CN102772365B

CN102772365B - 4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂及其制法和应用

Info

Publication number: CN102772365B
Application number: CN201210187916.3A
Authority: CN
Inventors: 余洛汀; 罗珣; 黄云窗; 魏于全
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2012-06-08
Filing date: 2012-06-08
Publication date: 2015-02-11
Anticipated expiration: 2032-06-08
Also published as: CN102772365A

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶（简称为SKLB610）纳米混悬剂及其制法和应用。由于SKLB610水溶性差，本发明所解决的技术问题是提供一种粒径范围在150-800nm的纳米混悬剂，具体的，采用湿法研磨制成本发明纳米混悬剂，并以该纳米混悬剂作为中间产品，进一步制成口服制剂或注射制剂应用。主要含有SKLB610和稳定剂，其重量配比为：SKLB6101-10份、稳定剂1-10份。制备方法为：A、稳定剂溶解于水中，将SKLB610分散于该溶液中，制备成普通混悬剂；B、将普通混悬剂加入采用湿法研磨制成纳米混悬剂。本发明纳米混悬剂的粒径可以有效的集中的控制在150-300nm，产品均一性高，粒径小。

Description

4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂及其制法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂及其制法和应用。

背景技术

目前，全世界新的化合物是实体（NCE）和候选药物中，有40%以上是水难溶性药物，部分甚至是油水都难溶的药物。

中国专利申请CN101362718A，申请号为200810304730.5，其公开了式Ⅰ所示的4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途：

其中，R₁为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₂为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₃为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基。

经过进一步筛选，发明人发现，CN101362718A中实施例4记载的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶（见式Ⅱ，以下简称SKLB 610），其化学命名也可以为“N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺”。

化合物SKLB 610具有良好的抗肿瘤活性和低毒性，抗癌效果较优；但是因其水溶性差，在其它常用有机溶剂中除甲醇外的溶解度也不高，因其溶解度及体外溶出均不理想，影响药物的药效以及临床应用；故发明人欲通过有效的制剂方式提高其生物利用度。

纳米混悬剂（nanosuspension）是近年来针对难溶性药物的制剂难题开发的一种新型剂型技术，通过“由上至下”（the top down）和“由下至上”（the bottom up）两种方式将难溶性药物制成粒径在1000nm以下的高度分散的粒子群，形成稳定的纯药物胶体溶液，可提高难溶性药物的溶解度和溶解速率。与其它纳米制剂最大的区别是，纳米混悬剂为“纯的药物”颗粒，无需载体材料，通过表面活性剂或高分子材料等稳定剂，将药物颗粒分散在水中形成稳定体系。与其它剂型比较，纳米混悬剂具有以下优势：通过减小药物颗粒增加了药物的表面积，明显增加了药物吸收速率和吸收率，提高药物口服生物利用度；可增加药物对生物粘膜的粘附性，减少吸收的个体差异；作为一种中间剂型，还可进一步加工成传统剂型，如片剂，胶囊，喷雾剂，注射剂等；有助于实现难溶性药物的静脉给药，通过表面修饰还可以实现定位释放，靶向给药；制备时，无需使用载药材料，载药量高，还可避免因共溶剂等引起的毒副作用；使用范围广，可用于难溶于水的药物、以及既难溶于水又难溶于油的药物。

目前制备纳米混悬剂主要从两方面入手，一种为将溶液中的药物分子聚集形成纳米范围的晶体，即“由下至上”法；另一种是将大颗粒的药物晶体分散到纳米范围，即“由上至下”法。制备工艺包括微量沉淀法，高压均质法，湿法研磨法等等。

发明人尝试以纳米混悬剂解决SKLB 610的水溶性差的技术问题，但是在试制过程中，所得混悬剂的粒径通常都在微米级别，最小都在1-2微米左右，难以形成粒径在1000nm以下的高度分散的粒子群，为解决粒径大小的问题，发明人对于纳米混悬剂的制备工艺、辅料等参数做了诸多调整，最终形成了粒径范围为150-800nm的纳米混悬剂，粒径范围甚至可以控制在150-300nm的较小区间内。

发明内容

由于4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶（以下简称SKLB610）水溶性差，本发明所解决的技术问题是提供一种粒径范围在150-800nm的纳米混悬剂，具体的，采用湿法研磨法或高压均质法制成本发明纳米混悬剂，并以该纳米混悬剂作为中间产品，进一步制成口服制剂或注射制剂应用。

本发明纳米混悬剂的制备方法为：

A、稳定剂溶解于水中，将SKLB610分散于该溶液中，制备成普通混悬剂；

B、将普通混悬剂加入采用湿法研磨法或高压均质法制成纳米混悬剂。

步骤A所述的水优选纯化水。

湿法研磨法采用球磨机制备时：

1）先将普通混悬剂加入球磨罐中，加入研磨介质，密封后放入球磨机；

2）设定研磨参数：转速为35-45Hz，研磨2-12小时；优选转速为35Hz，研磨12小时；

3）研磨后过滤去除研磨介质，即得本发明纳米混悬剂。

其中，研磨介质优选氧化锆颗粒，直径为0.2-0.6mm；直径优选0.2mm。

采用高压乳匀机制备时：

1）普通混悬剂先用探头超声机超声10-60min，功率为150-300w；

2）然后加入到高压乳匀机中乳匀，压力为100-200Pa，5-20圈，得到纳米混悬剂。

本发明纳米混悬剂主要含有SKLB610、稳定剂，其重量配比为：

SKLB610 1-10份

稳定剂 1-10份。

其重量配比优选：

SKLB610 10份

稳定剂 1-10份。

进一步优选：

SKLB610 10份

稳定剂 4-6份。

其中，所述的稳定剂选自泊洛沙姆（Poloxamer）、脂肪酸甘油酯、聚山梨酯（商品名为吐温，Tween）、脂肪酸山梨坦（商品名为司盘，span）、聚氧乙烯型（为聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯脂肪醇醚）、聚维酮（简称PVP）、十二烷基硫酸钠（SDS）中的一种或多种；作为表面活性剂或高分子助悬剂应用。本发明所采用的稳定剂均属于“非离子表面活性剂”。

采用上述辅料，结合本发明制备工艺，可以得到粒径范围为150-800nm的纳米混悬剂。

为了进一步控制粒径范围，发明人发现稳定剂采用以混合使用的形式可以得到粒径范围为150-300nm的纳米混悬剂。如

SKLB610 1-10份

稳定剂 1-10份。

所采用的稳定剂是：泊洛沙姆（Poloxamer）、脂肪酸甘油酯、聚山梨酯（商品名为吐温，Tween）、脂肪酸山梨坦（商品名为司盘，span）、聚氧乙烯型（为聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯脂肪醇醚）、聚维酮（简称PVP）、十二烷基硫酸钠（SDS）中的至少两种混合使用。

混合使用时，各稳定剂之间的用量比例，如以重量比计为：（1-10）︰（1-10）︰（1-10）……。若PVP、SDS混合使用，则为PVP 1-10重量份、SDS 1-10重量份；若PVP、SDS、F68混合使用，则为PVP 1-10重量份、SDS 1-10重量份、F681-10重量份；若以PVP、SDS、F68、EL混合使用，则为PVP 1-10重量份、SDS 1-10重量份、F681-10重量份、EL 1-10重量份；以此类推。

本发明纳米混悬剂的粒径范围为150-800nm，甚至可以有效的集中的控制在150-300nm，产品均一性高，粒径小可显著提高药物的生物利用度，并减少毒副作用；同时，本发明纳米混悬剂属于纯的药物颗粒的稳定胶体分散体系，具有载药量高，所用辅料少，稳定性高等特点。说明：胶体分散体系的直径范围为10^-7m至10^-9m。

本发明纳米混悬剂可以液体状态存在，也可以制成冻干粉贮存；还可以冻干粉为原料制成口服制剂或注射制剂。如：复溶后制成皮下注射剂或静脉注射剂；或以冻干粉为原料加入药学上可接受的辅料制成常用口服制剂、如胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂等等常规剂型。

制备冻干粉时，制备冻干粉时，在本发明纳米混悬剂中加入冻干支架剂（亦可称为冻干支撑剂），冷冻干燥即得；冻干支架剂加入比例为10-100mg/mL。冻干支架剂选自葡萄糖、甘露醇、果糖、乳糖、蔗糖、半乳糖、海藻糖、壳聚糖中的一种或多种。

SKLB610虽具有抗肿瘤活性，但因其水溶性差，口服生物利用度不高，给药剂量大，影响了其在临床的应用。本发明纳米混悬剂的粒径可以有效的集中的控制在150-800nm，甚至是集中在150-300nm的小范围内，产品均一性高，粒径小。采用本发明纳米混悬剂制备成口服制剂或注射制剂，可以提高SKLB610的生物利用度，并减少毒副作用，增强病人适应性和顺应性。还可以将本发明纳米混悬剂进一步加工成其它剂型，以方便临床应用。

附图说明

图1本发明SKLB610纳米混悬剂的粒径分布图

图2本发明SKLB610纳米混悬剂的透射电镜图

图3本发明SKLB610纳米混悬剂的原子力显微镜图

图4SKLB610纳米晶体体外溶出曲线

其中：◆为SKLB610纳米晶体；■为SKLB610原料药；▲为物理混合物；n表示重复次数，n=3。

图5SKLB610药物代谢曲线

其中：■为SKLB610静脉注射药时曲线；▲为SKLB610纳米晶体药时曲线；╳为SKLB610普通混悬剂药时曲线；n表示每种给药方法中老鼠的数量，n=6。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，说明但不限制本发明。

SKLB610是发明人所在实验室自主合成的新化合物，具有抗肿瘤效果。但是与其它抗肿瘤药物一样，难溶于水，生物利用度一般。为此，发明人曾尝试将其制备为脂质体，但是在使用脂质体的常用制备工艺试验过后，发现药物的包封率和载药量都很低，达不到给药标准；之后又试验过使用环糊精及其衍生物，制备包合物，但也因药物的难溶性，导致需要加入大量的辅料才能提高药物的浓度使其勉强达到给药标准，但大量的环糊精或其衍生物羟丙基-β-环糊精会导致毒性，因此也不利于药物的生产和使用。

发明人尝试以纳米混悬剂解决SKLB 610的水溶性差的技术问题，但是在试制过程中，遇到了诸多技术难点，如：

1、发明人首先尝试了沉淀法，但因SKLB 610，在水中难溶，在其它常用有机溶剂中除甲醇外，溶解度也不高，所制备成的纳米混悬液中SKLB 610浓度低，颗粒粒径比较大，也不均匀，此外，沉淀法在制备中会使用到有机溶剂，需考虑有机溶剂残留问题，而且此方法不利于大规模生产，故放弃了该方案。然后，鉴于湿法研磨法可解决SKLB 610既难溶于水、又难溶于有机溶剂的缺点，而且无有机溶剂的残留问题，也利于大规模生产，因此发明人尝试采用湿法研磨法制备纳米混悬剂。

2、然后，在湿法研磨法初期考察时，发明人先采用粒径为几毫米至几十毫米的玛瑙小球为研磨介质，结果所得纳米混悬剂的粒径皆不理想，为微米级别。经过多番筛选，发明人发现采用直径为0.2-0.6毫米的氧化锆颗粒，所得纳米混悬剂粒径就降为几百纳米了。

3、在稳定剂的筛选过程中，发明人曾考察了甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等材料作为稳定剂，但所得粒径都为1-2微米左右，增加研磨时间、强度均无法降至纳米级别，更难以形成粒径在1000nm以下的高度分散的粒子群。最后改用聚维酮，泊洛沙姆，十二烷基硫酸钠，吐温系列等后，混悬剂粒径降到了几百纳米。

4、最终，通过筛选稳定剂用量，最终实现了混悬剂粒径达到150-300nm左右，PDI为0.2左右。采用球磨机制备优选步骤如下：

1）先将稳定剂溶解于水（优选纯化水）中，将SKLB610分散于该溶液中，制备成普通混悬剂；

2）先将普通混悬剂加入球磨罐中，加入研磨介质，密封后放入球磨机；

3）设定研磨参数：转速为35-45Hz，研磨2-12小时；优选转速为35Hz，研磨12小时；

4）研磨后过滤去除研磨介质，即得本发明纳米混悬剂。

发明人发现也可以采用高压乳匀机制备，方法如下：

1）普通混悬剂先用探头超声机超声10-60min，功率为150-300w；

高压均质法与湿法研磨所用的稳定剂和用量是相同的。

以下为本发明纳米混悬剂的制备工艺筛选过程。

一、湿法研磨法稳定剂的筛选

1、发明人考察了以下几种辅料单独纳米混悬剂的稳定剂时的情形：在药物SKLB 610用量为200mg时，转速为45Hz，时间2小时条件下，考察辅料如下，结果见表1。

表1

由表1可见，当单独使用一种稳定剂时，所得纳米混悬剂颗粒的粒径范围为500-1200nm，属于粒径范围较大的情形，但是其中的PVP、SDS、F68、EL的粒径范围可以达到500-800nm相对较小的范围。

2、为了进一步减低粒径范围，发明人经过多种尝试，发现混合使用稳定剂可以达到降低粒径的目的。在药物SKLB 610用量为200mg时，转速为45Hz，时间2小时条件下，考察稳定剂混合使用的结果请见表2。

表2

发明人通过上述筛选试验发现，要保证纳米混悬剂的粒径范围及稳定性，需要静电排斥力和空间稳定，本发明所使用的稳定剂就是用于提供静电排斥力以及空间稳定性。进而实现了本发明纳米混悬剂的粒径范围达到150-800nm，PDI值小，粒径分布较均匀的情形。

综上，通过单独及配合使用不同的稳定剂，发明人发现SKLB6101-10份、稳定剂1-10份。稳定剂选自泊洛沙姆（Poloxamer）、脂肪酸甘油酯、聚山梨酯（商品名为吐温，Tween）、脂肪酸山梨坦（商品名为司盘，span）、聚氧乙烯型（为聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯脂肪醇醚）、聚维酮（简称PVP）、十二烷基硫酸钠（SDS）中的至少一种时，粒径范围可达到150-800nm。

而采用稳定剂混合配伍时，即稳定剂选自泊洛沙姆（Poloxamer）、脂肪酸甘油酯、聚山梨酯（商品名为吐温，Tween）、脂肪酸山梨坦（商品名为司盘，span）、聚氧乙烯型（为聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯脂肪醇醚）、聚维酮（简称PVP）、十二烷基硫酸钠（SDS）中的至少两种时，粒径范围可达到150-300nm。

其重量配比优选：SKLB61010份、稳定剂1-10份。进一步优选：SKLB61010份，稳定剂4-6份。如优选处方为：主药为200mg，辅料为PVP100mg和SDS20mg，即SKLB61010份、PVP 5份、SDS 1份。

3、考察转速：固定其他制备条件不变，选择主药为200mg，辅料为PVP100mg和SDS20mg，考察了在相同球磨时间下（2小时）不同的球磨转速对所得药物粒径的影响，其结果如表3所示。

表3

从表3可以见，伴随着球磨转速的增加，所得药物颗粒的粒径和PDI均显著减小。不过达到35Hz之后，减小程度不再明显，而且考虑到经济最省，节约能源等，因此选择35Hz作为本研究中的最佳转速。

4、考察转速：固定其它制备条件不变，选择主药为200mg，辅料为PVP100mg和SDS20mg，考察了在相同球磨转速下（35Hz）不同的球磨时间对所得药物粒径的影响，其结果如表4。

表4

从表4可见，伴随着球磨时间的延长，所得纳米混悬剂的粒径和PDI都有所减小，不过在12h后，减小程度不再明显，考虑经济最省和节约能源的原则，因此选择12小时为最佳球磨时间。

通过多次单因素筛选可见，处方重量配比如下粒径和PDI均可达到较优值：

SKLB610 1-10份

稳定剂 1-10份。

进一步优选重量配比为：

SKLB610 10份

稳定剂 1-10份。

更进一步优选重量配比为：

SKLB610 10份

稳定剂 4-6份。

即：相对最优处方是药物（SKLB610）10份，SDS 1份，PVP 5份，转速为35Hz，球磨时间为12小时。该制备条件所得纳米混悬剂的粒径分布图、透射电镜图、原子力显微镜图分别见图1-图3。

二、经考察，高压均质法与湿法研磨法稳定剂种类与用量相同，处方重量配比如下粒径和PDI均可达到较优值：

SKLB610 1-10份

稳定剂 1-10份。

进一步优选重量配比为：

SKLB610 10份

稳定剂 1-10份。

更进一步优选重量配比为：

SKLB610 10份

稳定剂 4-6份。

相对最优处方是药物（SKLB610）10份，SDS 1份，PVP 5份。

试验例1体外溶出试验：

实验方法及过程：

参照药典规定，为了达到漏槽条件，溶出试验以0.5%吐温80溶液为溶出介质（SKLB610药物在其中的溶解度为0.023mg/ml），选择浆法，称取6mgSKLB610或者含有6mgSKLB610药物的纳米混悬剂冻干粉末，加入到900ml溶出介质中，温度设定为37±0.5℃，转浆速度为100r/min。在5min，15min，30min，60min，90min，120min等时间点取样，用0.22μm微孔滤膜过滤后，高效液相法测定滤液中药物的含量。

结果：

如图4所示体外溶出曲线显示，制备成纳米混悬剂后可显著增加SKLB610的溶出速率。在溶出介质中，纳米混悬剂在前15min内SKLB610溶出率达到了80%以上，120min时溶出率超过90%；而SKLB610原料药在前15min内溶出率不足10%，120min时溶出率仅仅接近40%；物理混合物与原料药相比，虽然加入辅料后可以起到助溶作用，但是对改善溶出率效果不大。所以，可以证明对药物的溶出效果起显著性作用的不是制备纳米晶体过程中加入的各种辅料。试验例2体内药代动力学试验

实验方法及过程：

将30只SD大鼠随机分成3组，实验前禁食12h，分别灌胃SKLB610纳米混悬剂溶液，SKLB610普通混悬剂，和静脉注射SKLB610纳米混悬剂溶液，给药剂量均为50mg/Kg。灌胃给药组在灌胃后15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h时间点断尾取血，静脉给药组在给药后5min，10min，15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，3h，4h，8h，12h，24h 时间点断尾取血。所取得血液加入肝素钠抗凝，然后离心取上清血清测定其药物浓度。

结果：

如图5所示药时曲线中，可以很清楚的看到，相对于普通混悬剂，SKLB610纳米混悬剂给药后，动物体内血药浓度相对较高，并且药物在血液中持续时间更长。所以，药物在制备成纳米混悬剂后，药物的吸收有了明显增加。证明药物颗粒的粒径减小后，增加了药物的表面积和药物与胃肠道接触的面积，确实能够大大增加药物的吸收率。

以下为本发明纳米混悬剂的制备实例。

实施例1

先称取0.2gPVP，0.04gSDS溶解到纯化水40ml中，得到溶液；将0.4g4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶分散到上述溶液中，制备成普通混悬剂；将所得普通混悬剂加入到球磨罐中，并加入70g直径为0.2mm的氧化锆颗粒；将球磨罐密封后，放入球磨机中，设定转速为45Hz，研磨2小时；之后用玻沙漏斗过滤掉氧化锆颗粒，即得4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂。测得其粒径为：202nm，PDI为0.201。

实施例2

先称取0.2gPVP，0.02gSDS溶解到纯化水40ml中，得到溶液；将0.4g4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶分散到上述溶液中，制备成普通混悬剂；将所得普通混悬剂加入到球磨罐中，并加入70g直径为0.2mm的氧化锆颗粒；将球磨罐密封后，放入球磨机中，设定转速为35Hz，研磨12小时；之后用玻沙漏斗过滤掉氧化锆颗粒，即得4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂；测得其粒径为：198nm，PDI为0.188。之后加入2%的甘露醇，将样品分装2ml到西林瓶中，在-80℃中预冻12小时，然后再冷冻干燥机中冻干24小时，得到疏松的冻干粉末，之后加入纯化水复溶，粒径增大在10%之内。

实施例3

先称取0.2gPVP，0.1ml吐温80溶解到纯化水40ml中，得到溶液；将0.4g4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶分散到上述溶液中，制备成普通混悬剂；将所得普通混悬剂加入到球磨罐中，并加入60g直径为0.2mm的氧化锆颗粒；将球磨罐密封后，放入球磨机中，设定转速为45Hz，研磨2小时；之后用玻沙漏斗过滤掉氧化锆颗粒，即得4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂。测得其粒径为：231nm，PDI为0.215。

实施例4

先称取0.2gF68，0.1ml吐温80溶解到纯化水40ml中，得到溶液；将0.4g4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶分散到上述溶液中，制备成普通混悬剂；将所得普通混悬剂加入到球磨罐中，并加入60g直径为0.2mm的氧化锆颗粒；将球磨罐密封后，放入球磨机中，设定转速为45Hz，研磨1小时；之后用玻沙漏斗过滤掉氧化锆颗粒，即得4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂。测得其粒径为：231nm，PDI为0.215。

实施例5

先称取0.2gPVP，0.1mlSDS溶解到纯化水40ml中，得到溶液；将0.8g4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶对甲苯磺酸盐分散到上述溶液中，制备成普通混悬剂；将所得普通混悬剂加入到球磨罐中，并加入60g直径为0.2mm的氧化锆颗粒；将球磨罐密封后，放入球磨机中，设定转速为45Hz，研磨2小时；之后用玻沙漏斗过滤掉氧化锆颗粒，即得4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂。测得其粒径为：245nm，PDI为0.211。

实施例6

先称取0.2gPVP，0.04gSDS溶解到纯化水40ml中，得到溶液；将0.4g4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶分散到上述溶液中，制备成普通混悬剂；将所得普通混悬剂加入到球磨罐中，并加入70g直径为0.2mm的氧化锆颗粒；将球磨罐密封后，放入球磨机中，设定转速为35Hz，研磨12小时；之后用玻沙漏斗过滤掉氧化锆颗粒，即得4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂。之后在-80℃中预冻12小时，然后在冷冻干燥机中冻干24小时，得到疏松的纳米混悬剂冻干粉末，加入片剂常用辅料，压片既得纳米混悬剂的口服片剂。

实施例7

在制备前，先将球磨罐，球磨介质氧化锆颗粒，研钵，玻沙漏斗等用高温灭菌，所用试剂在紫外下灭菌1小时。在灭菌操作台中称取0.2gPVP，0.04SDS，溶解到20ml生理盐水中，得到溶液；将0.2g4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶分散到上述溶液中，制备成普通混悬剂；将所得普通混悬剂加入到球磨罐中，并加入70g直径为0.2mm的氧化锆颗粒；将球磨罐密封后，放置到球磨机上，设定转速为35Hz，研磨12小时；之后用玻沙漏斗过滤掉氧化锆颗粒，得到纳米混悬剂，测定粒径为195nm，PDI为0.192。调节溶液pH值和渗透压，既得纳米混悬剂静脉注射液。

实施例8

先称取药物200mg，PVP100mg，SDS20mg，制备成普通混悬剂，然后200W超声30min后，加入到高压乳匀机中乳匀，压力为200Pa，10圈。既得到纳米混悬剂，测定其粒径为218nm，PDI0.199。

Claims

1.4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂，其特征在于：主要含有4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶、稳定剂，其重量配比为：

4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶1-10份、稳定剂1-10份；

稳定剂选自泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯型、聚维酮、十二烷基硫酸钠中的至少两种；

制备方法步骤如下：

A、稳定剂溶解于水中，将4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶分散于该溶液中，制备成普通混悬剂；

B、将普通混悬剂采用湿法研磨或高压匀质法制成纳米混悬剂；

其中，所述湿法研磨采用球磨机制备：

1)先将普通混悬剂加入球磨罐中，加入研磨介质，密封后放入球磨机；其中，研磨介质为氧化锆颗粒，直径为0.2-0.6mm；

2)设定研磨参数：转速为35-45Hz，研磨2-12小时；

3)研磨后过滤去除研磨介质，即得纳米混悬剂；

其中，所述高压匀质法采用高压乳匀机制备：

1)普通混悬剂先用探头超声机超声10-60min，功率为150-300w；

2)然后加入到高压乳匀机中乳匀，压力为100-200Pa，5-20圈，得到纳米混悬剂。

2.根据权利要求1所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂，其特征在于：其重量配比为：

4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶10份、稳定剂1-10份。

3.根据权利要求2所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂，其特征在于：其重量配比为：

4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶10份，稳定剂4-6份。

4.根据权利要求1所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂，其特征在于：采用球磨机制备时：步骤2)设定研磨参数：转速为35Hz，研磨12小时。

5.根据权利要求1所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂，其特征在于：采用球磨机制备时：步骤1)研磨介质为氧化锆颗粒，直径为0.2mm。

6.冻干粉，其特征在于：以权利要求1-5任一项所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂为原料，加入冻干支架剂，冷冻干燥即得。

7.制剂，其特征在于：以权利要求6所述的冻干粉为原料，制成口服制剂或注射制剂。

8.权利要求1-3任一项所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤如下：

其中，所述湿法研磨采用球磨机制备：

1)先将普通混悬剂加入球磨罐中，加入研磨介质，密封后放入球磨机；研磨介质为氧化锆颗粒，直径为0.2-0.6mm；

2)设定研磨参数：转速为35-45Hz，研磨2-12小时；

3)研磨后过滤去除研磨介质，即得纳米混悬剂；

其中，所述高压匀质法采用高压乳匀机制备：

1)普通混悬剂先用探头超声机超声10-60min，功率为150-300w；

9.根据权利要求8所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤如下：

当湿法研磨采用球磨机制备时：步骤2)设定研磨参数：转速为35Hz，研磨12小时。

10.根据权利要求8所述的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：研磨介质为氧化锆颗粒，直径为0.2mm。