CN108042525A - 一种治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,特别涉及一种治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物。该药物组合物由医药学上可接受的药用辅料、槲皮素和米替福新制成。其中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素209~435重量份、米替福新20~28重量份。药物组合物剂型为口服固体制剂,优选为口服颗粒剂。当槲皮素和米替福新联合给药时,米替福新对槲皮素的抗心肌梗死后心室重塑效果具有出乎预料的增效作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物。
背景技术
心肌梗死(Myocardial infarction)是临床上一类以心肌缺血性损伤为病理基础的心血管疾病。该病是在冠状动脉病变的基础上,由冠状动脉部分或完全闭塞,血流减少或中断,导致的心肌因缺血引起局部坏死而导致。患者发病时往往表现为剧烈胸骨后疼痛、发热、白细胞增多、红细胞沉降率加快及进行性心电图变化,严重时可发生心律失常或心力衰竭。
过去30 年来,由于阿司匹林、β 受体阻滞剂、溶栓治疗、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和氯吡格雷等药物的有效使用以及介入治疗的推广,心肌梗死的短期和长期病死率都得到了有效的降低。临床实验证明,心肌梗死发病3 小时内开始溶栓,获益最大,发病6小时候使用溶栓药物的效果会急剧降低甚至难以发挥效果。因此,第一代溶栓剂尿激酶、链激酶;第二代溶栓剂重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶;第三代纤维蛋白选择性溶栓剂瑞替普酶都受到了6小时时间窗的限制,使用率较低。抗血小板药物以及抗凝血药物,例如应用广泛的抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷、抗凝血药物普通肝素和低分子肝素已被用于心肌梗死的治疗,联合其他药物可降低心肌梗死30天内的再梗死率。他汀类药物能显著降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,并升高高密度脂蛋白胆固醇,降低血栓形成风险,对心肌梗死也具有良好的效果。而β 受体阻滞剂则是减少心肌梗死梗死面积的一线治疗药物,血管紧张素转换酶抑制剂则可以预防或逆转心肌梗死后左室重构、改善左心室功能障碍,降低心肌梗死的病死率和再梗死率(张力俨,张翠丽,富路. 心肌梗死药物治疗研究进展. 心血管病学进展.2011,32(2):212-216.)。
心室重塑是继于心肌梗死后的持续性、进行性病理进程,表现为左心室肥大、增厚,左心室重量增加。其程度决定着心功能状况及病人预后,其机理尚不十分清楚。心肌梗死急性发病后伴随心室重塑和心力衰竭的过程一般称为慢性心肌梗死过程。心肌梗死引发的炎症反应被认为是心室重塑发生的主要原因,因此一般认为抗炎药物可能会对心肌梗死后心室重塑发挥治疗作用(卢芮伊,周欣,姬文婕,李玉明. 中华临床医师杂志(电子版).2013,7(24):11102-11105.)。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulatingfactor)在心血管疾病的发生发展过程中扮演的角色较为复杂。目前关于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在心肌梗死及心肌梗死后心室重塑中发挥有利还是不利作用,尚缺乏一致的结论(恽佶例,李玉明. 粒细胞集落刺激因子治疗心肌梗死后心室重塑的研究进展. 心血管病学进展.2008,29(3):441-444.)。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子本身会促进炎症因子释放,加重动脉粥样硬化和心肌梗死症状;但与此同时,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子又可以动员骨髓干细胞归巢于心肌组织,从而缓解心肌梗死症状。
有证据显示,心肌梗死后患者血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子显著升高,血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平的升高与患者心室功能负相关(付真彦, 马依彤, 杨毅宁, 黄定, 艾尔肯, 张建发, 刘 芬. 心肌梗死后血清GM-CSF水平变化及其与心功能的相关性. 心脏杂志,2008,20(5):581-583.),并可能与心肌梗死后患者血小板的激活、内皮损伤及血栓形成有关(张红军. 粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子在急性冠脉综合征中的作用.海南医学. 2007,28(8):2-3.)。也有证据显示,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可有效的动员心肌梗死患者外周血CD34 +细胞,从而有利于缓解心肌梗死症状;但与此同时会升高C-反应蛋白的水平,触发炎症反应,从而导致患者远期发生心力衰竭和死亡的危险大大增加(邓争荣,马爱群, 杨春, 陈新义. 心肌梗死患者应用粒-巨噬细胞集落刺激因子后血CD34+细胞和炎性因子的变化. 西安交通大学学报(医学版). 2007,28(2):152-155.)。可见,截至目前关于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与心肌梗死的发生发展的关系仍然存在极大的争议。
比较有趣的是,近年研究显示,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在心肌梗死中的动员骨髓干细胞归巢于心肌组织这种有利作用是受治疗时间窗限制的。心肌梗死后1 周内给予骨髓动员剂促进心肌修复在理论上是可行的,但超过这一治疗时间窗将无法发挥动员骨髓干细胞归巢于心肌组织的作用。由此可见,在心肌梗死发病初期及时使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可能对疾病缓解有效,而此后使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗时,有利作用受限,而促炎症因子释放等不利作用可能占据主导地位,反而不利于心肌梗死的治疗,甚至加重心肌梗死后心室重塑和心力衰竭的发生。
中药通心络超微粉以及西药氯沙坦是目前已经被动物实验证明对心肌梗死后心室重塑有治疗效果的药物。但临床上至今仍缺乏针对心肌梗死后心室重塑的治疗药物。
发明内容
针对上述现有技术,本发明的目的是提供一种治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物。为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,所述药物组合物由医药学上可接受的药用辅料、槲皮素和米替福新制成;所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素209~435重量份、米替福新20~28重量份;所述药物组合物为口服固体制剂。
优选的,所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素215重量份、米替福新27重量份。
优选的,所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素329重量份、米替福新25重量份。
优选的,所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素433重量份、米替福新22重量份。
优选的,所述药物组合物的人体每日给药剂量以米替福新计算为1.58~2.39mg/kg体重,优选为1.587~2.381 mg/kg体重。
优选的,上述口服固体制剂为颗粒剂。
优选的,上述颗粒剂的药用辅料由羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和水组成。
优选的,上述颗粒剂中羟丙基-β-环糊精用量为槲皮素重量的1.2倍,低取代羟丙纤维素用量为槲皮素重量的0.3倍,羟丙基甲基纤维素用量为槲皮素重量的0.04倍。
优选的,上述颗粒剂通过如下方法制备:
第一步:取处方量槲皮素、米替福新、羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛备用,取羟丙基甲基纤维素加水制成质量百分浓度为2%的水溶液备用;
第二步:取处方量羟丙基-β-环糊精制成20℃的饱和水溶液,100转/分钟搅拌15分钟,加入处方量槲皮素、米替福新100转/分钟搅拌5小时,冷冻干燥得环糊精包合物颗粒;
第三步:取第二步所得环糊精包合物颗粒过60目筛,加入处方量低取代羟丙纤维素混合,加入第一步所得羟丙基甲基纤维素水溶液,制备软材,过30目筛湿法制粒,湿颗粒冷冻干燥后过18目筛,分装入铝塑袋即得。
本发明技术方案所述的槲皮素,英文名Quercetin,CAS号为117-39-5。槲皮素广泛存在于多种中药和天然植物中,并具有抗氧化、抗炎等活性。
本发明技术方案所述的米替福新,英文名为Miltefosine,CAS号为58066-85-6,目前已被批准上市用于治疗12 岁以上患者的内脏利什曼病、皮肤利什曼病和黏膜利什曼病。
本发明技术方案所述的羟丙基-β-环糊精是常用药用辅料,其质量标准收载于《中国药典》2010年版、美国药典(33版)等药典中。
本发明技术方案所述的低取代羟丙纤维素为低取代2-羟丙基醚纤维素,常用作崩解剂和填充剂等,其标准记载于中国药典2015年版四部。
本发明的技术方案中所述的羟丙基甲基纤维素,即羟丙甲纤维素,为2-羟丙基醚甲基纤维素,属于常用药用辅料,其标准记载于中华人民共和国药典2015版。
上述槲皮素、米替福新、羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素市场均有销售。
本发明的技术方案中所述的质量百分浓度即溶质的重量占溶液总重量的百分比,这对本领域技术人员而言是公知常识。
本发明的发明人经过实验研究表明,槲皮素对心肌梗死后心室重塑具有一定的治疗效果。米替福新对心肌梗死后心室重塑不具备治疗效果,单独使用时可能轻微加重心肌梗死后心室重塑,但效果不具备统计学差异。当米替福新与槲皮素联合使用时,则可以提高槲皮素对心肌梗死后心室重塑的治疗作用。槲皮素与米替福新的组合物口服给药对心肌梗死后心室重塑具有良好的治疗效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是,以下实施例仅用于解释本发明,而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗心肌梗死后心室重塑的颗粒剂及其制备
辅料:羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和水。羟丙基-β-环糊精用量为槲皮素重量的1.2倍,低取代羟丙纤维素用量为槲皮素重量的0.3倍,羟丙基甲基纤维素用量为槲皮素重量的0.04倍。
制备方法:
第一步:取处方量槲皮素、米替福新、羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛备用,取羟丙基甲基纤维素加水制成质量百分浓度为2%的水溶液备用;
第二步:取处方量羟丙基-β-环糊精制成20℃的饱和水溶液,100转/分钟搅拌15分钟,加入处方量槲皮素、米替福新100转/分钟搅拌5小时,冷冻干燥得环糊精包合物颗粒;
第三步:取第二步所得环糊精包合物颗粒过60目筛,加入处方量低取代羟丙纤维素混合,加入第一步所得羟丙基甲基纤维素水溶液,制备软材,过30目筛湿法制粒,湿颗粒冷冻干燥后过18目筛,分装入铝塑袋即得。
实施例2 治疗心肌梗死后心室重塑的颗粒剂及其制备
辅料:羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和水。羟丙基-β-环糊精用量为槲皮素重量的1.2倍,低取代羟丙纤维素用量为槲皮素重量的0.3倍,羟丙基甲基纤维素用量为槲皮素重量的0.04倍。
制备方法:
第一步:取处方量槲皮素、米替福新、羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛备用,取羟丙基甲基纤维素加水制成质量百分浓度为2%的水溶液备用;
第二步:取处方量羟丙基-β-环糊精制成20℃的饱和水溶液,100转/分钟搅拌15分钟,加入处方量槲皮素、米替福新100转/分钟搅拌5小时,冷冻干燥得环糊精包合物颗粒;
第三步:取第二步所得环糊精包合物颗粒过60目筛,加入处方量低取代羟丙纤维素混合,加入第一步所得羟丙基甲基纤维素水溶液,制备软材,过30目筛湿法制粒,湿颗粒冷冻干燥后过18目筛,分装入铝塑袋即得。
实施例3 治疗心肌梗死后心室重塑的颗粒剂及其制备
辅料:羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和水。羟丙基-β-环糊精用量为槲皮素重量的1.2倍,低取代羟丙纤维素用量为槲皮素重量的0.3倍,羟丙基甲基纤维素用量为槲皮素重量的0.04倍。
制备方法:
第一步:取处方量槲皮素、米替福新、羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛备用,取羟丙基甲基纤维素加水制成质量百分浓度为2%的水溶液备用;
第二步:取处方量羟丙基-β-环糊精制成20℃的饱和水溶液,100转/分钟搅拌15分钟,加入处方量槲皮素、米替福新100转/分钟搅拌5小时,冷冻干燥得环糊精包合物颗粒;
第三步:取第二步所得环糊精包合物颗粒过60目筛,加入处方量低取代羟丙纤维素混合,加入第一步所得羟丙基甲基纤维素水溶液,制备软材,过30目筛湿法制粒,湿颗粒冷冻干燥后过18目筛,分装入铝塑袋即得。
实施例4 药物组合物的抗心肌梗死后心室重塑药效学实验
SPF 级雄性Wistar 大鼠,体重180~220g,购自山东大学实验动物中心。大鼠购入后适应性饲养一周,自由摄食摄水,饲喂大鼠标准日粮型饲料(符合美国NIH41标准;购自河南天驰实验动物饲料有限公司)。
适应性饲养结束,取大鼠水合氯醛麻醉,仰卧固定于手术台板上。颈部正中切开气管并插管,用小动物人工呼吸机进行人工呼吸(潮气量30ml/ kg,机械通气频率60~70次/min)。于第4肋间开胸暴露心脏和周围血管。肺动脉圆锥和左心耳之间结扎左冠状动脉前降支,可见到左冠状动脉前降支供血区域变白。仔细检查心脏无出血时逐层关闭胸腔。手术完毕腹腔内注射青霉素40万单位以预防感染。待动物出现吞咽动作后拔除气管插管。
取术后48小时存活的大鼠36只,随机分为6组,每组6只。各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均溶解或混悬于生理盐水,给药频率为每日给药1次,共给药4周,给药期间自由饮水,饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料(购自河南天驰实验动物饲料有限公司)。
即第一组为模型组;第二至第四组为实验药物组,其组方分别与实施例1至3的颗粒剂中原料配比相同;第五、六组分别为槲皮素、米替福新的单独给药组。
上述各组中,米替福新的大鼠每日给药剂量按照体重计算为10~15mg/kg体重,即2.2mg/0.22kg~2.7mg/0.18 kg。换算为人的等效给药剂量(大鼠剂量为人体等效剂量的6.3倍)为1.587~2.381 mg/kg体重。
末次给药后24小时,称重大鼠体重,氯胺酮麻醉,心脏抽血处死。取出心脏,于升主动脉注入冰磷酸盐缓冲液灌流心脏,在滤纸上沥干,剪除双侧心耳、右心室壁,称取左心室重量,左心室重量与体重之比作为左心室重量指数(mg /g) 。
称重完毕,取左心室。福尔马林固定,石蜡包埋,切片5μm厚度的切片(均沿左心室水平切面切片以便计量血管数)。NikonE60显微镜下计数血管数左心室血管数,每只大鼠随机选取6张切片,每张切片任意选5个视野进行统计分析,求得平均值。血管密度以n/视野为单位进行计数。
数据以平均值±标准差表示,采用SPSS 17. 0 软件进行统计处理。各组大鼠左心室重量指数及血管密度的组间比较采用单因素方差分析和Post Hoc检验。P<0. 05视为差异具有统计学意义。
与第一组相比:A p<0.01;B p<0.05。与第五组相比:C p<0.01,D p<0.05。
由上述结果可见,第六组即米替福新单独给药组的左心室重量指数略高于第一组即模型组,左心室血管密度略低于第一组,说明米替福新单独给药存在加重心肌梗死后心室重塑的趋势,但两指标与第一组相比均无显著差异,说明米替福新加重心肌梗死后心室重塑的效果不显著。
第五组即槲皮素左心室重量指数显著低于第一组(p<0.05),左心室血管密度显著高于第一组(p<0.05),说明槲皮素单独给药时,可显著改善心肌梗死后心室重塑。但与第二至四组即槲皮素+米替福新组合物相比,第五组的左心室重量指数显著高于第二至四组(p<0.05或p<0.01),第五组的左心室血管密度显著低于第二至四组(p<0.05或p<0.01)。说明米替福新的加入显著提高了槲皮素治疗心肌梗死后心室重塑的效果。
Claims (10)
1.一种治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有医药学上可接受的药用辅料和槲皮素。
2.根据权利要求1所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物由医药学上可接受的药用辅料、槲皮素和米替福新制成;所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素209~435重量份、米替福新20~28重量份;所述药物组合物为口服固体制剂。
3.根据权利要求2所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素215重量份、米替福新27重量份。
4.根据权利要求2所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素329重量份、米替福新25重量份。
5.根据权利要求2所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中槲皮素和米替福新的重量份比为:槲皮素433重量份、米替福新22重量份。
6.根据权利要求2至5任一项所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的人体每日给药剂量以米替福新计算为1.58~2.39mg/kg体重。
7.根据权利要求2至5任一项所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述口服固体制剂为颗粒剂。
8.根据权利要求7所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述颗粒剂的药用辅料由羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和水组成。
9.根据权利要求8所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述颗粒剂中羟丙基-β-环糊精用量为槲皮素重量的1.2倍,低取代羟丙纤维素用量为槲皮素重量的0.3倍,羟丙基甲基纤维素用量为槲皮素重量的0.04倍。
10.根据权利要求9所述的治疗心肌梗死后心室重塑的药物组合物,其特征在于,所述颗粒剂通过如下方法制备:
第一步:取处方量槲皮素、米替福新、羟丙基-β-环糊精、低取代羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛备用,取羟丙基甲基纤维素加水制成质量百分浓度为2%的水溶液备用;
第二步:取处方量羟丙基-β-环糊精制成20℃的饱和水溶液,100转/分钟搅拌15分钟,加入处方量槲皮素、米替福新100转/分钟搅拌5小时,冷冻干燥得环糊精包合物颗粒;
第三步:取第二步所得环糊精包合物颗粒过60目筛,加入处方量低取代羟丙纤维素混合,加入第一步所得羟丙基甲基纤维素水溶液,制备软材,过30目筛湿法制粒,湿颗粒冷冻干燥后过18目筛,分装入铝塑袋即得。
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CN108042525B (zh) | 2020-09-01 |
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