CN117815370A - 一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物制剂技术领域，更具体属于心血管疾病治疗药物技术领域，特别涉及一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的新用途。本发明通过对纤维蛋白原的药理作用的研究，发现并验证了纤维蛋白原在治疗急性主动脉夹层方面中的用途，纤维蛋白原能够减少主动脉组织弹性纤维的断裂和弹力蛋白的降解，并维持VSMC的收缩表型，进而有效降低夹层破裂率、降低主动脉夹层患者死亡率，在改善急性主动夹层中的作用显著，填补了急性主动脉夹层药物治疗措施的空白。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂技术领域，更具体属于心血管疾病治疗药物技术领域，特别涉及一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的新用途。
背景技术
主动脉夹层(Aortic dissection,AD)是指主动脉壁内损伤导致内膜和中膜分离，血液在真假两腔中流动，根据累积部位，可分为Stanford A型主动脉夹层(STAAD)和B型主动脉夹层。我国每10万人中就有3人罹患主动脉夹层，尤其是急性STAAD极其凶险，是一类极其凶险的心血管急症，严重威胁着人类的生命与健康。
目前对于STAAD的治疗，医学指南均推荐首选外科手术治疗，然而手术治疗不仅风险高、难度大，且费用昂贵，而且有部分患者因各种原因未能接受手术治疗，只能选择药物保守治疗。但现有的药物治疗仅仅是针对降压、控制心率和止痛对症治疗，并不能起到主动脉修复、降低破裂率和死亡率的作用。因此，本领域迫切需要研发参与STAAD保护的靶向干预药物来稳定患者病情，减少破裂率，降低并发症和死亡率。
目前研究认为，STAAD的发病机制包括血管平滑肌细胞(Vascular smooth musclecell，VSMC)表型转化、细胞外基质降解、炎症、氧化应激、线粒体功能障碍或表观遗传学等。主动脉由内膜、中膜及外膜层构成，VSMC是主动脉中膜的主要细胞成分，在维持主动脉功能和稳态方面发挥着核心作用。母亲，根据VSMC的功能特性可将其分为收缩型(分化型)和增殖型(未分化型)，收缩型VSMC的主要功能是收缩血管和调节血管的张力、血压和血流分布，而增殖、迁移及合成基质能力相对于增殖型VSMC较差，是VSMC成熟的类型；与收缩型VSMC相反，增殖型VSMC没有收缩功能，主要合成和分泌细胞外基质，如胶原蛋白和基质金属蛋白酶，其分化程度低甚至未分化。
现有研究表明，在某些刺激下，VSMC可以从分化的收缩状态转变为增殖状态，其特征是收缩标记物的表达减少，增殖和分泌标记物的增加。VSMC的收缩活动是主动脉结构和功能的基础，在正常生理条件下，升主动脉壁中的大多数VSMC具有收缩表型，向增殖状态转换的表型被认为是主动脉夹层的主要驱动因素，而逆转VSMC表型转化能够参与STAAD的修复，起到治疗作用。
纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)，是一种主要由肝细胞合成的、具有凝血功能的蛋白质，是血浆中含量最高的凝血因子。其最基本的生理功能是参与凝血过程的最后阶段，并转化为纤维蛋白进而形成血凝块，临床上常用于止血。此外，FIB还可以参与基质生理学，与炎症过程的调节、感染、伤口愈合、细胞间相互作用、细胞迁移、肿瘤生长和血管生成密切相关。目前，关于FIB对STAAD的保护作用目前尚未见报道，将其发展为急性主动脉夹层的治疗药物具有极高的潜在价值与社会意义。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的新用途；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种基于纤维蛋白原为活性成分的用于预防及治疗主动脉夹层的药物制剂。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途。
具体的，所述纤维蛋白原作为唯一活性成分。
具体的，所述主动脉夹层包括Stanford A型主动脉夹层。
具体的，所述主动脉夹层包括急性主动脉夹层。
具体的，所述主动脉夹层包括急性Stanford A型主动脉夹层。
具体的，所述纤维蛋白原的有效计量为350-400mg/kg体重，每三天给药一次，优选每3天尾静脉注射一次。
本发明还公开了一种预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，所述药物制剂的活性成分包括纤维蛋白原。
具体的，所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，所述药物制剂包括临床上可接受的口服制剂或注射制剂。
优选的，所述药物制剂为临床上可接受的注射制剂。
具体的，所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，所述注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末或注射用浓溶液，优选采用注射用无菌粉末。
所谓注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液为依据药典规定的注射剂型分类方式，药剂学中常用的水针剂、粉针剂等剂型定义方式也包含在其中。
优选的，所述纤维蛋白原用于急性主动脉夹层患者，保护其免于破裂、死亡，用法为静脉注射，使用条件：在夹层患者入院后即刻给予。
具体的，所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，所述药物制剂包括药学上可接受的辅料。
具体的，所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，所述辅料包括赋形剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂或渗透压调节剂中的一种或多种。
本发明还公开了一种制备所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂的方法，包括取所述纤维蛋白原为活性成分，并添加选定辅料制成临床上可接受的药物制剂的步骤。
本发明还公开了一种纤维蛋白原用于制备具有如下(a)-(f)中至少一项功效的药物的用途：
(a)降低主动脉夹破裂率；
(b)降低主动脉夹层患者死亡率；
(c)减少主动脉组织弹性纤维的断裂和弹力蛋白的降解；
(d)维持VSMC的收缩表型；
(e)修复受损的主动脉壁；
(f)保护血管平滑肌细胞。
具体的，所述纤维蛋白原作为唯一活性成分。
本发明通过对纤维蛋白原的药理作用的研究，发现并验证了纤维蛋白原在治疗急性主动脉夹层方面中的用途，纤维蛋白原能够减少主动脉组织弹性纤维的断裂和弹力蛋白的降解，并维持VSMC的收缩表型，进而有效降低夹层破裂率、降低主动脉夹层患者死亡率，在改善急性主动夹层中的作用显著，填补了急性主动脉夹层药物治疗措施的空白。
本发明通过对纤维蛋白原的药理作用的研究，首次验证了纤维蛋白原治疗夹层的机制，进而提供了纤维蛋白原在制备治疗主动脉夹层的药物中的应用，为该药物新的临床研究和应用提供坚实的药效学基础，系统开发后市场前景广阔，也为经典止血药的药用途径以及“老药新用”提供范例，能够更加迅速的应用于临床。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为实施例1中小鼠STAAD模型的构建结果以及FIB在模型中的保护作用结果；其中，A：BAPN喂养4周后小动物超声结果显示小鼠主动脉弓部明显扩张；B：超声统计图；C：不同处理组小鼠STAAD模型Kaplan-Meier生存曲线；D：不同处理组小鼠取材后大体图；
图2为小鼠主动脉壁组织切片染色；其中，A：H&E染色；B：EVG染色；
图3为实施例2中小鼠主动脉壁免疫荧光染色结果；其中，A：小鼠主动脉壁Ⅲ型胶原和弹力纤维免疫荧光染色；B：Ⅲ型胶原统计图；
图4为实施例3中小鼠主动脉免疫荧光染色结果；其中，A：不同处理组小鼠主动脉增殖标记物OPN及收缩标记物α-SMA免疫荧光染色；B：OPN统计图；C：α-SMA统计图；
图5为实施例4中使用Western blot检测使用FIB处理后小鼠主动脉组织表型转化标志物蛋白的表达情况及统计图；
图6为实施例5中使用FIB处理人原代VSMC后，F-actin和G-actin的染色结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例中的技术方案仅为示例性展示用，并不构成对本申请保护范围的任何限定，本申请保护范围由权利要求限定。
纤维蛋白原是一种主要由肝细胞合成的、具有凝血功能的蛋白质，是血浆中含量最高的凝血因子。纤维蛋白原分子量约为340kDa，呈三联球形，由α、β、γ三对不同多肽链组成，两端为D区、中间为E区，D区与E区通过3条呈α螺旋的肽链相连。
纤维蛋白原是血栓形成的重要反应底物，参与血栓形成的关键步骤。纤维蛋白原在凝血酶、血纤维稳定因子(FXⅢa)、Ca2+等凝血因子的作用下形成纤维蛋白单体，并相互共价结合形成纤维蛋白多聚体，其α链交错重叠共价交联形成稳定的纤维蛋白网，最终网罗红细胞(RBC)、血小板(PLT)、α2-抗纤溶酶(α2-AP)等成分形成稳定血栓结构。
目前，纤维蛋白原的临床用途包括：先天性纤维蛋白原减少或缺乏症；或者，获得性纤维蛋白原减少症，例如严重肝脏损伤、肝硬化、弥散性血管内凝血、产后大出血和因大手术、外伤或内出血等引起的纤维蛋白原缺乏而造成的凝血障碍等。
临床上，所述纤维蛋白原药物的临床剂型为注射剂型，通常为灰白色或淡黄色疏松体，重溶后溶液为澄明或带轻微乳光，允许有少量细小絮状物。
临床上，所述纤维蛋白原药物的用法如下：使用前先将本品及灭菌注射用水预温至30-37℃，然后按瓶签标示量注入预温的灭菌注射用水，置30-37℃水浴中，轻轻摇动使制品全部溶解(切忌剧烈振摇以免蛋白变性)。用带有滤网装置的输液器进行静脉滴注。滴注速度一般以每分钟60滴左右为宜。所述纤维蛋白原药物的用量应根据病情及临床检验结果决定，一般首次给1-2g，如需要可遵照医嘱继续给药。
需要说明的是，本发明如下实施例方案中，纤维蛋白原可以与Fibrinogen、FIB互换使用，表示相同的意思。
实施例1STAAD模型的构建以及FIB在模型中的保护作用
本实施例构建小鼠STAAD模型，BAPN造模组(n＝20)使用3周龄C57BL/6背景野生型雄性小鼠给予含0.4％的β-氨基丙腈(BAPN)的饲料喂养4周，对照组(n＝20)给予正常饮食；FIB处理组(n＝20)，在BAPN喂养2周后开始经小鼠尾静脉注射FIB(每3天注射一次，每次剂量375mg/kg，每次注射药物前称重，调整药物用量)，注射2周。死亡小鼠立即解剖，判断是否因TAAD破裂死亡，留取血清、主动脉壁组织并记录生存曲线。
本实施例中，按照前述操作，在喂养4周后行主动脉超声检查，如图1中A-B所示，发现BAPN喂养小鼠主动脉出现明显的扩张、夹层。同时，如图1中C所示，在2周时BAPN组已经有小鼠开始出现因夹层死亡，而在FIB处理后，小鼠夹层破裂、死亡率显著降低。继续在4周后进行取材，如图1中D所示，大体解剖图进一步表明造模成果及FIB处理后的保护作用。本实施例结果表明，FIB能在小鼠STAAD中发挥保护作用。
实施例2FIB减少主动脉组织弹力纤维断裂作用
按照实施例1的方式处理，本实施例获得小鼠主动脉组织冰冻切片，并进行H&E染色及EVG染色，结果见附图2所示。可见，FIB处理能显著改善BAPN导致的主动脉病变(如图2中A)，缓解BAPN导致的弹力纤维的断裂(如图2中B)。
本实施例进一步对小鼠主动脉组织进行Ⅲ型胶原(弹力蛋白)免疫荧光染色，结果见附图3所示。可见，BAPN喂养4周后，Ⅲ型胶原表达显著降低，伴随着弹力纤维的明显断裂，而使用FIB处理2周后，Ⅲ型胶原表达恢复至正常水平，同时弹力纤维断裂得到明显缓解(如图3中A-B)。
实施例3FIB能够维持VSMC的收缩表型
按照实施例1的方式处理，使用BAPN喂养构建了小鼠STAAD模型，BAPN喂养2周后使用FIB处理，FIB处理2周后处死小鼠，获取小鼠主动脉组织，免疫荧光染色，结果如附图4所示。
图4中A-C所示结果表明，使用BAPN喂养4周后，小鼠主动脉壁收缩表型标记物α-SMA无明显变化；而BAPN喂养同时使用FIB处理2周后，OPN表达显著降低，而α-SMA表达显著升高；表明FIB处理能够使小鼠主动脉VSMC由增殖型向收缩型转化。
实施例4
本实施例进一步使用上述小鼠主动脉组织蛋白，使用Western blot检测FIB处理后表型转化标记的变化情况，结果如附图5所示。
上述结果表明，FIB能够维持VSMC的收缩表型。
实施例5
本实施例进一步进行体外实验，使用人原代VSMC细胞，使用FIB(3mg/ml)处理，后进行F-actin和G-actin染色，结果如附图6所示。
上述结果表明，FIB处理能够促进F-actin的组装，减少其解聚为G-actin，进一步表明FIB处理能够维持VSMC的收缩表型。
实施例6
本实施例所述预防及治疗主动脉夹层的药物，添加纤维蛋白原作为活性成分，也可以选择纤维蛋白原作为唯一活性成分。
本发明的药物中还可以包含其他对主动脉夹层有治疗或辅助治疗作用的中西药药物或保健品，或者本发明的药物可以与这些中西药药物或保健品或手术等治疗手段联合使用。所述中西药药物或保健品包括但不限于降压药物、止痛药物、心率控制药物等。
用于本发明的药物制剂可以选择适合口服给药或注射给药的制剂类型，对本说领域的技术人员来说，下述的剂型可含作为活性成分纤维蛋白原以制备所需药物制剂。
作为可临床应用的产品，本发明所述药物优选配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该药物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
在所述药物制剂的治疗用途中，所述纤维蛋白原的日服用剂量按照常规剂量即可。这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的药物而变化，一般来说，开始以小于该药物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。
综上，本发明所述纤维蛋白原用于急性主动脉夹层患者，保护其免于破裂、死亡，优选用法为静脉注射，使用条件为在夹层患者入院后即刻给予。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (13)
1.一种纤维蛋白原用于制备预防及治疗主动脉夹层药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述纤维蛋白原作为唯一活性成分。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述主动脉夹层包括Stanford A型主动脉夹层。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述主动脉夹层包括急性主动脉夹层。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述纤维蛋白原的有效计量为350-400mg/kg体重。
6.一种预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的活性成分包括纤维蛋白原。
7.根据权利要求6所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括临床上可接受的口服制剂或注射制剂。
8.根据权利要求7所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，其特征在于，所述注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末或注射用浓溶液。
9.根据权利要求6-8任一项所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂，其特征在于，所述辅料包括赋形剂、增溶剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂或渗透压调节剂中的一种或多种。
11.一种制备权利要求6-10任一项所述的预防及治疗主动脉夹层的药物制剂的方法，其特征在于，包括取所述纤维蛋白原为活性成分，并添加选定辅料制成临床上可接受的药物制剂的步骤。
12.一种纤维蛋白原用于制备具有如下(a)-(f)中至少一项功效的药物的用途：
(a)降低主动脉夹破裂率；
(b)降低主动脉夹层患者死亡率；
(c)减少主动脉组织弹性纤维的断裂和弹力蛋白的降解；
(d)维持VSMC的收缩表型；
(e)修复受损的主动脉壁；
(f)保护血管平滑肌细胞。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述纤维蛋白原作为唯一活性成分。
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