CN101433721A - 尼美舒利-羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种尼美舒利包合物滴眼剂及其制备方法。将尼美舒利与羟丙基－β－环糊精制成包合物以提高水溶性，本发明的包合物具有制备工艺简单、生产周期短、无有机溶剂残留等优点。将尼美舒利制成羟丙基－β－环糊精包合物溶液滴眼剂或固体粉末滴眼剂，后者临用前配以注射用水，滴眼剂中可加入各种附加剂。本发明制备的滴眼剂具有刺激性小、稳定性高、较好的眼部抗炎、镇痛作用，具有广阔的市场前景。

Description

尼美舒利-羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及滴眼剂及其制备方法。

背景技术

尼美舒利是由瑞士赫尔森研制成功的选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)的一新型非甾体抗炎药(NSAIDs)，并于1985年在意大利首先上市，商品名为美舒宁(Mesulid)。尼美舒利镇痛、抗炎、解热作用较强，抗炎作用是保泰松的17倍、阿司匹林的100倍、吲哚美辛的3倍、布洛芬的10倍；镇痛作用强度是阿司匹林的25倍、丙氧芬的5倍，与吲哚美辛相似；解热作用与吲哚美辛、双氯酚酸钠及吡罗昔康相似。由于非甾体抗炎药具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此在眼科的应用日益受到重视。其通过抑制环氧化酶，阻止前列腺素的生物合成及释放，阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用。此外，非甾体抗炎药具有抑制手术诱发缩瞳的作用，在手术中维持瞳孔扩大。尼美舒利的化学名为4-硝基-2-苯氧在甲磺酰苯胺，其化学结构与现有的非甾体类抗炎药(NSAIDs)化学结构不同。尼美舒利以磺酰苯胺作为胺的活性基团，是目前唯一一个非酸性非甾体类抗炎药，其pKa值为6.5，制成滴眼剂可避免或减轻其他非甾体类抗炎药滴眼剂引起的眼部烧灼感及刺痛感等不良反应，避免刺激性引起的泪液分泌增加，导致药物迅速流失、甚至损伤角膜等缺点。

由于尼美舒利在水中几乎不溶(0.01mg·l^-1)，无法直接制成滴眼剂，影响了其眼用制剂的研发。因此，在制备尼美舒利滴眼剂前，首先要解决药物溶解度问题。羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl beta cyclodextrin，HP-β-CD)属β-CD的羟烷基化衍生物，系由其分子中葡萄糖残基上3个羟基的氢原子被羟丙基所取代而形成，HP-β-CD为一种无定形白色粉末，水溶性极好——以平均取代度最小的2-HP-β-CD的水溶性为最佳，具有不良反应小、组织相容性好、在人体内不发生代谢等特点，能够与多种疏水性药物形成包合物从而增加药物水溶性及药物稳定性，是目前增加药物水溶性和药物稳定性效果最好、应用及研究最为广泛的环糊精衍生物。

国外专利WO9117774、DE4116659中描述了环糊精包合物的制备，在动物灌胃给药吸收加快，血药浓度提高。但在这些专利中制备包合物时涉及使用有机溶剂如二氯甲烷或高浓度氨水(30％)，存在最终制剂溶剂残留导致的毒性和刺激性等问题，且制备方法采用传统的搅拌、冷冻干燥和喷雾干燥，前者需要几天时间，后两者存在包合效率低的问题。国外也有关于尼美舒利包合物的文献报道(Ravelet C，et al.J Pharm Biomed Anal，2002，29(3)：425-430；Buchi N，et al.J Inclusion Phenomena Macrocyclic Chem.2005，53(1-2)：103-110)，前者主要研究用色谱方法测定药物与环糊精之间的结合常数，后者考察了尼美舒利与环糊精衍生物混合除去溶剂，制成片剂后药物的溶出情况，结果显示尼美舒利环糊精复合物具有加快溶出的作用。检索其他文献及专利，未发现关于尼美舒利HP-β-CD包合物滴眼剂的专利和文献。综合文献与专利，解决有机溶剂残留，增加药物包合效率、缩短制备时间是本专利解决的主要技术关键。本发明尼美舒利滴眼剂可用于消除眼科手术如准分子激光角膜切削术(photorefractivekeratectomy，PRK)、准分子激光原位角膜磨镶术(laster in situ keratomileusis，LASIK)、白内障超声乳化联合人工晶状体植入术等手术前后的炎症症状，术中、术后并发症以及其它非感染性眼炎，缓解外伤或手术后的眼部瘙痒、疼痛、炎症及肿胀，预防术中瞳孔缩小，具有广阔的市场应用前景。

发明内容

本发明为解决尼美舒利液体制剂工艺上的关键问题——溶解度问题，选用在使用剂量下几乎无毒、无刺激性的HP-β-CD为增溶剂，从而提供了一种以HP-β-CD为增溶剂及稳定剂的尼美舒利液体制剂及其制备方法。经过一系列实验研究筛选工作，发现HP-β-CD对尼美舒利有一定的增溶和稳定作用，能够提高其制剂的生物利用度，从而在解决溶解度差的同时，使所制备的液体制剂具有毒性小、刺激性小且工艺稳定、简便，可于低温下长期储存而不产生沉淀，高温稳定等优点。适于制成滴眼剂等液体制剂，具有广阔的市场前景。

本发明提供了尼美舒利和HP-β-CD形成的包合物水溶液及新的制备方法；

本发明还提供了尼美舒利-HP-β-CD包合物水溶液制成固体粉末的方法；

本发明还提供了尼美舒利-HP-β-CD包合物滴眼剂及其制备方法。

本发明是以包封率为主要考察指标，以HP-β-CD水溶液浓度、高分子聚合物溶液浓度、包合反应时间为考察因素制备尼美舒利-HP-β-CD包合物，其中添加少量的碱性助溶剂，可提高溶解度和包封率。

本发明还涉及添加适量亲水性高分子聚合物，不仅可提高HP-β-CD的包合能力，减少了HP-β-CD使用量，继而降低了制剂的毒性和成本，还增加了溶液的黏度，作为滴眼剂中的增粘剂，延长滴眼剂在眼睛的滞留时间，提高药物疗效。

本发明提供的尼美舒利和HP-β-CD包合物水溶液新的制备方法为超声波破碎法、高压乳匀法、球磨法等，与传统的搅拌、研磨法相比，制备时间短，仅需要几十分钟～几个小时，大大提高了效率。该法避免使用有机溶剂，减少环境污染，降低成本。

本发明中尼美舒利-HP-β-CD包合物的液体制剂主要指尼美舒利滴眼剂。如在百级或一万级净化车间，制备尼美舒利-HP-β-CD包合物水溶液，调节pH值、渗透压，经过无菌过滤(0.22μm)、流通蒸汽灭菌和热压灭菌，即可制成滴眼剂。

本发明为提高尼美舒利溶解度所使用的增溶剂HP-β-CD范围为1％～40％。所添加的水溶性高分子聚合物可为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、泊洛沙姆等，浓度为0.1％～10.0％。

本发明中尼美舒利包合物滴眼剂所用助溶剂可为有机碱类或无机碱类及其组合，有机碱类助溶剂如葡甲胺，尿素等；无机碱类主要为氢氧化钠、氢氧化钾及磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等可溶性碱类物质；所用的溶剂为注射用水。

所用的pH调节剂可为缓冲液体系、L-半胱氨酸盐酸盐等氨基酸、盐酸、硼酸、醋酸、氢氧化钠等。缓冲液体系如硼酸-硼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等。

所用的等渗调节剂可为无机盐类，如氯化钠、氯化钾、亚硫酸钠、硝酸钠、硝酸钾、硼砂等。

本发明的尼美舒利包合物滴眼剂如用于手术后则不添加抑菌剂，如用于普通眼病的抗炎、镇痛则需要添加抑菌剂，所用的抑菌剂可为在中性环境中有抑菌能力的多种物质，如醇类、20％甘油；可为酸碱及其盐类如硼酸及其钠盐；其它诸如对氯间甲酚、硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯等。

本发明的尼美舒利包合物水溶液滴眼剂是采用下述方法制备的：将HP-β-CD溶于水中，加入一定量的亲水性高分子聚合物、碱性助溶剂、尼美舒利原料药，置超声波发生器、高压乳匀机或球磨机中，进行超声或混合0.1～12h，得澄清透明的黄色溶液，过滤，取滤液，加入pH调节剂，等渗调节剂，抑菌剂、无菌过滤即得。

本发明通过冷冻干燥、真空旋转蒸发再低压干燥，或喷雾干燥等方法将尼美舒利包合物水溶液滴眼剂制成尼美舒利包合物粉末，配以注射用水，用时患者自配，可增加尼美舒利的稳定性，延长尼美舒利滴眼剂有效期。

本发明的尼美舒利的HP-β-CD包合物具有极易溶于水，制备方便，适合工业化生产；制成滴眼剂，具有刺激性小、稳定性好、疗效显著等优点，可满足临床需要。

本发明中的包合物主要通过如下方法证明，先将制成的包合物水溶液经真空旋转蒸发，减压干燥得疏松黄色粉末，即为尼美舒利HP-β-CD包合物。方法一对尼美舒利、HP-β-CD、尼美舒利和HP-β-CD的物理混合物、尼美舒利-HP-β-CD包合物分别进行X-射线粉末衍射，对图谱进行比较，发现尼美舒利-HP-β-CD包合物图谱不同于其他图谱，说明形成了尼美舒利与HP-β-CD的包合物。方法二对尼美舒利、HP-β-CD、尼美舒利和HP-β-CD的物理混合物、尼美舒利-HP-β-CD包合物分别进行差热扫描分析DSC，发现尼美舒利包合物DSC不同于尼美舒利与HP-β-CD的物理混合物DSC谱，判断形成了包合物。方法三用KBr压片，分别测定上述样品的红外光谱，发现尼美舒利-HP-β-CD包合物图谱不同于其他图谱，说明形成了尼美舒利与HP-β-CD的包合物。方法四，采用相溶解度法测定其包合物形成，即为将过量的尼美舒利分别加入到不同浓度的HP-β-CD水溶液(1％～20％)，于40℃水浴下磁力搅拌7天后，待溶解达平衡，离心，取上清液0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，用适当溶剂稀释一定倍数，在306nm处测吸收度，按所确定的紫外方法，代入标准曲线方程计算浓度。以HP-β-CD摩尔浓度为横坐标，药物摩尔浓度为纵坐标，绘制平衡相溶解度图，曲线显示，随着HP-β-CD的浓度加大，尼美舒利浓度增高，证明形成了包合物。尼美舒利包合物中的尼美舒利含量分析测定方法采用液相色谱法，以外标法测定，其测定条件是采用反相C₁₈色谱柱，甲醇-水-乙酸为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为306nm，理论塔板数按尼美舒利峰计应不低于3000。

附图说明

图1是尼美舒利和HP-β-CD的物理混合物的以2θ为横坐标，以测得的X-射线的衍射强度(I)与最强衍射峰的强度(I₀)的比值(I/I₀)为纵坐标的X-射线衍射图谱，由图可知其中有尼美舒利的晶体衍射峰和非晶型HP-β-CD两者存在。

图2是尼美舒利-HP-β-CD包合物的粉末X-射线衍射图谱，横纵坐标意义同上，无晶体衍射峰，说明尼美舒利被HP-β-CD完全包合，形成无定形。

图3是尼美舒利-HP-β-CD包合物平衡相溶解度曲线，以HP-β-CD摩尔浓度为横坐标，药物摩尔浓度为纵坐标制图。曲线显示：随着HP-β-CD的浓度加大，尼美舒利浓度增高，证明尼美舒利-HP-β-CD包合物的形成。

具体实施方式

实施例1

尼美舒利    0.1g

HP-β-CD     15g

HPMC               0.1g

0.1M NaOH          10ml

硼酸和硼砂         适量

注射用水           加至100ml

制备：将HP-β-CD溶于70ml左右的注射用水中，待溶解完全，加入0.1M NaOH溶液10ml，再加入预先配制好的1％HPMC溶液10ml，搅拌均匀，加入尼美舒利，混匀后，超声破碎30min，稍冷，再加入适量的硼酸和硼砂，测定pH为7.12及含量为99.82％，用微孔滤膜过滤，滤液经100℃流通蒸汽灭菌后分剂量灌入2ml、5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。

实施例2

尼美舒利              0.2g

HP-β-CD               20g

PVP                   0.2g

0.1M KOH              5ml

苯扎溴铵              0.01％

醋酸、醋酸钠和氯化钠  适量

注射用水              加至100ml

制备：将HP-β-CD溶于60ml左右的注射用水中，待溶解完全，加入0.1M KOH溶液5ml，再加入预先配制好的1％PVP溶液20ml，搅拌均匀，加入尼美舒利，混匀后，置球磨机中转动4h，再加入适量的醋酸、醋酸钠和氯化钠，测定pH为7.32及含量为99.45％，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经100℃流通蒸汽灭菌后分剂量灌入2ml、5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。

实施例3

尼美舒利               0.15g

HP-β-CD                10g

PEG                    0.3g

0.1M磷酸氢二钠         12ml

磷酸盐缓冲对和氯化钠   适量

注射用水               加至100ml

制备：将HP-β-CD溶于50ml左右的注射用水中，待溶解完全，加入0.1M磷酸氢二钠溶液12ml，再加入预先配制好的1％PEG溶液30ml，搅拌均匀，加入尼美舒利，置高压乳匀机中匀化5min，循环3次，再加入适量的磷酸盐缓冲对和氯化钠，测定pH为7.43及含量为100.20％，以0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经100℃流通蒸汽灭菌后分剂量灌入2ml、5ml或10ml封口塑料瓶或小安瓿瓶中，封口，即得。

实施例4

尼美舒利             0.1g

HP-β-CD             15g

HPMC                 0.2g

葡甲胺               0.5g

硝酸苯汞             0.002％

硼酸和硼砂           适量

注射用水             加至100ml

制备：将HP-β-CD溶于70ml左右的注射用水中，待溶解完全，加入处方量的葡甲胺，搅拌溶解后加入预先配制好的2％HPMC溶液10ml，搅拌均匀，加入尼美舒利，混匀后，超声破碎60min，加入硝酸苯汞溶解后，趁热加入适量的硼酸和硼砂，以0.22μm的微孔滤膜过滤，经冷冻干燥，制成干粉状滴眼剂，分装，用时加入灭菌注射用水。测pH为7.09，即可使用。

实施例5

尼美舒利               0.2g

HP-β-CD                20g

PVP                    0.2g

0.1M KOH               5ml

醋酸、醋酸钠和氯化钠   适量

注射用水               加至100ml

制备：将HP-β-CD溶于60ml左右的注射用水中，待溶解完全，加入0.1M KOH溶液5ml，再加入预先配制好的1％PVP溶液20ml，搅拌均匀，加入尼美舒利，混匀后，置球磨机中转动6h，移出后加入适量的醋酸、醋酸钠和氯化钠，以0.22μm的微孔滤膜过滤，经真空旋转蒸发再低压干燥，制成干粉状滴眼剂，分装，用时加入灭菌注射用水。测pH为7.18，即可使用。

实施例6

尼美舒利                0.15g

HP-β-CD                 10g

泊洛沙姆188             0.5g

0.1M磷酸氢二钠          12ml

磷酸盐缓冲对和氯化钠    适量

注射用水                加至100ml

制备：将HP-β-CD溶于60ml左右的注射用水中，待溶解完全，加入0.1M磷酸氢二钠溶液12ml，再加入预先配制好的5％泊洛沙姆溶液10ml，搅拌均匀，加入尼美舒利，混匀后，置高压乳匀机中20min，循环2次，加入适量的磷酸盐缓冲对和氯化钠，以0.22μm的微孔滤膜过滤，经过喷雾干燥，分装，制成粉末状滴眼剂，用时加入灭菌注射用水摇匀。测pH为7.26，即可使用。

Claims (10)

1.一种非甾体抗炎药尼美舒利的包合物，其特征在于：用羟丙基-β-环糊精作为包合材料，以其作为增溶剂及溶液稳定剂，羟丙基-β-环糊精浓度为1％~40％，水溶性高分子聚合物可为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆等，浓度为0.1％~10.0％，包含临床有效剂量的尼美舒利。

2.权利要求1所述的非甾体抗炎药尼美舒利的包合物的水溶液液体制剂滴眼剂。

3.根据权利要求2所述的非甾体抗炎药尼美舒利包合物滴眼剂，其助溶剂可为有机碱类或无机碱类及其组合，有机碱类助溶剂如葡甲胺，尿素等；无机碱类主要为氢氧化钠、氢氧化钾及磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等可溶性碱类物质；其溶剂及潜溶剂为注射用水。

4.如权利要求2或3所述的非甾体抗炎药尼美舒利包合物滴眼剂，在尼美舒利的包合物水溶液中加入pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂，无菌过滤即得。

5.如权利要求4所述的尼美舒利包合物滴眼剂，其pH调节剂可以为缓冲液体系、L-半胱氨酸盐酸盐等氨基酸、盐酸、硼酸、醋酸、氢氧化钠等。缓冲液体系如硼酸-硼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液或磷酸盐缓冲液等。

6.如权利要求4所述的尼美舒利包合物滴眼剂，等渗调节剂可为无机盐类，如氯化钠、氯化钾、亚硫酸钠、硝酸钠、硝酸钾、硼砂等。

7.如权利要求4所述的尼美舒利包合物滴眼剂，抑菌剂可为在中性环境中有抑菌能力的多种物质，如醇类、20％甘油；可为酸碱及其盐类如硼酸及其钠盐；或其它类诸如对氯间甲酚、硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯等。

8.权利要求1所述的非甾体抗炎药尼美舒利的包合物的制备方法，包括以下步骤：将HP-β-CD溶于水中，加入一定浓度的高分子聚合物、碱性助溶剂、尼美舒利原料药，超声波法、球磨法或高压乳匀法进行包合，得到澄清透明的黄色溶液，过滤，取滤液即得。

9.由权利要求2所述的尼美舒利包合物水溶液滴眼剂经过冷冻干燥、真空旋转蒸发再低压干燥，或喷雾干燥制成的尼美舒利包合物固体粉末。

10.权利要求1所述的非甾体抗炎药尼美舒利的包合物在制备滴眼剂中的应用。

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