CN104144677B - 滴眼剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含2‑氨基‑9‑[[(1S，2R)‑1，2‑二(羟甲基)环丙基]甲基]‑1，9‑二氢‑6H‑嘌呤‑6‑酮的滴眼剂组合物，及其用于诊断和治疗伴侣动物中的疱疹性眼感染的用途。
Description
发明领域
本发明涉及滴眼剂组合物，及其用于诊断和治疗动物中的眼感染的用途。
发明背景
动物中的眼感染的诊断可能是有问题的。例如，猫疱疹病毒1(FHV-1)的诊断典型地基于临床病征和PCR确认的病毒DNA的存在。然而，假阴性PCR结果的出现以及阳性PCR结果也可能反映低水平病毒脱落或甚至潜伏感染的事实使得诊断变得复杂。因此，经常不可能证实所观察到的临床病征确实与FHV-1DNA的存在有关。准确且快速的诊断是保证有效治疗并且避免用药过度的关键。
已知不同的抗病毒化合物用于治疗疱疹病毒感染。化合物2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮(也被称为“A-5021”)是疱疹病毒复制的有效抑制剂(Neyts等，Antiviral Research2001，49，115-120；Iwayama等，Antimicr.Agents Chemother.1998，42，1666-1670)。例如，已经报道A-5021是在体内针对1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)和水痘带状疱疹(VZV)的有效且选择性的抗病毒剂。然而，A-5021的医学和兽医学用途受其差的溶解性妨碍。将A-5021溶解至药理学活性浓度严重pH依赖的，并且获得包含超过1mg/mL的A-5021的稳定溶液(或0.1％w/v A-5021溶液)典型地需要低于4或高于10的pH值。Itahashi等(Cornea2008，27，334-338)报道了pH值为约7并且包含超过1mg/mL A-5021的滴眼剂组合物，但是这些组合物具有差的稳定性并且因此无法用于实践。因此制备溶解的A-5021的稳定药物制剂并不是明确的。
对于改进的诊断病毒感染的方法和有效治疗(眼部)疱疹性感染的组合物存在需要，所述组合物减轻上述问题中的至少一个。
发明概述
本发明描述了用于以1-10mg/mL(0.1-1％w/v)的浓度在等张和pH中性条件下溶解A-5021的方法，所述方法允许在稳定的液体制剂如滴眼剂中使用A-5021。这样的滴眼剂尤其可用于治疗和诊断动物中的眼部感染。
在第一方面，本发明提供稳定的组合物，所述组合物包含浓度为至少0.1％w/v的A-5021。更特别地，所述组合物是稳定的，因为A-5021不沉淀，更特别地，在制备所述组合物之后1-48小时内，优选地在1周内，更优选地在1个月内并且最优选地在3个月内或在更长时间内没有观察到沉淀。更特别地，本发明的组合物包含：
-至少0.1％w/v A-5021；和
至少10％w/v的环糊精。
在特别的实施方案中，组合物是水溶液。在某些实施方案中，组合物是眼用溶液。在特别的实施方案中，在本发明的组合物中使用的环糊精是羟丙基β-环糊精。在某些实施方案中，所述组合物还包含至少0.008％w/v硫柳汞(thiomersal)。
在另一方面，本发明提供如上所述的组合物，其用作诊断和/或治疗组合物。
在某些实施方案中，所述组合物用于治疗眼部疱疹性感染的方法中。在特别的实施方案中，要治疗的眼部感染是伴侣动物的眼部感染。在某些实施方案中，所述伴侣动物是猫科动物(feline)。在特别的实施方案中，要使用本发明的组合物治疗的眼部感染是猫科动物的眼部感染。在特别的实施方案中，设计的治疗方法包括将本发明的组合物施用到眼上，每天两次或三次，持续至少七天。
在某些实施方案中，本发明的所述组合物被设计用于诊断眼部疱疹性感染的方法中。在特别的实施方案中，眼部感染是伴侣动物中的眼部感染。在特别的实施方案中，伴侣动物是猫科动物。在特别的实施方案中，设计的所述诊断方法包括将本发明的组合物施用到眼上，每天两次或三次，持续一至七天，和确定眼感染的临床症状是否已减少，由此临床症状的减少指示这样的事实，即眼部感染是眼部疱疹性感染。
在另一方面，本发明提供用于制备包含A-5021的稳定眼用溶液的方法。更特别地，所述方法包括以下步骤：
a)提供包含至少10％w/v的环糊精的溶液；
b)将A-5021添加到所述溶液中；
c)使步骤b)中加入的A-5021溶解；
d)重复步骤b)和c)直至获得A-5021在所述溶液中的至少1mg/mL的浓度；
e)任选地，添加至少0.08mg/mL硫柳汞。
在特别的实施方案中，步骤a)中的所述环糊精是羟丙基β-环糊精。
发明详述
将关于具体实施方案描述本发明，但是本发明不受其限制，而只受权利要求限制。权利要求中的任何参考符号不应当被解释为限制其范围。
除非上下文清楚地另有指明，如本文使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括单数和复数指代两者。
如本文使用的，术语“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“构成(comprised of)”与“包括(including)”、“包括(includes)”或“含有(containing)”、“含有(contains)”是同义的，并且是包括的或开放式的并且不排除另外的、未列举的构件、要素或方法步骤。术语“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“构成(comprised of)”当指代列举的组分、要素或方法步骤时也包括由所述列举的组分、元素或方法步骤“组成”的实施方案。
此外，除非指定，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三等用于在类似的元素之间进行区分而不一定用于描述顺序或时间次序。要理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文中描述的本发明的实施方案能够以与本文中描述或示例的不同的顺序实施。
如本文使用的，当提及可测量的值如参数、量、持续时间等时，这些值意在涵盖指定值的或自指定值的+/-10％以下、优选地+/-5％以下、更优选地+/-1％以下、并且还更优选地+/-0.1％以下的变化，只要这样的变化在公开的发明中适于实施。要理解，如本文使用的，各个值本身也被具体地且优选地公开。
通过端点的数量范围的列举包括包含在各自范围内的所有数字和分数以及所列举的端点。
本申请说明书中引述的所有文献通过引用以其整体结合于此。
除非另外限定，在公开本发明中使用的所有术语(包括技术和科学术语在内)具有本发明所属的技术领域内的普通技术人员所通常理解的含义。通过进一步指导，包括对说明书中使用的术语的定义以更好地理解本发明的教导。提供本文中使用的术语或定义仅用于辅助对本发明的理解。
如本文使用的，术语“w/v”是指重量/体积。如果陈述溶液包含浓度为x％w/v的某种化合物，则这是指1L的该溶液包含10g的该化合物。
术语″磺基(sulfo)″，以自身或作为另一取代基的部分，是指-SO3H基团或其盐。
在本说明书通篇中提及“一个实施方案”或“实施方案”是指，关于该实施方案描述的具体特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇中不同位置出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必需地都是指相同的实施方案，但是可以是。此外，在一个或多个实施方案中，具体的特征、结构或特性可以任何合适的方式组合，如对于本公开内容所属领域技术人员来说是明显的。此外，虽然本文中描述的一些实施方案包括在其他实施方案中包括的一些特征而不包括其他特征，但不同的实施方案的特征的组合意在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员将理解的。例如，在所附权利要求中，所要求保护的实施方案的任何特征可以任意组合使用。
本发明提供液体组合物，所述液体组合物包含化合物A-5021(即2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮)，其由式(I)表示：
与其他核苷类似物不同，化合物A-5021在水中的溶解性差。虽然给出A-5021和已知的抗疱疹药物喷昔洛维(penciclovir)(即2-氨基-9-[4-羟基-3-(羟甲基)丁基]-3H-嘌呤-6-酮)之间的结构相似性，但是显得可能的是，其可以被配制成钠盐水合物制剂，这样的制剂是高度碱性的并且因此与其中需要生理学组合物的应用不相容。
因此，无法获得活性成分在生理学上相容的液体组合物中的足够高浓度妨碍了A-5021的具体应用。
例如，合适的滴眼剂制剂应当具有中性pH(即pH为7)或接近中性pH。本发明的发明人现在发现，仅环糊精类如羟丙基β-环糊精(HPB)适用于A-5021的生理液体制剂，因为仅使用这样的试剂产生0.1％至1％w/v溶液，其由健康的和疱疹病毒感染的眼睛很好地耐受(见实施例a1)。此外，制剂应当是稳定的，允许以数小时间隔的重复使用，优选地达数日或数周，而在组合物中不形成沉淀。
因此，在第一方面，本发明提供组合物，所述组合物包含：
-至少0.1％w/v A-5021；和
-环糊精。
在生理耐受的溶液中提供0.1％w/v以上浓度的活性成分允许其不同形式的制剂如水溶液(其可以作为喷雾剂或滴剂被施用)、水凝胶等。
在特别的实施方案中，所述组合物是眼用溶液。
在特别的实施方案中，所述组合物还包含一种或多种溶剂，例如水。在某些实施方案中，所述组合物是水溶液(含水溶液，aqueous solution)。如本文使用的，术语“含水的”是指超过50体积百分比的溶剂是水。
在特别的实施方案中，根据本发明的组合物由溶剂、至少0.1％w/vA-5021和环糊精组成。在某些实施方案中，根据本发明的组合物由至少0.1％w/vA-5021和环糊精组成。
0.1％w/v浓度的A-5021保证组合物用于治疗伴侣动物或比啮齿动物更大的其他动物物种中的疱疹病毒感染的最小充分治疗效果。然而，在特别的实施方案中，更高浓度的A-5021可以导致组合物增强的治疗效果。因此，在某些实施方案中，所述组合物包含至少0.10％，0.15％，0.2％，0.25％，0.3％，0.35％，0.4％，0.45％，0.5％，0.55％，0.6％，0.65％，0.7％，0.75％，0.8％，0.85％，0.9％，0.95％或1％A-5021(百分比为％w/v)。
使用环糊精允许获得包含浓度为至少0.1％w/v(例如0.2％w/v或0.5％w/v)的A-5021的稳定制剂，其在用于需要在生理上可耐受的溶液的应用，如应用于眼和/或伤口时被很好地耐受。更高的环糊精浓度典型地允许获得更高浓度的A-5021。在特别的实施方案中，所述组合物包含至少10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或99％环糊精(百分比为％w/v)。
环糊精可以包括β-环糊精、γ-环糊精或α-环糊精中的一种或多种。在某些实施方案中，环糊精包括β-环糊精。在另外的实施方案中，环糊精包括改性的或取代的环糊精。例如，环糊精可以包含选自以下各项中的一个或多个取代基：羟丙基(例如2-羟丙基)，磺基丁基和甲基。在某些实施方案中，环糊精是羟丙基(β-)环糊精(例如HPB)，更特别地是2-羟丙基(β-)环糊精。羟丙基β-环糊精显著增加A-5021的溶解性，并且当施用于眼睛时被很好地耐受。在特别的实施方案中，环糊精包括甲基-环糊精，例如随机甲基化的β-环糊精。在某些实施方案中，环糊精是磺基丁基醚环糊精，例如磺基丁基醚β-环糊精(例如)。
在特别的实施方案中，根据本发明的组合物还包含一种或多种防腐剂。实际上，多剂量药物制剂典型地包含防腐剂以允许其在多次每日用药期间和/或打开包装后若干天使用。然而，这样的防腐剂应当不损害组合物的生理耐受性，同时保证组合物在延长的时间内的稳定性。
本发明的发明人发现硫柳汞是防腐剂效力测试中最有效的，同时不引起不良作用。因此，在特别的实施方案中，根据本发明的组合物还包含硫柳汞(即(2-羧酰基苯基(carboxylatophenyl))烷硫基-乙基汞钠；也被称为硫汞撒(thimerosal))，其由式(II)的化合物表示：
本发明的发明人发现0.005％w/v以上(例如0.008％，0.01％或0.02％w/v)的硫柳汞浓度对于抗菌剂保存是尤其有效的(见实施例a1)。因此，在特别的实施方案中，根据本发明的组合物包含至少0.005，0.008，0.01，0.015或0.02％w/v硫柳汞。
在特别的实施方案中，所述组合物包含至少0.01％w/v硫柳汞和至少0.2％w/vA-5021。硫柳汞的最大批准浓度在多个国家中被规定。因此，硫柳汞浓度优选为不高于0.02％w/v，如0.01，0.015，0.018，或0.02％w/v。
为了允许在需要严格生理耐受性的应用中(如在眼部应用中)使用根据本发明的组合物，组合物的pH应当在眼部舒适的范围内。因此本发明的组合物的pH范围优选为5至8.5，特别地6至8，更特别地6.4至7.8，最特别地6.6至7.4。在特别的实施方案中，根据本发明的组合物还可以包含一种或多种缓冲剂，如磷酸盐缓冲剂如磷酸钠。在某些实施方案中，根据本发明的组合物还可以包含一种或多种pH调节剂，如氢氧化钠、盐酸或其组合。
本发明的发明人已经发现，使用环糊精不需要使用具有升高的pH的增溶剂。
此外，本发明的组合物的生理耐受性意味着与局部渗透压的最小不符。在特别的实施方案中，在组合物用于眼部用途的情况下，组合物优选地具有(接近)眼泪-等张渗透压或同渗浓度(即约300mOsm/L)，优选地为200至400mOsm/L。在某些实施方案中，根据本发明的组合物还可以包含一种或多种张性调节剂，例如选自由以下各项组成的组的：右旋糖，甘油，甘露醇，氯化钾，氯化钠和磷酸盐缓冲剂。张性调节剂可以用于改变组合物的渗透压或同渗浓度。
技术人员还将理解，本发明的组合物优选是无菌的并且没有外源颗粒。
因此，如上所述，除了活性成分A-5021和环糊精以外，本发明的组合物还可以包含一种或多种防腐剂和/或缓冲剂。在特别的实施方案中，本发明的组合物基本上由活性成分和环糊精以及水溶液如缓冲液组成。在特别的实施方案中，组合物不包含具有升高的pH的增溶剂。
本发明的发明人发现，根据本发明的组合物尤其可用于治疗和诊断疱疹性感染。因此，在另外的方面，本发明提供如上文所述的组合物，其用于药物，更特别地用作治疗和/或诊断组合物。
在特别的实施方案中，本发明提供如上文所述的组合物，其用于治疗疱疹性感染的方法中。在某些实施方案中，疱疹性感染是眼部疱疹性感染。眼部疱疹病毒感染已在包括猫(例如以下实施例b1、b2和b3)，狗(例如Ledbetter等，Veterinary Microbiology2009，138，98-105)和马(例如Kershaw等，Virus Research2001，80，93-99)在内的多种动物中观察到。因此，在特别的实施方案中，感染是动物(例如选自猫科动物、犬科动物和马科动物)中的感染。
在特别的实施方案中，所述组合物被设计用于治疗伴侣动物(更特别地猫科动物，并且甚至更特别地猫)中的感染。因此，在特别的实施方案中，感染是猫疱疹病毒感染。本发明的发明人发现，本发明的组合物非常有效地治疗伴侣动物(如猫科动物，例如猫)中的眼部疱疹性感染。
此外，本发明的发明人发现，使用根据本发明的组合物治疗疱疹性眼感染在每天两次或三次地将组合物施用到(受影响的)眼上时是特别成功的。最佳施用频率可以取决于多种因素如感染的严重性和组合物中A-5021的浓度。在特别的实施方案中，包含约0.5％w/v A-5021的组合物每天施用两次。在某些实施方案中，具有较低浓度(例如约0.2％w/v)的组合物每天施用三次。在特别的实施方案中，组合物被施用到(受影响的)眼上，每天两次或三次，持续至少一、二、三或四周。在某些实施方案中，在临床症状消失后，继续治疗1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或更多天。
用于治疗眼部感染的根据本发明的组合物典型地被直接施用于眼睛，更特别地施用到角膜上。然而，也设计其他施用手段，如眼内注射。
猫疱疹病毒是猫中一种最常见的传染病。因此，本发明提供用于治疗猫的眼感染的治疗制剂。在特别的实施方案中，治疗方式如上所述。因此在特别的实施方案中，包含0.1至1％w/v A-5021的组合物的治疗方式为每天施用两次或三次。典型地，眼部感染特征在于一种或多种症状如眼部流脓(discharge)，结膜炎，角膜炎，树突状溃疡(dendritic ulcers)，地图状溃疡(geographic ulcers)，角膜坏死(corneal sequestrum)，角膜水肿(cornealedema)，血管形成(vascularization)，失明，嗜曙红细胞结膜炎(eosinophilicconjunctivitis)，嗜曙红细胞角膜炎(eosinophilic keratitis)，间质性角膜炎(stromal keratitis)，葡萄膜炎(uveitis)，和干眼(目涩，dry eye)。呼吸病征史通常在眼部症状之前。
此外，本发明的发明人发现，本发明的组合物特别良好地由遭受增加眼睛敏感性的眼部感染的临床症状如存在眼流脓，结膜炎，角膜炎，树突状溃疡，地图状溃疡，角膜坏死，角膜水肿，血管形成，失明，嗜曙红细胞结膜炎，嗜曙红细胞角膜炎，间质性角膜炎，葡萄膜炎，干眼或其他临床症状的动物所耐受。因此，在特别的实施方案中，本发明的组合物用于治疗特征在于上述一种或多种症状的眼部感染。
在特别的实施方案中，本发明的组合物用于治疗被诊断为是疱疹病毒感染的眼部感染。例如，树突状和地图状溃疡(猫溃疡性角膜炎)被认为是FHV-1的诊断病症临床表现。因此，在特别的实施方案中，所述组合物用于治疗遭受树突状和地图状溃疡的猫的眼部感染。
此外，如上所述，有可能的是病毒学地确定疱疹感染的存在。因此，在特别的实施方案中，所述组合物用于治疗已被诊断为感染有猫疱疹病毒1(FHV-1)的猫的眼部感染。
根据以上，本发明提供如本文所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗眼部感染，更特别地眼部疱疹性感染，如本文所述。类似地，本发明提供治疗眼部感染的方法，所述方法包括将如上文所述的组合物施用至(感染的)眼睛，更特别地每天两次或三次，如上文所述。
已经观察到，利用根据本发明的组合物治疗眼部疱疹病毒感染导致在一周内并且甚至在一天或两天后临床症状的显著改善。鉴于此惊人的效力，根据本发明的组合物另外地适合于诊断眼部感染(更特别地猫科动物眼部感染)的方法中。更特别地，本发明的发明人发现，根据本发明的组合物可以用作诊断工具以确认或排除猫疱疹病毒1(FHV-1)作为猫科动物的眼部感染的病因。
实际上，眼部疱疹病毒感染典型地导致多种不同的且通常非特异性的临床表现，其中有眼流脓，结膜炎，角膜炎，角膜坏死，嗜曙红细胞结膜炎，嗜曙红细胞角膜炎，间质性角膜炎，葡萄膜炎，和干眼。在猫科动物眼部疾病的情况中，其他病毒，细菌和真菌病原体可以引发类似的临床疾病。更具体地，猫嵌杯样病毒(calicivirus)，猫免疫缺陷病毒(immunodeficiency virus)，猫白血病病毒(leukemia virus)，衣原体猫属(Chlamydophila felis)，支原体属(Mycoplasma spp.)(支原体猫属(M.felis)和M.gatae)，以及甚至免疫调节的疾病已被描述为是这些临床眼部表现中的一种或多种的起源。
因此，FHV-1的临床诊断是具有挑战性的并且通常需要实验室确认。然而，用于检测FHV-1的大多数病毒学技术较不灵敏并且通常导致假阴性和假阳性结果。目前聚合酶链反应(PCR)被认为是最灵敏的检测眼部组织中的FHV-1DNA的方法。然而，PCR测试结果似乎不一致，这使得许多兽医眼科医生放弃PCR测试作为诊断手段，而是仅依赖于临床病史和表象。
因为A-5021是高度特异性的抗疱疹药物，其对细菌和真菌感染以及对可以导致类似症状的不同于疱疹病毒(如FHV-1)的病毒(如猫嵌杯样病毒，猫白血病病毒和猫免疫缺陷病毒)是无效的，所以利用根据本发明的组合物的治疗后的快速反应允许其用作诊断剂，更特别地用作诊断治疗剂。因此，在具有未知病因的猫科动物的眼感染的情况中，对利用根据本发明的组合物的治疗的反应允许进行眼部感染的第一线诊断，更特别地使得有可能诊断感染为疱疹性或非疱疹性的。
因此，本发明还提供如上文所述的组合物，其用于诊断眼部感染，更特别地伴侣动物的眼部感染的方法。更特别地，本文中设计的诊断方法包括以下步骤：a)施用本发明的组合物，以如上所述的制剂和剂量，以及b)确定在指定时间内临床症状是否改善，由此临床症状的改善指示疱疹病毒感染的存在。在另外的特别的实施方案中，本发明的方法包括每日施用根据本发明的组合物并且确定在1至7天内，如在1-2天内，在2-4天内或在5-7天内，感染的临床症状是否有改善。在特别的实施方案中，考虑到治疗的效力，所述方法包括确定在1-4天内或甚至在1-2天内是否有改善。
在另外的方面，本发明提供制备至少1mg/mL的A-5021的可溶且稳定制剂的方法。实际上，如上所详述的，本发明的发明人鉴别了获得增加浓度的该活性成分的稳定溶液的方式，所述溶液适合直接施用到眼和/或受伤的组织。更特别地，本发明的组合物是稳定的，因为它们不沉淀，从而允许在数天至数周的时间内重复使用相同的批次。
更特别地，本发明的方法包括以下步骤：
a)提供溶液，所述溶液含有至少10％w/v的环糊精，例如羟丙基β-环糊精；
b)将A-5021加入到所述溶液；
c)使步骤b)中添加的A-5021溶解；
d)重复步骤b)和c)直至获得A-5021在所述溶液中的至少1mg/mL的浓度；
e)任选地，加入至少0.08mg/mL硫柳汞。
在特别的实施方案中，步骤a)中提供的溶液是水溶液。将理解，重复步骤(b)和(c)仅在第一次进行步骤(b)和(c)后没有实现1mg/mL的浓度时是必要的。在特别的实施方案中，分多步(如分2-5步)加入A-5021。
使A-5021溶解的步骤典型地通过混合如通过使用涡旋振荡器来保证。在特别的实施方案中，步骤c)包括加热步骤b)中获得的混合物，优选地到45至60℃的温度。然而技术人员将理解，该步骤可以在不需要任何特别的动作的情况中进行，尤其是当添加有限量的活性成分时。
如上所述，本发明的发明人发现，使用环糊精不需要使用具有升高的pH的增溶剂。因此，在特别的实施方案中，本发明的方法不包括加入具有超过7.9的pH的溶剂。
以下非限制性实施例举例说明本发明。
实施例
提供以下实施例用于举例说明本发明并且决不意在且决不应当被理解为限制本发明的范围。
a)溶解A-5021至药理学有效浓度
实施例a1-溶解测试
为了确定A-5021(即2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮)的溶解度，进行第一系列的33种浆液实验。在这些实验内，考虑一组的33个不同的体系(不同在于，即缓冲液，助溶剂，增溶剂)。使用以下六种缓冲液：HCl缓冲液(pH2)，磷酸盐缓冲液(pH6.8和7.4)，三(羟甲基)氨基乙烷缓冲液(pH9)，碳酸钠/碳酸氢钠(pH10.8)，和磷酸二氢钾(pH12)。作为助溶剂，使用不同浓度的二甲亚砜(DMSO)，二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙醇(EtOH)，和丙二醇。使用的增溶剂有丙二醇，甘油，solutol HS15，聚山梨醇酯80，β-环糊精，羟丙基β-环糊精(HPB)，乳浮EL，乳浮RH60，聚乙二醇(PEG)300，PEG400，和磺基丁基醚β-环糊精(例如)。通过在24h平衡时间后过滤浆液来确定溶解度。通过高效液相色谱(HPLC)分析滤液中的A-5021浓度，由此计算相应的溶解度。
发现向pH12缓冲的溶液中加入有机助溶剂不改善溶解度。然而，向具有pH高于11的缓冲体系加入增溶剂如羟基-丙基-β-环糊精，和丙二醇(以达80％v/v浓度使用)确实提高溶解度。在20％(v/v)缓冲液(pH11.3)中的80％(v/v)丙二醇中获得A-5021的最高溶解度(8.64mg/mL)。
基于这些结果，进行总数为10个的另外的溶解度测定，考虑不同的pH值以便跟踪pH对A-5021的溶解度分布的影响。考虑两种不同的缓冲液体系，助溶剂，和增溶剂，聚焦于给出如以上所报道的最佳结果的体系。再次通过在24h平衡时间后过滤浆液来确定溶解度。通过HPLC分析滤液中的A-5021浓度，由此计算相应的溶解度。总的说来，没有发现比已经报道的值更大的溶解度值。通过使用酸性pH(即pH2.8)对之前施加的11.3的pH，A-5021的室温溶解度从8.64mg/mL稍微下降至8.5mg/mL。关注以开发眼用溶液(允许A-5021局部施用至疱疹病毒感染的眼睛)的接近中性pH的缓冲体系(80％v/v丙二醇和20％v/v磷酸盐缓冲液，pH7.4)，允许A-5021以8.18mg/mL溶解。当2-羟丙基β-环糊精(HPBC)代替丙二醇用作增溶剂时，与丙二醇缓冲体系相比，A-5021的溶解度下降。使用60％v/v HCl缓冲液和40％w/v HPBC，A-5021在pH2.2和pH7的溶解度分别为6.76mg/mL和4.91mg/mL。当用作增溶剂(30％w/v和70％w/v缓冲液)时，注意到A-5021溶解度的进一步下降。通过在已经含有33.33-40％w/v/v HPBC和33.34-54.3％v/v缓冲液的体系中进一步增加丙二醇的量至5.7-33.34％v/v，观察到A-5021溶解度的下降(在pH7.0-7.4，观察到A-5021的溶解度为3.28-4.05mg/mL)。
基于以上指示的结果并且为了能够以药理学有效浓度(优选地约0.5mg/mL)配制A-5021，考虑的是研究另外的增溶剂和/或在中性pH保持高的丙二醇量。测试总计28个载体候选从而在中性pH以5mg/mL溶解A-5021：浓度为20％至80％w/v的丙二醇，浓度范围为5％至50％w/v的三缩四乙二醇(glycofurol)，浓度为15％至50％w/v的甘油，15％w/v甘油+15w/v三缩四乙二醇，25％w/v丙二醇+25％w/v三缩四乙二醇，丙二醇(范围：15％-60％w/v)+甘油(范围：5％-15％w/v)，25％w/vHPB+25％丙二醇，乳浮RH40，乳浮EL，solutol HS15，40-50％HPB，miglyol812N，液体石蜡，聚乙烯吡咯烷酮K12。
仅四种载体允许在接近中性的pH(pH为6.98-7.11)以5mg/mL(0.5％w/v)的浓度溶解A-5021。这些载体是(％w/v，在水中)：
(i)80％w/v丙二醇；
(ii)50％w/vHPB；
(iii)60％w/v丙二醇+15％w/v甘油；
(iv)60％w/v丙二醇+10％w/v甘油。
含有丙二醇的制剂/溶液的渗透压显示高张性(同渗浓度，非生理的)。观察到在6925mOsm至11725mOsm之间的值，指示需要测试局部耐受性。
当在健康的兔、小鼠和猫眼睛上测试时，包含丙二醇的溶液的局部耐受性良好。然而，当将包含丙二醇的眼用溶液滴入至小鼠和猫的疱疹病毒感染的眼睛时，观察到严重的不耐性。在用药后立即观察到的局部不耐性的临床表现包括以下：眼睛闭上/闭合(猫和小鼠)，发声(猫和小鼠)，流口水(猫)，抓搔(猫)，擦眼(猫)，和晃头(猫和小鼠)。观察的严重性为轻微至严重。对于用载体(i)，(iii)或(iv)(不含有A-5021的具有或不具有甘油的保留的基于丙二醇的溶液)和含有A-5021的具有或不具有甘油的保留的基于丙二醇的溶液)处理的动物，观察结果是类似的，指示不耐性不与A-5021的存在直接相关，因此，HPB(羟丙基β-环糊精)是唯一适用于制备含有0.1％至1％w/v(例如0.2％至0.5％w/v)A-5021的A-5021眼用溶液的增溶剂。含有0.2％至0.5％w/v的HPB溶液的pH为6.0-8.0，渗透压为约350mOsm。
作为用于眼科施用于患有疱疹疾病的眼睛的多用途溶液，测试基于HPB的制剂的抗菌保存效力。为此，测试具有不同抗菌防腐剂的一系列的九种基于HPB的制剂：
-无防腐剂；
-0.01％苯扎氯铵(BAK)；
-0.02％BAK；
-0.01％BAK+0.01％乙二胺四乙酸(EDTA)；
-0.008％硫柳汞
-0.01％硫柳汞；
-0.02％硫柳汞；
-1.5％苄醇；
-0.15％对羟基苯甲酸甲酯(PHBM)+0.05％对羟基苯甲酸丙酯(PHBP)。
进行防腐剂效力测试(效力的标准基于欧洲药典的标准)。用金黄色葡萄球菌(S.aureus)，铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)，白色念珠菌(C.albicans)，巴西曲霉(A.brasiliensis)(即酵母，霉菌和细菌)挑战所述制剂并且在挑战后的不同时间点(6小时，24小时，7天，14天和28天)进行测试。不具有防腐剂的基于HPB的A-5021制剂不符合判断包含抗微生物防腐剂的欧洲药典的标准A或B。具有0.01％-0.02％BAK或1.5％苄醇或0.15％PHBM+0.05％PHBP的基于HPB的A-5021制剂不符合标准A或B。具有0.01％BAK+0.01％EDTA的基于HPB的A-5021制剂不符合标准A或B。因此，在九种测试的制剂中，发现仅包含硫柳汞(0.008％w/v，0.01％w/v和0.02％w/v)的三种制剂对于基于HPB的A-5021(0.2％和0.5％w/v)的溶液是足够有效的。高浓度的HPB(即羟基-丙基-β-环糊精)可以负责抑制其他防腐剂。
总之，保留以下A-5021制剂，因为这些制剂适合作为用于治疗伴侣动物的疱疹相关眼病的眼科产品局部眼滴入：0.2-0.5％w/v的A-5021，在20％-50％w/vHPB中，使用0.008％至0.02％w/v硫柳汞作为抗微生物防腐剂(用水充满至体积)。
实施例a2-0.5％w/vA-5021制剂(制剂A)
将总计5mg/mL的A-5021溶解于在水中的50％w/vHPB溶液中，之后搅拌并且加热至45至60℃的温度。之后，在室温储存并且在2℃至8℃储存数天后没有观察到结晶。该制剂具有350mOsm的渗透压和7.03的pH。
以0.01％w/v的浓度加入硫柳汞作为防腐剂。根据欧洲药典通用方法进行防腐剂效力测试。在挑战后6小时、7天、14天和28天进行取样。在挑战后6小时观察到金黄色葡萄球菌含量的3.2log10减少和铜绿假单胞菌含量的1.5log10减少。之后没有金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌恢复。在任何取样点都没有白色念珠菌或巴西曲霉恢复(挑战后7天、14天和28天)。
经由加速的稳定性测试评估包含在50％w/vHPB中的0.5％w/v A-5021和0.01％w/v硫柳汞的组合物的稳定性，其中该组合物在40℃、75％相对湿度存储3个月。没有观察到关于理论A-5021含量的减少。没有观察到超过0.3％报告阈值的分解产物的出现。关于分析和制备过程偏差，硫柳汞含量被认为是可接受的。
实施例a2-0.2％w/v A-5021制剂(制剂B)
将总计2mg/mL的A-5021溶解在20％w/vHPB(用水填充至体积)中，之后搅拌并加热至45至55℃的温度。以0.01％w/v的浓度加入硫柳汞。该制剂的pH为6.4。根据欧洲药典通用方法进行防腐剂效力测试。在挑战后6小时观察到金黄色葡萄球菌含量的2.1log10减少。其后没有金黄色葡萄球菌恢复(最后一次取样在挑战后7天进行)。在挑战后6小时观察到铜绿假单胞菌含量的1.7log10减少。其后没有铜绿假单胞菌恢复(最后一次取样在挑战后7天进行)。在挑战后7天、14天和28天没有白色念珠菌或巴西曲霉恢复。防腐剂效力测试在挑战后7天终止，因为在7天已证明了组合物的治疗效力。
经由加速的稳定性测试评估在20％w/vHPB中的0.2％w/v A-5021溶液和0.01％w/v硫柳汞的稳定性，其中所述组合物在40℃、75％相对湿度存储达1个月。关于理论A-5021含量，没有观察到减少。没有观察到超过0.3％报告阈值的分解产物的出现。
b)治疗疱疹性感染
将如上所述的制剂A和B的眼用溶液用于治疗具有由急性FHV-1感染诱发的临床病征的不同的猫。
实施例b1-利用0.5％w/v A-5021制剂每日治疗三次
将一只15岁的具有FHV-1眼部疾病历史(复发)的夏特尔(Chartreux)公猫在新的急性疱疹性感染阶段后交给兽医眼科医生。右眼受到影响并且看见不同的树突状溃疡(使用荧光染色并且钴蓝光可视化)。将该猫用如上所述的制剂A的组合物每日治疗三次。在治疗10天后，将所述眼猫再次交给兽医眼科医生。将右眼完全打开。虽然荧光测试显示两个小的剩余的表皮分支，但溃疡被几乎完全治愈。此外，治疗得到非常好的支持，因为治疗不引起疼痛、不适或刺激。治疗持续10天，之后该猫被完全治愈。
实施例b2-利用0.2％w/v A-5021制剂每日治疗三次
用FHV-1感染一窝的两只5周龄的欧洲短毛猫(一只小母猫和一只小公猫)。FHV-1是新生小猫中的典型疾病，其导致呼吸疾病，发热，喷嚏或咳嗽，鼻流脓以及常常的睑球粘连(symblepharon)(即眼睑的睑结膜部分或完全粘连到眼球的球结膜)。当新生时，整窝小猫都在某种程度上被影响。
将这两只小猫交给兽医眼科医生并且在结膜拭子样品上确认为FHV-1的PCR(聚合酶链反应)阳性。小公猫的左眼显示FHV-1诱发的明显的结膜炎的病征。树突状溃疡也被怀疑，但是由于结膜肿胀而难以证实。
小母猫被甚至更严重的影响，并且在左眼具有角膜水肿而在右眼具有严重的睑球粘连，第三眼睑覆盖了整个右眼。两只小猫都用如上所述的制剂B的眼用溶液每日治疗三次。在眼滴注七天后，雄性小猫被完全治愈而雌性小猫不再是感染的，如由FHV-1的阴性PCR结果所证实的(结膜拭子样品)。
实施例b3-利用0.2％w/vA-5021制剂每日治疗两次
将具有呼吸症状的6周龄的雄性欧洲短毛猫交给兽医眼科医生。左眼保持闭合并且出现角膜水肿，并且还有形成小的角膜肉芽肿的小血管。小猫被诊断为具有疱疹病毒感染。将小猫用如上所述的眼科制剂B每日治疗两次，并且其状况在治疗的7天内改善：左眼更多地打开，角膜肉芽肿减少并且血管消退。留下一些残留的水肿。以同样的每日两次的治疗频率继续治疗，直至小猫被完全治愈。
c)疱疹性感染的诊断和治疗
实施例c1
将具有以下临床病症的1岁雄性欧洲短毛猫交给兽医眼科医生：喷嚏和右眼严重结膜炎。该猫被诊断为具有间质性角膜炎。没有观察到角膜或树突状溃疡，因此无法进行确定的FHV-1临床诊断。尽管如此，FHV-1被推测是根源并且将结膜拭子样品用于FHV-1PCR分析。该猫被测试为是FHV-1PCR阴性。因此，无法进行FHV-1病毒学诊断。开始利用如上所述的眼科制剂A治疗；没有其他治疗或皮质类固醇被一起施用。在治疗的第一周观察到显著的改善。在治疗两周后，角膜以及眼睛的前房清楚可见。在最初咨询时看到的炎症反应消退。因此，FHV-1疾病的诊断可以基于利用A-5021眼用溶液的、在治疗的第一周内具有明显改善的成功治疗。这由在治疗开始后16天观察到的成功治疗和临床改善所证实。治疗后103天，再次检查该猫，发现角膜是健康的(calm)并且不显示任何后遗症。
实施例c2
将具有以下临床病症的4岁雌性欧洲短毛猫交给兽医眼科医生：右眼闭上，并且出现多个间质角膜血管。该猫被诊断为具有间质性角膜炎，主要具有血管反应。然而，在该成年猫中没有看到角膜或树突状溃疡，因此无法进行明确的FHV-1临床诊断。将结膜拭子样品用于FHV-1PCR分析。该猫被测试为是FHV-1PCR阴性。因此，无法进行FHV-1病毒学诊断。开始利用如上所述的眼科制剂A的试验性治疗；没有其他治疗或皮质类固醇被一起施用。在治疗的第一周观察到显著的改善。在治疗三周后，该猫明显更好，眼睛更清澈并且角膜血管显著消退。因此，FHV-1疾病的诊断是基于利用A-5021眼用溶液的、在治疗的第一周内具有明显改善的成功治疗。诊断由在治疗开始后21天观察到的持续成功治疗和临床改善所证实。
实施例c3
对具有多种眼表现(FHV-1被假定为是其根本病因)(根据EuropeanCollege of Veterinary Ophthalmology(欧洲兽医眼科学学院)的一位获有官方证明的专科医师的意见)的总计20只不同品种和年龄的荒野(field)猫进行取样(采取眼拭子样品用于FHV-1PCR分析)，并且用A-5021的不同制剂进行治疗(以0.2％和0.5％的浓度)。治疗典型地作为受影响的眼睛中的滴眼剂滴注被给予，频率为每天2或3次。在60％的这些病例(20只猫中的12只)中获得FHV-1阳性PCR结果，在25％的病例中获得FHV-1阴性结果，并且对于15％的病例，无法获得PCR结果(由于例如DNA提取失败所致)。在FHV-1PCR阴性病例中，所有猫以在治疗的第一周已经观察到的显著的临床改善快速地响应于治疗(基于PCR的假阴性)。相反，被发现为对于FHV-1DNA是PCR阳性的一只猫不响应于治疗(基于PCR和临床诊断的假阳性)。
因此，特异性抗疱疹药物A-5021被配制成眼科产品并且是用于有疱疹疾病的眼睛的快速诊断治疗剂。
Claims (19)
1.一种组合物，所述组合物包含：
-至少0.1％w/v 2-氨基-9-[[(1S,2R)-1,2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮；和
-至少20％w/v的环糊精。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含至少30％w/v的环糊精。
3.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含至少50％w/v的环糊精。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，所述组合物是水溶液。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物是眼用溶液。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述环糊精是羟丙基β-环糊精。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少0.008％w/v硫柳汞。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其用作诊断或治疗组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其用于治疗眼部疱疹性感染的方法中。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述眼部感染是伴侣动物的眼部感染。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述伴侣动物是猫科动物。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合物，其中所述方法包括将所述组合物施用到眼上，每天两次或三次，持续至少七天。
13.根据权利要求8所述的组合物，其用于诊断眼部疱疹性感染的方法中。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述眼部感染是伴侣动物中的眼部感染。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述伴侣动物是猫科动物。
16.一种用于制备眼用溶液的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供包含至少20％w/v的环糊精的溶液；
b)将2-氨基-9-[[(1S,2R)-1,2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮添加到所述溶液中；
c)使在步骤b)中添加的2-氨基-9-[[(1S,2R)-1,2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮溶解；
d)重复步骤b)和c)直至获得2-氨基-9-[[(1S,2R)-1,2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮在所述溶液中的至少1mg/mL的浓度；
e)任选地，添加至少0.08mg/mL硫柳汞。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤a)包括提供包含至少30％w/v的环糊精的溶液。
18.根据权利要求16所述的方法，其中步骤a)包括提供包含至少50％w/v的环糊精的溶液。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述环糊精是羟丙基β-环糊精。
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