CN116370444B - 一种辅酶q10用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种辅酶Q10的药物新用途，更具体涉及一种辅酶Q10用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途。本发明通过对辅酶Q10的药理作用的研究，发现并验证了辅酶Q10在预防及治疗急性主动脉夹层方面中的用途，辅酶Q10在改善急性主动夹层中的作用显著，为该药物新的临床研究和应用提供坚实的药效学基础。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种辅酶Q10的药物新用途，更具体涉及一种辅酶Q10用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途。
背景技术
急性主动脉夹层(acute aortic dissection)是因主动脉壁撕裂导致主动脉腔分隔成假腔和真腔的一种疾病，动脉粥样硬化、高血压、马凡综合征等基础疾病比较常见。急性主动脉夹层的临床表现主要是胸骨后突然撕裂痛，从背部向胸腹部放射，同时还伴有偏瘫、血瘀等症状，发病2周内死亡风险超过50％，是一类极其凶险的心血管急症，严重威胁着人类的生命与健康。
目前，急性主动脉夹层临床上还没有十分有效的药物治疗方式。发病初期主要以降压、控制心率、止疼等对症治疗方式，临床上主要通过手术治疗为主，其手术难度大，术后并发症多，且目前仅有少数医院开展外科手术治疗。因此，继续寻找减少主动脉破裂，降低主动脉夹层死亡风险，针对急性主动脉夹层患者的保护药物仍是目前临床研究的热点。
有关急性主动脉夹层的发生机制较为复杂，研究认为，主动脉血管壁损伤、主动脉中层破裂是一个多因素、多机制、快速的恶性级联反应。其主要发病机制包括高血压导致的血管应力损伤、主动脉中层血管平滑肌细胞的表型转化，由收缩型转化为分泌型表型、主动脉血管平滑肌炎症反应、氧化应激损伤和线粒体能量代谢障碍、主动脉血管平滑肌细胞凋亡或坏死。随着对细胞线粒体能量代谢研究的进一步深入，人们逐渐认识到线粒体功能障碍，如氧化磷酸化功能下降在急性主动脉夹层发病过程中发挥着重要作用。不仅如此，线粒体功能改变还与夹层慢性化修复过程有关。因此，线粒体功能参与急性主动脉夹层发病及修复过程成为目前研究的热点。
辅酶Q10(Coenzyme Q10)又称泛醌(Ubiquinone)，是参与线粒体氧化磷酸化过程的辅酶，用于人体产生三磷酸腺苷(ATP)这一能量代谢通货。辅酶Q10是一类目前常用的心血管保健药物的主要成分，它在细胞生物能量产生中具有重要作用，可以帮助具有高代谢需求的器官例如心脏，骨骼肌等，提高其线粒体功能水平，提高其氧化磷酸化功能。另一方面，还能作为抗氧化剂起到清除氧自由基的作用。但是，其对急性主动脉夹层的保护作用目前尚未见报道，将其发展为急性主动脉夹层的预防及治疗药物具有极高的潜在价值与社会意义。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种辅酶Q10用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种基于辅酶Q10为活性成分的用于预防及治疗主动脉夹层的药物制剂。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种辅酶Q10用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途，所述辅酶Q10的结构式如下式(Ⅰ)所示：
具体的，所述辅酶Q10作为唯一活性成分。
具体的，所述主动脉夹层包括急性期主动脉夹层或修复期主动脉夹层。
具体的，所述辅酶Q10的日服用计量不超过50mg。
本发明还公开了一种预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，所述药物制剂的活性成分包括辅酶Q10。
具体的，所述药物制剂包括临床上可接受的口服制剂、注射制剂或吸入制剂。
具体的，所述药物制剂包括散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂、冻干剂、雾化剂中的至少一种。
本发明还公开了一种制备所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂的方法，包括取所述辅酶Q10为活性成分，并添加常规辅料制成临床上可接受的药物制剂的步骤。
本发明还公开了一种辅酶Q10用于制备具有如下(a)-(h)中至少一项功效的药物的用途：
(a)减少主动脉夹层发病率、死亡率；
(b)修复受损的主动脉壁，减缓主动脉扩张；
(c)显著降低胸主动脉组织平滑肌分泌表型基因的表达；
(d)保护血管平滑肌细胞；
(e)提高线粒体氧化磷酸化功能水平、增强线粒体功能；
(f)抑制转录激活因子-1(AP-1)的表达、磷酸化和核转位；
(g)减弱AP-1组分p-JUN与主动脉血管平滑肌细胞分泌(合成型)相关基因的启动子结合；
(h)抑制线粒体氧化磷酸化损伤后人aoSMCs的收缩基因下调和合成标志物升高，从而抑制aoSMCs的病理性表型转化。
具体的，所述辅酶Q10作为唯一活性成分。
本发明通过对辅酶Q10的药理作用的研究，发现并验证了辅酶Q10在预防及治疗急性主动脉夹层方面中的用途，辅酶Q10在改善急性主动夹层中的作用显著，为该药物新的临床研究和应用提供坚实的药效学基础，系统开发后市场前景广阔，也为经典保健品的药用途径以及“老药新用”提供范例。
本发明建立了公认的急性主动脉夹层动物疾病模型，即对C57BL/6J小鼠予β-氨基丙腈喂养4周建模，引起主动脉壁弹性纤维交联破坏，导致主动脉夹层动脉瘤形成，模拟临床上急性主动脉夹层损伤，从主动脉大体病理形态、病变部位的病理切片HE染色以及马松染色等多指标验证模型建立成功，可用于辅酶Q10功效的验证。本发明不仅建立了成熟的急性主动脉夹层动物疾病模型，为后续的药物开发提供坚实的基础，并基于建立的动物疾病模型，发现并验证了辅酶Q10用于改善急性主动夹层预后起到治疗和预防的作用及效果。
本发明通过建立公认的动物疾病模型，分别从主动脉大体病理形态、病变部位的病理切片HE染色以及马松染色，小鼠生存率的比较，平滑肌细胞收缩表型及分泌表型标志物的表达水平等多指标，充分研究辅酶Q10在增强线粒体功能、预防血管平滑肌细胞病理性表型转化、降低急性主动脉夹层死亡率中的作用，为该药物的临床应用提供坚实的科学基础。
本发明通过对辅酶Q10的药理作用的研究，通过比较临床上急性和慢性主动脉夹层患者的主动脉壁单细胞测序数据，建立主动脉夹层小鼠模型从而分析辅酶Q10对主动脉夹层的保护作用及可能的作用机制，发现并验证了辅酶Q10可以显著降低夹层小鼠模型中胸主动脉组织平滑肌分泌表型基因的表达，同时升高了胸主动脉组织中平滑肌收缩基因的表达水平，对血管平滑肌细胞有明显保护作用；有效提高线粒体氧化磷酸化功能水平，显著提高了BAPN诱导小鼠主动脉夹层模型的生存率。
本发明的实验结果表明，辅酶Q10具有降低主动脉夹层发病率、死亡率的作用；辅酶Q10具有减缓主动脉扩张的作用；辅酶Q10可以抑制转录激活因子-1(AP-1)的表达、磷酸化和核转位；辅酶q10可减弱AP-1组分p-JUN与主动脉血管平滑肌细胞(aoSMCs)分泌(合成型)相关基因的启动子结合；辅酶q10可以抑制线粒体氧化磷酸化损伤后人aoSMCs的收缩基因下调和合成标志物升高，提高线粒体氧化磷酸化，从而抑制aoSMCs的病理性表型转化；说明辅酶Q10的保护作用可能与增强线粒体功能和抑制AP-1的病理性激活有关，这些结果证明辅酶Q10对急性主动脉夹层有保护作用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为细胞实验证实CoQ10和AP-1在表型转化中的作用结果；其中，A、收缩型VSMC在向增殖分泌型VSMC(纤维样VSMC或脂样VSMC)转化过程中OXPHOS通路的表达改变；B、使用线粒体功能抑制剂鱼藤酮(Retenone)或辅酶Q10处理人主动脉VSMC、AP-1亚基的转录改变；C、使用鱼藤酮或辅酶Q10处理的人主动脉VSMC、AP-1亚基基因的蛋白质含量改变；D、鱼藤酮或辅酶Q10处理的人主动脉VSMC中p-JUN和α-SMA的免疫荧光共定位；E、鱼藤酮或辅酶Q10处理的人主动脉VSMC中AP-1亚基(p-JUN)与选定基因启动子之间相互作用的ChIP分析；
图2为本发明所述动物实验证实CoQ10具有防止主动脉夹层发病的作用；其中，A、各组小鼠药物用药时间；B、应用BAPN造模，同时应用AP-1激动剂TPA或CoQ10，各组小鼠生存曲线；C、各组小鼠夹层发病率；D、各组小鼠主动脉宽度；E、各组小鼠主动脉宽度统计；
图3为本发明动物实验证实CoQ10可以促进VSMC收缩表型，下调VSMC增殖表型；其中，A、采用RT-qPCR检测胸主动脉增殖合成(左)和收缩(右)表型标志物的转录水平，所有标志物的结果的四个分组由左至右为Control、BAPN、BAPN+CoQ10、BAPN+TPA；B、Western blot检测，CoQ10或AP-1激动剂TPA对小鼠主动脉平滑肌收缩和增殖合成表型标志物的作用；C、每组小鼠的平滑肌收缩和增殖合成标志物的蛋白表达水平，所有标志物的结果的四个分组由左至右为Control、BAPN、BAPN+CoQ10、BAPN+TPA。
具体实施方式
本发明如下实施例中，选用的辅酶Q10(CoQ10，C805246)选购自上海麦克林(Macklin)生化科技股份有限公司。
本发明如下实施例中，人主动脉单细胞测序分析过程：收集北京安贞医院进行心脏移植或主动脉夹层患者，告知家属并获知情同意后，收集心脏移植供体或受体以及主动脉夹层患者主动脉壁12例，送由北京百奥智汇科技有限公司进行单细胞测序分析。
实施例1
本实施例用于证实线粒体氧化磷酸化损伤促进平滑肌细胞表型转换的作用。
人胸主动脉组织原代平滑肌细胞分离及药物干预实验
从一例心脏移植患者的正常升主动脉中膜分离出原代人主动脉平滑肌细胞。简单地说，将解剖的标本切成1-2mm2块，并通过干燥4-6小时使其附着在25cm2培养瓶的表面。然后在添加20％ FBS(Gibco BRL，Grand Island，NY，USA)和10％平滑肌细胞生长补充剂(ScienCell)的Kaighn'sModification of Ham's F-12Medium(30-2004TM，ATCC)中培养。使用第3-8代细胞进行所有实验。对于体外刺激平滑肌细胞，细胞被鱼藤酮(500nM)或辅酶Q10(80nM)处理数小时，结果如图1所示。
可见，平滑肌细胞表型转换是主动脉夹层发病的关键机制。经人主动脉壁单细胞测序分析发现，在主动脉平滑肌细胞由收缩型向合成型转换过程中，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)发生下调(见图1中A)，从左至右表示收缩型VSMC向纤维样VSMC或脂样VSMC转化过程中OXPHOS相关基因表达水平，在上下两图中，OXPHOS相关基因均表现为左侧表达高，向右侧逐渐降低，最右侧即转变为增殖分泌型VSMC后OXPHOS相关基因表达水平最低。表明OXPHOS损伤可促进平滑肌细胞发生表型转换。
使用原代主动脉平滑肌细胞(aoSMCs)实验表明，线粒体复合体1特异性抑制剂鱼藤酮可呈剂量依赖性地提高AP-1的表达、磷酸化和核转位(见图1中B-D)。相反，添加辅酶Q10(CoQ10)，一个在氧化磷酸化中必不可少的辅助因子，可呈剂量依赖性地降低AP-1的表达、磷酸化并减少核转位(见图1中B-D)，结果发现在α-SMA阳性的细胞(VSMC)中，鱼藤酮可促进p-JUN的入核，其细胞核中p-JUN显著升高，而CoQ10则与对照组相似，细胞核中p-JUN几乎不存在，证实了OXPHOS损伤可以激活AP-1。
进一步的，在人aoSMCs中进行ChIP分析，证明了OXPHOS在AP-1介导的aoSMCs表型转换中的作用，发现鱼藤酮增强了p-JUN抗体与所选合成基因启动子区域内假定位点的结合，而辅酶Q10则减弱了p-JUN抗体与这些位点的结合(见图1中E)，证实了OXPHOS损伤介导的AP-1激活，可以促进平滑肌细胞的表型转换。
以上结果均证明了OXPHOS损伤后可以激活AP-1从而促进平滑肌细胞发生表型转换。CoQ10作为已知的OXPHOS修复药物，可以抑制AP-1的激活，从而预防平滑肌细胞表型转换。
实施例2
本实施例用于验证辅酶Q10在主动脉夹层发病中的保护作用。
小鼠夹层模型制作
C57BL/6J小鼠从北京维通利华实验动物科技有限公司获得。
所有动物均饲养在无病原体的设施中，并可获得标准的小鼠饲料和水，并在受控温度条件下进行12小时光照/12小时黑暗循环。所有动物实验均按照实验动物的使用和护理指南进行，并经中国农业大学伦理委员会批准。将60只雄性3周龄小鼠随机分为5组，分别给予BAPN溶液(2g/kg/d，n＝36)和蒸馏水(对照组，n＝24)喂养建立主动脉夹层模型。两组从第0天开始腹腔注射AP-1激动剂TPA(50mg/kg/d)，两组从第7天开始给予CoQ10(10mg/kg/d)灌胃，至第28天处死小鼠(每组12只)(见图2中A)。
经动物实验发现，辅酶Q10可显著减少小鼠BAPN模型的死亡率，而辅酶Q10的下游分子AP-1的激动剂TPA可显著增加小鼠BAPN模型的死亡率(见图2中B)。图中显示四条生存曲线，在第28天时的生存曲线中，最上方为TPA组及CoQ10组的重合的生存曲线，小鼠均无死亡，其下方曲线为BAPN+CoQ10组生存曲线，再下方为BAPN组生存曲线，最下方为BAPN+TPA组生存曲线。进一步分析发现，辅酶Q10可以显著降低主动脉夹层发病率，防止主动脉增宽(见图2中C-E)。如图2中C显示，TPA组及CoQ10组均为健康率100％，BAPN+TPA组TAD发病率42％，破裂率58％，BAPN组健康率33％，TAD发病率33％，破裂率33％，BAPN+CoQ10组健康率67％，TAD发病率25％，破裂率8％。
说明辅酶Q10在主动脉夹层发病中具备显著保护作用。
实施例3
本实施例用于验证辅酶Q10发挥的主动脉夹层保护作用的机制。
我们使用实施例2的实验方法进行动物实验，进一步发现，辅酶Q10是通过抑制平滑肌细胞表型转换发挥的主动脉夹层保护作用。在动物模型中，辅酶Q10可以促进平滑肌细胞收缩表型标志物表达，下调平滑肌细胞增殖表型标志物表达(见图3中A-C)，从而维持主动脉壁平滑肌细胞的正常收缩表型，防止主动脉夹层的发生，而辅酶Q10的下游分子AP-1的激动剂TPA则促进了平滑肌细胞增殖表型标志物表达，降低了收缩表型标志物表达(见图3中A-C)，从而促进主动脉壁平滑肌细胞发生表型转换，促进主动脉夹层的发生。
结合实施例2的结果，说明辅酶Q10是通过抑制平滑肌细胞表型转换发挥的主动脉夹层保护作用。
实施例4
本实施例所述预防及治疗主动脉夹层的药物，添加辅酶Q10作为活性成分，也可以选择辅酶Q10作为唯一活性成分。
用于本发明的药物制剂可以选择适合口服或注射给药、吸入给药的制剂类型，对本说领域的技术人员来说，下述的剂型可含作为活性成分辅酶Q10以制备所需药物制剂。
为制备本发明适合的药物制剂，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此，用于本发明的药物在合计可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如辅酶Q10与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
作为可以选择的方式，需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
在所述药物制剂的治疗用途中，所述辅酶Q10的日服用剂量按照常规剂量即可。这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化，一般来说，开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种辅酶Q10作为唯一活性成分用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途，其特征在于，所述辅酶Q10的结构式如下式(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述主动脉夹层包括急性期主动脉夹层或修复期主动脉夹层。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述辅酶Q10的日服用计量不超过50mg。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述药物为临床上可接受的口服制剂、注射制剂或吸入制剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物制剂为散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂、冻干剂、雾化剂中的至少一种。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述药物的制备方法包括取所述辅酶Q10为活性成分，并添加常规辅料制成临床上可接受的药物制剂的步骤。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，所述预防及治疗主动脉夹层包括：
(a)减少主动脉夹层发病率、死亡率；
(b)修复受损的主动脉壁，减缓主动脉扩张；
(c)抑制转录激活因子-1的表达、磷酸化和核转位；
(d)减弱AP-1组分p-JUN与主动脉血管平滑肌细胞分泌相关基因的启动子结合；
(e)抑制线粒体氧化磷酸化损伤后人aoSMCs的收缩基因下调和合成标志物升高，从而抑制aoSMCs的病理性表型转化。
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| 辅酶Q10 对脓毒血症休克大鼠血管平滑肌细胞功能的影响;廖文筠;安徽医药;第26卷(第8期);1500-1504 * |
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