CN101904820A - 槲皮素纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种槲皮素注射用纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用。本发明槲皮素纳米混悬剂冻干组合物由槲皮素、表面活性剂和冻干保护剂组成,遇水再分散后,其粒径小于300nm。由本发明冻干组合物制成的可供静脉注射的注射剂不需使用任何有机溶媒,降低了刺激性,提高了疗效。本发明提供的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物选用的辅料均为注射用辅料,组成简单,制备方法经济可靠,具备产业化生产前景。
Description
技术领域:
本发明涉及一种槲皮素纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用。
背景技术:
槲皮素(Quercetin)是一种天然黄酮类化合物,化学名为3,3’,4’,5,7-五羟基黄酮,分子式为C15H10O7。槲皮素广泛存在于植物界以及人类日常食用的食物中,如洋葱、苹果、葡萄、红酒、绿茶等,许多中药材,如槐米花蕾、地耳草、银杏叶、番石榴叶、贯叶连翘、菟丝子、地锦草、刺五加、满山红等,也都含有这种天然多酚类化合物。体外药理实验研究证明槲皮素不但具有抗氧化、抗炎及抗过敏等生物活性,还具有降低血脂、扩张冠状动脉、抗血小板聚集、抗肿瘤等多种药理作用,且毒副作用小,使用安全,有良好的临床应用前景。槲皮素可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长,其机制主要是抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡,抑制信号转导,影响细胞代谢和抑制肿瘤侵袭转移等。另外,槲皮素还可以提高肿瘤对其他抗肿瘤药物的敏感性,与许多抗肿瘤药物合用具有明显的协同作用,同时降低了药物对机体的毒副作用。
槲皮素的水溶性极差(约为20μg/ml),在胃肠道几乎不吸收,实验证明槲皮素在大鼠的口服生物利用度不到17%,在人体内更是只有1%,因此,槲皮素的口服给药途径在需尽快达到最低稳态浓度且需维持高血药浓度的患者(如癌症患者)中的应用受到极大的限制。采用静脉给药途径给药可以获得100%的生物利用度,而且可以使血药浓度迅速达到并维持稳态浓度,但槲皮素溶解性差使得难以采用传统增溶手段实现静脉输注。国外有报道在槲皮素的临床I期试验研究中用10%乙醇溶液、DMSO溶液作为注射溶媒制备槲皮素注射液,但槲皮素在10%乙醇溶液中的溶解度也只能达到0.2mg/ml,若继续提高乙醇的浓度则在受试者身上产生酒精毒性反应。槲皮素在DMSO中的溶解度虽能达到150mg/ml,但DMSO经静脉注射后容易引起溶血等毒性反应,极大限制了其在临床的应用。中国专利公开号1813677制备了槲皮素脂质体粉针剂,该粉针剂可以分散在注射溶剂中直接静脉滴注,显著提高了槲皮素的生物利用度。但脂质体不宜制备,成本极高,而且脂质体的载药性能和稳定性能不佳,成分易霉败,药物容易析出。中国专利公开号1850070A采用固体脂质、乳化剂和助乳化剂作为药物载体制备了槲皮素的固体脂质纳米粒,显著提高了槲皮素的生物利用度。但固体脂质纳米粒制备工艺复杂,而且制备过程中使用的有机溶剂在纳米粒中的残留极大影响了制剂的安全性。
因此,本领域非常需要将槲皮素制成安全、高效、稳定、可控的可静脉给药的制剂产品。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种经分散后可以直接用于静脉注射的制备简便、稳定性好、疗效好且毒性小的槲皮素注射用纳米混悬剂冻干组合物,并提供这种冻干组合物的制备方法和应用方法。本发明所述的一种槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,是由槲皮素纳米混悬液经过冷冻干燥处理得到的稳定性良好的疏松冻干粉末。
纳米混悬液(Nanosuspensions)是不使用任何载体,由纯的药物粒子在少量的稳定剂的稳定作用下高度分散在分散介质中形成的亚微粒胶体分散系统,粒径一般在10~1000nm范围。目前,制备纳米混悬液的技术有湿磨法(Wetmilling)、沉淀法(Precipitation)、微射流法(Microfluidization)、高压均质法(Highpressure homogenization)。高压均质法是使含有药物、稳定剂的粗混悬液高速通过一个非常狭窄的缝隙,由于空化作用、高速剪切力以及粒子间的碰撞产生的巨大能量使得药物粒子被粉碎为纳米粒子。高压均质法与其它方法相比,显示出许多优势:这种方法操作简便、耗时短、重现性好,通过调节均质压力和循环次数可以对产品的粒径进行方便地调节,获得不同大小粒径的纳米混悬液;所用设备高压均质机成本低,而且技术比较成熟,早先已被批准用于静脉注射产品脂肪乳剂的工业生产中;所得产品粒径小而均匀,理化稳定性好;适用范围广,能够应用于任何既不溶于水性溶剂又不溶于油性溶剂的难溶性药物。与载体亚微粒给药系统相比,纳米混悬液制备过程中没有使用任何载体与有机溶剂,不但简化了制剂制备工艺,降低了生产成本,而且提高了用药的安全性。
纳米混悬液属于高度分散的亚微粒系统,具有较高的表面自由能,是一种热力学不稳定系统。液体状态下贮存,纳米粒子粒子容易发生聚集、粘连,以减小系统的表面自由能。为解决纳米混悬液的稳定性问题,本发明采用冷冻干燥技术,把纳米混悬液制备成冷冻干燥粉末,发明了一种稳定的槲皮素纳米冻干组合物。
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,将其用药学上可接受的注射用水性溶剂稀释分散后,制成可供静脉注射的纳米混悬剂,其粒径小于300nm。其冻干组合物包括以下组分和百分比:
槲皮素20~90%
表面活性剂10~80%
冻干保护剂0~10%
其他注射剂添加剂诸如渗透压调节剂、pH调节剂等0~10%
其中所述的表面活性剂可以是注射用卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),甲基纤维素(MC)中的一种或其任意混合物。表面活性剂在高压均质的过程中可以吸附或结合到药物微粒表面,通过提供静电斥力或空间阻力来阻止纳米粒子的聚集、成团,增加药物纳米系统的稳定性。所述的冻干保护剂为多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。本发明的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物还可以包括其他注射剂添加剂,如渗透压调节剂,可以选自葡萄糖、氯化钠、山梨醇、木糖醇中的一种或其任意混合物pH调节剂,可以选自枸橼酸钠、碳酸氢钠等常用注射剂添加剂。
本发明的第二个技术问题是提供槲皮素纳米混悬剂冻干组合物的制备方法,包括以下步骤:
第一步,利用高压均质技术制备槲皮素纳米混悬液,其制备方法包括如下步骤:
(1)将表面活性剂溶解或分散于注射用水中,得分散介质A;
(2)将槲皮素分散于A中,并在10000~20000rmp下高速剪切1~3min,得初级混悬液B;
(3)将B采用高压均质法在100~500bar下循环2~5次,最后在1500~2000bar下循环15次,即得槲皮素纳米混悬液C;
表面活性剂在本发明中所起的作用是稳定作用,选自注射用卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),甲基纤维素(MC)中的一种或其任意混合物。在高压均质过程中,表面活性剂在溶剂中迅速分散并吸附或结合到粉碎形成的药物微粒表面,通过提供静电斥力以及空间位阻效应来阻止药物纳米粒子之间的聚集、粘连。采用注射用水作溶剂是本发明的优势之一,避免了常规难溶性药物注射剂制备中由于有机溶剂的使用所带来的刺激或炎症反应。通过高压均质处理,含有药物、稳定剂以及水的粗混悬液高速通过一个非常狭窄的缝隙,由于空化作用、高速剪切力以及粒子间的碰撞产生的巨大能量使得药物粒子被粉碎为纳米粒子。由于高压均质阀间的缝隙十分狭小,为避免大颗粒可能对缝隙造成的堵塞,粗混悬液需经过高速剪切机预处理,而且在高压均质前用100~500bar的低压均质2~5个循环,再在1500~2000bar下循环10~20次,得到槲皮素纳米混悬液。纳米混悬液的粒径大小可以通过改变均质压力和循环次数方便地调节。槲皮素纳米混悬液制备过程中各组分的组成比如下:
槲皮素 1~10重量份
表面活性剂 0.5~20重量份
注射用水 100体积份
第二步通过冷冻干燥制得稳定的冻干粉末,所得的冻干制品经过适量注射用水或注射用等渗液稀释后可快速再分散成均匀的纳米胶体混悬液,平均粒径小于300nm。其制备方法包括以下步骤:
(4)在槲皮素纳米混悬液C中加入1~10重量份冻干保护剂及其他注射添加剂(冻干保护剂及注射添加剂也可以在第一步加入),搅拌均匀,经0.22μm微孔滤膜过滤,分装到10ml西林瓶中,液面高度为1~2cm。
(5)将装有槲皮素纳米混悬液的西林瓶置-80℃的超低温冰箱中冷冻12~36h,取出,然后迅速移入冷冻干燥机中,-40℃、0.10mbar条件下冻干24~36h,逐渐升温至35℃,并保温2~4h,得槲皮素纳米冻干粉末。
本发明制得的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,解决了纳米分散系统表面自由能高,易聚集的问题,提高了制剂的稳定性。所述的冻干保护剂为多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。冻干保护剂可以在冷冻干燥前加入,也可以在一开始同表面活性剂一起溶解到分散介质中。
本发明要解决的第三个技术问题是提供槲皮素纳米混悬剂冻干组合物在制备注射剂中的应用。本发明槲皮素纳米混悬剂冻干组合物可以安全地用于临床,在使用前可加入无菌注射用水进行稀释(如灭菌注射用水、生理盐水、5%葡萄糖水等),重新分散成均匀的纳米胶体混悬液,根据临床用途和疾病发展状况确定剂量和给药次数。
本发明槲皮素纳米混悬剂冻干组合物较现有技术所具有的优点:1)本发明提供的这种槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,组成简单、安全,所选取的辅料均为可供静脉注射的药用辅料,而且在制备过程中未使用任何有机溶剂,避免了刺激反应,降低了毒副作用。2)经冻干组合物再分散后形成的纳米混悬剂粒径小、载药量大,可安全地用于静脉注射,提高了疗效。3)纳米混悬液制备方法采用高压均质法,操作简便、省时,易实现工业化生产;冻干组合物的制备方法采用冷冻干燥法,易于生产,具备产业化生产前景。
附图说明:
图1是实施例1制成的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,经5%葡萄糖液再分散后的透射电镜照片。
具体实施方式:
本发明结合结合实例做进一步说明,但所作实施例并不是对本发明的限制。
实施例1:
精密称取0.75g泊洛沙姆(F68),0.25g卵磷脂,分散于200ml注射用水中构成分散介质。加入槲皮素3g,加药用NaHCO3调节pH为6.0,采用高速剪切机在12000rpm下剪切1min,得初混悬液。然后初混悬液在高压均质机中150bar下循环2次,500bar下循环5次,1500bar下循环15次,即得槲皮素纳米混悬液。采用0.22μm滤膜过滤、除菌并除去大颗粒后,在无菌条件下进行含量测定,再将槲皮素纳米混悬液加入10g甘露醇,搅拌均匀后分装于10ml西林瓶中,液面高度为1~3cm。将西林瓶置超低温冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,即得槲皮素纳米混悬剂冻干组合物。将得到的槲皮素纳米冻干组合物用5%的葡萄糖注射液稀释分散成槲皮素浓度为3mg/ml的纳米混悬液,平均粒径约为200nm,pH=6.0,4℃放置稳定性>12小时,无任何颜色变化,无任何沉淀生产,平均粒径未见显著变化,达到临床注射剂质量要求。
实施例2:
精密称取0.5g羟丙基甲基纤维素(HPMC),0.5g泊洛沙姆(F68),5g海藻糖于100ml注射用水中,加入2g的槲皮素粉末,调节pH为5.6,然后12000rpm高速剪切1min,制得初级混悬液,将初级混悬液在高压均质机中150bar下循环2次,500bar下循环2次,1500bar下循环20次,即得槲皮素纳米混悬液。采用0.22μm滤膜过滤、除菌并除去大颗粒后,在无菌条件下进行含量测定,再将槲皮素纳米混悬液分装于10ml的西林瓶中,液面高度2cm,置超低温冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,即得槲皮素纳米混悬剂冻干组合物。冻干组合物用生理盐水稀释分散成槲皮素浓度为2mg/ml的纳米混悬液,平均粒径约为180nm,pH=5.6。4℃放置稳定性>12小时,无任何颜色变化,无任何沉淀生产,平均粒径未见显著变化,达到临床注射剂质量要求。与实施例1比较,高压均质循环次数增加,药物微粒粒径有所减小。
实施例3:
精密称取2g甲基纤维素(MC),0.5g卵磷脂于200ml注射用水中,加入10g的槲皮素粉末,pH调节为7.0,12000rpm高速剪切1min,制得初级混悬液,然后将初级混悬液在高压均质机中200bar下循环2次,600bar下循环4次,1500bar下循环10次,得槲皮素纳米混悬液。在无菌条件下量取2ml所制得的混悬液置于10ml的西林瓶中,加入0.12g蔗糖,搅拌均匀后置超低温冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,即得槲皮素纳米混悬剂冻干组合物。所得到的纳米冻干粉用5%的葡萄糖水稀释后再分散成为槲皮素浓度为5mg/ml的纳米混悬液,平均粒径约为210nm,pH=7.0。4℃放置稳定性>12小时,无任何颜色变化,无任何沉淀生产,平均粒径未见显著变化,达到临床注射剂质量要求。与实施例1和2相比,高压均质循环次数仅为10次,得到纳米混悬液粒径偏大,过滤损失较大。
实施例4:
精密称量2ml聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、5g甘露醇于100ml双蒸水中,充分溶解后,加入2g的槲皮素粉末,调节pH为6.0,20000rpm高速剪切1min,制得初级混悬液,然后将初级混悬液在高压均质机中200bar下循环2次,600bar下循环4次,1500bar下循环20次,得槲皮素纳米混悬液。采用0.22μm滤膜过滤、除菌并除去大颗粒后,在无菌条件下进行含量测定,再将纳米混悬液分装在10ml的西林瓶中,液面高度为2cm,置超低温冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,即得槲皮素纳米混悬剂冻干组合物。所得到的纳米冻干粉用生理盐水稀释后再分散成为槲皮素浓度为5mg/ml的纳米混悬液,平均粒径约为180nm,pH=6.0。4℃放置稳定性>12小时,无任何颜色变化,无任何沉淀生产,平均粒径未见显著变化,达到临床注射剂质量要求。
Claims (8)
1.一种槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于,包含以下组分和质量百分比:
槲皮素20~90%
表面活性剂10~80%
冻干保护剂0~10%
其他注射剂添加剂0~10%
2.根据权利要求1所述的一种槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于:使用5%葡萄糖输液或生理盐水或临床上可接受的其他输液再分散后,形成半透明的纳米胶体混悬液,平均粒径小于300nm。
3.根据权利要求1所述的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于:所述的表面活性剂选自注射用卵磷脂、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或其任意混合物。
4.根据权利要求1所述的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于:所述的冻干保护剂为多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。
5.根据权利要求1所述的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于:所述的其他注射剂添加剂为注射用抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂、渗透压调节剂等中的一种或其任意混合物。
6.如权利要求1所述的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物,其特征在于制备方法包含以下步骤:
(1)将表面活性剂溶解或分散于注射用水中,得分散介质A;
(2)将槲皮素分散于A中,并在10000~20000rmp下高速剪切处理1~3min,得初级混悬液B;
(3)将B采用高压均质法在100~500bar下循环2~5次,最后在1500~2000bar下循环15~20次,得槲皮素纳米混悬液C;
(4)在C中加入冻干保护剂,搅拌均匀,采用0.22μm微孔滤膜过滤除菌(或整个制备过程都在无菌条件下进行)。
(5)将过滤后的槲皮素纳米混悬液分装到10ml西林瓶中,液面高度为1~2cm。将装有槲皮素纳米混悬液的西林瓶置-80℃的超低温冰箱中冷冻12~36h,取出,然后迅速移入冷冻干燥机中,-40℃、0.10mbar条件下冻干24~36h,逐渐升温至35℃,并保温2~4h,即得槲皮素纳米冻干组合物。
7.权利要求1或6任一所述的槲皮素纳米混悬剂冻干组合物在制备槲皮素注射剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述的槲皮素注射剂为由冻干疏松粉末制备的无菌粉针,加入选自生理盐水或5%葡萄糖注射液或其他临床可接受的等渗液,制成可直接静脉注射的制剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101208 |