JP3769737B2 - シクロプロパン誘導体及びその製造法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗ウイルス剤等の化合物の製造に有用な新規シクロプロパン誘導体に関する。さらに本発明は、かかる誘導体の製造法及びその製造に有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、強い抗ウイルス活性を有することが知られている（特開平５−７８３５７号公報）。
【化４】
【０００３】
しかしながら、該公報に記載されている製造方法は、中間体の保護、脱保護を必要とするなどその工程は長く、必ずしも工業的に適した方法ではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を簡便に製造するのに有用な化合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体を用いることにより、収率よく簡便に上記一般式（ＩＩＩ）の化合物に導くことができることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
【化５】
（式中、Ｂはプリン誘導体残基を表わす。）
【０００７】
一般式（Ｉ）中、Ｂとしてはグアニン残基、アデニン残基、２−アミノ−６−クロロプリン残基、キサンチン残基、ヒポキサンチン残基、２，６−ジアミノプリン残基または２−アミノプリン残基等があげられ、特に好ましいものとして、グアニン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）オキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−（メトキシエトキシ）プリン−９−イルまたはアデニン−９−イル等があげられる。
【０００８】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば下記に示すルートにより化合物（１）から製造することができる。
【０００９】
【化６】
（式中、Ｘは脱離基、Ｂは前記と同じである。）
【００１０】
すなわち、化合物（１）の水酸基をハロゲン、スルホニルオキシ基等の脱離基に変換して化合物（２）とした後、炭酸カリウム等の塩基存在下に、プリン誘導体と反応させることにより得ることができる。
【００１１】
化合物（１）をハロゲン化する場合には、例えばトリアルキルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどを作用させる方法、または塩化チオニル、三臭化リンなどのハロゲン化剤を用いる方法が用いられる。具体的には、例えばトリフェニルフォスフィンと四臭化炭素を用いる場合、１．１〜３当量、好ましくは１．２〜２当量のトリフェニルフォスフィンと１．１〜１００当量、好ましくは１．５〜５当量の四臭化炭素を用い、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−２０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で５分から３時間反応を行えばよい。この時、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を０．１〜２当量存在させてもよい。ハロゲン化剤として塩化チオニルを用いる場合には、１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、１〜２当量の塩化チオニルを用いてジクロロメタン等の溶媒中、０〜５０℃で５分から３時間反応を行えばよい。
【００１２】
また、スルホニルオキシ基に変換する場合は、例えば１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、１〜２当量の塩化メタンスルホニルあるいは塩化パラトルエンスルホニルを用いて、ジクロロメタン、酢酸エチル等の溶媒中、０〜５０℃で５分から１０時間反応を行えばよい。
【００１３】
化合物（２）とプリン誘導体との反応は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基をプリン誘導体に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．１当量添加し、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、０〜８０℃で１〜７２時間行えばよい。このとき、反応を加速するため１８−クラウン−６等のクラウンエーテルを添加しておいてもよい。
【００１４】
上記反応の反応原料である（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール（化合物（１））は新規化合物であり、例えば次に示す方法により調製することができる。
【００１５】
【化７】
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は低級アルキル基、アリール基を表わす。）
【００１６】
化合物（４）は、ナトリウムアルコキシド等の塩基の存在下、文献記載の方法〔Helv. Chim. Acta, 72, 1301 (1989) 〕に従って、マロン酸ジアルキルとエピクロルヒドリンとを反応させることによって得ることができる。この時、光学活性なエピクロルヒドリンを用いれば、光学活性な化合物（４）が得られ、その立体構造を保持したまま化合物（１）、さらには化合物（３）へと導くことができる。
【００１７】
化合物（４）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリでケン化し、塩酸、硫酸等の適当な酸によって再びラクトン環を巻かせることによって、容易に化合物（５）に変換することができる。
【００１８】
得られた化合物（５）は、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中で０．８〜１．２当量のジボラン等の還元剤を作用させることにより、直接目的とする化合物（１）に導くことができるが、１〜１０当量の塩化チオニルを作用させ化合物（６）に変換した後、ジオキサン、ジグリム等の極性溶媒中で０．５〜２当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによっても化合物（１）を得ることができる。また、化合物（５）に１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、１〜２当量のクロロギ酸エステルを作用させることによって化合物（７）に変換し、次いで０．５〜５当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによっても化合物（１）を得ることができる。
【００１９】
また化合物（１）は、以下のようにしても調製することができる。
【００２０】
【化８】
（式中、Ｒ1は前記と同じであり、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子またはアルキル 基を表わす。）
【００２１】
化合物（４）をエタノール、メタノール等の溶媒中で１〜１０当量のアンモニア等のアミンと反応させて化合物（８）とし、これに０．５〜２０当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによって化合物（９）を得る。次いで塩酸、硫酸等の適当な酸によってアミドを加水分解し、再びラクトン環を巻かせることにより化合物（１）を得ることができる。
【００２２】
化合物（１）の調整法として、さらに次の方法を例示することができる。
【００２３】
【化９】
（式中、Ｒ1は前記と同じであり、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わす。）
【００２４】
エタノール、メタノール等の溶媒中、化合物（４）に０．８〜１．２当量の水酸化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物（１０）とし、これに０．５〜２０当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによって化合物（１１）を得る。次いで塩酸、硫酸等の適当な酸によって再びラクトン環を巻かせることにより化合物（１）を得ることができる。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体（化合物（３））は、エタノール、メタノール、水等の適当な溶媒中で、０．５〜２０当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることにより、強い抗ウイルス活性を有する一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物（化合物（１２））に導くことができる。
【００２６】
【化１０】
（式中、Ｂは前記と同じである。）
【００２７】
Ｂが２−アミノ−６−クロロプリン、２−アセトアミノ−６−クロロプリン、２−アセトアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）オキシプリン、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンまたは２−アミノ−６−（メトキシエトキシ）プリン等である場合には、塩基部分を酸加水分解、アルカリ加水分解、還元等適当な方法によりグアニンに変換することができる。グアニンへの変換はラクトン環の還元の前に行うほうが好ましい。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体及びその前駆体である（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールは、ラセミ体及び各光学活性体のいずれをも包含するものである。前述したように、光学活性なエピクロルヒドリンを用いれば、各光学活性体は上記の操作と同様の方法で調製できる。また各中間体または最終生成物を光学分割カラムクロマトグラフィー、ジアシテレオマー塩による分別晶出等により分割することも可能である。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば抗ウィルス活性を有するシクロプロパン誘導体を製造するに当たり、効率よくしかも簡便に製造することができる。
【００３０】
【実施例】
次に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本実施例において、各化合物の相対立体配置については、シクロプロパンを平面と考えたとき、平面の下方に位置する置換基をα、平面の上方に位置する置換基をβで表している。
【００３１】
実施例１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
工程１ ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルの製造
金属ナトリウム２．４２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃でエタノール２００ｍｌ中に溶解させた。これにマロン酸ジエチル１６．７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、エタノール５ｍｌに溶解したエピクロルヒドリン７．８ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。この溶液を７５℃で２０時間加熱し、次いで０℃に冷却して析出物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、１２．０ｇ（７０ｍｍｏｌ，７０％）の標記化合物を得た。
【００３２】
無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.37(dd,J=4.8,5.4Hz,1H),2.08(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),4.36(dd,J=4.5,9.6Hz,1H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：１７０(Ｍ+)
【００３３】
工程２ ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸の製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル５．１０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を４０ｍｌ程度まで濃縮した後、濃塩酸１０ｍｌを加えｐＨを１以下とし、０．１Ｎ塩酸で平衡化した吸着樹脂（「ＳＥＰＡＢＥＡＤＳ ＳＰ−２０７」；三菱化成製）に吸着させた。０．１Ｎ塩酸１２０ｍｌおよび水８０ｍｌで樹脂を洗浄した後、２０％メタノール水溶液３００ｍｌで溶出し、３．８５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ，９０％）の標記化合物を得た。
【００３４】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.56(dd,J=4.5,5.6Hz,1H),2.15(dd,J=4.5,7.8Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.47(dd,J=5.0,9.6Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１４３(ＭＨ+)
【００３５】
工程３ ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸クロリドの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸１３４．７ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１．１３ｇに溶解し、６５℃で１００分攪拌した。室温に冷却後、減圧下で塩化チオニルを留去し、１５２．２ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ，１００％）の標記化合物を得た。
【００３６】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.68(t,J=5.4Hz,1H),2.41(dd,J=5.4,8.4Hz,1H),3.04-3.11(m,1H),4.24(d,J=9.9Hz,1H),4.44(dd,J=4.7,9.9Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１６１(ＭＨ+)
【００３７】
工程４ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸クロリド７６．１ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２ｍｌmlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１０．８ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、１５．７ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ，２６％）の標記化合物を得た。
【００３８】
無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.01(t,J=4.8Hz,1H),1.32(dd,J=4.8,7.7Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),3.69(d,J=12.6Hz,1H),4.05(d,J=12.6Hz,1H),4.18(d,J=9.3Hz,1H),4.34(dd,J=4.7,9.3Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１２９(ＭＨ+)
【００３９】
実施例２ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸７２．５ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７７．４ｍｇ（０．７６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、−１８℃に冷却後、クロロギ酸エチル８３．０ｍｇ（０．７６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌを加えた。−１８℃で３０分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム５７．９ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液０．７５ｍｌを加えた。さらに−１８℃で２０分攪拌した後、２Ｎ塩酸２ｍｌを加えた。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、３５．９ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ，５５％）の標記化合物を得た。物性値は実施例１のものと同じであった。
【００４０】
実施例３ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
工程１ １β−エトキシカルボニル−２α−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボキシアミドの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル１．７３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を２ＭのＮＨ3／メタノール溶液に溶解し た。室温で１５分攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１．１２ｇ（６．６２ｍｍｏｌ，６５％）の標記化合物を得た。
【００４１】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.25(t,J=7.1Hz,1H),1.80(dd,J=4.5,9.7Hz,1H),1.88(dd,J=4.5,8.0Hz,1H),2.19-2.30(m,1H),3.67-3.78(m,1H),3.90-3.99(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),5.96(bs,1H),8.25(bs,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１８ ８(ＭＨ+)
【００４２】
工程２ １β，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミドの製造
１β−エトキシカルボニル−２α−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボキシアミド９４．９ｍｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）を３級ブチルアルコール１．２ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４２．２ｍｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。８３℃に昇温後、メタノール０．２ｍｌを加え、１時間加熱還流させた。室温に冷却後、２Ｎ塩酸０．２７９ｍｌを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、７０．３ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ，８７％）の標記化合物を得た。
【００４３】
無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：0.88(dd,J=4.9,8.9Hz,1H),1.24(dd,J=4.9,6.3Hz,1H),1.40-1.50(m,1H),3.50(d,J=12.0Hz,1H),3.61(dd,J=7.4,11.7Hz,1H),3.66(dd,J=6.9,11.7Hz,1H),3.76(d,J=12.0Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１４６(ＭＨ+)
【００４４】
工程３ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
１β，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド３１．０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）に２Ｎ塩酸２．１ｍｌを加えた。室温で１８時間攪拌した後、水８．４ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、２１．３ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ，７８％）の標記化合物を得た。物性値は実施例１のものと同じであった。
【００４５】
実施例４ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル２５８．７ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム６０．８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液５ｍｌを加えた。１６時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム２８７．５ｍｇ（７．６０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流させた。室温に冷却後、２Ｎ塩酸４．５６ｍｌを加えた。減圧下でエタノールを留去した後、さらに２Ｎ塩酸１０ｍｌを加えた。１８時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、１０６．２ｍｇ（０．８２９ｍｍｏｌ，５５％）の標記化合物を得た。物性値は実施例１のものと同じであった。
【００４６】
実施例５ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
工程１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルブロミドの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール１５．７ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン５８．１ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、四臭化炭素７３．４ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。１００分間攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、１３．３ｍｇ（７０μｍｏｌ，５７％）の標記化合物を得た。
【００４７】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.28(t,J=5.1Hz,1H),1.49(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),2.33-2.40(m,1H),3.30(d,J=11.3Hz,1H),4.12(d,J=11.3Hz,1H),4.17(d,J=9.3Hz,1H),4.36(dd,J=4.7,9.3Hz,1H)
【００４８】
工程２ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルブロミド１３．３ｍｇ（６９．６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４ｍｌに溶解し、２−アミノ−６−クロロプリン１１．８ｍｇ（６９．６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム９．６ｍｇ（６９．６μｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製し、１１．４ｍｇ（４１．１μｍｏｌ，５９％）の標記化合物を得た。
【００４９】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：1.16(t,J=4.8Hz,1H),1.65(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),2.70-2.76(m,1H),4.20(d,J=9.3Hz,1H),4.29(dd,J=4.5,9.3Hz,1H),4.37(d,J=15.0Hz,1H),4.69(d,J=15.0Hz,1H),8.17(s,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：２８０(Ｍ Ｈ+)
【００５０】
実施例６ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
工程１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルクロリドの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール３１．３ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３７．０ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、塩化チオニル４３．５ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加えた。９０分間攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２９．５ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ，８２％）の標記化合物を得た。
【００５１】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.16(t,J=5.1Hz,1H),1.47(dd,J=5.1,8.0Hz,1H),2.35-2.42(m,1H),3.48(d,J=12.0Hz,1H),4.19(d,J=9.3Hz,1H),4.27(d,J=12.0Hz,1H),4.36(dd,J=4.5,9.3Hz,1H)
【００５２】
工程２ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルクロリド２７．８ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．９ｍｌに溶解し、２−アミノ−６−クロロプリン３２．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２６．３ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で２１時間攪拌した後、さらに５５℃で２０時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製し、４１．５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ，７８％）の標記化合物を得た。物性値は実施例５のものと同じであった。
【００５３】
実施例７ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
工程１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナートの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール３３．０ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３９．１ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１mlに溶解し、０℃に冷却後、塩化メタンスルホニル３５．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加えた。２１時間攪拌後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、３５．５ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ，６７％）の標記化合物を得た。
【００５４】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.16(t,J=5.1Hz,1H),1.44(dd,J=5.1,8.0Hz,1H),2.47-2.54(m,1H),3.08(s,3H),4.13(d,J=11.9Hz,1H),4.21(d,J=9.3Hz,1H),4.38(dd,J=4.8,9.3Hz,1H),4.87(d,J=11.9Hz,1H)
【００５５】
工程２ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナート３５．５ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７ｍｌに溶解し、２−アミノ−６−クロロプリン２９．２ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２３．８ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製し、３７．５ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ，７８％）の標記化合物を得た。物性値は実施例５のものと同じであった。
【００５６】
実施例８ ９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルグアニンの製造
２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリン１１．７ｍｇ（４１．８μｍｏｌ）を８０％ギ酸０．５ｍｌに溶解し、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去した。炭酸カリウムを用いてｐＨ４に調整して、逆層Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノール＝３：１）で精製し、１０．９ｍｇ（４１．８μｍｏｌ，１００％）の標記化合物を得た。
【００５７】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.05(t,J=4.8Hz,1H),1.42(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),2.57-2.64(m,1H),4.11(d,J=9.3Hz,1H),4.13(d,J=14.9Hz,1H),4.25(dd,J=4.5,9.3Hz,1H),4.44(d,J=14.9Hz,1H),6.41(bs,2H),7.66(s,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２６２．０９４０、測定値：ｍ／ｚ２６２．０９４２
【００５８】
実施例９ ９−［１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルグアニンの製造
９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルグアニン２０．９ｍｇ（８０．０μｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１５．１ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で９０分間攪拌した後、２Ｎ塩酸０．２５ｍｌを加え、減圧下でエタノールを留去した。炭酸カリウムを用いてｐＨ４に調整して、逆層Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノール＝４：１）で精製し、１９．７ｍｇ（７４．４μｍｏｌ，９３％）の標記化合物を得た。
【００５９】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.40(t,J=5.1Hz,1H),0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H),1.23(m,1H),3.24-3.37(m,2H),3.41(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),3.58(dt,J=12.0,6.0Hz,1H),3.81(d,J=14.1Hz,1H),4.00(d,J=14.1Hz,1H),4.49(m,1H), 4.64(m,1H),6.38(bs,2H),7.71(s,1H),10.49(bs,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ16Ｏ3Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２６６．１２５３、測定値：ｍ／ｚ２６６． １２６３
【００６０】
実施例１０ ９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルアデニンの製造
あらかじめヘキサンで洗浄した６０％水素化ナトリウム４０．０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナート２１０．５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及びアデニン１３５．１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、１５３．０ｍｇ（０．６２４ｍｍｏｌ，６２％）の標記化合物を得た。
【００６１】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.06(t,J=4.7Hz,1H),1.54(dd,J=4.7,7.8Hz,1H),2.59-2.67(m,1H),4.10(d,J=9.3Hz,1H),4.22(dd,J=5.0,9.3Hz,1H),4.37(d,J=15.0Hz,1H),4.63(d,J=15.0Hz,1H),7.20(bs,2H),8.10(s,1H),8.14(s,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ12Ｏ2Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２４６．０９９１、測定値：ｍ／ｚ２４６．０９９３
【００６２】
実施例１１ ９−［１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルアデニンの製造
９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルアデニン３６．１ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）をエタノール１．５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２７．８ｍｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、２Ｎ塩酸０．３７ｍｌを加え、減圧下でエタノールを留去した。ｐＨ４に調整して逆層Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノール＝４：１）で精製し、３３．３ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ，９１％）の標記化合物を得た。
【００６３】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.41(t,J=5.1Hz,1H),0.93(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.32(m,1H),3.23-3.44(m,3H),3.58(m,1H),4.02(d,J=14.2Hz,1H),4.19(d,J=14.2Hz,1H),4.56(d,J=5.2Hz,1H),4.74(d,J=5.2Hz,1H),7.20(bs,2H),8.13(s,1H),8.16(s,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ16Ｏ2Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２５０．１３０４、測定値：ｍ／ｚ２５０． １３１０
【産業上の利用分野】
本発明は、抗ウイルス剤等の化合物の製造に有用な新規シクロプロパン誘導体に関する。さらに本発明は、かかる誘導体の製造法及びその製造に有用な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、強い抗ウイルス活性を有することが知られている（特開平５−７８３５７号公報）。
【化４】
しかしながら、該公報に記載されている製造方法は、中間体の保護、脱保護を必要とするなどその工程は長く、必ずしも工業的に適した方法ではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を簡便に製造するのに有用な化合物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体を用いることにより、収率よく簡便に上記一般式（ＩＩＩ）の化合物に導くことができることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
【化５】
【０００７】
一般式（Ｉ）中、Ｂとしてはグアニン残基、アデニン残基、２−アミノ−６−クロロプリン残基、キサンチン残基、ヒポキサンチン残基、２，６−ジアミノプリン残基または２−アミノプリン残基等があげられ、特に好ましいものとして、グアニン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）オキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−（メトキシエトキシ）プリン−９−イルまたはアデニン−９−イル等があげられる。
【０００８】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば下記に示すルートにより化合物（１）から製造することができる。
【０００９】
【化６】
【００１０】
すなわち、化合物（１）の水酸基をハロゲン、スルホニルオキシ基等の脱離基に変換して化合物（２）とした後、炭酸カリウム等の塩基存在下に、プリン誘導体と反応させることにより得ることができる。
【００１１】
化合物（１）をハロゲン化する場合には、例えばトリアルキルホスフィンもしくはトリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどを作用させる方法、または塩化チオニル、三臭化リンなどのハロゲン化剤を用いる方法が用いられる。具体的には、例えばトリフェニルフォスフィンと四臭化炭素を用いる場合、１．１〜３当量、好ましくは１．２〜２当量のトリフェニルフォスフィンと１．１〜１００当量、好ましくは１．５〜５当量の四臭化炭素を用い、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、−２０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃で５分から３時間反応を行えばよい。この時、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を０．１〜２当量存在させてもよい。ハロゲン化剤として塩化チオニルを用いる場合には、１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、１〜２当量の塩化チオニルを用いてジクロロメタン等の溶媒中、０〜５０℃で５分から３時間反応を行えばよい。
【００１２】
また、スルホニルオキシ基に変換する場合は、例えば１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、１〜２当量の塩化メタンスルホニルあるいは塩化パラトルエンスルホニルを用いて、ジクロロメタン、酢酸エチル等の溶媒中、０〜５０℃で５分から１０時間反応を行えばよい。
【００１３】
化合物（２）とプリン誘導体との反応は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基をプリン誘導体に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．１当量添加し、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中、０〜８０℃で１〜７２時間行えばよい。このとき、反応を加速するため１８−クラウン−６等のクラウンエーテルを添加しておいてもよい。
【００１４】
上記反応の反応原料である（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール（化合物（１））は新規化合物であり、例えば次に示す方法により調製することができる。
【００１５】
【化７】
【００１６】
化合物（４）は、ナトリウムアルコキシド等の塩基の存在下、文献記載の方法〔Helv. Chim. Acta, 72, 1301 (1989) 〕に従って、マロン酸ジアルキルとエピクロルヒドリンとを反応させることによって得ることができる。この時、光学活性なエピクロルヒドリンを用いれば、光学活性な化合物（４）が得られ、その立体構造を保持したまま化合物（１）、さらには化合物（３）へと導くことができる。
【００１７】
化合物（４）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリでケン化し、塩酸、硫酸等の適当な酸によって再びラクトン環を巻かせることによって、容易に化合物（５）に変換することができる。
【００１８】
得られた化合物（５）は、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中で０．８〜１．２当量のジボラン等の還元剤を作用させることにより、直接目的とする化合物（１）に導くことができるが、１〜１０当量の塩化チオニルを作用させ化合物（６）に変換した後、ジオキサン、ジグリム等の極性溶媒中で０．５〜２当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによっても化合物（１）を得ることができる。また、化合物（５）に１〜２当量のトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、１〜２当量のクロロギ酸エステルを作用させることによって化合物（７）に変換し、次いで０．５〜５当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによっても化合物（１）を得ることができる。
【００１９】
また化合物（１）は、以下のようにしても調製することができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】
化合物（４）をエタノール、メタノール等の溶媒中で１〜１０当量のアンモニア等のアミンと反応させて化合物（８）とし、これに０．５〜２０当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによって化合物（９）を得る。次いで塩酸、硫酸等の適当な酸によってアミドを加水分解し、再びラクトン環を巻かせることにより化合物（１）を得ることができる。
【００２２】
化合物（１）の調整法として、さらに次の方法を例示することができる。
【００２３】
【化９】
【００２４】
エタノール、メタノール等の溶媒中、化合物（４）に０．８〜１．２当量の水酸化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物（１０）とし、これに０．５〜２０当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによって化合物（１１）を得る。次いで塩酸、硫酸等の適当な酸によって再びラクトン環を巻かせることにより化合物（１）を得ることができる。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体（化合物（３））は、エタノール、メタノール、水等の適当な溶媒中で、０．５〜２０当量の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることにより、強い抗ウイルス活性を有する一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物（化合物（１２））に導くことができる。
【００２６】
【化１０】
【００２７】
Ｂが２−アミノ−６−クロロプリン、２−アセトアミノ−６−クロロプリン、２−アセトアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）オキシプリン、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリンまたは２−アミノ−６−（メトキシエトキシ）プリン等である場合には、塩基部分を酸加水分解、アルカリ加水分解、還元等適当な方法によりグアニンに変換することができる。グアニンへの変換はラクトン環の還元の前に行うほうが好ましい。
【００２８】
本発明の一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体及びその前駆体である（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールは、ラセミ体及び各光学活性体のいずれをも包含するものである。前述したように、光学活性なエピクロルヒドリンを用いれば、各光学活性体は上記の操作と同様の方法で調製できる。また各中間体または最終生成物を光学分割カラムクロマトグラフィー、ジアシテレオマー塩による分別晶出等により分割することも可能である。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によれば抗ウィルス活性を有するシクロプロパン誘導体を製造するに当たり、効率よくしかも簡便に製造することができる。
【００３０】
【実施例】
次に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本実施例において、各化合物の相対立体配置については、シクロプロパンを平面と考えたとき、平面の下方に位置する置換基をα、平面の上方に位置する置換基をβで表している。
【００３１】
実施例１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
工程１ ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルの製造
金属ナトリウム２．４２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃でエタノール２００ｍｌ中に溶解させた。これにマロン酸ジエチル１６．７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を加え、エタノール５ｍｌに溶解したエピクロルヒドリン７．８ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。この溶液を７５℃で２０時間加熱し、次いで０℃に冷却して析出物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、１２．０ｇ（７０ｍｍｏｌ，７０％）の標記化合物を得た。
【００３２】
無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.37(dd,J=4.8,5.4Hz,1H),2.08(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),4.36(dd,J=4.5,9.6Hz,1H)；ＦＤ ＭＡＳＳ：１７０(Ｍ+)
【００３３】
工程２ ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸の製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル５．１０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌに溶解し、室温で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を４０ｍｌ程度まで濃縮した後、濃塩酸１０ｍｌを加えｐＨを１以下とし、０．１Ｎ塩酸で平衡化した吸着樹脂（「ＳＥＰＡＢＥＡＤＳ ＳＰ−２０７」；三菱化成製）に吸着させた。０．１Ｎ塩酸１２０ｍｌおよび水８０ｍｌで樹脂を洗浄した後、２０％メタノール水溶液３００ｍｌで溶出し、３．８５ｇ（２７．０ｍｍｏｌ，９０％）の標記化合物を得た。
【００３４】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.56(dd,J=4.5,5.6Hz,1H),2.15(dd,J=4.5,7.8Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),4.31(d,J=9.6Hz,1H),4.47(dd,J=5.0,9.6Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１４３(ＭＨ+)
【００３５】
工程３ ３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸クロリドの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸１３４．７ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル１．１３ｇに溶解し、６５℃で１００分攪拌した。室温に冷却後、減圧下で塩化チオニルを留去し、１５２．２ｍｇ（０．９４８ｍｍｏｌ，１００％）の標記化合物を得た。
【００３６】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.68(t,J=5.4Hz,1H),2.41(dd,J=5.4,8.4Hz,1H),3.04-3.11(m,1H),4.24(d,J=9.9Hz,1H),4.44(dd,J=4.7,9.9Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１６１(ＭＨ+)
【００３７】
工程４ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸クロリド７６．１ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２ｍｌmlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１０．８ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、１５．７ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ，２６％）の標記化合物を得た。
【００３８】
無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.01(t,J=4.8Hz,1H),1.32(dd,J=4.8,7.7Hz,1H),2.26-2.33(m,1H),3.69(d,J=12.6Hz,1H),4.05(d,J=12.6Hz,1H),4.18(d,J=9.3Hz,1H),4.34(dd,J=4.7,9.3Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１２９(ＭＨ+)
【００３９】
実施例２ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸７２．５ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン７７．４ｍｇ（０．７６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、−１８℃に冷却後、クロロギ酸エチル８３．０ｍｇ（０．７６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌを加えた。−１８℃で３０分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム５７．９ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液０．７５ｍｌを加えた。さらに−１８℃で２０分攪拌した後、２Ｎ塩酸２ｍｌを加えた。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、３５．９ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ，５５％）の標記化合物を得た。物性値は実施例１のものと同じであった。
【００４０】
実施例３ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
工程１ １β−エトキシカルボニル−２α−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボキシアミドの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル１．７３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を２ＭのＮＨ3／メタノール溶液に溶解し た。室温で１５分攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、１．１２ｇ（６．６２ｍｍｏｌ，６５％）の標記化合物を得た。
【００４１】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.25(t,J=7.1Hz,1H),1.80(dd,J=4.5,9.7Hz,1H),1.88(dd,J=4.5,8.0Hz,1H),2.19-2.30(m,1H),3.67-3.78(m,1H),3.90-3.99(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),5.96(bs,1H),8.25(bs,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１８ ８(ＭＨ+)
【００４２】
工程２ １β，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミドの製造
１β−エトキシカルボニル−２α−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１−カルボキシアミド９４．９ｍｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）を３級ブチルアルコール１．２ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム４２．２ｍｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）を加えた。８３℃に昇温後、メタノール０．２ｍｌを加え、１時間加熱還流させた。室温に冷却後、２Ｎ塩酸０．２７９ｍｌを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、７０．３ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ，８７％）の標記化合物を得た。
【００４３】
無色オイル；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：0.88(dd,J=4.9,8.9Hz,1H),1.24(dd,J=4.9,6.3Hz,1H),1.40-1.50(m,1H),3.50(d,J=12.0Hz,1H),3.61(dd,J=7.4,11.7Hz,1H),3.66(dd,J=6.9,11.7Hz,1H),3.76(d,J=12.0Hz,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：１４６(ＭＨ+)
【００４４】
工程３ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
１β，２α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシアミド３１．０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）に２Ｎ塩酸２．１ｍｌを加えた。室温で１８時間攪拌した後、水８．４ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、２１．３ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ，７８％）の標記化合物を得た。物性値は実施例１のものと同じであった。
【００４５】
実施例４ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの製造
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチル２５８．７ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム６０．８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液５ｍｌを加えた。１６時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム２８７．５ｍｇ（７．６０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流させた。室温に冷却後、２Ｎ塩酸４．５６ｍｌを加えた。減圧下でエタノールを留去した後、さらに２Ｎ塩酸１０ｍｌを加えた。１８時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、１０６．２ｍｇ（０．８２９ｍｍｏｌ，５５％）の標記化合物を得た。物性値は実施例１のものと同じであった。
【００４６】
実施例５ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
工程１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルブロミドの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール１５．７ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン５８．１ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、四臭化炭素７３．４ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。１００分間攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、１３．３ｍｇ（７０μｍｏｌ，５７％）の標記化合物を得た。
【００４７】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.28(t,J=5.1Hz,1H),1.49(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),2.33-2.40(m,1H),3.30(d,J=11.3Hz,1H),4.12(d,J=11.3Hz,1H),4.17(d,J=9.3Hz,1H),4.36(dd,J=4.7,9.3Hz,1H)
【００４８】
工程２ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルブロミド１３．３ｍｇ（６９．６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４ｍｌに溶解し、２−アミノ−６−クロロプリン１１．８ｍｇ（６９．６μｍｏｌ）及び炭酸カリウム９．６ｍｇ（６９．６μｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製し、１１．４ｍｇ（４１．１μｍｏｌ，５９％）の標記化合物を得た。
【００４９】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：1.16(t,J=4.8Hz,1H),1.65(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),2.70-2.76(m,1H),4.20(d,J=9.3Hz,1H),4.29(dd,J=4.5,9.3Hz,1H),4.37(d,J=15.0Hz,1H),4.69(d,J=15.0Hz,1H),8.17(s,1H)；ＦＡＢ ＭＡＳＳ：２８０(Ｍ Ｈ+)
【００５０】
実施例６ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
工程１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルクロリドの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール３１．３ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３７．０ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、塩化チオニル４３．５ｍｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加えた。９０分間攪拌した後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、２９．５ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ，８２％）の標記化合物を得た。
【００５１】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.16(t,J=5.1Hz,1H),1.47(dd,J=5.1,8.0Hz,1H),2.35-2.42(m,1H),3.48(d,J=12.0Hz,1H),4.19(d,J=9.3Hz,1H),4.27(d,J=12.0Hz,1H),4.36(dd,J=4.5,9.3Hz,1H)
【００５２】
工程２ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルクロリド２７．８ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．９ｍｌに溶解し、２−アミノ−６−クロロプリン３２．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２６．３ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で２１時間攪拌した後、さらに５５℃で２０時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製し、４１．５ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ，７８％）の標記化合物を得た。物性値は実施例５のものと同じであった。
【００５３】
実施例７ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
工程１ （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナートの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール３３．０ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３９．１ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１mlに溶解し、０℃に冷却後、塩化メタンスルホニル３５．５ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１ｍｌを加えた。２１時間攪拌後、ｐＨ７のリン酸緩衝液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、３５．５ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ，６７％）の標記化合物を得た。
【００５４】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：1.16(t,J=5.1Hz,1H),1.44(dd,J=5.1,8.0Hz,1H),2.47-2.54(m,1H),3.08(s,3H),4.13(d,J=11.9Hz,1H),4.21(d,J=9.3Hz,1H),4.38(dd,J=4.8,9.3Hz,1H),4.87(d,J=11.9Hz,1H)
【００５５】
工程２ ２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンの製造
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナート３５．５ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７ｍｌに溶解し、２−アミノ−６−クロロプリン２９．２ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２３．８ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製し、３７．５ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ，７８％）の標記化合物を得た。物性値は実施例５のものと同じであった。
【００５６】
実施例８ ９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルグアニンの製造
２−アミノ−６−クロロ−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリン１１．７ｍｇ（４１．８μｍｏｌ）を８０％ギ酸０．５ｍｌに溶解し、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去した。炭酸カリウムを用いてｐＨ４に調整して、逆層Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノール＝３：１）で精製し、１０．９ｍｇ（４１．８μｍｏｌ，１００％）の標記化合物を得た。
【００５７】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.05(t,J=4.8Hz,1H),1.42(dd,J=4.8,7.8Hz,1H),2.57-2.64(m,1H),4.11(d,J=9.3Hz,1H),4.13(d,J=14.9Hz,1H),4.25(dd,J=4.5,9.3Hz,1H),4.44(d,J=14.9Hz,1H),6.41(bs,2H),7.66(s,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ12Ｏ3Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２６２．０９４０、測定値：ｍ／ｚ２６２．０９４２
【００５８】
実施例９ ９−［１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルグアニンの製造
９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルグアニン２０．９ｍｇ（８０．０μｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１５．１ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で９０分間攪拌した後、２Ｎ塩酸０．２５ｍｌを加え、減圧下でエタノールを留去した。炭酸カリウムを用いてｐＨ４に調整して、逆層Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノール＝４：１）で精製し、１９．７ｍｇ（７４．４μｍｏｌ，９３％）の標記化合物を得た。
【００５９】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.40(t,J=5.1Hz,1H),0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H),1.23(m,1H),3.24-3.37(m,2H),3.41(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),3.58(dt,J=12.0,6.0Hz,1H),3.81(d,J=14.1Hz,1H),4.00(d,J=14.1Hz,1H),4.49(m,1H), 4.64(m,1H),6.38(bs,2H),7.71(s,1H),10.49(bs,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ16Ｏ3Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２６６．１２５３、測定値：ｍ／ｚ２６６． １２６３
【００６０】
実施例１０ ９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルアデニンの製造
あらかじめヘキサンで洗浄した６０％水素化ナトリウム４０．０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナート２１０．５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及びアデニン１３５．１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、１５３．０ｍｇ（０．６２４ｍｍｏｌ，６２％）の標記化合物を得た。
【００６１】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：1.06(t,J=4.7Hz,1H),1.54(dd,J=4.7,7.8Hz,1H),2.59-2.67(m,1H),4.10(d,J=9.3Hz,1H),4.22(dd,J=5.0,9.3Hz,1H),4.37(d,J=15.0Hz,1H),4.63(d,J=15.0Hz,1H),7.20(bs,2H),8.10(s,1H),8.14(s,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ12Ｏ2Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２４６．０９９１、測定値：ｍ／ｚ２４６．０９９３
【００６２】
実施例１１ ９−［１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルアデニンの製造
９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１’−イル）メチルアデニン３６．１ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）をエタノール１．５ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２７．８ｍｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、２Ｎ塩酸０．３７ｍｌを加え、減圧下でエタノールを留去した。ｐＨ４に調整して逆層Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水：メタノール＝４：１）で精製し、３３．３ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ，９１％）の標記化合物を得た。
【００６３】
白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(DMSO-d6)δ：0.41(t,J=5.1Hz,1H),0.93(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.32(m,1H),3.23-3.44(m,3H),3.58(m,1H),4.02(d,J=14.2Hz,1H),4.19(d,J=14.2Hz,1H),4.56(d,J=5.2Hz,1H),4.74(d,J=5.2Hz,1H),7.20(bs,2H),8.13(s,1H),8.16(s,1H)；高分解能マススペクトル、計算値：Ｃ11Ｈ16Ｏ2Ｎ5（Ｍ+＋Ｈ）ｍ／ｚ２５０．１３０４、測定値：ｍ／ｚ２５０． １３１０
Claims (12)
- 下記一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体。
（式中、Ｂはグアニン残基、アデニン残基、２−アミノ−６−クロロプリン残基、キサンチン残基、ヒポキサンチン残基、２，６−ジアミノプリン残基及び２−アミノプリン残基からなる群から選ばれるプリン誘導体残基を表わし、一般式（Ｉ）における結合位置が９位である。） - Ｂがグアニン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アセトアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）オキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−（メトキシエトキシ）プリン−９−イルまたはアデニン−９−イルである請求項１記載のシクロプロパン誘導体。
- 下記式（ＩＩ）で表わされる（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール。
- （３−オキサ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノールの水酸基を、ハロゲン及びスルホニルオキシ基から選ばれる脱離基に置換した後、プリン誘導体と反応させることを特徴とする請求項１記載のシクロプロパン誘導体の製造法。
- 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体を還元することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の製造法。
（式中、Ｂは一般式（Ｉ）におけるものと同じである。） - 下記式（２）で表わされる化合物。
（式中、Ｘは、ハロゲン又はスルホニルオキシ基を示す。） - 請求項６の化合物とプリン誘導体の反応を含む請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされるシクロプロパン誘導体の製造方法。
- 下記式（６）で表わされる化合物。
（６） - 下記式（９）で表わされる化合物。
（９）
（式中、Ｒ３及び４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基である。） - 下記の式の化合物のカルボン酸基をアルコールに還元することを含む請求項３記載の化合物の製造方法。
- 下記の式の化合物のアシルクロライド基をアルコールに還元することを含む請求項３記載の化合物の製造方法。
- 下記の式の化合物を加水分解し、次いで環化させることを含む請求項３記載の化合物の製造方法。
（式中、Ｒ３及び４はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基である。）
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