CN102824356A - 一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法,有效解决了黄芩苷存在的水溶性差、口服生物利用度低、普通注射剂较难达到高载药量和靶向作用的问题。本发明黄芩苷纳晶中间体,其特征是由以重量比计的:黄芩苷1份、稳定剂0.01-10份、填充保护剂0-30份组成。黄芩苷纳晶中间体,包括纳晶混悬剂及其干粉,制备由以下方法实现:1.制备纳米初混悬剂,采用分散法制备;2.制备纳晶混悬剂,采用减小粒径的方法包括高压乳匀法和超声粉碎法;3.制备纳晶干粉,采用冷冻干燥法和喷雾干燥法。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,特别是一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法。
背景技术
黄芩,始载于《神农本草经》,中国药典2000年版一部收载其为唇形科植物黄芩的干燥根,性寒味苦,具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎之功效。黄芩苷是黄芩的主要有效成分,药理学研究表明黄芩苷具有抗炎,抗菌,解热,镇静,降压,利尿,利胆,保肝,抗变态反应以及调节免疫、缓解哮喘等作用,是一种有着良好开发前景的中药。其中,黄芩苷对四氯化碳所致肝损伤动物模型有显著保护作用,对由半乳糖胺诱导的急性重症肝炎有护肝作用,黄芩苷能够抑制乙型肝炎病毒(HBV)抗原,对病毒性肝炎疗效也较好。临床上主要用于治疗肝炎,对急性黄疽、急性无黄疽型及慢性肝炎有明显疗效。然而,研究表明,黄芩苷难溶于水,难溶于甲醇和乙醇等有机溶剂,脂溶性和水溶性都比较低,而且药物分子具有较大的极性,因此口服生物利用度很低(4~6%)。
提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药剂学研究的一个热点与难点。目前可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物、固体脂质纳米粒、微乳等方法提高药物溶解度和生物利用度。但均存在载药量低、工艺复杂等问题,而且这些技术要求药物必须具备特定的物理化学性质,如环糊精包合物需要药物分子大小合适等。而中药活性成分普遍存在理化性质复杂,给药量大的特点,迫使常规纳米技术在中药制剂中的应用受到极大限制,因此迫切需要寻求符合中药特点的高载药量,适用范围广的新型给药系统。
纳米混悬剂(Nanosuspensions) 或者纳晶(Nanocrytals)作为一种非特异性的制剂技术,是一种普遍适用于难溶性药物的制剂形式。该剂型是加入适宜表面活性稳定剂的纳米分散体系,不含其他载体材料;处方简单、制备快速,药物以纳米状态高度分散,比表面积大,提高了药物的可润湿性、饱和溶解度及溶解速度,可有效地克服药物生物利用度低的问题,并可广泛应用于各种给药途径(口服、静注、肺部、经皮和眼部给药等)制剂的制备;若通过冷冻干燥、喷雾干燥将其转化成药物粉末或进一步加工成固体制剂形式,如干粉混悬剂、胶囊、片剂等,一方面可克服纳米混悬系统热动力不稳定状态,以提高系统稳定性;另一方面可方便患者携带和使用。由于其制备工艺简单,易于产业化,目前已上市的纳米混悬剂品种有治疗乳腺癌药物紫杉醇(Abraxan)、免疫抑制剂西罗莫司(Rapamune)及止吐药阿瑞吡坦(Emend)。另外,布地奈德、白消安、胰岛素、非诺贝特等药物的纳米混悬剂已进入Ⅰ期临床试验阶段,Thymectacin和一种细胞因子抑制剂也已分别进入Ⅱ期、Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。
目前纳米混悬剂的制备方法主要有沉淀法和高压均质法两种。沉淀法制备过程需要加入大量的有机溶剂,且载药量低,难于批量生产。而高压均质方法制备过程不需要有机溶剂,粒径小,分布范围窄,易于工业化生产,为该系统的产业化提供了技术支撑。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法,将难溶于水的药物黄芩苷制备成纳晶混悬剂或者纳晶粉末,以微粒状态高度分散,比表明面积大,提高了药物的可润湿性,饱和溶解度及扩散速度,增加与吸收面的接触机会,以改善难溶性药物的口服生物利用度。
一种黄芩苷纳晶混悬剂,其特征在于,平均粒径范围为200-800nm,由以重量比计的:黄芩苷1份、稳定剂0.01~10份,双蒸水20~1000份组成。
一种黄芩苷纳晶干粉,其特征在于,复溶后平均粒径范围为200-800nm,由以重量比计的:黄芩苷1份、稳定剂0.01~10份、填充保护剂0~30份组成。
所述的稳定剂包括表面活性稳定剂、助悬稳定剂的任意一种或者二者的混合物。
所选用的表面活性稳定剂是卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯1000的任何一种或任意多种混合物。
所述的助悬稳定剂为聚维酮K30、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、西黄芪胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的任何一种或其任意多种混合物。
所述的填充保护剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶、MCC中的任何一种或其任意多种混合物。
所述的黄芩苷纳晶混悬剂的制备方法,其特征在于,由以下方法实现:
⑴ 制备纳米初混悬剂:
①将黄芩苷原料药进行粉碎;
②将表面活性稳定剂或助悬稳定剂加入水中,使其完全溶解;
③在磁力搅拌下将微粉化后的黄芩苷直接加入到含有稳定剂的水溶液中,剪切乳化机搅拌,10000-30000rpm条件下搅拌1-5min,即形成初混悬剂;
⑵ 制备纳晶混悬剂:
采用高压均质法或超声粉碎法制备,所说的高压均质方法是:将制得的初混悬剂分别在500bar下循环5-10次;然后1000bar-1500bar条件下循环10-30次,制得纳晶混悬剂;
所说的超声粉碎法是将制得初混悬剂在200-800w的功率下超声10-40次,超声时间为3-6秒;
(3)纳晶混悬剂加入填充保护剂冻干或喷雾干燥即制得干燥粉末;
(4)使用时,再将黄芩苷纳晶干粉用水复溶,或进一步加入填充保护剂剂制成固体制剂。
将黄芩苷原料药、表面活性稳定剂和助悬稳定剂加入双蒸水中,混匀;高速剪切分散成初混悬液;将初混悬剂经高压均质机或探头超声循环处理,即得黄芩苷纳晶混悬剂;然后加入填充保护剂,干燥后即得黄芩苷纳晶混悬剂干燥粉末。并可作为医药中间体,进一步加工成适宜的制剂剂型。
本发明先将黄芩苷原料药、表面活性稳定剂加入双蒸水中混匀,再经过高速探头超声或高速剪切分散,最后高压均质,制备得到粒径约为200-800nm的纳晶混悬剂。还可以通过加入填充保护剂,干燥制成质量稳定的纳晶干燥粉末。或进一步加工成固体剂型,如片剂、胶囊或加入一些辅料制成咀嚼片、口腔崩解片、缓控释微丸或片剂等,具有良好的长期稳定性,有利于药物长期储存和运输。
本发明的主要目的是提供一种制备方便、稳定性好、效果显著的黄芩苷纳晶混悬剂及其干粉制备方法,有效解决了黄芩苷存在的水溶性差、溶出性差、口服生物利用度低的问题。其解决的技术方案为:黄芩苷纳晶混悬剂干粉,其特征在于,其平均粒径范围为200-800nm,由以重量比计的:黄芩苷1份、稳定剂0.01~10份,双蒸水 20~1000份组成。
黄芩苷纳晶混悬剂干粉,其特征在于,其粒径范围为200-800nm;由以重量比计的:黄芩苷1份、稳定剂0.01~10份、填充保护剂0~30份组成。
所述的稳定剂包括表面活性稳定剂、助悬稳定剂的任意一种或者二者的混合物。
所说的表面活性稳定剂是卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、去氧胆酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠的任何一种或任意两种的混合物。
所述的助悬稳定剂为聚维酮K30、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、西黄芪胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的任何一种或其任意两种混合物。
所述的填充保护剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶、MCC中的任何一种或其任意两种混合物。
黄芩苷纳晶混悬剂冻干粉的制备由以下方法实现:
制备纳米初混悬剂
所说的分散法是:
⑴ 将药物黄芩苷进行粉碎(微粉化);粒径越小越好,有利于混悬剂的形成;
⑵ 将表面活性稳定剂加入水中,使其完全溶解;
⑶ 在磁力搅拌下将微粉化后的黄芩苷直接加入到含有表面活性稳定剂的水溶液中,剪切乳化机搅拌,10000-20000rpm条件下搅拌1-5min,即形成初混悬剂;
制备纳晶混悬剂
制得的初混悬剂需进一步减小粒径,本发明采用减小粒径的方法包括高
压均质法或者探头超声粉碎法。
所说的高压均质方法是:将制得的初混悬剂分别在500bar下循环5-10次;然后1000bar-1500bar条件下循环10-30次,制得纳晶混悬剂,平均粒径400nm;
所说的超声粉碎法是将制得的初混悬剂在200-800w的功率下探头超声10-40次,超声时间为3-6秒,平均粒径600nm。
制备纳晶粉末
制备纳晶粉末可以克服混悬剂的物理稳定性差的难题。本发明所述纳晶干粉中间体的固化干燥方法包括冷冻干燥法和喷雾干燥法。
所说的冷冻干燥法步骤如下:将所制得的纳晶混悬剂中加入药物比重0~30份填充保护剂预冻,预冻温度为-20℃或-80℃,预冻时间为2h至12h,冷冻干燥,冻干时间为12h至48h,制得纳晶干粉中间体。
所说的喷雾干燥法步骤如下:将所制得的纳晶混悬剂中加入药物比重0~30份填充保护剂,进行喷雾干燥,进风温度110℃,出风温度90℃,制得纳晶干粉中间体。
使用时,再将黄芩苷纳晶体干粉中间体用水复溶,或进一步加入填充保护剂制成固体制剂。如片剂、胶囊或加入一些辅料制成咀嚼片、口腔崩解片、缓控释微丸或片剂等。
本发明所制得的黄芩苷纳晶混悬剂及其干燥粉末有如下的优点:
本发明产品可制成口服固体纳米制剂,再分散重建后仍称纳米状态。本方法对设备要求不高,工艺工程简单,易于工业化生产。同时,本发明很好解决了纳米混悬系统的物理稳定性问题,因此本发明有较大的使用价值和广阔的应用前景;本发明黄芩苷纳晶中间体使药物以微粒状态高度分散,提高了药物的可润湿性、溶解度及溶解速度,增加与吸收面的接触机会,从而增加吸收机会,以改善其口服生物利用度;
本发明无需采用任何有机溶剂,有效避免了溶剂残留带来的毒副作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明,但不作为对本发明权利范围的限制。
实例1
称取600mg泊洛沙姆188,加入100ml水溶液中,微温加热,温度在30~40℃使其完全溶解,在磁力搅拌下加入微粉化后的黄芩苷2g,10000rpm内切式匀浆机预分散5min,制得初混悬剂;将初混悬剂进行高压均质,条件为500bar下循环10次;然后1000bar下循环10次;然后在1500bar条件下循环20次,得到黄芩苷纳晶混悬剂,平均粒径为320nm。
实例2
称取100mg泊洛沙姆188,加入100ml水溶液中,微温加热,温度在30~40℃使其完全溶解,在磁力搅拌下加入微粉化后的黄芩苷1g,10000rpm内切式匀浆机预分散5min,制得初混悬剂;将初混悬剂进行高压均质,条件为500bar下循环10次;然后1000bar下循环20次;然后在1500bar条件下循环20次,得到黄芩苷纳晶混悬剂,平均粒径为308nm。
实例3
称取600mg泊洛沙姆188,300mg吐温-80,加入20ml水溶液中,微温加热,温度在30~40℃使其完全溶解,在磁力搅拌下加入微粉化后的黄芩苷2g,10000rpm内切式匀浆机预乳化5min,制得初混悬剂;将初混悬剂进行高压均质,条件为500bar下循环10次;然后1000bar下循环10次;然后在1500bar条件下循环30次,得到黄芩苷纳晶混悬剂,将1g甘露醇溶解在纳晶混悬剂中,Co-60灭菌,用西林瓶分装,-80℃预冻10h后冷冻干燥12h取出,制得纳晶冻干粉。将冻干粉用注射用水复溶,平均粒径为265nm。
实例4
称取600mg泊洛沙姆188,600mg卵磷脂,加入20ml水溶液中,微温加热,温度在30~40℃使其完全溶解,在磁力搅拌下加入微粉化后的黄芩苷2g,10000rpm内切式匀浆机预乳化5min,制得初混悬剂;将初混悬剂进行高压均质,条件为500bar下循环10次,然后1000bar下循环10次,然后在1500bar条件下循环20次,得到黄芩苷纳晶混悬剂,Co-60灭菌,进行喷雾干燥,进风温度 110℃,出风温度90℃。制得纳晶干粉,将喷雾干粉用注射用水复溶,平均粒径为524nm。
实例5
称取200mg泊洛沙姆188,400mg吐温-80,加入20ml水溶液中,微温加热,温度在30~40℃使其完全溶解,在磁力搅拌下加入微粉化后的黄芩苷2g,10000rpm内切式匀浆机预分散5min,制得初混悬剂;将初混悬剂进行探头超声,条件为在500w的功率下超声20次,超声时间为3秒,得到黄芩苷纳晶混悬剂,Co-60灭菌,用西林瓶分装,-80℃预冻10h后冷冻干燥12h取出,制得纳晶冻干粉。将冻干粉用注射用水复溶,平均粒径为670nm。
实例6
称取200mg泊洛沙姆188,400mg PVP-K30,加入20ml水溶液中,微温加热,温度在30~40℃使其完全溶解,在磁力搅拌下加入微粉化后的黄芩苷2g,20000rpm内切式匀浆机预分散5min,制得初混悬剂;将初混悬剂进行探头超声,条件为在500w的功率下超声20次,超声时间为3秒,得到黄芩苷纳晶混悬剂,将1g葡萄糖溶解在纳晶混悬剂中,Co-60灭菌,用西林瓶分装,-80℃预冻10h后冷冻干燥12h取出,制得冻干粉。将冻干粉用注射用水复溶,平均粒径为610nm。
Claims (7)
1.一种黄芩苷纳晶混悬剂,其特征在于,平均粒径范围为200-800nm,由以重量比计的:黄芩苷1份、稳定剂0.01~10份,双蒸水20~1000份组成。
2.一种黄芩苷纳晶干粉,其特征在于,复溶后平均粒径范围为200-800nm,由以重量比计的:黄芩苷1份、稳定剂0.01~10份、填充保护剂0~30份组成。
3.根据权利要求1或2所述的黄芩苷纳晶混悬剂及其干粉,其特征在于,所述的稳定剂包括表面活性稳定剂、助悬稳定剂的任意一种或者二者的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的黄芩苷纳晶混悬剂及其干粉,其特征在于,所选用的表面活性稳定剂是卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、d-α生育酚琥珀酸聚乙二醇酯1000的任何一种或任意多种混合物。
5.根据权利要求1或2所述的黄芩苷纳晶混悬剂及其干粉,其特征在于,所述的助悬稳定剂为聚维酮K30、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、西黄芪胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的任何一种或其任意多种混合物。
6.根据权利要求2所述的黄芩苷纳晶干粉,其特征在于,所述的填充保护剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶、MCC中的任何一种或其任意多种混合物。
7.一种权利要求1所述的黄芩苷纳晶混悬剂的制备方法,其特征在于,由以下方法实现:
(1)制备纳米初混悬剂;
①将黄芩苷原料药进行粉碎;
②将稳定剂加入水中,使其完全溶解;
③在磁力搅拌下将微粉化后的黄芩苷直接加入到含有稳定剂的水溶液中,剪切乳化机搅拌,10000-30000rpm条件下搅拌1-5min,即形成初混悬剂;
(2) 制备纳晶混悬剂:
采用高压均质法或超声粉碎法制备,所说的高压均质方法是:将制得的初混悬剂分别在500bar下循环5-10次;然后1000bar-1500bar条件下循环10-30次,制得纳晶混悬剂;
所说的超声粉碎法是将制得初混悬剂在200-800w的功率下超声10-40次,超声时间为3-6秒;
(3)纳晶干粉的制备:
上述纳晶混悬剂加入填充保护剂,经冻干或喷雾干燥即制得干燥粉末;
(4)使用时,再将黄芩苷纳晶干粉用水复溶,或进一步加入填充保护剂剂制成固体制剂。
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