す反応式に従って製造するこ
とができる[化合物(４)の製造については、Ｍ．オカベ
らの「Ｔetrahedron Ｌetters」(３０、２２０３頁、１
９８９年);Ｍ．クーゲルマンらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐ
erkinＩ」(１１１３頁、１９７６年);Ｂ．ブラザー−レ
イドらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhim．Ｓoc．」(９２、６６６１
頁、１９７０年)参照]。
【化２３】 化合物(４)を当該分野で公知の各種ヒドロキシル保護剤
で処理して、化合物(５)を得る。
で処理して、化合物(５)を得る。
【００１６】Ｐ1およびＰ2が共にアセチルである化合物
(５)は、式:
(５)は、式:
【化２４】 のトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールの直接還元によ
っても得ることができる[Ｎ．グリーンスプーンらの
「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(５３、３７２３頁、１９８８年)
参照]。別法として、この化合物(５)はまた、トリ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−グルカールをテトラヒドロフランおよ
び／またはジメトキシエタンなどの中性溶媒中、Ｃu
(Ｉ)Ｂrおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(Ｏ)の存在下、ホウ水素化ナトリウムで処理す
ることによっても得ることができる。化合物(５)をボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体でハイドロボレーション(h
ydroboration)を行った後、水性重炭酸ナトリウムおよ
び３０％過酸化水素で処理して、化合物(３)と異性体化
合物(６)の混合物を得、これらをたとえばシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーで分離することができる。
っても得ることができる[Ｎ．グリーンスプーンらの
「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(５３、３７２３頁、１９８８年)
参照]。別法として、この化合物(５)はまた、トリ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−グルカールをテトラヒドロフランおよ
び／またはジメトキシエタンなどの中性溶媒中、Ｃu
(Ｉ)Ｂrおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(Ｏ)の存在下、ホウ水素化ナトリウムで処理す
ることによっても得ることができる。化合物(５)をボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体でハイドロボレーション(h
ydroboration)を行った後、水性重炭酸ナトリウムおよ
び３０％過酸化水素で処理して、化合物(３)と異性体化
合物(６)の混合物を得、これらをたとえばシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーで分離することができる。
【００１７】化合物(２)をジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、またはスルホラン(テトラメチレン
スルホン)などの中性極性溶媒中、炭酸カリウム、水素
化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの塩基、および
必要に応じて金属キレート化剤[たとえば１８−クラウ
ン−６(１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロ
オクタデカン)または１５−クラウン−５(１,４,７,１
０,１３−ペンタオクタシクロペンタデカン)]の存在
下、式:
チルスルホキシド、またはスルホラン(テトラメチレン
スルホン)などの中性極性溶媒中、炭酸カリウム、水素
化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの塩基、および
必要に応じて金属キレート化剤[たとえば１８−クラウ
ン−６(１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロ
オクタデカン)または１５−クラウン−５(１,４,７,１
０,１３−ペンタオクタシクロペンタデカン)]の存在
下、式:
【化２５】 の化合物(７)で処理して、式：
【化２６】 の化合物（８)を得る。
【００１８】別法として、化合物(８)は、化合物(２)を
ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
などの溶媒中、予め形成した化合物(７)の塩、たとえば
式:
ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド
などの溶媒中、予め形成した化合物(７)の塩、たとえば
式:
【化２７】 のテトラ(n−ブチル)アンモニウム塩(９)で処理するこ
とにより製造することができる。
とにより製造することができる。
【００１９】化合物(８)のヒドロキシ保護基を脱離し
て、Ｒ1が
て、Ｒ1が
【化２８】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。保護基Ｐ1およびＰ2がアシル基のとき、触媒ナト
リウム・メトキシド／メタノールで処理するか、あるい
はＰ1およびＰ2がアセチル基のとき、１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)／ベンゼ
ンで処理することにより、それらの保護基を選択的に脱
離することができる[バプチステラらの「Ｓynthesis」(４
３６頁、１９８９年)参照]。化合物(８)の保護基Ｐ1お
よびＰ2がシリル基のとき、フルオライドイオン(たとえ
ばテトラブチルアンモニウムフルオライド)で処理する
ことにより、それらの保護基を選択的に脱離することが
できる。化合物(８)の保護基Ｐ1およびＰ2がベンジルの
ときボロントリクロリドで処理することにより、それら
の保護基を選択的に脱離することができる。
得る。保護基Ｐ1およびＰ2がアシル基のとき、触媒ナト
リウム・メトキシド／メタノールで処理するか、あるい
はＰ1およびＰ2がアセチル基のとき、１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)／ベンゼ
ンで処理することにより、それらの保護基を選択的に脱
離することができる[バプチステラらの「Ｓynthesis」(４
３６頁、１９８９年)参照]。化合物(８)の保護基Ｐ1お
よびＰ2がシリル基のとき、フルオライドイオン(たとえ
ばテトラブチルアンモニウムフルオライド)で処理する
ことにより、それらの保護基を選択的に脱離することが
できる。化合物(８)の保護基Ｐ1およびＰ2がベンジルの
ときボロントリクロリドで処理することにより、それら
の保護基を選択的に脱離することができる。
【００２０】化合物(２)を上記化合物(８)の製造で用い
た条件に類似する条件下、式:
た条件に類似する条件下、式:
【化２９】 の化合物(１０)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩で処理して、式：
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩で処理して、式：
【化３０】 の化合物（１１)を得る。化合物(１１)のヒドロキシＰ1
およびＰ2保護基を、化合物(８)の場合と同様に選択的
脱離に付して、Ｒ1が
およびＰ2保護基を、化合物(８)の場合と同様に選択的
脱離に付して、Ｒ1が
【化３１】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。
得る。
【００２１】化合物(２)を上記化合物(８)の製造で用い
た条件に類似する条件下、グアニンの保護体、たとえば
式:
た条件に類似する条件下、グアニンの保護体、たとえば
式:
【化３２】 の化合物(１２)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させて、式:
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させて、式:
【化３３】 の化合物(１３)を得る。ヒドロキシ保護基Ｐ1およびＰ2
とプリンＯ−ベンジル保護基を脱離して、Ｒ1が、
とプリンＯ−ベンジル保護基を脱離して、Ｒ1が、
【化３４】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。
得る。
【００２２】化合物(１３)のヒドロキシ保護基Ｐ1およ
びＰ2がアシルのとき、触媒ナトリウム・メトキシド／
メタノールまたはメタノール性アンモニアを用いて、そ
れらの保護基を選択的に脱離することができる。次い
で、水性アルコール性鉱酸(たとえば水性メタノール性
塩酸)、ナトリウム／アンモニア水、または水添分解(た
とえばシクロヘキセンおよびエタノール中、水酸化パラ
ジウム／炭素を使用)で処理することにより、プリン成
分のＯ−ベンジル保護基の脱離を行うことができる。別
法として、最初にＯ−ベンジルプリン保護基を脱離した
後、アシルヒドロキシ保護基の脱離を行うことができ
る。化合物(１３)のヒドロキシ保護基Ｐ1およびＰ2がシ
リルのとき、フルオライドイオン(たとえばテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン)で
処理することにより、それらの保護基を選択的に脱離す
ることができる。次いで、水性アルコール性鉱酸または
水添分解で、プリンＯ−ベンジル保護基を脱離すること
ができる。化合物(１３)の保護基の全てがベンジルのと
き、ナトリウム／アンモニア水、水添分解(たとえばシ
クロヘキセンおよびエタノール中、水酸化パラジウム／
炭素を使用)、またはボロントリクロリド／メチレンク
ロリドで処理することにより、全ベンジル基の脱離を行
うことができる。
びＰ2がアシルのとき、触媒ナトリウム・メトキシド／
メタノールまたはメタノール性アンモニアを用いて、そ
れらの保護基を選択的に脱離することができる。次い
で、水性アルコール性鉱酸(たとえば水性メタノール性
塩酸)、ナトリウム／アンモニア水、または水添分解(た
とえばシクロヘキセンおよびエタノール中、水酸化パラ
ジウム／炭素を使用)で処理することにより、プリン成
分のＯ−ベンジル保護基の脱離を行うことができる。別
法として、最初にＯ−ベンジルプリン保護基を脱離した
後、アシルヒドロキシ保護基の脱離を行うことができ
る。化合物(１３)のヒドロキシ保護基Ｐ1およびＰ2がシ
リルのとき、フルオライドイオン(たとえばテトラブチ
ルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン)で
処理することにより、それらの保護基を選択的に脱離す
ることができる。次いで、水性アルコール性鉱酸または
水添分解で、プリンＯ−ベンジル保護基を脱離すること
ができる。化合物(１３)の保護基の全てがベンジルのと
き、ナトリウム／アンモニア水、水添分解(たとえばシ
クロヘキセンおよびエタノール中、水酸化パラジウム／
炭素を使用)、またはボロントリクロリド／メチレンク
ロリドで処理することにより、全ベンジル基の脱離を行
うことができる。
【００２３】またＲ1が
【化３５】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
は、Ｐ1およびＰ2がアシルである化合物(８)または(１
１)を、還流温度にて過剰のナトリウム・メトキシド／
メタノールで処理した後、たとえば温水性塩酸による酸
加水分解を行うことによっても製造することができる。
別法として、この本発明化合物(１)は、Ｒ1が
は、Ｐ1およびＰ2がアシルである化合物(８)または(１
１)を、還流温度にて過剰のナトリウム・メトキシド／
メタノールで処理した後、たとえば温水性塩酸による酸
加水分解を行うことによっても製造することができる。
別法として、この本発明化合物(１)は、Ｒ1が
【化３６】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)か
ら、酸加水分解(たとえば温水性塩酸を使用)によって製
造することができる。化合物(２)を上記化合物(８)の製
造で用いた条件に類似する条件下、メチル−５(４)−
(シアノメチル)−イミダゾール−４(５)−カルボキシレ
ートと反応させた後、アンモニアおよび水性炭酸ナトリ
ウム−エタノールで連続処理し、次いでＰ1およびＰ2保
護基を脱離して[マックジィらの「Ｎucleosides ＆ Ｎ
ucleotides」(９、(６)、８１５頁、１９９０年)参照]、
Ｒ1が
ら、酸加水分解(たとえば温水性塩酸を使用)によって製
造することができる。化合物(２)を上記化合物(８)の製
造で用いた条件に類似する条件下、メチル−５(４)−
(シアノメチル)−イミダゾール−４(５)−カルボキシレ
ートと反応させた後、アンモニアおよび水性炭酸ナトリ
ウム−エタノールで連続処理し、次いでＰ1およびＰ2保
護基を脱離して[マックジィらの「Ｎucleosides ＆ Ｎ
ucleotides」(９、(６)、８１５頁、１９９０年)参照]、
Ｒ1が
【化３７】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。
得る。
【００２４】Ｒ1が
【化３８】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
は、化合物(８)から製造することができる。たとえば、
ヒドロキシ保護基Ｐ1およびＰ2がアシルまたはシリル基
のとき、最初に水素添加(たとえばアンモニウムホルメ
ートおよびメタノールまたはエタノール中のパラジウム
／炭素、シクロヘキサンおよびエタノール中のパラジウ
ム／炭素、パラジウム／炭素、水素およびエタノール)
でクロロ基を還元し、次いで保護基Ｐ1およびＰ2を脱離
することができる。Ｐ1およびＰ2がアシルのとき、触媒
ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノール
性アンモニアを用いて、それらの保護基を脱離でき、ま
たＰ1およびＰ2がシリルのとき、フルオライドイオンを
用いて、それらの保護基を脱離することができる。別法
として、最初にＰ1およびＰ2アシルまたはシリル保護基
を脱離し、次いでクロロ基を還元することができる。ヒ
ドロキシ保護基Ｐ1およびＰ2がベンジルのとき、脱保護
およびクロロ基の還元は、水添分解(たとえばシクロヘ
キセンおよびエタノール中の水酸化パラジウム／炭素ま
たはアンモニウムホルメートもしくはギ酸およびメタノ
ールまたはエタノール中のパラジウム／炭素を使用)に
より一段階で行うことができる。
は、化合物(８)から製造することができる。たとえば、
ヒドロキシ保護基Ｐ1およびＰ2がアシルまたはシリル基
のとき、最初に水素添加(たとえばアンモニウムホルメ
ートおよびメタノールまたはエタノール中のパラジウム
／炭素、シクロヘキサンおよびエタノール中のパラジウ
ム／炭素、パラジウム／炭素、水素およびエタノール)
でクロロ基を還元し、次いで保護基Ｐ1およびＰ2を脱離
することができる。Ｐ1およびＰ2がアシルのとき、触媒
ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノール
性アンモニアを用いて、それらの保護基を脱離でき、ま
たＰ1およびＰ2がシリルのとき、フルオライドイオンを
用いて、それらの保護基を脱離することができる。別法
として、最初にＰ1およびＰ2アシルまたはシリル保護基
を脱離し、次いでクロロ基を還元することができる。ヒ
ドロキシ保護基Ｐ1およびＰ2がベンジルのとき、脱保護
およびクロロ基の還元は、水添分解(たとえばシクロヘ
キセンおよびエタノール中の水酸化パラジウム／炭素ま
たはアンモニウムホルメートもしくはギ酸およびメタノ
ールまたはエタノール中のパラジウム／炭素を使用)に
より一段階で行うことができる。
【００２５】別法として、この本発明化合物(１)は、化
合物(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似す
る条件下、式:
合物(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似す
る条件下、式:
【化３９】 の任意保護化合物(１４)またはその予め形成した塩、た
とえばテトラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた
後、当該分野で公知の方法で保護基の脱離を行うことに
より、製造することができる。任意保護化合物(１４)
は、アシル、トリチルまたは置換トリチル(たとえば４
−モノメトキシトリチルまたは４,４'−ジメトキシトリ
チル)などの保護基でアミノ基を保護することができ
る。
とえばテトラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた
後、当該分野で公知の方法で保護基の脱離を行うことに
より、製造することができる。任意保護化合物(１４)
は、アシル、トリチルまたは置換トリチル(たとえば４
−モノメトキシトリチルまたは４,４'−ジメトキシトリ
チル)などの保護基でアミノ基を保護することができ
る。
【００２６】Ｒ1が
【化４０】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
は、化合物(８)から、当該分野で公知の方法に従って、
温メタノール性アンモニアによる処理によって製造する
ことができる[マーチンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２
８、３５８頁、１９８５年)参照]。化合物(８)のヒドロ
キシ保護基Ｐ1およびＰ2がアシルのとき、たとえば温メ
タノール性アンモニアによる処理は、クロロ基のアミノ
基による置換と、同時にアシルヒドロキシ保護基の脱離
をもたらす。化合物(８)のヒドロキシ保護基Ｐ1および
Ｐ2がベンジルまたはシリル基のとき、最初にクロロ基
とアミノ基の置換を行い、次いでＰ1およびＰ2保護基を
脱離することができる。
は、化合物(８)から、当該分野で公知の方法に従って、
温メタノール性アンモニアによる処理によって製造する
ことができる[マーチンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２
８、３５８頁、１９８５年)参照]。化合物(８)のヒドロ
キシ保護基Ｐ1およびＰ2がアシルのとき、たとえば温メ
タノール性アンモニアによる処理は、クロロ基のアミノ
基による置換と、同時にアシルヒドロキシ保護基の脱離
をもたらす。化合物(８)のヒドロキシ保護基Ｐ1および
Ｐ2がベンジルまたはシリル基のとき、最初にクロロ基
とアミノ基の置換を行い、次いでＰ1およびＰ2保護基を
脱離することができる。
【００２７】別法として、この本発明化合物(１)は、化
合物(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似す
る条件下、式:
合物(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似す
る条件下、式:
【化４１】 の任意保護化合物(１５)またはその予め形成した塩、た
とえばテトラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた
後、当該分野で公知の方法で保護基を脱離することによ
り製造することができる。任意保護体の化合物(１５)
は、たとえばアシル、トリチルまたは置換トリチルとい
った基でアミノ基を保護することができる。
とえばテトラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた
後、当該分野で公知の方法で保護基を脱離することによ
り製造することができる。任意保護体の化合物(１５)
は、たとえばアシル、トリチルまたは置換トリチルとい
った基でアミノ基を保護することができる。
【００２８】Ｒ1が
【化４２】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
は、対応する化合物(８)またはＲ1が
は、対応する化合物(８)またはＲ1が
【化４３】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)か
ら、当該分野で公知の方法に従って製造することができ
る。たとえば、ガースターらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓo
c．」(８７、３７５２頁、１９６５年);オジルビィらの
「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」(６２、２７０２頁、１９８４年);
ハーンデンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３０、１６３６
頁、１９８７年)参照。別法として、この本発明化合物
(１)は、化合物(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条
件に類似する条件下、式:
ら、当該分野で公知の方法に従って製造することができ
る。たとえば、ガースターらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓo
c．」(８７、３７５２頁、１９６５年);オジルビィらの
「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」(６２、２７０２頁、１９８４年);
ハーンデンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３０、１６３６
頁、１９８７年)参照。別法として、この本発明化合物
(１)は、化合物(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条
件に類似する条件下、式:
【化４４】 の化合物(１６)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた後、当該
分野で公知の方法で保護基を脱離することにより製造す
ることができる。化合物(１６)は、化合物(７)から、当
該分野の公知の方法によって製造することができる。た
とえば、ボウレスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(６、４７１
頁、１９６３年);マックコスらの「Ｔetrahedron Ｌett
ers」(２６、１８１５頁、１９８５年)参照。
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた後、当該
分野で公知の方法で保護基を脱離することにより製造す
ることができる。化合物(１６)は、化合物(７)から、当
該分野の公知の方法によって製造することができる。た
とえば、ボウレスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(６、４７１
頁、１９６３年);マックコスらの「Ｔetrahedron Ｌett
ers」(２６、１８１５頁、１９８５年)参照。
【００２９】化合物(２)を上記化合物(８)の製造で用い
た条件に類似する条件下、式：
た条件に類似する条件下、式：
【化４５】 の化合物（１７)の任意アミノ保護体またはその予め形
成した塩、たとえばテトラ(n−ブチル)アンモニウム塩
と反応させ、次いで保護基を脱離して、対応するＲ1が
成した塩、たとえばテトラ(n−ブチル)アンモニウム塩
と反応させ、次いで保護基を脱離して、対応するＲ1が
【化４６】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。化合物(１７)の任意のアミノ保護基としては、ア
シル、トリチルおよび置換トリチルが挙げられる。
得る。化合物(１７)の任意のアミノ保護基としては、ア
シル、トリチルおよび置換トリチルが挙げられる。
【００３０】別法として、化合物(２)を上記化合物(８)
の製造で用いた条件に類似する条件下、式:
の製造で用いた条件に類似する条件下、式:
【化４７】 の化合物(１８)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた後、保護
基を脱離して、Ｒ1が
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた後、保護
基を脱離して、Ｒ1が
【化４８】 、およびＲ2とＲ3が水素である本発明化合物(１)を得
る。さらにまた、この本発明化合物(１)は、化合物(２)
を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似する条件
下、式:
る。さらにまた、この本発明化合物(１)は、化合物(２)
を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似する条件
下、式:
【化４９】 の化合物(１９)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた後、クロ
ロ基の酸加水分解および同時にまたはその後にＰ1およ
びＰ2保護基の脱離を行うことによっても製造すること
ができる。
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させた後、クロ
ロ基の酸加水分解および同時にまたはその後にＰ1およ
びＰ2保護基の脱離を行うことによっても製造すること
ができる。
【００３１】化合物(２)を上記化合物(８)の製造で用い
た条件に類似する条件下、式:
た条件に類似する条件下、式:
【化５０】 の化合物(２０)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させ、次いでＰ1
およびＰ2保護基を脱離して、対応するＲ1が
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させ、次いでＰ1
およびＰ2保護基を脱離して、対応するＲ1が
【化５１】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。別法として、この本発明化合物(１)は、以下の手
順によっても製造することができる。すなわち、化合物
(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似する条
件下、式:
得る。別法として、この本発明化合物(１)は、以下の手
順によっても製造することができる。すなわち、化合物
(２)を上記化合物(８)の製造で用いた条件に類似する条
件下、式:
【化５２】 の化合物(２１)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させて、対応す
る式:
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させて、対応す
る式:
【化５３】 の化合物(２２)を得る。化合物(２２)を温アンモニア／
アルコール(メタノールまたはエタノール)で処理し、同
時にまたはその後にＰ1およびＰ2保護基を脱離して、Ｒ
1が
アルコール(メタノールまたはエタノール)で処理し、同
時にまたはその後にＰ1およびＰ2保護基を脱離して、Ｒ
1が
【化５４】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。
得る。
【００３２】Ｒ1が
【化５５】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
は、化合物(２２)から、上述の操作に従ってＰ1および
Ｐ2保護基を選択的脱離することにより製造することが
できる。Ｒ1が
は、化合物(２２)から、上述の操作に従ってＰ1および
Ｐ2保護基を選択的脱離することにより製造することが
できる。Ｒ1が
【化５６】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)の
クロロ基の酸加水分解(たとえば温水性塩酸を使用)また
は塩基加水分解(たとえば水性メタノール性水酸化ナト
リウムを使用)を行って、Ｒ1が
クロロ基の酸加水分解(たとえば温水性塩酸を使用)また
は塩基加水分解(たとえば水性メタノール性水酸化ナト
リウムを使用)を行って、Ｒ1が
【化５７】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。別法として、この本発明化合物(１)は、Ｒ1が
得る。別法として、この本発明化合物(１)は、Ｒ1が
【化５８】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
を、当該分野で公知の方法に従い、アデノシンデアミナ
ーゼで処理することによっても製造することができる
[ロビンスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２７、１４８６
頁、１９８４年);オジルビィらの「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」
(６２、２４１頁、１９８４年)参照]。
を、当該分野で公知の方法に従い、アデノシンデアミナ
ーゼで処理することによっても製造することができる
[ロビンスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２７、１４８６
頁、１９８４年);オジルビィらの「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」
(６２、２４１頁、１９８４年)参照]。
【００３３】Ｒ1が
【化５９】 、Ｘ2がメチル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ
またはアミノ、およびＲ２とＲ３が共に水素である本発
明化合物(１)は、対応するＸ2,Ｒ2およびＲ3が水素であ
る本発明化合物(１)から、当該分野で公知の方法に従っ
て製造することができる。Ｒ1が
またはアミノ、およびＲ２とＲ３が共に水素である本発
明化合物(１)は、対応するＸ2,Ｒ2およびＲ3が水素であ
る本発明化合物(１)から、当該分野で公知の方法に従っ
て製造することができる。Ｒ1が
【化６０】 、Ｘ2がフルオロ、およびＲ2とＲ3が共に水素である本
発明化合物(１)は、対応するＸ2がブロモまたはヨー
ド、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
から製造することができる。アミノ基は任意に、アシル
保護基で保護しうる。フルオライドイオン(たとえばジ
メチルホルムアミドまたはジエチレングリコールなどの
溶媒中のナトリウムまたはカリウムフルオライド、また
はテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒド
ロフラン)で処理した後、たとえば触媒ナトリウム・メ
トキシド／メタノールまたはメタノール性アンモニアを
用いて、任意アシル保護基の脱離を行って、Ｒ1が
発明化合物(１)は、対応するＸ2がブロモまたはヨー
ド、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
から製造することができる。アミノ基は任意に、アシル
保護基で保護しうる。フルオライドイオン(たとえばジ
メチルホルムアミドまたはジエチレングリコールなどの
溶媒中のナトリウムまたはカリウムフルオライド、また
はテトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒド
ロフラン)で処理した後、たとえば触媒ナトリウム・メ
トキシド／メタノールまたはメタノール性アンモニアを
用いて、任意アシル保護基の脱離を行って、Ｒ1が
【化６１】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。
得る。
【００３４】Ｒ1が
【化６２】 、Ｘ2がメチル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ
またはアミノ、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明
化合物(１)は、対応するＸ2,Ｒ2およびＲ3が水素である
本発明化合物(１)から、当該分野で公知の操作で製造す
ることができる。アミノ基は任意に、アシル保護基で保
護しうる。
またはアミノ、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明
化合物(１)は、対応するＸ2,Ｒ2およびＲ3が水素である
本発明化合物(１)から、当該分野で公知の操作で製造す
ることができる。アミノ基は任意に、アシル保護基で保
護しうる。
【００３５】Ｒ1が
【化６３】 、Ｘ2がフルオロ、およびＲ2とＲ3が共に水素である本
発明化合物(１)は、対応するＸ2がブロモまたはヨー
ド、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
から製造することができる。アミノ基は任意に、アシル
保護基で保護することができる。フルオライドイオン
(たとえばジメチルホルムアミドまたはジエチレングリ
コールなどの溶媒中のナトリウムまたはカリウムフルオ
ライド、またはテトラブチルアンモニウムフルオライド
／テトラヒドロフラン)で処理した後、たとえば触媒ナ
トリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノール性
アンモニアを用いて、任意のアシル保護基を脱離して、
Ｒ1が
発明化合物(１)は、対応するＸ2がブロモまたはヨー
ド、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
から製造することができる。アミノ基は任意に、アシル
保護基で保護することができる。フルオライドイオン
(たとえばジメチルホルムアミドまたはジエチレングリ
コールなどの溶媒中のナトリウムまたはカリウムフルオ
ライド、またはテトラブチルアンモニウムフルオライド
／テトラヒドロフラン)で処理した後、たとえば触媒ナ
トリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノール性
アンモニアを用いて、任意のアシル保護基を脱離して、
Ｒ1が
【化６４】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)を
得る。
得る。
【００３６】Ｒ1が
【化６５】 、Ｘ2がメチル、クロロ、ブロモ、ヨードまたはヒドロ
キシ、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物
(１)は、対応するＸ2,Ｒ2およびＲ3が水素である本発明
化合物(１)から、当該分野で公知の操作に従って製造す
ることができる。アミノ基は任意に、アシル保護基で保
護することができる。Ｒ1が
キシ、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物
(１)は、対応するＸ2,Ｒ2およびＲ3が水素である本発明
化合物(１)から、当該分野で公知の操作に従って製造す
ることができる。アミノ基は任意に、アシル保護基で保
護することができる。Ｒ1が
【化６６】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)
は、式：
は、式：
【化６７】 の化合物（２３)から、当該分野で公知の方法で製造す
ることができる。化合物(２３)は、Ｒ1が
ることができる。化合物(２３)は、Ｒ1が
【化６８】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)か
ら、公知の方法で製造することができる。アミノ基は任
意に、アシル保護基で保護することができる。
ら、公知の方法で製造することができる。アミノ基は任
意に、アシル保護基で保護することができる。
【００３７】なお、８−置換プリンヌクレオシドおよび
ヌクレオシド誘導体の一般的製造法については、たとえ
ばロビンスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２７、１４８６
頁、１９８４年);ホームズらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓo
c．」(８６、１２４２頁、１９６４年);ロングらの「Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．」(３２、２７５１頁、１９６７年):ホー
ムズらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(８７、１７７２
頁、１９６５年);イケハラらの「Ｔetrahedron」(２６、
４２５１頁、１９７０年);ブレントナールらの「Ｔetrah
edron Ｌetters」(２５９５頁、１９７２年);イケハラ
らの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」(１３、１１４０頁、１
９６５年);イケハラらの「Ｃhem．Ｃommun．」１５０９
頁、１９６８年)参照。
ヌクレオシド誘導体の一般的製造法については、たとえ
ばロビンスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２７、１４８６
頁、１９８４年);ホームズらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓo
c．」(８６、１２４２頁、１９６４年);ロングらの「Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．」(３２、２７５１頁、１９６７年):ホー
ムズらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(８７、１７７２
頁、１９６５年);イケハラらの「Ｔetrahedron」(２６、
４２５１頁、１９７０年);ブレントナールらの「Ｔetrah
edron Ｌetters」(２５９５頁、１９７２年);イケハラ
らの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．」(１３、１１４０頁、１
９６５年);イケハラらの「Ｃhem．Ｃommun．」１５０９
頁、１９６８年)参照。
【００３８】Ｒ1が
【化６９】 、Ｒ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、Ｒ1
が
が
【化７０】 、およびＲ2とＲ3が共に水素である本発明化合物(１)か
ら、公知の操作に従って製造することができる。たとえ
ばモントゴメリィらの「Ｓynthetic ＰroceduresＩn
Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」[Ｖol．１、Ｗ.Ｗ.ゾル
バッハおよびＲ.Ｓ.チプソン編、インターサイエンス・
パブリッシャーズ(ジョン・ウイリィ・アンド・サン
ズ)、Ｎ.Ｙ.、２０５頁、１９６８年]参照。
ら、公知の操作に従って製造することができる。たとえ
ばモントゴメリィらの「Ｓynthetic ＰroceduresＩn
Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」[Ｖol．１、Ｗ.Ｗ.ゾル
バッハおよびＲ.Ｓ.チプソン編、インターサイエンス・
パブリッシャーズ(ジョン・ウイリィ・アンド・サン
ズ)、Ｎ.Ｙ.、２０５頁、１９６８年]参照。
【００３９】化合物(２)を上記化合物(８)の製造で用い
た条件に類似する条件下、式:
た条件に類似する条件下、式:
【化７１】 の化合物(２４)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩(ここで、Ｘ6は水素、
フルオロ、メチル、エチル、n−プロピル、２−クロロ
エチルまたは２−フルオロエチル)で処理して、式:
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩(ここで、Ｘ6は水素、
フルオロ、メチル、エチル、n−プロピル、２−クロロ
エチルまたは２−フルオロエチル)で処理して、式:
【化７２】 (式中、Ｘ6は水素、フルオロ、メチル、エチル、n−プ
ロピル、２−クロロエチル、または２−フルオロエチル
である)の化合物(２５)を得る。ヒドロキシ保護基Ｐ1お
よびＰ2を脱離して、本発明化合物(１)を得る。たとえ
ば、Ｐ1およびＰ2がアシル保護基のとき、これらの基は
ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノール
性アンモニアで処理することにより脱離しうる。Ｐ1お
よびＰ2がシリル保護基のとき、脱保護はフルオライド
イオンを用いて行うことができる。Ｐ1およびＰ2がベン
ジル保護基のとき、水添分解(たとえばシクロヘキセン
およびエタノール中、水酸化パラジウム／炭素を使用)
またはポロントリクロリドによる処理で、脱保護を行う
ことができる。
ロピル、２−クロロエチル、または２−フルオロエチル
である)の化合物(２５)を得る。ヒドロキシ保護基Ｐ1お
よびＰ2を脱離して、本発明化合物(１)を得る。たとえ
ば、Ｐ1およびＰ2がアシル保護基のとき、これらの基は
ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタノール
性アンモニアで処理することにより脱離しうる。Ｐ1お
よびＰ2がシリル保護基のとき、脱保護はフルオライド
イオンを用いて行うことができる。Ｐ1およびＰ2がベン
ジル保護基のとき、水添分解(たとえばシクロヘキセン
およびエタノール中、水酸化パラジウム／炭素を使用)
またはポロントリクロリドによる処理で、脱保護を行う
ことができる。
【００４０】Ｘ6が２−クロロエチルまたは２−フルオ
ロエチルである化合物(２４)は、当該分野で公知の方法
に従って製造することができる[グリーングルらの「Ｊ．
Ｍed．Ｃhem．」(２８、１６７９頁、１９８５年)および
(３０、１１９９頁、１９８７年)参照]。Ｒ1が
ロエチルである化合物(２４)は、当該分野で公知の方法
に従って製造することができる[グリーングルらの「Ｊ．
Ｍed．Ｃhem．」(２８、１６７９頁、１９８５年)および
(３０、１１９９頁、１９８７年)参照]。Ｒ1が
【化７３】 、Ｘ6がフルオロ、Ｒ2およびＲ3が共に水素である本発
明化合物(１)は、対応するＸ6が水素である本発明化合
物(１)またはＸ6が水素である化合物(２５)を、公知の
方法に従いトリフルオロメチルヒポフルオライトによる
フッ素化で処理することによっても、製造することがで
きる。化合物(２５)を用いるとき、保護基Ｐ1およびＰ2
はアシル保護基であって、フッ素化後に脱離される。フ
ッ素化操作は、ロビンスらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓo
c．」(９３、５２７７頁、１９７１年)および「Ｃhem．Ｃ
ommuns．」(１８頁、１９７２年)並びにリンらの「Ｊ．Ｍ
ed．Ｃhem．」(２６、１６９１頁、１９８３年)に記載さ
れている。
明化合物(１)は、対応するＸ6が水素である本発明化合
物(１)またはＸ6が水素である化合物(２５)を、公知の
方法に従いトリフルオロメチルヒポフルオライトによる
フッ素化で処理することによっても、製造することがで
きる。化合物(２５)を用いるとき、保護基Ｐ1およびＰ2
はアシル保護基であって、フッ素化後に脱離される。フ
ッ素化操作は、ロビンスらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓo
c．」(９３、５２７７頁、１９７１年)および「Ｃhem．Ｃ
ommuns．」(１８頁、１９７２年)並びにリンらの「Ｊ．Ｍ
ed．Ｃhem．」(２６、１６９１頁、１９８３年)に記載さ
れている。
【００４１】またＲ1が
【化７４】 、Ｘ6が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル、
Ｒ2およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、
式：
Ｒ2およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、
式：
【化７５】 （式中、Ｐ3はＰ1およびＰ2の存在下で選択的に脱離さ
れうる保護基である)の化合物(２６)からも、製造する
ことができる。なお、Ｐ3はたとえば、Ｐ1およびＰ2が
ベンジルまたはアシル保護基のとき、シリル、トリチル
または置換トリチル保護基であってよい。同様に、Ｐ3
はＰ1およびＰ2がシリル保護基のとき、アシルまたはベ
ンジル保護基であってよい。Ｐ3の選択的脱離によっ
て、対応する２−ヒドロキシエチル置換基を有するピリ
ミジンジオンが得られる。この化合物をトリフェニルホ
スフィン−四塩化炭素で処理した後、Ｐ1およびＰ2保護
基を脱離して、Ｒ1が
れうる保護基である)の化合物(２６)からも、製造する
ことができる。なお、Ｐ3はたとえば、Ｐ1およびＰ2が
ベンジルまたはアシル保護基のとき、シリル、トリチル
または置換トリチル保護基であってよい。同様に、Ｐ3
はＰ1およびＰ2がシリル保護基のとき、アシルまたはベ
ンジル保護基であってよい。Ｐ3の選択的脱離によっ
て、対応する２−ヒドロキシエチル置換基を有するピリ
ミジンジオンが得られる。この化合物をトリフェニルホ
スフィン−四塩化炭素で処理した後、Ｐ1およびＰ2保護
基を脱離して、Ｒ1が
【化７６】 、Ｘ6が２−クロロエチル、Ｒ2およびＲ3が共に水素で
ある本発明化合物(１)を得る。上記トリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素の代わりに、トリフェニルホスフィン
−Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはトリフェニルホスフ
ィン−Ｎ−ブロモスクシンイミド−テトラブチルアンモ
ニウムヨージドを用いて同様な処理を行い、それぞれ対
応する２−ブロモエチルまたは２−ヨードエチル置換基
を有するピリミジンジオンを得る[グリーングルらの
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２８、１６７９頁、１９８５年)
参照]。次いでフルオライドイオンで処理した後、Ｐ1お
よびＰ２保護基の脱離を行って、Ｒ１が
ある本発明化合物(１)を得る。上記トリフェニルホスフ
ィン−四塩化炭素の代わりに、トリフェニルホスフィン
−Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはトリフェニルホスフ
ィン−Ｎ−ブロモスクシンイミド−テトラブチルアンモ
ニウムヨージドを用いて同様な処理を行い、それぞれ対
応する２−ブロモエチルまたは２−ヨードエチル置換基
を有するピリミジンジオンを得る[グリーングルらの
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２８、１６７９頁、１９８５年)
参照]。次いでフルオライドイオンで処理した後、Ｐ1お
よびＰ２保護基の脱離を行って、Ｒ１が
【化７７】 、Ｘ6が２−フルオロエチル、Ｒ2およびＲ3が水素であ
る本発明化合物(１)を得る。Ｐ1およびＰ2がシリル保護
基のとき、脱保護はフルオライドイオンによる処理のと
きに起るであろう。別法として、これらの２−フルオロ
エチル化合物は、Ｘ6が２−ヒドロキシエチルである化
合物(２５)をジエチルアミノサルファトリフルオライド
で処理した後、Ｐ1およびＰ2保護基を脱離することによ
っても、得ることができる。
る本発明化合物(１)を得る。Ｐ1およびＰ2がシリル保護
基のとき、脱保護はフルオライドイオンによる処理のと
きに起るであろう。別法として、これらの２−フルオロ
エチル化合物は、Ｘ6が２−ヒドロキシエチルである化
合物(２５)をジエチルアミノサルファトリフルオライド
で処理した後、Ｐ1およびＰ2保護基を脱離することによ
っても、得ることができる。
【００４２】上記化合物(２６)は、化合物(２)を上記化
合物(２５)(ここで、たとえばＸ6は水素、メチルまたは
エチル)の製造で用いた条件に類似する条件下、式:
合物(２５)(ここで、たとえばＸ6は水素、メチルまたは
エチル)の製造で用いた条件に類似する条件下、式:
【化７８】 の化合物(２７)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させることによ
り、製造することができる。化合物(２７)は、当該分野
で公知の方法に従い、対応する遊離アルコールから製造
しうる。
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させることによ
り、製造することができる。化合物(２７)は、当該分野
で公知の方法に従い、対応する遊離アルコールから製造
しうる。
【００４３】Ｒ1が
【化７９】 、Ｘ6が水素、フルオロ、メチル、エチル、n−プロピ
ル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル、Ｒ2
およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、対応
するＰ1およびＰ2がアシル保護基である化合物(２５)か
ら、当該分野で公知の方法に従って製造することができ
る。たとえば、ウエプナーらの「ＳyntheticＰrocedures
Ｉn Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(Ｖol．１、Ｗ．
Ｗ．ゾルバッハおよびＲ．Ｓ．チプソン編、インターサ
イエンス・パブリッシャーズ、Ｎ．Ｙ．、２９９頁、１
９６８年);リンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１６９
１頁、１９８３年);ハーデウィーンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃh
em．」(２８、５５０頁、１９８５年)参照。メタノール
性アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノー
ルを用いて脱保護を行い、所望の本発明化合物(１)を得
る。
ル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル、Ｒ2
およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、対応
するＰ1およびＰ2がアシル保護基である化合物(２５)か
ら、当該分野で公知の方法に従って製造することができ
る。たとえば、ウエプナーらの「ＳyntheticＰrocedures
Ｉn Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(Ｖol．１、Ｗ．
Ｗ．ゾルバッハおよびＲ．Ｓ．チプソン編、インターサ
イエンス・パブリッシャーズ、Ｎ．Ｙ．、２９９頁、１
９６８年);リンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１６９
１頁、１９８３年);ハーデウィーンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃh
em．」(２８、５５０頁、１９８５年)参照。メタノール
性アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノー
ルを用いて脱保護を行い、所望の本発明化合物(１)を得
る。
【００４４】別法として、Ｒ1が
【化８０】 、Ｘ6が水素、フルオロ、メチル、エチル、n−プロピ
ル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル、Ｒ2
およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、以下
の手順によって製造することができる。すなわち、化合
物(２)を上記化合物(8)の製造で用いた条件に類似する
条件下、式:
ル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル、Ｒ2
およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、以下
の手順によって製造することができる。すなわち、化合
物(２)を上記化合物(8)の製造で用いた条件に類似する
条件下、式:
【化８１】 の化合物(２８)またはその予め形成した塩、たとえばテ
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させて、式:
トラ(n−ブチル)アンモニウム塩と反応させて、式:
【化８２】 の化合物(２９)を得る。次いで、Ｐ1およびＰ2保護基を
脱離して、Ｒ2およびＲ3が共に水素である所望の本発明
化合物(１)を得る。化合物(２８)のアミノ基は任意に、
アシル保護基で保護することができる。この保護基の脱
離は、ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタ
ノール性アンモニアを用いて行うことができる。
脱離して、Ｒ2およびＲ3が共に水素である所望の本発明
化合物(１)を得る。化合物(２８)のアミノ基は任意に、
アシル保護基で保護することができる。この保護基の脱
離は、ナトリウム・メトキシド／メタノールまたはメタ
ノール性アンモニアを用いて行うことができる。
【００４５】別法として、Ｒ1が
【化８３】 、Ｘ6がフルオロ、Ｒ2およびＲ3が共に水素である本発
明化合物(１)は、対応するＸ6が水素である本発明化合
物(１)から、当該分野で公知の方法に従って、トリフル
オロメチルヒポフルオライトによるフッ素化で製造する
ことができる。またフッ素化は、Ｘ6が水素、Ｐ1および
Ｐ2がアシルである化合物(２９)に対しても行うことが
できる。またアミノ基は任意に、アシル保護基で保護す
ることができる。フッ素化後、メタノール性アンモニア
または水性ヒドロキシドを用いて脱保護を行い、所望の
本発明化合物(１)を得る。たとえば、ロビンスらの
「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(９３、５２７７頁、１９
７１年)および「Ｃhem．Ｃommun．」(１８頁、１９７２
年);リンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１６９１頁、
１９８３年)参照。
明化合物(１)は、対応するＸ6が水素である本発明化合
物(１)から、当該分野で公知の方法に従って、トリフル
オロメチルヒポフルオライトによるフッ素化で製造する
ことができる。またフッ素化は、Ｘ6が水素、Ｐ1および
Ｐ2がアシルである化合物(２９)に対しても行うことが
できる。またアミノ基は任意に、アシル保護基で保護す
ることができる。フッ素化後、メタノール性アンモニア
または水性ヒドロキシドを用いて脱保護を行い、所望の
本発明化合物(１)を得る。たとえば、ロビンスらの
「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(９３、５２７７頁、１９
７１年)および「Ｃhem．Ｃommun．」(１８頁、１９７２
年);リンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１６９１頁、
１９８３年)参照。
【００４６】Ｒ1が
【化８４】 、Ｘ6がクロロ、ブロモまたはヨード、Ｒ2およびＲ3が
共に水素である本発明化合物(１)は、対応するＸ6が水
素である本発明化合物(１)から、当該分野で公知の方法
に従って製造することができる。たとえば、「Ｂasic
Ｐrincipals ＩnNucleic Ａcid Ｃhemistry」(Ｖol．
１、Ｐ．Ｏ．Ｐ．Ｔs'Ｏ編、アカデミック・プレス、
Ｎ．Ｙ．、１４６頁、１９７４年);チャンの「Ｎucleic
ＡcidＣhemistry」(パート３、Ｌ．Ｂ．タウンセンド
およびＲ．Ｓ．チプソン編、ジョン・ウィリィ・アンド
・サンズ、Ｎ．Ｙ．、４６頁、１９８６年)参照。
共に水素である本発明化合物(１)は、対応するＸ6が水
素である本発明化合物(１)から、当該分野で公知の方法
に従って製造することができる。たとえば、「Ｂasic
Ｐrincipals ＩnNucleic Ａcid Ｃhemistry」(Ｖol．
１、Ｐ．Ｏ．Ｐ．Ｔs'Ｏ編、アカデミック・プレス、
Ｎ．Ｙ．、１４６頁、１９７４年);チャンの「Ｎucleic
ＡcidＣhemistry」(パート３、Ｌ．Ｂ．タウンセンド
およびＲ．Ｓ．チプソン編、ジョン・ウィリィ・アンド
・サンズ、Ｎ．Ｙ．、４６頁、１９８６年)参照。
【００４７】Ｒ1が
【化８５】 、Ｘ6がトリフルオロメチル、Ｒ2およびＲ3が共に水素
である本発明化合物(１)は、対応するＸ6がヨードで、
ヒドロキシおよびアミノ基がアシル保護基で保護されて
いる本発明化合物(１)から、当該分野で公知の操作に従
って、トリフルオロメチルヨージドおよび銅で処理する
ことにより、製造することができる。次いで、メタノー
ル性アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノ
ールを用いて脱保護を行い、Ｘ6がトリフルオロメチル
である所望の本発明化合物(１)を得る。たとえば、コバ
ヤシらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．」(パーキン１、２７５５
頁、１９８０年);リンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、
１６９１頁、１９８３年)参照。
である本発明化合物(１)は、対応するＸ6がヨードで、
ヒドロキシおよびアミノ基がアシル保護基で保護されて
いる本発明化合物(１)から、当該分野で公知の操作に従
って、トリフルオロメチルヨージドおよび銅で処理する
ことにより、製造することができる。次いで、メタノー
ル性アンモニアまたはナトリウム・メトキシド／メタノ
ールを用いて脱保護を行い、Ｘ6がトリフルオロメチル
である所望の本発明化合物(１)を得る。たとえば、コバ
ヤシらの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．」(パーキン１、２７５５
頁、１９８０年);リンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、
１６９１頁、１９８３年)参照。
【００４８】Ｒ1が
【化８６】 、Ｘ6が
【化８７】 、Ｘ9がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたは
トリフルオロメチル、Ｒ2およびＲ3が共に水素である本
発明化合物(１)は、Ｘ6がヨードまたは−ＨgＣlである
本発明化合物(１)から、有機パラジウム中間体を経由し
て製造することができる。Ｘ6が−ＨgＣlである本発明
化合物(１)は、対応するＸ6が水素である本発明化合物
(１)から、当該分野で公知の方法で製造しうる。たとえ
ば、デクラークらの「Ｐharmac．Ｔher．」(２６、１頁、
１９８４年);パールマンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２
８、７４１頁、１９８５年);ハーデウィーンらの「Ｊ．
Ｍed．Ｃhem．」(２８、５５０頁、１９８５年);ベルグ
ストロムらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２７、２７９頁、１
９８４年)参照。
トリフルオロメチル、Ｒ2およびＲ3が共に水素である本
発明化合物(１)は、Ｘ6がヨードまたは−ＨgＣlである
本発明化合物(１)から、有機パラジウム中間体を経由し
て製造することができる。Ｘ6が−ＨgＣlである本発明
化合物(１)は、対応するＸ6が水素である本発明化合物
(１)から、当該分野で公知の方法で製造しうる。たとえ
ば、デクラークらの「Ｐharmac．Ｔher．」(２６、１頁、
１９８４年);パールマンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２
８、７４１頁、１９８５年);ハーデウィーンらの「Ｊ．
Ｍed．Ｃhem．」(２８、５５０頁、１９８５年);ベルグ
ストロムらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２７、２７９頁、１
９８４年)参照。
【００４９】Ｒ1が
【化８８】 、Ｘ1およびＸ4が
【化８９】 、Ｒ2およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)は、
対応するＲ1が
対応するＲ1が
【化９０】 、Ｒ2およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)か
ら、当該分野で公知の方法に従い製造することができ
る。
ら、当該分野で公知の方法に従い製造することができ
る。
【００５０】Ｒ1が
【化９１】 、Ｘ1およびＸ4が−Ｎ＝ＣＨＮ(Ｘ8)2、Ｒ2およびＲ3が
共に水素である本発明化合物(１)は、対応するＲ1が
共に水素である本発明化合物(１)は、対応するＲ1が
【化９２】 、Ｒ2およびＲ3が共に水素である本発明化合物(１)か
ら、当該分野で公知の方法に従い製造することができ
る。たとえば、ホリィらの「Ｃollect．Ｃzech．Ｃhem．
Ｃommun．」(３２、３１５９頁、１９６７年);オジルビ
イらの「Ｎucleosides＆ Ｎucleotides」(４、５０７
頁、１９８５年);カルサーズらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．
Ｓoc．」(１０８、２０４０頁、１９８６年)参照。
ら、当該分野で公知の方法に従い製造することができ
る。たとえば、ホリィらの「Ｃollect．Ｃzech．Ｃhem．
Ｃommun．」(３２、３１５９頁、１９６７年);オジルビ
イらの「Ｎucleosides＆ Ｎucleotides」(４、５０７
頁、１９８５年);カルサーズらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．
Ｓoc．」(１０８、２０４０頁、１９８６年)参照。
【００５１】Ｒ2およびＲ3の一方または両方が、
【化９３】 である本発明化合物(１)は、対応するＲ2およびＲ3が共
に水素である本発明化合物(１)から、周知のアシル化方
法で製造することができる。たとえば、「Ｓynthetic
Ｐrocedures Ｉn Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(Ｖo
l．１、Ｗ．Ｗ．ゾルバッハおよびＲ．Ｓ．チプソン
編、ジョン・ウィリィ・アンド・サンズ、１９６８年);
「Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(パート１、Ｌ．Ｂ．タ
ウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン編、ジョン・ウィリ
ィ・アンド・サンズ、１９７８年);イシドらの「Ｎucleo
sides ＆ Ｎucleotides」(５、１５９頁、１９８６
年);マーチンらの「Ｊ．Ｐharm．Ｓci．」(７６、１８０
頁、１９８７年);マツダらの「Ｓynthesis」(３８５頁、
１９８６年)参照。
に水素である本発明化合物(１)から、周知のアシル化方
法で製造することができる。たとえば、「Ｓynthetic
Ｐrocedures Ｉn Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(Ｖo
l．１、Ｗ．Ｗ．ゾルバッハおよびＲ．Ｓ．チプソン
編、ジョン・ウィリィ・アンド・サンズ、１９６８年);
「Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(パート１、Ｌ．Ｂ．タ
ウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン編、ジョン・ウィリ
ィ・アンド・サンズ、１９７８年);イシドらの「Ｎucleo
sides ＆ Ｎucleotides」(５、１５９頁、１９８６
年);マーチンらの「Ｊ．Ｐharm．Ｓci．」(７６、１８０
頁、１９８７年);マツダらの「Ｓynthesis」(３８５頁、
１９８６年)参照。
【００５２】Ｒ2およびＲ3の一方または両方が−ＰＯ3
Ｈ2である本発明化合物(１)は、対応するＲ2およびＲ3
が共に水素である本発明化合物(１)から、当該分野で公
知の操作に従って製造することができる。たとえば、シ
ャラーらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(８５、３８２
１頁、１９６３年);ベレスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２
９、４９４頁、１９８６年);ノヨリらの「Ｔetrahedron
Ｌetters」(２８、２２５９頁、１９８７年);ペイデラ
ーらの「Ｈelv．Ｃhim．Ａcta．」(７０、１２８６頁、１
９８７年);「Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(パート２、
Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン編、ジョ
ン・ウィリィ・アンド・サンズ、１９７８年)参照。
Ｈ2である本発明化合物(１)は、対応するＲ2およびＲ3
が共に水素である本発明化合物(１)から、当該分野で公
知の操作に従って製造することができる。たとえば、シ
ャラーらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(８５、３８２
１頁、１９６３年);ベレスらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２
９、４９４頁、１９８６年);ノヨリらの「Ｔetrahedron
Ｌetters」(２８、２２５９頁、１９８７年);ペイデラ
ーらの「Ｈelv．Ｃhim．Ａcta．」(７０、１２８６頁、１
９８７年);「Ｎucleic Ａcid Ｃhemistry」(パート２、
Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン編、ジョ
ン・ウィリィ・アンド・サンズ、１９７８年)参照。
【００５３】本発明化合物並びに該化合物に導く中間体
の立体配置(Ｓtereochemistry)は、絶対的である。この
ことから、本発明化合物において、絶対的立体配置はト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールから誘導されること
が示される。
の立体配置(Ｓtereochemistry)は、絶対的である。この
ことから、本発明化合物において、絶対的立体配置はト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールから誘導されること
が示される。
【００５４】Ｒ1が
【化９４】
【化９５】 である本発明化合物(１)は、無機または有機酸と酸付加
塩を形成しうる。これら具体例としては、ハロゲン化水
素塩(たとえば塩化水素および臭化水素)、アルキルスル
ホネート塩、スルフェート、ホスフェート塩およびカル
ボキシレート塩が挙げられる。
塩を形成しうる。これら具体例としては、ハロゲン化水
素塩(たとえば塩化水素および臭化水素)、アルキルスル
ホネート塩、スルフェート、ホスフェート塩およびカル
ボキシレート塩が挙げられる。
【００５５】Ｒ1が
【化９６】 である本発明化合物(１)は、無機または有機塩基と塩基
性塩を形成しうる。これらの具体例としては、アルカリ
金属塩(たとえばナトリウムおよびカリウム)、アルカリ
土類金属塩(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、
アンモニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられ
る。また、Ｒ2およびＲ3の一方または両方が−ＰＯ3Ｈ2
である本発明化合物(１)も、上記の無機または有機塩基
と塩基性塩を形成しうる。
性塩を形成しうる。これらの具体例としては、アルカリ
金属塩(たとえばナトリウムおよびカリウム)、アルカリ
土類金属塩(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、
アンモニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられ
る。また、Ｒ2およびＲ3の一方または両方が−ＰＯ3Ｈ2
である本発明化合物(１)も、上記の無機または有機塩基
と塩基性塩を形成しうる。
【００５６】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例
である。 実施例１ [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−２−アミノ−１,９−ジヒ
ドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒド
ロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−６Ｈ−プリ
ン−６−オンの製造:− a)(２Ｒ−トランス)−３−(アセチルオキシ)−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メタノール・アセテート
(エステル) 無水テトラヒドロフラン(２２６ml)および１,２−ジメ
トキシエタン(１１３ml)中のホウ水素化ナトリウム
(３．１４g、８３．０ミリモル)の懸濁液を、１．５時
間還流する。冷却後、銅(Ｉ)ブロミド(２９７mg、２．
０７ミリモル)を加え、混合物を２時間再還流する。こ
のスラリーに、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール
(１１．３０g、４１．５３ミリモル)およびテトラキス
(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(Ｏ)(２．３９
g、２．０７６ミリモル)を室温にて加える。混合物を室
温で一夜撹拌し、次いで５０℃で５時間加熱する。反応
混合物を室温まで冷却し、０℃にて飽和重炭酸ナトリウ
ム(１１ml)および３０％過酸化水素(２２ml)で処理す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルにて、酢酸エチル(５％〜１０％)／ヘキサンと０．１
％トリエチルアミンで溶離するカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、標記a化合物を白色固体で得る(２．１８
g、１０．１８ミリモル)。
である。 実施例１ [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−２−アミノ−１,９−ジヒ
ドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒド
ロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−６Ｈ−プリ
ン−６−オンの製造:− a)(２Ｒ−トランス)−３−(アセチルオキシ)−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メタノール・アセテート
(エステル) 無水テトラヒドロフラン(２２６ml)および１,２−ジメ
トキシエタン(１１３ml)中のホウ水素化ナトリウム
(３．１４g、８３．０ミリモル)の懸濁液を、１．５時
間還流する。冷却後、銅(Ｉ)ブロミド(２９７mg、２．
０７ミリモル)を加え、混合物を２時間再還流する。こ
のスラリーに、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール
(１１．３０g、４１．５３ミリモル)およびテトラキス
(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(Ｏ)(２．３９
g、２．０７６ミリモル)を室温にて加える。混合物を室
温で一夜撹拌し、次いで５０℃で５時間加熱する。反応
混合物を室温まで冷却し、０℃にて飽和重炭酸ナトリウ
ム(１１ml)および３０％過酸化水素(２２ml)で処理す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルにて、酢酸エチル(５％〜１０％)／ヘキサンと０．１
％トリエチルアミンで溶離するカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、標記a化合物を白色固体で得る(２．１８
g、１０．１８ミリモル)。
【００５７】b)[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセ
チルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,
５−ジオール・３−アセテート 上記(a)化合物(２．０５５g、９．５９ミリモル)の乾燥
テトラヒドロフラン溶液(２２ml)に窒素下０℃にて、
１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体(９．５９m
l、９．５９ミリモル)を滴下する。２．５時間後、混合
物を０〜５℃にて、飽和重炭酸ナトリウム(９ml)および
３０％過酸化水素(４．３ml)で処理し、２時間撹拌す
る。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈
し、重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥し、減圧濃縮する。
粗生成物をシリカゲルにて、酢酸エチル(５０％,７５
％)／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで
精製して、標記b化合物を無色油状物(０．６５４g、Ｒf
＝０．４４)で、およびエピマーアルコールの[２Ｒ−
(２α,３β,５α)]−２−[(アセチルオキシ)メチル]テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール・３−ア
セテートを白色結晶固体(０．３２５g、Ｒf＝０．３４)
で得る。
チルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,
５−ジオール・３−アセテート 上記(a)化合物(２．０５５g、９．５９ミリモル)の乾燥
テトラヒドロフラン溶液(２２ml)に窒素下０℃にて、
１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体(９．５９m
l、９．５９ミリモル)を滴下する。２．５時間後、混合
物を０〜５℃にて、飽和重炭酸ナトリウム(９ml)および
３０％過酸化水素(４．３ml)で処理し、２時間撹拌す
る。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈
し、重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥し、減圧濃縮する。
粗生成物をシリカゲルにて、酢酸エチル(５０％,７５
％)／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーで
精製して、標記b化合物を無色油状物(０．６５４g、Ｒf
＝０．４４)で、およびエピマーアルコールの[２Ｒ−
(２α,３β,５α)]−２−[(アセチルオキシ)メチル]テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール・３−ア
セテートを白色結晶固体(０．３２５g、Ｒf＝０．３４)
で得る。
【００５８】c)[２Ｒ−(２α,３β,５α)]−３−(アセ
チルオキシ)−５−(２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プ
リン−９−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メ
タノール・アセテート(エステル) メチレンクロリド(１２ml)中の６−ヨード−２−アミノ
プリン(１．２１g、４．６３７ミリモル)の混合物に室
温にて、１．５Ｍテトラ(n−ブチル)アンモニウムヒド
ロキシド(２．７ml、４．０５ミリモル)を加える。反応
混合物を１０分間撹拌し、揮発分を減圧除去する。白色
残渣にメチレンクロリド(１２ml)を加え、得られる溶液
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濾液を減圧濃縮
して、６−ヨード−２−アミノプリンのテトラ(n−ブチ
ル)アンモニウム塩を白色残渣で得る。メチレンクロリ
ド(１２ml)中の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセ
チルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,
５−ジオール・３−アセテート(０．６３３g、２．７２
ミリモル)の撹拌溶液に−２０℃にて、ピリジン(０．３
３ml、４．０９ミリモル)およびトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物(０．５０４ml、３．０ミリモル)を加え
る。反応液を室温まで加温する。混合物をメチレンクロ
リドで希釈し、１０％硫酸、飽和重炭酸ナトリウム、お
よび水で洗う。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮し
て、粗トリフルオロメタンスルホニル生成物を暗ピンク
色油状物で得る。メチレンクロリド(１０ml)中の６−ヨ
ード−２−アミノプリンのテトラ(n−ブチル)アンモニ
ウム塩の混合物に、メチレンクロリド(４ml)中の上記ト
リフルオロメタンスルホニル生成物の溶液を加え、反応
液を室温で１６時間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチル(１２０ml)および水(１２０ml)に溶解
し、ＡＧ−ＭＰ５０カチオン樹脂(Ｎa+型、３０g)で２
時間処理し、セライト(Ｃelite,登録商標)で濾過する。
粗生成物をシリカゲルにて、酢酸エチル(５０％,７５
％,１００％)／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラ
フィーで精製して、標記c化合物を泡状黄色固体で得る
(０．５８７g、１．２３５ミリモル)。
チルオキシ)−５−(２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プ
リン−９−イル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メ
タノール・アセテート(エステル) メチレンクロリド(１２ml)中の６−ヨード−２−アミノ
プリン(１．２１g、４．６３７ミリモル)の混合物に室
温にて、１．５Ｍテトラ(n−ブチル)アンモニウムヒド
ロキシド(２．７ml、４．０５ミリモル)を加える。反応
混合物を１０分間撹拌し、揮発分を減圧除去する。白色
残渣にメチレンクロリド(１２ml)を加え、得られる溶液
を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濾液を減圧濃縮
して、６−ヨード−２−アミノプリンのテトラ(n−ブチ
ル)アンモニウム塩を白色残渣で得る。メチレンクロリ
ド(１２ml)中の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセ
チルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,
５−ジオール・３−アセテート(０．６３３g、２．７２
ミリモル)の撹拌溶液に−２０℃にて、ピリジン(０．３
３ml、４．０９ミリモル)およびトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物(０．５０４ml、３．０ミリモル)を加え
る。反応液を室温まで加温する。混合物をメチレンクロ
リドで希釈し、１０％硫酸、飽和重炭酸ナトリウム、お
よび水で洗う。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮し
て、粗トリフルオロメタンスルホニル生成物を暗ピンク
色油状物で得る。メチレンクロリド(１０ml)中の６−ヨ
ード−２−アミノプリンのテトラ(n−ブチル)アンモニ
ウム塩の混合物に、メチレンクロリド(４ml)中の上記ト
リフルオロメタンスルホニル生成物の溶液を加え、反応
液を室温で１６時間撹拌する。混合物を減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチル(１２０ml)および水(１２０ml)に溶解
し、ＡＧ−ＭＰ５０カチオン樹脂(Ｎa+型、３０g)で２
時間処理し、セライト(Ｃelite,登録商標)で濾過する。
粗生成物をシリカゲルにて、酢酸エチル(５０％,７５
％,１００％)／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラ
フィーで精製して、標記c化合物を泡状黄色固体で得る
(０．５８７g、１．２３５ミリモル)。
【００５９】d)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−２−アミノ
−１,９−ジヒドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル]−６Ｈ−プリン−６−オン メタノール(５ml)中の上記c化合物(０．５８g、１．２
ミリモル)の溶液に、ナトリウム・メトキシド溶液(０．
４３Ｍ、４．２２ml)を加える。混合物を室温で４５分
間撹拌し、次いで５時間還流する。室温まで冷却後、１
Ｎ塩酸(１．４ml)を加えて、混合物のpＨを７．０に調
整し、減圧濃縮する。残渣に別途１Ｎ塩酸(２．５ml)を
加え、この混合物を５０℃で１８時間、次いで８５℃で
３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希
釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム(０．８ml)を加えてpＨ
７．０に調整する。混合物を減圧濃縮し、残渣を連続勾
配(水から２５％アセトニトリル／水)で溶離するＣＨＰ
−２０カラムのクロマトグラフィーに付して、黄色残渣
を得る。この粗生成物をメチレンクロリドと共にトリチ
ュレートし、温水より再結晶し、活性炭で処理して、４
８mgの標記化合物を白色結晶で得る。[α]D＝−３．４
６°(Ｃ＝０．０８６６、ジメチルスルホキシド)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１０．５７
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、(s、１Ｈ、Ｃ８Ｈ)、６．４７(s、
２Ｈ、−ＮＨ2)、４．９２(d、Ｊ＝５．２８、１Ｈ)、
４．６７〜４．６２(t、Ｊ＝５．８６、１Ｈ)、４．５
２(s、１Ｈ)、４．０６(d、Ｊ＝２．３４、１Ｈ)、３．
８３〜３．７８(dd、Ｊ＝２．３４,１２．３、１Ｈ)、
３．６６(m、１Ｈ)、３．５(m、１Ｈ)、３．１６(m、１
Ｈ)、２．５１(m、１Ｈ)、２．２０(m、１Ｈ)、１．８
５〜１．７９(m、１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４３５、３１９４、２６４
８、２９０３、１６９７、１６３９、１６０６、１３９
８、１１８０、１０６６cm-1 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ4・０．３６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４５．９０、Ｈ５．５１、Ｎ２４．３３ 実測値:Ｃ４６．０７、Ｈ５．０６、Ｎ２４．１６
−１,９−ジヒドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル]−６Ｈ−プリン−６−オン メタノール(５ml)中の上記c化合物(０．５８g、１．２
ミリモル)の溶液に、ナトリウム・メトキシド溶液(０．
４３Ｍ、４．２２ml)を加える。混合物を室温で４５分
間撹拌し、次いで５時間還流する。室温まで冷却後、１
Ｎ塩酸(１．４ml)を加えて、混合物のpＨを７．０に調
整し、減圧濃縮する。残渣に別途１Ｎ塩酸(２．５ml)を
加え、この混合物を５０℃で１８時間、次いで８５℃で
３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、水で希
釈し、３Ｎ水酸化ナトリウム(０．８ml)を加えてpＨ
７．０に調整する。混合物を減圧濃縮し、残渣を連続勾
配(水から２５％アセトニトリル／水)で溶離するＣＨＰ
−２０カラムのクロマトグラフィーに付して、黄色残渣
を得る。この粗生成物をメチレンクロリドと共にトリチ
ュレートし、温水より再結晶し、活性炭で処理して、４
８mgの標記化合物を白色結晶で得る。[α]D＝−３．４
６°(Ｃ＝０．０８６６、ジメチルスルホキシド)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１０．５７
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、(s、１Ｈ、Ｃ８Ｈ)、６．４７(s、
２Ｈ、−ＮＨ2)、４．９２(d、Ｊ＝５．２８、１Ｈ)、
４．６７〜４．６２(t、Ｊ＝５．８６、１Ｈ)、４．５
２(s、１Ｈ)、４．０６(d、Ｊ＝２．３４、１Ｈ)、３．
８３〜３．７８(dd、Ｊ＝２．３４,１２．３、１Ｈ)、
３．６６(m、１Ｈ)、３．５(m、１Ｈ)、３．１６(m、１
Ｈ)、２．５１(m、１Ｈ)、２．２０(m、１Ｈ)、１．８
５〜１．７９(m、１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４３５、３１９４、２６４
８、２９０３、１６９７、１６３９、１６０６、１３９
８、１１８０、１０６６cm-1 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ4・０．３６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４５．９０、Ｈ５．５１、Ｎ２４．３３ 実測値:Ｃ４６．０７、Ｈ５．０６、Ｎ２４．１６
【００６０】実施例２ [２Ｒ−(２α,３β,５α)]−５−(６−アミノ−９Ｈ−
プリン−９−イル)テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２
Ｈ−ピラン−２−メタノールの製造:− a)[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)
メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール
・３−アセテート・５−(４−メチルベンゼンスルホネ
ート) 乾燥ピリジン(２５ml)中の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−
２−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３,５−ジオール・３−アセテート(１．０８５
g、４．６７ミリモル)の溶液に、p−トルエンスルホン
酸クロリド(１．７８g、９．３５ミリモル)を加え、７
０℃で２２時間加熱する。褐色溶液を酢酸エチル(１０
０ml)で希釈し、水で１回および飽和重炭酸ナトリウム
で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を減圧除去する。粗油状物を、酢酸エチル(５％,１０
％,１５％,２０％)／ヘキサンで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、１．１４gの標記a化合物
を黄色油状物で得る。
プリン−９−イル)テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２
Ｈ−ピラン−２−メタノールの製造:− a)[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)
メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール
・３−アセテート・５−(４−メチルベンゼンスルホネ
ート) 乾燥ピリジン(２５ml)中の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−
２−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−３,５−ジオール・３−アセテート(１．０８５
g、４．６７ミリモル)の溶液に、p−トルエンスルホン
酸クロリド(１．７８g、９．３５ミリモル)を加え、７
０℃で２２時間加熱する。褐色溶液を酢酸エチル(１０
０ml)で希釈し、水で１回および飽和重炭酸ナトリウム
で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を減圧除去する。粗油状物を、酢酸エチル(５％,１０
％,１５％,２０％)／ヘキサンで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、１．１４gの標記a化合物
を黄色油状物で得る。
【００６１】b)[２Ｒ−(２α,３β,５α)]−５−(６−
アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロ−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−メタノール 乾燥ジメチルホルムアミド(５０ml)中の上記a化合物
(１．１０g、２．６５４ミリモル)の溶液に、アデニン
(１．０７g、７．９６ミリモル)およびフレーム乾燥し
た炭酸カリウム(０．５５g、３．９８ミリモル)を加え
る。混合物を１００℃で一夜加熱する。ジメチルホルム
アミドを減圧除去し、粗生成物を予めシリカゲルに吸着
せしめ、次いでクロロホルムに充填したシリカゲルカラ
ムに適用する。メタノール(１％,２．５％,５％,１０
％,１５％)／クロロホルムによる溶離を行って、主要生
成物の所望ジアセチル誘導体(１２４mg)および少量生成
物のモノヒドロキシ化合物(４７mg)を得る。これら２つ
の化合物を再混合し(０．１４１g、０．３７３ミリモ
ル)、メタノール(１５ml)に溶かし、室温で撹拌しなが
ら、０．７５Ｍナトリウム・メトキシド／メタノール溶
液(０．４９７ml)で処理する。さらにナトリウム・メト
キシド(５０μl)を加え、１５分間撹拌する。２．５％
塩酸を加えて、溶液のpＨを７．０に調整する。溶媒を
減圧除去して、白色残渣を得る。粗生成物を、連続勾配
(水から２５％アセトニトリル／水)で溶離するＣＨＰ−
２０カラムクロマトグラフィーに付し、水より凍結乾燥
して、８６mgの標記化合物を白色固体で得る。m．p．１
０５℃(分解)、[α]D＝＋２１．１°(Ｃ＝０．２０３
６、エタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ８．２８(s、
１Ｈ)、８．１３(s、１Ｈ)、７．２１(s、２Ｈ)、４．
９０(d、Ｊ＝５．２８、１Ｈ)、４．７７(s、１Ｈ)、
４．６５(t、Ｊ＝５．８６、１Ｈ)、４．１９(d、Ｊ＝
１２．３１、１Ｈ)、３．８７(d、Ｊ＝２．３４、１
Ｈ)、３．６５(m、１Ｈ)、３．５２(m、２Ｈ)、３．２
０(m、１Ｈ)、２．３０(d、Ｊ＝１．７５、１Ｈ)、１．
８９(m、１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４２２、２９２６、１６４
３、１６０１、１３０４、１０６５cm-1 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ3・１．１８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．１１、Ｈ６．１１、Ｎ２４．４４ 実測値:Ｃ４６．４４、Ｈ５．７３、Ｎ２４．１１
アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)テトラヒドロ−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−メタノール 乾燥ジメチルホルムアミド(５０ml)中の上記a化合物
(１．１０g、２．６５４ミリモル)の溶液に、アデニン
(１．０７g、７．９６ミリモル)およびフレーム乾燥し
た炭酸カリウム(０．５５g、３．９８ミリモル)を加え
る。混合物を１００℃で一夜加熱する。ジメチルホルム
アミドを減圧除去し、粗生成物を予めシリカゲルに吸着
せしめ、次いでクロロホルムに充填したシリカゲルカラ
ムに適用する。メタノール(１％,２．５％,５％,１０
％,１５％)／クロロホルムによる溶離を行って、主要生
成物の所望ジアセチル誘導体(１２４mg)および少量生成
物のモノヒドロキシ化合物(４７mg)を得る。これら２つ
の化合物を再混合し(０．１４１g、０．３７３ミリモ
ル)、メタノール(１５ml)に溶かし、室温で撹拌しなが
ら、０．７５Ｍナトリウム・メトキシド／メタノール溶
液(０．４９７ml)で処理する。さらにナトリウム・メト
キシド(５０μl)を加え、１５分間撹拌する。２．５％
塩酸を加えて、溶液のpＨを７．０に調整する。溶媒を
減圧除去して、白色残渣を得る。粗生成物を、連続勾配
(水から２５％アセトニトリル／水)で溶離するＣＨＰ−
２０カラムクロマトグラフィーに付し、水より凍結乾燥
して、８６mgの標記化合物を白色固体で得る。m．p．１
０５℃(分解)、[α]D＝＋２１．１°(Ｃ＝０．２０３
６、エタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ８．２８(s、
１Ｈ)、８．１３(s、１Ｈ)、７．２１(s、２Ｈ)、４．
９０(d、Ｊ＝５．２８、１Ｈ)、４．７７(s、１Ｈ)、
４．６５(t、Ｊ＝５．８６、１Ｈ)、４．１９(d、Ｊ＝
１２．３１、１Ｈ)、３．８７(d、Ｊ＝２．３４、１
Ｈ)、３．６５(m、１Ｈ)、３．５２(m、２Ｈ)、３．２
０(m、１Ｈ)、２．３０(d、Ｊ＝１．７５、１Ｈ)、１．
８９(m、１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４２２、２９２６、１６４
３、１６０１、１３０４、１０６５cm-1 元素分析(Ｃ11Ｈ15Ｎ5Ｏ3・１．１８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６．１１、Ｈ６．１１、Ｎ２４．４４ 実測値:Ｃ４６．４４、Ｈ５．７３、Ｎ２４．１１
【００６２】実施例３ [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−４−アミノ−１−[テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２(１Ｈ)−ピリミジノンの製
造:− a)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[５−(アセチルオキ
シ)−６−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジ
ンジオン ジメチルホルムアミド(３ml)中のウラシル(１．７１５
g、１５．３２ミリモル)の懸濁液に、１．５Ｍテトラ(n
−ブチル)アンモニウムヒドロキシド溶液(８．９４ml、
１３．４０ミリモル)を加える。混合物を１０分間撹拌
し、ジメチルホルムアミドを減圧除去する。白色残渣に
別途ジメチルホルムアミド(２５ml)を加え、再び減圧除
去する。この操作を４回繰返し、得られるテトラ(n−ブ
チル)アンモニウムウラシル塩を５０℃にて、一夜減圧
(０．１mmＨg)乾燥する。ジメチルホルムアミド(５ml)
中の上記テトラ(n−ブチル)アンモニウムウラシル塩の
溶液に、ジメチルホルムアミド(３ml)中の[２Ｒ−(２
α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)メチル]テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール・３−アセテ
ート・５−(４−メチルベンゼンスルホネート)(０．７
４g、１．９１５ミリモル)を加え、懸濁液を７５℃で２
時間撹拌する。酢酸(７７３μl)を加え、反応混合物を
濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル(２００ml)および水
(２００ml)に溶解し、撹拌しながらＡＧ−ＭＰ５０カチ
オン樹脂(Ｎa+型、５０g)で２時間処理し、濾過する。
有機相を単離し、水性相を硫酸ナトリウムで飽和にし、
酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して黄色残渣を得
る。残渣をメチレンクロリドにとって懸濁液を生成し、
濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を黄色油状物で得
る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル、０〜２％エタノール／酢酸エチル)に付して、
１０４mgの標記a化合物をゴム状白色固体で得る。
ヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２(１Ｈ)−ピリミジノンの製
造:− a)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[５−(アセチルオキ
シ)−６−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジ
ンジオン ジメチルホルムアミド(３ml)中のウラシル(１．７１５
g、１５．３２ミリモル)の懸濁液に、１．５Ｍテトラ(n
−ブチル)アンモニウムヒドロキシド溶液(８．９４ml、
１３．４０ミリモル)を加える。混合物を１０分間撹拌
し、ジメチルホルムアミドを減圧除去する。白色残渣に
別途ジメチルホルムアミド(２５ml)を加え、再び減圧除
去する。この操作を４回繰返し、得られるテトラ(n−ブ
チル)アンモニウムウラシル塩を５０℃にて、一夜減圧
(０．１mmＨg)乾燥する。ジメチルホルムアミド(５ml)
中の上記テトラ(n−ブチル)アンモニウムウラシル塩の
溶液に、ジメチルホルムアミド(３ml)中の[２Ｒ−(２
α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)メチル]テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール・３−アセテ
ート・５−(４−メチルベンゼンスルホネート)(０．７
４g、１．９１５ミリモル)を加え、懸濁液を７５℃で２
時間撹拌する。酢酸(７７３μl)を加え、反応混合物を
濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル(２００ml)および水
(２００ml)に溶解し、撹拌しながらＡＧ−ＭＰ５０カチ
オン樹脂(Ｎa+型、５０g)で２時間処理し、濾過する。
有機相を単離し、水性相を硫酸ナトリウムで飽和にし、
酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して黄色残渣を得
る。残渣をメチレンクロリドにとって懸濁液を生成し、
濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を黄色油状物で得
る。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル、０〜２％エタノール／酢酸エチル)に付して、
１０４mgの標記a化合物をゴム状白色固体で得る。
【００６３】b)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−４−アミノ
−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキ
シメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２(１Ｈ)−ピリ
ミジノン 上記a化合物(９８．０mg、０．３０ミリモル)を乾燥ピ
リジン(４．５ml)に溶解し、アルゴン下撹拌しながら、
p−クロロフェニルジクロロホスフェート(１７１μl、
１．０５ミリモル)を加える。反応混合物を室温で１０
分間撹拌し、１,２,４−トリアゾール(１４５mg、２．
１ミリモル)を加え、得られる混合物を室温で４日間撹
拌し、減圧濃縮する。残渣をメチレンクロリドに溶解
し、水で１回および飽和重炭酸ナトリウムで洗う。水性
層を硫酸ナトリウムで飽和にし、メチレンクロリドで抽
出する。コンバインした有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧濃縮する。
−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキ
シメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２(１Ｈ)−ピリ
ミジノン 上記a化合物(９８．０mg、０．３０ミリモル)を乾燥ピ
リジン(４．５ml)に溶解し、アルゴン下撹拌しながら、
p−クロロフェニルジクロロホスフェート(１７１μl、
１．０５ミリモル)を加える。反応混合物を室温で１０
分間撹拌し、１,２,４−トリアゾール(１４５mg、２．
１ミリモル)を加え、得られる混合物を室温で４日間撹
拌し、減圧濃縮する。残渣をメチレンクロリドに溶解
し、水で１回および飽和重炭酸ナトリウムで洗う。水性
層を硫酸ナトリウムで飽和にし、メチレンクロリドで抽
出する。コンバインした有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧濃縮する。
【００６４】得られるトリアゾール中間体をジオキサン
(２．７ml)に溶解し、２９％水酸化アンモニウム(２．
７ml)で処理し、室温で２４時間撹拌する。反応混合物
を減圧濃縮し、メチレンクロリドに溶解し、次いで水お
よび２．５％水酸化ナトリウム溶液で洗う。有機層を水
で３回抽出する。コンバインした水性層をメチレンクロ
リドで１回洗い、２．５％塩酸でpＨ７．０に調整す
る。水性層を減圧濃縮し、残渣を水中でＣＨＰ−２０カ
ラムに加え、連続勾配(水から１０％アセトニトリル／
水)で溶離する。所望生成物がオレンジ色残渣で得ら
れ、これを水に溶解し、活性炭を加えて脱色し、濾過し
て透明溶液を得る。上記残渣をイソプロパノールに溶解
し、沈澱物を濾去して、さらに不純物を除去する。イソ
プロパノール溶液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、凍
結乾燥して４３mgの標記化合物を白色固体で得る。[α]
D＝＋７９．４３°(Ｃ＝０．２３、メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ７．９７(d、
Ｊ＝７．６２Ｈz、１Ｈ、Ｃ５Ｈ)、７．０９〜６．９
(m、２Ｈ、−ＮＨ2)、５．６５(d、Ｊ＝７．０３Ｈz、
１Ｈ、Ｃ５Ｈ)、４．９１(d、Ｊ＝５．２８Ｈz、１Ｈ、
ＯＨ)、４．５８(t、Ｊ＝５．８６Ｈz、１Ｈ、ＯＨ)、
４．５０(s、１Ｈ)、３．９９(d、Ｊ＝１２．９Ｈz、１
Ｈ、−ＣＨ2)、３．７５(m、１Ｈ、−ＣＨ2)、３．７〜
３．４(m、３Ｈ)、２．０６(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ)、１．
６７(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４００、３２１６、２９９
２、２８７８、１６６３、１６１８、１４７９、１４０
２、１２７９、１０６７cm-1 元素分析(Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ4・３．２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．１９、Ｈ７．２２、Ｎ１４．０６ 実測値:Ｃ４１．６７、Ｈ５．２４、Ｎ１２．５８
(２．７ml)に溶解し、２９％水酸化アンモニウム(２．
７ml)で処理し、室温で２４時間撹拌する。反応混合物
を減圧濃縮し、メチレンクロリドに溶解し、次いで水お
よび２．５％水酸化ナトリウム溶液で洗う。有機層を水
で３回抽出する。コンバインした水性層をメチレンクロ
リドで１回洗い、２．５％塩酸でpＨ７．０に調整す
る。水性層を減圧濃縮し、残渣を水中でＣＨＰ−２０カ
ラムに加え、連続勾配(水から１０％アセトニトリル／
水)で溶離する。所望生成物がオレンジ色残渣で得ら
れ、これを水に溶解し、活性炭を加えて脱色し、濾過し
て透明溶液を得る。上記残渣をイソプロパノールに溶解
し、沈澱物を濾去して、さらに不純物を除去する。イソ
プロパノール溶液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、凍
結乾燥して４３mgの標記化合物を白色固体で得る。[α]
D＝＋７９．４３°(Ｃ＝０．２３、メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ７．９７(d、
Ｊ＝７．６２Ｈz、１Ｈ、Ｃ５Ｈ)、７．０９〜６．９
(m、２Ｈ、−ＮＨ2)、５．６５(d、Ｊ＝７．０３Ｈz、
１Ｈ、Ｃ５Ｈ)、４．９１(d、Ｊ＝５．２８Ｈz、１Ｈ、
ＯＨ)、４．５８(t、Ｊ＝５．８６Ｈz、１Ｈ、ＯＨ)、
４．５０(s、１Ｈ)、３．９９(d、Ｊ＝１２．９Ｈz、１
Ｈ、−ＣＨ2)、３．７５(m、１Ｈ、−ＣＨ2)、３．７〜
３．４(m、３Ｈ)、２．０６(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ)、１．
６７(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４００、３２１６、２９９
２、２８７８、１６６３、１６１８、１４７９、１４０
２、１２７９、１０６７cm-1 元素分析(Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ4・３．２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４０．１９、Ｈ７．２２、Ｎ１４．０６ 実測値:Ｃ４１．６７、Ｈ５．２４、Ｎ１２．５８
【００６５】実施例４ [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−５−ヨード−１−[テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジ
ンジオンの製造:− a)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[テトラヒドロ−５
−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン
−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[５−(アセチルオキ
シ)−６−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミ
ジンジオン(０．２３０g、０．７０５５ミリモル)をメ
タノール(４０ml)に溶かし、室温で撹拌しながら、ナト
リウム・メトキシド溶液(メタノール中０．３１１Ｍ、
１．１３４ml)で１時間処理する。２．５％塩酸を加え
て、溶液のpＨを７．０に調整する。溶媒を減圧除去し
て、白色残渣を得る。粗生成物をＣＨＰ−２０カラムに
付し、連続勾配(水から２０％アセトニトリル／水)で溶
離して、１６３mgの標記a化合物を白色固体で得る。
ヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジ
ンジオンの製造:− a)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[テトラヒドロ−５
−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン
−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[５−(アセチルオキ
シ)−６−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミ
ジンジオン(０．２３０g、０．７０５５ミリモル)をメ
タノール(４０ml)に溶かし、室温で撹拌しながら、ナト
リウム・メトキシド溶液(メタノール中０．３１１Ｍ、
１．１３４ml)で１時間処理する。２．５％塩酸を加え
て、溶液のpＨを７．０に調整する。溶媒を減圧除去し
て、白色残渣を得る。粗生成物をＣＨＰ−２０カラムに
付し、連続勾配(水から２０％アセトニトリル／水)で溶
離して、１６３mgの標記a化合物を白色固体で得る。
【００６６】b)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−５−ヨード
−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキ
シメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ピリミジンジオン ジオキサン(１２ml)中の上記a化合物(０．１３８g、
０．５６９ミリモル)、ヨウ素(０．２１７g、０．８５
４ミリモル)、および０．８Ｎ硝酸(０．７１１ml、０．
５６８ミリモル)の混合物を、２４時間加熱還流する。
さらに硝酸(１．１４ml、１．１３８ミリモル)を加え、
４５分間加熱を続ける。次いで混合物を室温まで冷却
し、飽和重炭酸ナトリウムを加えて、pＨ７．０に調整
し、混合物を減圧下で濃縮乾固する。粗生成物をＣＨＰ
−２０カラムに付し、連続勾配(水から６２％アセトニ
トリル／水)で溶離する。適切な画分をコンバインし、
減圧濃縮して黄色固体を得る。残渣を水に溶かし、凍結
乾燥し、次いで温水より再結晶して、０．１６２gの標
記化合物を白色結晶で得る。m．p．２１０〜２１２℃
(分解)、[α]D＝＋１２．０８°(Ｃ＝０．２１、メタノ
ール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１１．６７
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、８．４１(s、１Ｈ、Ｃ６Ｈ)、４．
９３(d、Ｊ＝５．２８Ｈz、１Ｈ、−ＯＨ)、４．７０
(t、Ｊ＝５．２８、１Ｈ、−ＯＨ)、４．４９(s、１
Ｈ、Ｃ２'Ｈ)、４．０５(d、Ｊ＝１２．９Ｈz、１Ｈ、
−ＣＨ2)、３．７４(dd、Ｊ＝３．５２,１２．９Ｈz、
１Ｈ、−ＣＨ2)、３．６５(m、１Ｈ)、３．５６(m、１
Ｈ)、３．５４(m、１Ｈ)、３．１３(m、１Ｈ)、２．１
２(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ)、１．７２(td、Ｊ＝４．６９,１
１．１４Ｈz、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４６８、２９６１、１７０
９、１６４５、１４５８、１４１４、１２９６cm-1 元素分析(Ｃ10Ｈ13ＩＮ2Ｏ5・１．５５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３０．３３、Ｈ４．１０、Ｎ７．０７ 実測値:Ｃ３０．６７、Ｈ４．１５、Ｎ６．７３
−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキ
シメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ピリミジンジオン ジオキサン(１２ml)中の上記a化合物(０．１３８g、
０．５６９ミリモル)、ヨウ素(０．２１７g、０．８５
４ミリモル)、および０．８Ｎ硝酸(０．７１１ml、０．
５６８ミリモル)の混合物を、２４時間加熱還流する。
さらに硝酸(１．１４ml、１．１３８ミリモル)を加え、
４５分間加熱を続ける。次いで混合物を室温まで冷却
し、飽和重炭酸ナトリウムを加えて、pＨ７．０に調整
し、混合物を減圧下で濃縮乾固する。粗生成物をＣＨＰ
−２０カラムに付し、連続勾配(水から６２％アセトニ
トリル／水)で溶離する。適切な画分をコンバインし、
減圧濃縮して黄色固体を得る。残渣を水に溶かし、凍結
乾燥し、次いで温水より再結晶して、０．１６２gの標
記化合物を白色結晶で得る。m．p．２１０〜２１２℃
(分解)、[α]D＝＋１２．０８°(Ｃ＝０．２１、メタノ
ール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１１．６７
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、８．４１(s、１Ｈ、Ｃ６Ｈ)、４．
９３(d、Ｊ＝５．２８Ｈz、１Ｈ、−ＯＨ)、４．７０
(t、Ｊ＝５．２８、１Ｈ、−ＯＨ)、４．４９(s、１
Ｈ、Ｃ２'Ｈ)、４．０５(d、Ｊ＝１２．９Ｈz、１Ｈ、
−ＣＨ2)、３．７４(dd、Ｊ＝３．５２,１２．９Ｈz、
１Ｈ、−ＣＨ2)、３．６５(m、１Ｈ)、３．５６(m、１
Ｈ)、３．５４(m、１Ｈ)、３．１３(m、１Ｈ)、２．１
２(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ)、１．７２(td、Ｊ＝４．６９,１
１．１４Ｈz、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４６８、２９６１、１７０
９、１６４５、１４５８、１４１４、１２９６cm-1 元素分析(Ｃ10Ｈ13ＩＮ2Ｏ5・１．５５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３０．３３、Ｈ４．１０、Ｎ７．０７ 実測値:Ｃ３０．６７、Ｈ４．１５、Ｎ６．７３
【００６７】実施例５ [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−５−メチル−１−[テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジ
ンジオンの製造:− a)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[５−(アセチルオキ
シ)−６−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ピリミジンジオン ジメチルホルムアミド(１５ml)中のチミン(０．９１３
g、７．２４ミリモル)の懸濁液に、１.５Ｍテトラ(n−
ブチル)アンモニウムヒドロキシド(４．２２ml、６．３
３５ミリモル)を加える。混合物を１０分間撹拌し、ジ
メチルホルムアミドを減圧除去する。白色残渣に別途ジ
メチルホルムアミド(２０ml)を加え、再び減圧除去す
る。この操作を４回繰返し、残渣を５０℃にて一夜減圧
(０．１mmＨg)乾燥して、チミンのテトラ(n−ブチル)ア
ンモニウム塩を得る。この塩をジメチルホルムアミド
(５ml)にとり、懸濁液にジメチルホルムアミド(２ml)中
の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)
メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール
・３−アセテート・５−(４−メチルベンゼンスルホネ
ート)(０．３５g、０．９０５ミリモル)を加え、６５℃
で３．５時間撹拌する。酢酸(０．３６５ml)を加え、反
応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(２００ml)
および水(２００ml)に溶解し、撹拌しながら、ＡＧ−Ｍ
Ｐ５０カチオン樹脂(Ｎa+型、４０g)で１．５時間処理
し、濾過する。有機相を単離し、水性相を硫酸ナトリウ
ムで飽和にし、酢酸エチルで抽出し、コンバインした有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固す
る。残渣をメチレンクロリドにとり、懸濁液を形成す
る。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を
黄色油状物で得る。この油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、０〜５％エタノール／酢酸エチ
ル)に付し、適切な画分を減圧濃縮して５１mgの標記a化
合物をゴム状白色固体で得る。
ヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジ
ンジオンの製造:− a)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−１−[５−(アセチルオキ
シ)−６−[(アセチルオキシ)メチル]テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ピリミジンジオン ジメチルホルムアミド(１５ml)中のチミン(０．９１３
g、７．２４ミリモル)の懸濁液に、１.５Ｍテトラ(n−
ブチル)アンモニウムヒドロキシド(４．２２ml、６．３
３５ミリモル)を加える。混合物を１０分間撹拌し、ジ
メチルホルムアミドを減圧除去する。白色残渣に別途ジ
メチルホルムアミド(２０ml)を加え、再び減圧除去す
る。この操作を４回繰返し、残渣を５０℃にて一夜減圧
(０．１mmＨg)乾燥して、チミンのテトラ(n−ブチル)ア
ンモニウム塩を得る。この塩をジメチルホルムアミド
(５ml)にとり、懸濁液にジメチルホルムアミド(２ml)中
の[２Ｒ−(２α,３β,５β)]−２−[(アセチルオキシ)
メチル]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,５−ジオール
・３−アセテート・５−(４−メチルベンゼンスルホネ
ート)(０．３５g、０．９０５ミリモル)を加え、６５℃
で３．５時間撹拌する。酢酸(０．３６５ml)を加え、反
応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル(２００ml)
および水(２００ml)に溶解し、撹拌しながら、ＡＧ−Ｍ
Ｐ５０カチオン樹脂(Ｎa+型、４０g)で１．５時間処理
し、濾過する。有機相を単離し、水性相を硫酸ナトリウ
ムで飽和にし、酢酸エチルで抽出し、コンバインした有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固す
る。残渣をメチレンクロリドにとり、懸濁液を形成す
る。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物を
黄色油状物で得る。この油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、０〜５％エタノール／酢酸エチ
ル)に付し、適切な画分を減圧濃縮して５１mgの標記a化
合物をゴム状白色固体で得る。
【００６８】b)[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−５−メチル
−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキ
シメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ピリミジンジオン 上記a化合物(０．５０g、０．１４６ミリモル)をメタノ
ール(５ml)に溶かし、室温で撹拌しながら、ナトリウム
・メトキシド溶液(０．３１１Ｍ／メタノール、０．２
３６ml)で１．５時間処理する。１％塩酸を加えて、pＨ
７．０に調製し、溶媒を減圧除去して白色残渣を得る。
粗生成物をＣＨＰ−２０カラムに付し、連続勾配(水か
ら２５％アセトニトリル／水)で溶離し、減圧蒸発し
て、泡状白色固体を得る。残渣を水に溶かし、凍結乾燥
して、２６mgの標記化合物を白色固体で得る。m．p．８
７〜８９℃、[α]D＝＋８．６５°(Ｃ＝０．２、メタノ
ール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１１．２６
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、７．８９(s、１Ｈ、Ｃ６Ｈ)、４．
９０(d、Ｊ＝５．２７Ｈz、１Ｈ、−ＯＨ)、４．６５
(t、Ｊ＝６．４５Ｈz、１Ｈ、−ＯＨ)、４．５１(br
s、１Ｈ)、４．０(d、Ｊ＝１２．９Ｈz、１Ｈ、−Ｃ
Ｈ2)、３．７０(dd、Ｊ＝２．９３,１２．９Ｈz、１
Ｈ、−ＣＨ2)、３．６５〜３．５６(m、３Ｈ)、３．１
５(m、１Ｈ)、２．０５(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ)、１．７６
(s、３Ｈ、−ＣＨ2)、１．７２(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４１０、３２２７、３０８
８、２８８４、１７０３、１６６１、１２６７cm-1 元素分析(Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ5・１．１９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７．５９、Ｈ６．６７、Ｎ１０．０９ 実測値:Ｃ４７．７９、Ｈ６．５７、Ｎ９．８９
−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキ
シメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ピリミジンジオン 上記a化合物(０．５０g、０．１４６ミリモル)をメタノ
ール(５ml)に溶かし、室温で撹拌しながら、ナトリウム
・メトキシド溶液(０．３１１Ｍ／メタノール、０．２
３６ml)で１．５時間処理する。１％塩酸を加えて、pＨ
７．０に調製し、溶媒を減圧除去して白色残渣を得る。
粗生成物をＣＨＰ−２０カラムに付し、連続勾配(水か
ら２５％アセトニトリル／水)で溶離し、減圧蒸発し
て、泡状白色固体を得る。残渣を水に溶かし、凍結乾燥
して、２６mgの標記化合物を白色固体で得る。m．p．８
７〜８９℃、[α]D＝＋８．６５°(Ｃ＝０．２、メタノ
ール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１１．２６
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、７．８９(s、１Ｈ、Ｃ６Ｈ)、４．
９０(d、Ｊ＝５．２７Ｈz、１Ｈ、−ＯＨ)、４．６５
(t、Ｊ＝６．４５Ｈz、１Ｈ、−ＯＨ)、４．５１(br
s、１Ｈ)、４．０(d、Ｊ＝１２．９Ｈz、１Ｈ、−Ｃ
Ｈ2)、３．７０(dd、Ｊ＝２．９３,１２．９Ｈz、１
Ｈ、−ＣＨ2)、３．６５〜３．５６(m、３Ｈ)、３．１
５(m、１Ｈ)、２．０５(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ)、１．７６
(s、３Ｈ、−ＣＨ2)、１．７２(m、１Ｈ、Ｃ３'Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３４１０、３２２７、３０８
８、２８８４、１７０３、１６６１、１２６７cm-1 元素分析(Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ5・１．１９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７．５９、Ｈ６．６７、Ｎ１０．０９ 実測値:Ｃ４７．７９、Ｈ６．５７、Ｎ９．８９
【００６９】実施例６ [３Ｓ−[３α(Ｅ),５β,６α]]−５−(２−ブロモエテ
ニル)−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒ
ドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１
Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオンの製造:− a)[３Ｓ−[３α(Ｅ),５β,６α]]−３−[１,２,３,４−
テトラヒドロ−２,４−ジオキソ−１−[テトラヒドロ−
５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラ
ン−３−イル]−５−ピリミジニル]−２−プロペン酸メ
チルエステル 乾燥脱泡ジメチルホルムアミド(３ml)中のパラジウム
(ＩＩ)アセテート(２５．７７mg、０．１０５ミリモ
ル)、トリフェニルホスフィン(５５．２９mg、０．２１
８ミリモル)およびトリエチルアミン(４４０．７μl、
３．１６２ミリモル)の混合物を、アルゴン下７０℃に
て１５分間撹拌する。得られる暗褐色混合物に、ジメチ
ルホルムアミド(３ml)中の[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−
５−ヨード−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,
４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン(３８８mg、１．０５
４ミリモル)の溶液を加えた後、アクリル酸メチル(１８
９．９μl、２．１０８ミリモル)を加える。加熱を２時
間続ける。次いで混合物を室温まで冷却し、セライト
(Ｃelite、登録商標)で濾過し、ジメチルホルムアミド
を加えて繰返し洗い、コンバインした濾液を濃縮乾固す
る。粗生成物をＣＨＰ−２０カラムに付し、連続勾配
(水から３０％アセトニトリル／水)で溶離し、適切な画
分を減圧濃縮して、２７１mgの標記a化合物を白色固体
で得る。
ニル)−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒ
ドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１
Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオンの製造:− a)[３Ｓ−[３α(Ｅ),５β,６α]]−３−[１,２,３,４−
テトラヒドロ−２,４−ジオキソ−１−[テトラヒドロ−
５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラ
ン−３−イル]−５−ピリミジニル]−２−プロペン酸メ
チルエステル 乾燥脱泡ジメチルホルムアミド(３ml)中のパラジウム
(ＩＩ)アセテート(２５．７７mg、０．１０５ミリモ
ル)、トリフェニルホスフィン(５５．２９mg、０．２１
８ミリモル)およびトリエチルアミン(４４０．７μl、
３．１６２ミリモル)の混合物を、アルゴン下７０℃に
て１５分間撹拌する。得られる暗褐色混合物に、ジメチ
ルホルムアミド(３ml)中の[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−
５−ヨード−１−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６
−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,
４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン(３８８mg、１．０５
４ミリモル)の溶液を加えた後、アクリル酸メチル(１８
９．９μl、２．１０８ミリモル)を加える。加熱を２時
間続ける。次いで混合物を室温まで冷却し、セライト
(Ｃelite、登録商標)で濾過し、ジメチルホルムアミド
を加えて繰返し洗い、コンバインした濾液を濃縮乾固す
る。粗生成物をＣＨＰ−２０カラムに付し、連続勾配
(水から３０％アセトニトリル／水)で溶離し、適切な画
分を減圧濃縮して、２７１mgの標記a化合物を白色固体
で得る。
【００７０】b)[３Ｓ−[３α(Ｅ),５β,６α]]−３−
[１,２,３,４−テトラヒドロ−２,４−ジオキソ−１−
[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチ
ル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−５−ピリミジニル]−
２−プロペン酸 上記a化合物(２７０mg、０．８２７ミリモル)を２Ｎ水
酸化カリウム(５．５ml)に溶かし、室温で１時間撹拌す
る。１０％塩酸(約４ml)を加えて、pＨ１．７に調整す
る。得られるスラリーを氷浴で冷却し、次いで濾過して
白色固体を得る。温水より再結晶して、２バッチの１９
１mgの標記b化合物を白色固体で得る。
[１,２,３,４−テトラヒドロ−２,４−ジオキソ−１−
[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチ
ル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−５−ピリミジニル]−
２−プロペン酸 上記a化合物(２７０mg、０．８２７ミリモル)を２Ｎ水
酸化カリウム(５．５ml)に溶かし、室温で１時間撹拌す
る。１０％塩酸(約４ml)を加えて、pＨ１．７に調整す
る。得られるスラリーを氷浴で冷却し、次いで濾過して
白色固体を得る。温水より再結晶して、２バッチの１９
１mgの標記b化合物を白色固体で得る。
【００７１】c)[３Ｓ−[３α(Ｅ),５β,６α]]−５−
(２−ブロモエテニル)−１−[テトラヒドロ−５−ヒド
ロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−
イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド(１．６ml)中の上記b化合物
(１４８mg、０．４７４ミリモル)の溶液に、粒状の重炭
酸カリウム(０．１４２g、１．４２ミリモル)を加え、
混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｎ−ブロモスクシン
イミドの溶液(１０％ジメチルホルムアミド溶液、８８
６μl、０．４９７ミリモル)を１５分にわたりゆっくり
加え、混合物を３０分間撹拌する。混合物を濾過し、ジ
メチルホルムアミドを加えて繰返し洗い、コンバインし
た濾液を濃縮乾固する。粗生成物をＣＨＰ−２０カラム
に付し、連続勾配(水から２５％アセトニトリル／水)で
溶離し、適切な画分を減圧濃縮して、白色残渣を得る。
温水より再結晶して、１０３mgの標記化合物を白色固体
で得る。m．p．１８０〜１８３℃、(d):[α]D＝−１
７．５°(Ｃ＝０．２、メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１１．５８
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、８．１８(s、１Ｈ、Ｃ６Ｈ)、７．
２４(d、Ｊ＝１３．４９Ｈz、１Ｈ、ビニル)、６．８８
(d、Ｊ＝１３．４８Ｈz、１Ｈ、ビニル)、４．９１(d、
Ｊ＝５．２７Ｈz、１Ｈ)、４．６９(t、Ｊ＝５．８６Ｈ
z、１Ｈ)、４．５６(s、１Ｈ)、４．０５(d、Ｊ＝１
２．３１、１Ｈ)、３．７２(dd、Ｊ＝２．９４,１２．
９Ｈz、１Ｈ)、３．６９〜３．６１(m、３Ｈ)、３．１
３(m、１Ｈ)、２．１２(m、１Ｈ)、１．７６(td、Ｊ＝
４．１,１４．０７Ｈz、１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３３６４、３３０６、３０７
１、３０３０、１７０９、１６６３、１４７４、１４３
９、１２９８、１２７７、１０７４cm-1 元素分析(Ｃ12Ｈ15ＢrＮ2Ｏ5・３．９２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３９．８９、Ｈ４．６２、Ｎ７．７５ 実測値:Ｃ３９．９５、Ｈ３．９５、Ｎ７．６９
(２−ブロモエテニル)−１−[テトラヒドロ−５−ヒド
ロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−
イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド(１．６ml)中の上記b化合物
(１４８mg、０．４７４ミリモル)の溶液に、粒状の重炭
酸カリウム(０．１４２g、１．４２ミリモル)を加え、
混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｎ−ブロモスクシン
イミドの溶液(１０％ジメチルホルムアミド溶液、８８
６μl、０．４９７ミリモル)を１５分にわたりゆっくり
加え、混合物を３０分間撹拌する。混合物を濾過し、ジ
メチルホルムアミドを加えて繰返し洗い、コンバインし
た濾液を濃縮乾固する。粗生成物をＣＨＰ−２０カラム
に付し、連続勾配(水から２５％アセトニトリル／水)で
溶離し、適切な画分を減圧濃縮して、白色残渣を得る。
温水より再結晶して、１０３mgの標記化合物を白色固体
で得る。m．p．１８０〜１８３℃、(d):[α]D＝−１
７．５°(Ｃ＝０．２、メタノール)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１１．５８
(s、１Ｈ、−ＮＨ)、８．１８(s、１Ｈ、Ｃ６Ｈ)、７．
２４(d、Ｊ＝１３．４９Ｈz、１Ｈ、ビニル)、６．８８
(d、Ｊ＝１３．４８Ｈz、１Ｈ、ビニル)、４．９１(d、
Ｊ＝５．２７Ｈz、１Ｈ)、４．６９(t、Ｊ＝５．８６Ｈ
z、１Ｈ)、４．５６(s、１Ｈ)、４．０５(d、Ｊ＝１
２．３１、１Ｈ)、３．７２(dd、Ｊ＝２．９４,１２．
９Ｈz、１Ｈ)、３．６９〜３．６１(m、３Ｈ)、３．１
３(m、１Ｈ)、２．１２(m、１Ｈ)、１．７６(td、Ｊ＝
４．１,１４．０７Ｈz、１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr、ペレット):３３６４、３３０６、３０７
１、３０３０、１７０９、１６６３、１４７４、１４３
９、１２９８、１２７７、１０７４cm-1 元素分析(Ｃ12Ｈ15ＢrＮ2Ｏ5・３．９２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ３９．８９、Ｈ４．６２、Ｎ７．７５ 実測値:Ｃ３９．９５、Ｈ３．９５、Ｎ７．６９
【００７２】実施例７ インビトロの細胞培養におけるウイルス感染の治療:− 細胞培養システムで効力検定を行い、試験化合物の数種
のウイルス感染を防止する有効濃度を測定した。検定法
は下記の通りであり、結果を表１および２に示す。 略語:ＨＳＶ−１(単純ヘルペスウイルスタイプ１、スク
ーラー菌株)、ＨＳＶ−２（単純ヘルペスウイルスタイ
プ２、１８６菌株）、ＶＺＶ(水痘−帯状ウイルス、Ｅ
ＬＬＥＮ菌株)、ＨＣＭＣ(ヒトサイトメガロウイルス、
ＡＤ１６９菌株) 細胞培養効力検定:ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＣＭＣ
およびＶＺＶ抗ウイルス検定を行う。５穴(Ｗell)培養
プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター)
のＷＩ−３８細胞培養単一層に、ウイルスを１時間吸着
せしめた後、試験化合物を２倍に薄めて含有する維持培
地を加える。ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２の場合は３７
℃で４日間培養後、そしてＨＣＭＶおよびＶＺＶの場合
は３７℃で５〜７日間培養後に、固定および染色した単
一層におけるプラク発育の抑制を評価する。ウイルス対
照と比較して少なくとも５０％のプラク減少をもたらす
薬物濃度から、ＩＤ50値を測定する。
のウイルス感染を防止する有効濃度を測定した。検定法
は下記の通りであり、結果を表１および２に示す。 略語:ＨＳＶ−１(単純ヘルペスウイルスタイプ１、スク
ーラー菌株)、ＨＳＶ−２（単純ヘルペスウイルスタイ
プ２、１８６菌株）、ＶＺＶ(水痘−帯状ウイルス、Ｅ
ＬＬＥＮ菌株)、ＨＣＭＣ(ヒトサイトメガロウイルス、
ＡＤ１６９菌株) 細胞培養効力検定:ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＣＭＣ
およびＶＺＶ抗ウイルス検定を行う。５穴(Ｗell)培養
プレート(マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター)
のＷＩ−３８細胞培養単一層に、ウイルスを１時間吸着
せしめた後、試験化合物を２倍に薄めて含有する維持培
地を加える。ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２の場合は３７
℃で４日間培養後、そしてＨＣＭＶおよびＶＺＶの場合
は３７℃で５〜７日間培養後に、固定および染色した単
一層におけるプラク発育の抑制を評価する。ウイルス対
照と比較して少なくとも５０％のプラク減少をもたらす
薬物濃度から、ＩＤ50値を測定する。
【００７３】試験化合物:
【化９７】 各ウイルスに対するＩＤ50値(μＭ)を下記表１および２
に示す。
に示す。
【表１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/40 (72)発明者 グレゴリー・エス・ビサッチ アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、テイラー・コート12133番 (72)発明者 サリーム・アーマッド アメリカ合衆国ニュージャージー州オーシ ャン・グローブ、ホワイトフィールド・ア ベニュー66番 ユニット128
Claims (9)
- 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｒ1は 【化２】 【化３】 Ｘ1は水素、アミノ、 【化４】 または−Ｎ＝ＣＨＮ(Ｘ8)2;Ｘ2はメチル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミノ;Ｘ3は
水素、クロロ、ヨードまたは−Ｏ−Ｘ8;Ｘ4はアミノ、
クロロ、 【化５】 または−Ｎ＝ＣＨＮ(Ｘ8)2;Ｘ5は水素、メチル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミ
ノ;Ｘ6はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メ
チル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、２
−フルオロエチル、２−クロロエチルまたは 【化６】 Ｘ7は水素、アルキル、置換アルキルまたはアリール;Ｘ
8はアルキル;Ｘ9はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メ
チルまたはトリフルオロメチル;Ｒ2およびＲ3はそれぞ
れ独立して、水素、−ＰＯ3Ｈ2または 【化７】 であって、上記「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖
および分枝鎖基を指称し、「置換アルキル」とは、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、アミノ、アジド、ヒド
ロキシ、シアノ、トリアルキルアンモニウム(ここで、
各アルキルの炭素数は１〜６)、炭素数１〜６のアルコ
キシ、アリールおよびカルボキシからなる群から選ばれ
る少なくとも１個の置換基を有するアルキル基を指称
し、「アリール」とは、フェニル、および炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、アミノ、
炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ(こ
こで、各アルキルの炭素数は１〜６)、ニトロ、シア
ノ、炭素数２〜１１のアルカノイルオキシ、カルボキ
シ、カルバモイルおよびヒドロキシからなる群から選ば
れる１、２または３個の置換基を有するフェニルを指称
する)で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
る塩。 - 【請求項２】 Ｒ2およびＲ3が共に水素で、Ｒ1が 【化８】 である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 [３Ｓ−(３α,５β,６α)]−２−アミノ
−１,９−ジヒドロ−９−[テトラヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピラン−３−イ
ル]−６Ｈ−プリン−６−オン;[２Ｒ−(２α,３β,５
α)]−５−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)テト
ラヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−メタノ
ール;[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−４−アミノ−１−[テ
トラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)
−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２(１Ｈ)−ピリミジノン;
[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−５−ヨード−１−[テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２
Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジ
ンジオン;[３Ｓ−(３α,５β,６α)]−５−メチル−１
−[テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメ
チル)−２Ｈ−ピラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ピリミジンジオン;または[３Ｓ−[３α(Ｅ),５β,６
α]]−５−(２−ブロモエテニル)−１−[テトラヒドロ
−５−ヒドロキシ−６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ピ
ラン−３−イル]−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオ
ンである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 立体配置が絶対的で、キラル前駆物質ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールから誘導される請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の化合物および医薬的に
許容しうる担体から成る抗ウイルス性組成物。 - 【請求項６】 式、 【化９】 (式中、Ｒ4は脱離可能基;およびＰ1およびＰ2はヒドロ
キシ保護基である)で示される化合物。 - 【請求項７】 Ｒ4がクロロ、ブロモ、ヨード、アリー
ルスルホネート、アルキルスルホネートおよび置換アル
キルスルホネートからなる群から選ばれる基;Ｐ1および
Ｐ2がそれぞれ独立して、 【化１０】 、ベンジル、トリチル、置換トリチル、シリルおよび置
換シリルからなる群から選ばれる保護基;およびＲ5が炭
素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルまたはフェニル
である請求項６に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ4がp−トルエンスルホニルオキシ、メ
タンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ;Ｐ1およびＰ2がそれぞれ独立して、アセ
チル、ベンゾイル、ベンジル、トリチル、４−モノメト
キシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、t−ブチ
ルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、(トリ
フェニルメチル)ジメチルシリル、メチルジイソプロピ
ルシリルおよびトリイソプロピルシリルからなる群から
選ばれる保護基である請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ4がトリフルオロメタンスルホニルオ
キシでＰ1およびＰ2が共にアセチル;またはＲ4がp−ト
ルエンスルホニルオキシでＰ1およびＰ2が共にアセチル
である請求項８に記載の化合物。
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