CN105579054A - 预防或治疗左心室重塑的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了预防、治疗或改善哺乳动物对象的LV重塑的方法。这些方法包括向对象施用治疗量的芳香族阳离子肽,诸如D-Arg-2,6-Dmt-Lys-Phe-NH2。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年5月14日提交的美国申请号61/823,305的优先权。本申请的全部内容特此以全文引用的方式并入。
技术领域
本发明技术一般涉及预防或治疗左心室重塑的方法。详细地说,本发明技术涉及施用有效量的芳香族阳离子肽以预防或治疗哺乳动物对象的左心室重塑。
背景技术
提供以下描述以帮助读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献中没有一者被承认是本发明的现有技术。
在心肌梗塞之后,存在造成左心室扩张、心脏衰竭以及死亡的动态和进行性左心室重塑。左心室(LV)重塑增加左心室壁应力,这导致需氧量增加。为了帮助补偿心肌的损失和减少的每搏量,左心室发展整体扩张并且左心室的非梗塞壁发展离心性肥厚。随着心室扩张,扩张过程最初有助于补偿减少的每搏量。然而,最终进行性扩张和肥厚导致充血性心脏衰竭。心肌梗塞后一年死亡的最强预测因子之一是左心室的容量。
发明内容
本发明技术一般涉及经由施用治疗有效量的芳香族阳离子肽至有需要的对象来治疗或预防哺乳动物的左心室(LV)重塑。本发明技术还涉及芳香族阳离子肽治疗或预防心脏衰竭的用途。在一些实施方案中,芳香族阳离子肽稳定心脏组织中的线粒体生物发生。
在一些方面,提供了一种治疗、预防或改善有需要的哺乳动物对象的左心室(LV)重塑的方法。在一些实施方案中,这种方法包括施用治疗有效量的芳香族阳离子肽,其中这种芳香族阳离子肽包含D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2,或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,对象已经罹患心肌梗塞。在一些实施方案中,心肌梗塞由以下一者或多者引起:高血压、缺血性心脏病、暴露于心脏毒性化合物、心肌炎、甲状腺疾病、病毒感染、牙龈炎、药物滥用、酒精滥用、心包炎、动脉粥样硬化、血管疾病、肥厚型心肌病、急性心肌梗塞、左心室收缩功能不全、冠状动脉绕道手术、饥饿、饮食失调以及遗传缺陷。
在一些实施方案中,芳香族阳离子肽是在心肌梗塞之后约0.5小时至4小时施用。
在一些实施方案中,经过治疗的对象与未施用肽的对照对象相比展现出增强的LV功能。
在一些实施方案中,增强的LV功能是由一个或多个选自由以下组成的组的生理度量因子来确定:减少的LV每搏量、增加的LV射血分数、增加的缩短分数、减少的梗塞扩展、改善的血液动力学以及减小的肺容量。
在一些实施方案中,对象是人类。
在一些实施方案中,肽是经口、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用。
另外或替代地,在一些实施方案中,这种方法包括独立、依次或同时施用心血管剂至对象。在一些实施方案中,心血管剂选自由以下组成的组:抗心律失常剂、血管扩张剂、抗心绞痛剂、皮质类固醇、强心苷、利尿剂、镇静剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血栓溶解剂、钙通道阻断剂、血栓素受体拮抗剂、自由基清除剂、抗血小板药、β-肾上腺素受体阻断药、α-受体阻断药、交感神经抑制剂、洋地黄制剂、正性肌力药(inotrope)、卡托普利(captopril)以及抗高血脂药。
在一些方面,提供了一种改善有需要的对象的LV功能的方法。在一些实施方案中,这种方法包括向对象施用治疗有效量的芳香族阳离子肽,其中这种芳香族阳离子肽包含D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2,或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,改善的LV功能是由一个或多个选自由以下组成的组的生理因子来确定:减少的LV每搏量、增加的LV射血分数、增加的缩短分数、减少的梗塞扩展、改善的血液动力学以及减小的肺容量。
在一些实施方案中,肽是在心肌梗塞之后约0.5小时至4小时施用。
在一些实施方案中,肽是经口、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用。
在一些实施方案中,这种方法进一步包括独立、依次或同时施用心血管剂至对象。
在一些实施方案中,心血管剂选自由以下组成的组:抗心律失常剂、血管扩张剂、抗心绞痛剂、皮质类固醇、强心苷、利尿剂、镇静剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血栓溶解剂、钙通道阻断剂、血栓素受体拮抗剂、自由基清除剂、抗血小板药、β-肾上腺素受体阻断药、α-受体阻断药、交感神经抑制剂、洋地黄制剂、正性肌力药、卡托普利以及抗高血脂药。
在一些方面,提供了一种促进有需要的哺乳动物对象的线粒体生物发生、线粒体脂肪酸氧化、线粒体基因表达的恢复或其组合的方法。在一些实施方案中,这种方法包括向哺乳动物对象施用治疗有效量的芳香族阳离子肽,其中这种芳香族阳离子肽包含D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2,或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,促进线粒体生物发生包括稳定D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的交界区细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(PGC1)、NRF1、Tfam或其组合的表达水平。
在一些实施方案中,肽是在心肌梗塞之后约0.5小时至4小时施用。
在一些实施方案中,肽是经口、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用。
在一些实施方案中,促进线粒体脂肪酸氧化包括稳定D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的交界区细胞中ERRa、PPARa、GLUT4、CD36或其组合的表达水平。
在一些实施方案中,线粒体基因表达的恢复包括D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的交界区细胞中线粒体基因表达的增加。
在一些实施方案中,对象已经罹患心肌梗塞。
在一个方面,本公开提供了治疗或预防LV重塑,其包括向哺乳动物对象施用治疗有效量的芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐,例如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2。在一些实施方案中,芳香族阳离子肽是具有以下的肽:
至少一个净正电荷;
最少四个氨基酸;
最多约二十个氨基酸;
净正电荷的最小数目(pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系,其中3pm是小于或等于r+1的最大数目;以及芳香族基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(pt)之间的关系,其中2a是小于或等于pt+1的最大数目,除非当a为1时,pt也可以为1。在特定实施方案中,哺乳动物对象是人类。
在一些实施方案中,2pm是小于或等于r+1的最大数目,并且a可以等于pt。芳香族阳离子肽可以是具有最少两个或最少三个正电荷的水溶性肽。
在一些实施方案中,肽包含一个或多个非天然存在的氨基酸,例如,一个或多个D-氨基酸。在一些实施方案中,在C端处氨基酸的C端羧基被酰胺化。在某些实施方案中,肽具有最少四个氨基酸。肽可以具有最多约6个、最多约9个、或最多约12个氨基酸。
在一些实施方案中,肽包含在N端处的酪氨酸或2′,6′-二甲基酪氨酸(二甲基酪氨酸由Dmt表示)残基。举例来说,肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一个实施方案中,肽包含在N端处的苯丙氨酸或2′,6′-二甲基苯丙氨酸残基。举例来说,肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2′,6′-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一个特定实施方案中,芳香族阳离子肽具有式D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2。
在一些实施方案中,肽由式I定义:
其中R1和R2各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或支链C1-C6烷基;
(iii)其中m=1-3;
(iv)
(v)
R3和R4各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”涵盖氯、氟、溴以及碘;
R5、R6、R7、R8以及R9各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”涵盖氯、氟、溴以及碘;并且
n为1至5的整数。
在一些实施方案中,R1和R2为氢;R3和R4为甲基;R5、R6、R7、R8以及R9全部为氢;并且n为4。
在一些实施方案中,肽由式II定义:
其中R1和R2各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或支链C1-C6烷基;
(iii)其中m=1-3;
(iv)
(v)
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11以及R12各自独立地选自
(i)氢;
(ii)直链或支链C1-C6烷基;
(iii)C1-C6烷氧基;
(iv)氨基;
(v)C1-C4烷基氨基;
(vi)C1-C4二烷基氨基;
(vii)硝基;
(viii)羟基;
(ix)卤素,其中“卤素”涵盖氯、氟、溴以及碘;并且
n为1至5的整数。
在一些实施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11以及R12全部为氢;并且n为4。在另一个实施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9以及R11全部为氢;R8和R12为甲基;R10为羟基;并且n为4。
在一些实施方案中,芳香族阳离子肽是D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2,或其任何医药用盐。在一些实施方案中,对象已经罹患心肌梗塞。
附图说明
图1(A-B)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的PCG1α表达水平的影响的图。
图1(C-D)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的PCG1β表达水平的影响的图。
图1(E-F)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的NRF1表达水平的影响的图。
图1(G-H)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的Tfam表达水平的影响的图。
图2(A-B)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的ERRα表达水平的影响的图。
图2(C-D)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的PPARα表达水平的影响的图。
图2(E-F)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的PPARδ表达水平的影响的图。
图2(G-H)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的CD36表达水平的影响的图。
图2(I-J)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的GLUT4表达水平的影响的图。
图3(A-B)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的TGFβ1表达水平的影响的图。
图3(C-D)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的白介素6(IL-6)表达水平的影响的图。
图3(E-F)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的MCP1表达水平的影响的图。
图3(G-H)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的干扰素表达水平的影响的图。
图3(I-J)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对交界区细胞和偏远区细胞中的肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达水平的影响的图。
图4是用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理(第2组)或未处理(第1组)的交界区细胞的线粒体基因的火山图。
图5是在有(第4组)或没有(第3组)D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的情况下偏远区中的基因表达的散点图。
图6是用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理或未处理的交界区细胞的线粒体能量代谢的火山图。
图7是使用TUNEL染色示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对心肌交界区细胞的凋亡的影响的图。
图8(A-C)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对左心室缩短分数的影响的图。
图9(A)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对左心室每搏量的影响的图。
图9(B)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对左心室射血分数的影响的图。
图10是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对死后左心室容量的影响的图。
图11(A-C)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对左心室非疤痕和疤痕周长的影响的图。
图12是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2减小左心室容量/心脏重量的图。
图13(A-B)是示出D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2稳定交界区细胞中解偶联蛋白2(UPC2;图13A)和解偶联蛋白3(UPC3;图13B)的表达的图。
具体实施方式
应了解,下文在各种细节层次上描述本发明的某些方面、模式、实施方案、变化以及特征以提供本发明的实质性理解。如本说明书中所用的某些术语的定义提供于下文。除非另有规定,否则本文所用的所有技术和科学术语一般具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解的相同的含义。
除非内容另有明确指示,否则如本说明书和随附权利要求书中所用的单数形式“一(a/an)”和“这”包括复数指示物。举例来说,提及“一个细胞”包括两个或更多个细胞的组合,等等。
如本文所用的“施用”药剂、药物或肽至对象包括向对象引入或递送化合物以执行其预期功能的任何途径。施用可以通过任何适合的途径进行,包括经口、鼻内、肠道外(静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下)或局部。施用包括自行施用和由他人施用。
如本文所用的术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸,以及按类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些,以及后来经过修饰的那些氨基酸,例如,羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸以及O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物指的是具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物,即,结合至氢、羧基、氨基以及R基团的α-碳,例如,高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这些类似物具有经过修饰的R基团(例如,正亮氨酸)或经过修饰的肽骨架,但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物指的是具有不同于氨基酸的一般化学结构的结构,但按类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的化合物。氨基酸在本文中可以由其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来提及。
如本文所用的术语“交界区细胞”指的是与梗塞区交界,包围梗塞区,或处于梗塞区附近的心脏细胞。在一些实施方案中,交界区是包围疤痕的约2mm宽度的非梗塞心脏组织的条带。交界区细胞是经受左心室重塑的心脏细胞,因为交界区细胞补偿由梗塞引起的坏死心脏组织。
如本文所用的术语“偏远细胞”指的是在交界区细胞远处的心脏细胞。这些细胞处于梗塞区较远处并且通常保持不受梗塞影响。
如本文所用的术语“对照”具有其在本领域中的惯用含义,并且可以指例如未用治疗剂或测试剂(例如,芳香族阳离子肽)处理的细胞,诸如交界区细胞或偏远细胞。如本领域中已知,对照可以用作“标准”以查明特定处理的影响。举例来说,对照(未处理的)交界区细胞和偏远细胞可以用于确定芳香族阳离子肽处理对交界区细胞和偏远细胞的影响。
如本文所用的术语“有效量”指的是足以达成所需治疗和/或预防作用的量,例如,得以预防或减少LV重塑或一种或多种与LV重塑相关的症状的量。在治疗或预防应用的情形中,施用于对象的组合物的量将取决于疾病的类型和严重性以及个体的特征,诸如一般健康状况、年龄、性别、体重以及对药物的耐受性。其还取决于疾病的程度、严重性以及类型。技术人员将能够取决于这些和其它因素来确定适当剂量。组合物还可以与一种或多种额外治疗性化合物组合施用。在本文所描述的方法中,可以将芳香族阳离子肽施用于具有LV重塑的一种或多种征象或症状的对象,诸如增加的LV每搏量、减小的LV射血分数、不良缩短分数、增加的梗塞扩展、不良血液动力学、LV心肌中增加的疤痕形成、以及增加的肺容量。举例来说,芳香族阳离子肽的“治疗有效量”包括LV重塑的生理作用在最低限度上得到改善的水平。在一些实施方案中,有效量可以长期施用,例如,经过3天至1年或更长的时段,在定期(例如,每天、每周、每月)的基础上。
如本文所用的术语“左心室(LV)重塑”具有本领域中已知的含义,并且指的是通常特征在于增加左心室壁应力和增加需氧量的病状。LV重塑还可以包括LV扩张和在左心室的非梗塞心脏细胞中离心性肥厚的发展。在这个过程期间,肌节以圆周或纵向方式添加。随着心室扩张,这个过程最初有助于补偿减少的每搏量,但最终进行性扩张和肥厚导致充血性心脏衰竭。心肌梗塞后一年死亡的最强预测因子之一是左心室的容量。扩张越大,死亡的机率越高。LV重塑的征象包括(但不限于):增加的LV每搏量、减小的LV射血分数、不良缩短分数、增加的梗塞扩展、不良血液动力学、LV心肌中增加的疤痕形成、以及增加的肺容量。
如本文所用的术语“分离”或“纯化”的多肽或肽指的是实质上不含来自这种试剂所源于的细胞或组织来源的细胞物质或其它污染多肽,或当化学合成时实质上不含化学前体或其它化学品的多肽或肽。举例来说,分离的芳香族阳离子肽将不含将会干扰试剂的诊断或治疗用途的物质。这类干扰物质可以包括酶、激素以及其它蛋白质性和非蛋白质性溶质。
如本文所用的“净电荷”指的是存在于肽中的氨基酸所携带的正电荷数目与负电荷数目的平衡。在本说明书中,应了解,净电荷是在生理pH下测量。在生理pH下带正电荷的天然存在的氨基酸包括L-赖氨酸、L-精氨酸以及L-组氨酸。在生理pH下带负电荷的天然存在的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-谷氨酸。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”指的是对于施用于患者,诸如哺乳动物可接受的从碱或酸制备的盐(例如,对于给定的给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而,应了解,盐并不要求是药学上可接受的盐,诸如并不意图施用于患者的中间化合物的盐。药学上可接受的盐可以来源于药学上可接受的无机或有机碱并且来源于药学上可接受的无机或有机酸。另外,当肽含有诸如胺、吡啶或咪唑的碱性部分与诸如羧酸或四唑的酸性部分时,可以形成两性离子并且包括于如本文所用的术语“盐”内。
如本文所用的术语“药学上可接受的载剂”包括与医药施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂,等等。
如本文所用的术语“多肽”、“肽”以及“蛋白质”在本文中可互换使用以意指包含两个或更多个由肽键或经过修饰的肽键(即,肽等排体)连接至彼此的氨基酸的聚合物。多肽指的是短链,通常被称作肽、糖肽或寡聚物,并且指的是较长链,一般被称作蛋白质。多肽可以含有除20个基因编码氨基酸之外的氨基酸。多肽包括通过天然过程(诸如翻译后加工)或通过本领域中熟知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。
如本文所用的术语“同时”治疗使用指的是通过相同途径并且同时或实质上同时施用至少两种活性成分。
如本文所用的术语“独立”治疗使用指的是同时或实质上同时通过不同途径施用至少两种活性成分。
如本文所用的术语“依次”治疗使用指的是在不同时间施用至少两种活性成分,施用途径是相同或不同的。更详细地说,依次使用指的是在开始施用其它活性成分之前全部施用活性成分之一。因此,有可能在施用其它活性成分之前经过几分钟、几小时或几天施用活性成分之一。在这种情况下不存在同时治疗。
如本文所用的术语“治疗(treat/treatment)”或“缓解”指的是治疗性处理,其中目的在于预防或减缓(减轻)所靶向的病理病状或病症。举例来说,如果在根据本文所描述的方法接受治疗量的芳香族阳离子肽之后,对象显示一种或多种征象和症状的可观测和/或可测量的减少或不存在,诸如LV每搏量、增加的LV射血分数、增加的缩短分数、减少的梗塞扩展、改善的血液动力学、LV心肌中减少的疤痕形成、以及减小的肺容量,那么对象的LV重塑得到成功“治疗”。还应了解,如所描述的医学病状的治疗或预防的各种模式意图意指“实质性的”,其包括完全以及不到完全的治疗或预防,并且其中达成一些生物学上或医学上相关的结果。如本文所用的治疗LV重塑也指的是线粒体生物发生的增加或防止线粒体生物发生的消亡。
如本文所用的“预防(prevention/prevent)”病症或病状指的是在统计样品中,相对于未处理的对照样品减少经过处理的样品的病症或病状的发生率,或相对于未处理的对照样品延迟病症或病状的一种或多种症状的发作或减轻其严重性的化合物。如本文所用的预防LV重塑包括预防LV重塑的起始,延迟LV重塑的起始,预防LV重塑的进展或推进,减缓LV重塑的进展或推进,延迟LV重塑的进展或推进,以及逆转LV重塑的进展从晚期至未及晚期。
如本文所用的关于基因表达的术语“稳定”指的是维持或恢复交界区或偏远梗塞心脏细胞中的基因表达水平处于与非梗塞正常心脏细胞大约相同的水平下。关于基因表达的稳定还可以指肽处理的交界区心脏细胞当与未处理的交界区对照细胞相比时具有增加的基因表达水平。稳定可以通过增加或减少基因表达水平而促成。
如本文所用的关于施用的术语“长期”指的是施用治疗剂,诸如芳香族阳离子肽,持续约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、4周、5周、6周、约2个月、约3个月、约6个月、约9个月、约1年或更长时间。在一些实施方案中,长期施用包括每天一次、每天两次、每天3-5次、每隔一天、每隔两天、每周一次或每月一次施用。
芳香族阳离子肽
本发明技术涉及通过施用某些芳香族阳离子肽治疗或预防LV重塑和相关病状。芳香族阳离子肽是水溶性和高极性的。尽管有这些特性,但肽可以容易地穿透细胞膜。芳香族阳离子肽通常包括由肽键共价连接的最少三个氨基酸或最少四个氨基酸。存在于芳香族阳离子肽中的氨基酸的最大数目为由肽键共价连接的约二十个氨基酸。适当地,氨基酸的最大数目为约十二个,更优选地为约九个,并且最优选地为约六个。
芳香族阳离子肽的氨基酸可以是任何氨基酸。氨基酸可以是天然存在的。天然存在的氨基酸包括例如通常在哺乳动物蛋白质中发现的二十个最常见的左旋(L)氨基酸,即,丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)以及缬氨酸(Val)。其它天然存在的氨基酸包括例如在与蛋白质合成不相关的代谢过程中合成的氨基酸。举例来说,氨基酸鸟氨酸和瓜氨酸在哺乳动物代谢中在脲产生期间合成。天然存在的氨基酸的另一个实例包括羟基脯氨酸(Hyp)。
肽任选地含有一个或多个非天然存在的氨基酸。最佳地,肽不具有天然存在的氨基酸。非天然存在的氨基酸可以是左旋的(L-)、右旋的(D-)或其混合物。非天然存在的氨基酸是通常不在活生物体的正常代谢过程中合成,并且不天然存在于蛋白质中的那些氨基酸。另外,非天然存在的氨基酸适当地也不由常见蛋白酶识别。非天然存在的氨基酸可以存在于肽中的任何位置处。举例来说,非天然存在的氨基酸可以在N端、C端处,或介于N端与C端之间的任何位置处。
非天然氨基酸可以例如包含在天然氨基酸中未发现的烷基、芳基或烷基芳基。非天然烷基氨基酸的一些实例包括α-氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸以及ε-氨基己酸。非天然芳基氨基酸的一些实例包括邻、间以及对氨基苯甲酸。非天然烷基芳基氨基酸的一些实例包括邻、间以及对氨基苯乙酸,和γ-苯基-β-氨基丁酸。非天然存在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可以例如包括添加一个或多个化学基团至天然存在的氨基酸中。
举例来说,可以将一个或多个化学基团添加至苯丙氨酸或酪氨酸残基的芳香环的2′、3′、4′、5′或6′位置,或色氨酸残基的苯并环的4′、5′、6′或7′位置中的一者或多者处。这个基团可以是可以添加至芳香环中的任何化学基团。这类基团的一些实例包括支链或无支链C1-C4烷基,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、C1-C4烷基氧基(即,烷氧基)、氨基、C1-C4烷基氨基和C1-C4二烷基氨基(例如,甲基氨基、二甲基氨基)、硝基、羟基、卤基(即,氟、氯、溴或碘)。天然存在的氨基酸的非天然存在的衍生物的一些特定实例包括正缬氨酸(Nva)和正亮氨酸(Nle)。
肽中的氨基酸修饰的另一个实例是肽的天冬氨酸或谷氨酸残基的羧基的衍生化。衍生化的一个实例是用氨或用伯胺或仲胺进行酰胺化,伯胺或仲胺如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺。衍生化的另一个实例包括用例如甲醇或乙醇进行酯化。另一个这样的修饰包括赖氨酸、精氨酸或组氨酸残基的氨基的衍生化。举例来说,这类氨基可以被酰化。一些适合的酰基包括例如苯甲酰基或包含上文所提及的C1-C4烷基中的任一者的烷酰基,诸如乙酰基或丙酰基。
非天然存在的氨基酸适当地对常见蛋白酶具抗性或不敏感。对蛋白酶具抗性或不敏感的非天然存在的氨基酸的实例包括上文所提及的天然存在的L-氨基酸中的任一者的右旋(D-)形式,以及L-和/或D-非天然存在的氨基酸。D-氨基酸通常不存在于蛋白质中,不过其在通过除细胞的正常核糖体蛋白合成机制之外的方式合成的某些肽抗生素中发现。如本文所用的D-氨基酸被认为是非天然存在的氨基酸。
为使蛋白酶敏感性降至最低,肽应具有小于五个、优选地小于四个、更优选地小于三个并且最优选地小于两个由常见蛋白酶识别的相连L-氨基酸,而与氨基酸是天然还是非天然存在的无关。最佳地,肽仅具有D-氨基酸,并且不具有L-氨基酸。如果肽含有氨基酸的蛋白酶敏感序列,那么氨基酸中的至少一者优选地是非天然存在的D-氨基酸,从而赋予蛋白酶抗性。蛋白酶敏感序列的一个实例包括两个或更多个相连碱性氨基酸,其容易被常见蛋白酶,诸如肽链内切酶和胰蛋白酶裂解。碱性氨基酸的实例包括精氨酸、赖氨酸以及组氨酸。
芳香族阳离子肽与肽中氨基酸残基的总数相比在生理pH下应具有净正电荷的最小数目。在生理pH下净正电荷的最小数目将在下文被称作(pm)。肽中氨基酸残基的总数将在下文被称作(r)。下文所论述的净正电荷的最小数目全部是在生理pH下。如本文所用的术语“生理pH”指的是在哺乳动物体内的组织和器官的细胞中的正常pH。举例来说,人类的生理pH通常为约7.4,但哺乳动物中的正常生理pH可以为约7.0至约7.8的任何pH。
通常,芳香族阳离子肽具有带正电荷的N端氨基和带负电荷的C端羧基。电荷在生理pH下相互抵消。作为计算净电荷的一个实例,肽Tyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-D-Arg具有一个带负电荷的氨基酸(即,Glu)和四个带正电荷的氨基酸(即,两个Arg残基、一个Lys以及一个His)。因此,上述肽具有三个净正电荷。
在一个实施方案中,芳香族阳离子肽具有在生理pH下净正电荷的最小数目(pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系,其中3pm是小于或等于r+1的最大数目。在这个实施方案中,净正电荷的最小数目(pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系如下:
在另一个实施方案中,芳香族阳离子肽具有净正电荷的最小数目(pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系,其中2pm是小于或等于r+1的最大数目。在这个实施方案中,净正电荷的最小数目(pm)与氨基酸残基的总数(r)之间的关系如下:
在一个实施方案中,净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数(r)是相等的。在另一个实施方案中,肽具有三个或四个氨基酸残基和最少一个净正电荷、适当地最少两个净正电荷并且更优选地最少三个净正电荷。
同样重要的是,芳香族阳离子肽与净正电荷的总数(pt)相比具有芳香族基团的最小数目。芳香族基团的最小数目将在下文被称作(a)。具有芳香族基团的天然存在的氨基酸包括氨基酸组氨酸、色氨酸、酪氨酸以及苯丙氨酸。举例来说,六肽Lys-Gln-Tyr-D-Arg-Phe-Trp具有两个净正电荷(由赖氨酸和精氨酸残基贡献)和三个芳香族基团(由酪氨酸、苯丙氨酸以及色氨酸残基贡献)。
芳香族阳离子肽还应具有芳香族基团的最小数目(a)与在生理pH下净正电荷的总数(pt)之间的关系,其中3a是小于或等于pt+1的最大数目,除非当pt为1时,a也可以为1。在这个实施方案中,芳香族基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(pt)之间的关系如下:
在另一个实施方案中,芳香族阳离子肽具有芳香族基团的最小数目(a)与净正电荷的总数(pt)之间的关系,其中2a是小于或等于pt+1的最大数目。在这个实施方案中,芳香族氨基酸残基的最小数目(a)与净正电荷的总数(pt)之间的关系如下:
在另一个实施方案中,芳香族基团的数目(a)和净正电荷的总数(pt)是相等的。
羧基,尤其是C端氨基酸的末端羧基,适当地用例如氨进行酰胺化,以形成C端酰胺。或者,C端氨基酸的末端羧基可以用任何伯胺或仲胺进行酰胺化。伯胺或仲胺可以为例如烷基,尤其是支链或无支链C1-C4烷基,或芳基胺。因此,在肽的C端处的氨基酸可以转化成酰胺基、N-甲基酰胺基、N-乙基酰胺基、N,N-二甲基酰胺基、N,N-二乙基酰胺基、N-甲基-N-乙基酰胺基、N-苯基酰胺基或N-苯基-N-乙基酰胺基。不存在于芳香族阳离子肽的C端处的天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸以及谷氨酸残基的游离羧酸酯基也可以被酰胺化,无论其存在于肽内的任何地方。在这些内部位置处的酰胺化可以使用氨或上文所描述的伯胺或仲胺中的任一者。
在一个实施方案中,芳香族阳离子肽是具有两个净正电荷和至少一个芳香族氨基酸的三肽。在一个特定实施方案中,芳香族阳离子肽是具有两个净正电荷和两个芳香族氨基酸的三肽。
芳香族阳离子肽包括(但不限于)以下肽实例:
Lys-D-Arg-Tyr-NH2
Phe-D-Arg-His
D-Tyr-Trp-Lys-NH2
Trp-D-Lys-Tyr-Arg-NH2
Tyr-His-D-Gly-Met
Phe-Arg-D-His-Asp
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-NH2
Met-Tyr-D-Lys-Phe-Arg
D-His-Glu-Lys-Tyr-D-Phe-Arg
Lys-D-Gln-Tyr-Arg-D-Phe-Trp-NH2
Phe-D-Arg-Lys-Trp-Tyr-D-Arg-His
Gly-D-Phe-Lys-Tyr-His-D-Arg-Tyr-NH2
Val-D-Lys-His-Tyr-D-Phe-Ser-Tyr-Arg-NH2
Trp-Lys-Phe-D-Asp-Arg-Tyr-D-His-Lys
Lys-Trp-D-Tyr-Arg-Asn-Phe-Tyr-D-His-NH2
Thr-Gly-Tyr-Arg-D-His-Phe-Trp-D-His-Lys
Asp-D-Trp-Lys-Tyr-D-His-Phe-Arg-D-Gly-Lys-NH2
D-His-Lys-Tyr-D-Phe-Glu-D-Asp-D-His-D-Lys-Arg-Trp-NH2
Ala-D-Phe-D-Arg-Tyr-Lys-D-Trp-His-D-Tyr-Gly-Phe
Tyr-D-His-Phe-D-Arg-Asp-Lys-D-Arg-His-Trp-D-His-Phe
Phe-Phe-D-Tyr-Arg-Glu-Asp-D-Lys-Arg-D-Arg-His-Phe-NH2
Phe-Try-Lys-D-Arg-Trp-His-D-Lys-D-Lys-Glu-Arg-D-Tyr-Thr
Tyr-Asp-D-Lys-Tyr-Phe-D-Lys-D-Arg-Phe-Pro-D-Tyr-His-Lys
Glu-Arg-D-Lys-Tyr-D-Val-Phe-D-His-Trp-Arg-D-Gly-Tyr-Arg-D-Met-NH2
Arg-D-Leu-D-Tyr-Phe-Lys-Glu-D-Lys-Arg-D-Trp-Lys-D-Phe-Tyr-D-Arg-Gly
D-Glu-Asp-Lys-D-Arg-D-His-Phe-Phe-D-Val-Tyr-Arg-Tyr-D-Tyr-Arg-His-Phe-NH2
Asp-Arg-D-Phe-Cys-Phe-D-Arg-D-Lys-Tyr-Arg-D-Tyr-Trp-D-His-Tyr-D-Phe-Lys-Phe
His-Tyr-D-Arg-Trp-Lys-Phe-D-Asp-Ala-Arg-Cys-D-Tyr-His-Phe-D-Lys-Tyr-His-Ser-NH2
Gly-Ala-Lys-Phe-D-Lys-Glu-Arg-Tyr-His-D-Arg-D-Arg-Asp-Tyr-Trp-D-His-Trp-His-D-Lys-Asp
Thr-Tyr-Arg-D-Lys-Trp-Tyr-Glu-Asp-D-Lys-D-Arg-His-Phe-D-Tyr-Gly-Val-Ile-D-His-Arg-Tyr-Lys-NH2
在一个实施方案中,肽具有μ-阿片受体激动剂活性(即,其激活μ-阿片受体)。具有μ-阿片受体激动剂活性的肽通常是在N端(即,第一氨基酸位置)处具有酪氨酸残基或酪氨酸衍生物的那些肽。酪氨酸的适合衍生物包括2′-甲基酪氨酸(甲基酪氨酸由Mmt表示);2′,6′-二甲基酪氨酸(2′6′-Dmt);3′,5′-二甲基酪氨酸(3′5′Dmt);N,2′,6′-三甲基酪氨酸(三甲基酪氨酸由Tmt表示);以及2′-羟基-6′-甲基酪氨酸(Hmt)。
在一个实施方案中,具有μ-阿片受体激动剂活性的肽具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2。Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2具有由氨基酸酪氨酸、精氨酸以及赖氨酸贡献的三个净正电荷并且具有由氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸贡献的两个芳香族基团。Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2的酪氨酸可以是酪氨酸的经过修饰的衍生物,诸如在2′,6′-二甲基酪氨酸(二甲基酪氨酸由Dmt表示)中,以产生具有式2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的化合物。2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2具有640的分子量并且在生理pH下携带三个净正电荷。2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2以能量非依赖性方式容易地穿透几种哺乳动物细胞类型的质膜(Zhao等,J.PharmacolExpTher.,304:425-432,2003)。
或者,在其它情况下,芳香族阳离子肽不具有μ-阿片受体激动剂活性。举例来说,在长期治疗期间,诸如在慢性疾病病况或病状中,激活μ-阿片受体的芳香族阳离子肽的使用可能有禁忌。在这些情况下,芳香族阳离子肽的潜在不良或成瘾作用可以阻止激活μ-阿片受体的芳香族阳离子肽在人类患者或其它哺乳动物的治疗方案中的使用。潜在不良作用可以包括镇静、便秘以及呼吸抑制。在这类情况下,不激活μ-阿片受体的芳香族阳离子肽可以是适当的治疗。不具有μ-阿片受体激动剂活性的肽在N端(即,氨基酸位置1)处一般不具有酪氨酸残基或酪氨酸衍生物。在N端处的氨基酸可以是除酪氨酸之外的任何天然存在或非天然存在的氨基酸。在一个实施方案中,在N端处的氨基酸是苯丙氨酸或其衍生物。苯丙氨酸的例示性衍生物包括2′-甲基苯丙氨酸(Mmp)、2′,6′-二甲基苯丙氨酸(2′,6′-Dmp)、N,2′,6′-三甲基苯丙氨酸(Tmp)以及2′-羟基-6′-甲基苯丙氨酸(Hmp)。
不具有μ-阿片受体激动剂活性的芳香族阳离子肽的一个实例具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2。或者,N端苯丙氨酸可以是苯丙氨酸的衍生物,诸如2′,6′-二甲基苯丙氨酸(2′6′-Dmp)。在氨基酸位置1处含有2′,6′-二甲基苯丙氨酸的Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2具有式2′,6′-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一个实施方案中,2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的氨基酸序列经过重排以使得Dmt不在N端处。不具有μ-阿片受体激动剂活性的这类芳香族阳离子肽的一个实例具有式D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2。
本文所列的肽的适合取代变体包括保守氨基酸取代。氨基酸可以根据其物理化学特征如下分组:
(a)非极性氨基酸:Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
(b)酸性氨基酸:Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q);
(c)碱性氨基酸:His(H)Arg(R)Lys(K);
(d)疏水性氨基酸:Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V);以及
(e)芳香族氨基酸:Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
肽中的氨基酸由同一组中的另一个氨基酸取代被称作保守取代并且可以保留原始肽的物理化学特征。相比之下,肽中的氨基酸由不同组中的另一个氨基酸取代一般更有可能改变原始肽的特征。
激活μ-阿片受体的肽的实例包括(但不限于)表5中所示的芳香族阳离子肽。
Dab=二氨基丁酸
Dap=二氨基丙酸
Dmt=二甲基酪氨酸
Mmt=2′-甲基酪氨酸
Tmt=N,2′,6′-三甲基酪氨酸
Hmt=2′-羟基,6′-甲基酪氨酸
dnsDap=β-丹磺酰基-L-α,β-二氨基丙酸
atnDap=β-氨茴酰基-L-α,β-二氨基丙酸
Bio=生物素
不激活μ-阿片受体的肽的实例包括(但不限于)表6中所示的芳香族阳离子肽。
Cha=环己基丙氨酸
表5和6中所示的肽的氨基酸可以呈L-或D-构型。
肽可以通过本领域中熟知的方法中的任一者来合成。用于化学合成蛋白质的适合方法包括例如Stuart和Young,SolidPhasePeptideSynthesis,第二版,PierceChemicalCompany(1984)中以及MethodsEnzymol.,289,AcademicPress,Inc,NewYork(1997)中所描述的那些。
左心室重塑
在心肌梗塞之后,存在造成LV扩张、心脏衰竭以及死亡的动态和进行性LV重塑。在心肌梗塞(MI)的第一周内,坏死区变薄并伸展(梗塞扩展),造成梗塞区的区域性扩张。这种现象增加左心室壁应力,由此增加需氧量。为了帮助补偿心肌的损失和减少的每搏量,左心室发展整体扩张并且左心室的非梗塞壁发展离心性肥厚,借此肌节以圆周或纵向方式添加。随着心室扩张,这个过程最初有助于补偿减少的每搏量,但最终进行性扩张和肥厚导致充血性心脏衰竭。MI后一年死亡的最强预测因子之一是左心室的容量。扩张越大,死亡的机率越高。非梗塞心肌和在梗塞交界区处的心肌的代谢和功能异常可以造成LV重塑现象。线粒体结构和功能的异常可以导致支持脆弱的心脏所需的非常肌肉中的ATP的产生减少。因此,诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽将适用于稳定和增强心脏衰竭对象中剩余存活心肌的功能。在一些实施方案中,在心肌梗塞后将芳香族阳离子肽长期施用于对象。
本文所公开的组合物和方法并不意图受心肌梗塞和/或LV重塑的原因所限制。举例来说,但不受限制,心肌梗塞可以由以下引起:高血压;缺血性心脏病;暴露于心脏毒性化合物;心肌炎;甲状腺疾病;病毒感染;牙龈炎;药物滥用;酒精滥用;心包炎;动脉粥样硬化;血管疾病;肥厚型心肌病;急性心肌梗塞;左心室收缩功能不全;冠状动脉绕道手术;饥饿;饮食失调;或遗传缺陷。
线粒体生物发生的促进
如上文所论述,在梗塞周围的非梗塞细胞,即,交界区细胞,改变其结构以补偿减少的每搏量。交界区心脏细胞的结构和功能的变化可以导致线粒体中的异常,从而导致线粒体功能不全、线粒体的损失以及妨碍线粒体再生。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1(PGC1)家族,包括转录共激活因子(PGC1α和PGC1β),是线粒体生物发生的主调控因子。PGC1可以共激活核编码呼吸蛋白(NRF)以调控线粒体转录因子A(Tfam)的表达。Tfam负责线粒体DNA的复制与转录。
在一些实施方案中,在MI之后用诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽治疗促进线粒体生物发生。线粒体生物发生的促进包括(但不限于)PGC1(例如,PGC1α和PGC1β)、NRF1、Tfam或其组合的表达的稳定和/或增加。
葡萄糖和脂肪酸氧化的调控
在健康成人心脏中,脂肪酸的分解代谢提供高达90%的ATP。然而,衰竭心脏展示底物利用朝着葡萄糖氧化偏移。PGC1α直接共激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和雌激素相关受体(ERRα)。PPAR与ERRα的模拟导致增加的脂肪酸β氧化。另外,PGC1还调控脂肪酸转运体CD36和葡萄糖转运体GLUT4。
在一些实施方案中,在MI之后用诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽治疗调控葡萄糖和脂肪酸氧化。葡萄糖和脂肪酸氧化的调控包括(但不限于)PPAR、ERRα、CD36、GLUT4或其组合的表达的稳定和/或增加。
线粒体基因表达的调控
在一些实施方案中,在MI之后用诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽治疗增加线粒体基因表达。在MI之后,交界区细胞中的线粒体基因表达下调。线粒体基因表达的减少增加了交界区细胞中的氧化应激。
在一些实施方案中,在MI之后用诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽治疗增加线粒体能量代谢。如上文所提及,线粒体基因表达在MI之后下调。详细地说,涉及线粒体呼吸的基因显示减少的表达。
心脏凋亡的减少
在一些实施方案中,在MI之后用诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽治疗减少交界区心脏细胞的凋亡。如上文所论述,交界区细胞的额外应激可以导致细胞凋亡。凋亡可以归因于氧化应激的组合,减少线粒体基因表达,或其组合。
心脏功能的改进
在一些实施方案中,在梗塞之后用诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽治疗改进左心室的心脏功能。左心室心脏功能的改善包括(但不限于)减小的LV容量、增加的LV缩短分数、增加的LV射血分数、减少的梗塞扩展、改善的血液动力学以及减小的肺容量。
在一些实施方案中,在梗塞之后用诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的芳香族阳离子肽治疗减少左心室中的疤痕形成。疤痕形成的减少包括(但不限于)减小的疤痕周长、减小的疤痕厚度、减小的间隔厚度以及减小的扩展指数(其表示为:LV腔面积/总LV面积×间隔厚度/疤痕厚度)。
芳香族阳离子肽的预防和治疗用途
概要.本文所描述的芳香族阳离子肽适用于预防或治疗疾病。具体地说,本公开提供了治疗具有LV重塑或处于LV重塑的风险下(易感LV重塑)的对象的预防与治疗方法。因此,本发明方法提供了通过将有效量的芳香族阳离子肽施用于有需要的对象来预防和/或治疗对象的LV重塑。参看Tsutsui等“线粒体氧化应激、DNA损伤以及心脏衰竭(Mitochondrialoxidativestress,DNAdamage,andheartfailure).”AntioxidantsandRedoxSignaling.8(9):1737-1744(2006)。
治疗方法.这种技术的一个方面包括出于治疗目的治疗对象的LV重塑的方法。在治疗应用中,将组合物或药物以足以治愈或至少部分遏制疾病的症状,包括其并发症和在疾病发展中的中间病理表型的量施用于疑似或已经罹患这种疾病的对象。这样的话,本发明提供了治疗罹受LV重塑的个体的方法。
罹患LV重塑的对象可以通过本领域中已知的诊断或预后检验中的任一者或组合来鉴别。举例来说,LV重塑的典型症状包括增加的LV每搏量、减小的LV射血分数、不良缩短分数、增加的梗塞扩展、不良血液动力学、LV心肌中增加的疤痕形成、以及增加的肺容量。
预防方法.在一个方面,本发明提供了一种通过向对象施用防止围绕梗塞的LV重塑的起始或进展的芳香族阳离子肽来预防对象的LV重塑的方法。处于LV重塑的风险下的对象可以通过例如本文所描述的诊断或预后检验中的任一者或组合来鉴别。在预防应用中,将芳香族阳离子肽的医药组合物或药物以足以消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重性或延迟疾病的发作的量施用于易感疾病或病状或以其它方式处于疾病或病状的风险下的对象,这种疾病包括疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、其并发症和在疾病发展期间呈现的中间病理表型。预防性芳香族阳离子的施用可以在异常所特有的症状表现之前进行,以使得疾病或病症得以预防,或者其进展得以延迟。
基于芳香族阳离子肽的治疗剂的生物作用的确定.在各种实施方案中,进行适合的体外或体内检验以确定特定的基于芳香族阳离子肽的治疗剂的作用和其施用是否适用于治疗。在各种实施方案中,可以使用代表性动物模型进行体外检验,以确定给定的基于芳香族阳离子肽的治疗剂是否在预防或治疗心脏衰竭中发挥所需作用。在人类对象中测试之前,可以在适合的动物模型系统,包括(但不限于)大鼠、小鼠、鸡、母牛、猴、兔等等中测试用于疗法中的化合物。类似地,对于体内测试,在施用于人类对象之前可以使用本领域中已知的动物模型系统中的任一者。
施用模式和有效剂量
可以采用本领域的技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与肽接触的任何方法。适合的方法包括体外、离体或体内方法。体内方法通常包括将芳香族阳离子肽,诸如上文所描述的那些施用于哺乳动物,宜为人类。当在体内用于疗法时,将芳香族阳离子肽以有效量(即,具有所需治疗作用的量)施用于对象。剂量和给药方案将取决于对象的感染程度、所使用的特定芳香族阳离子肽的特征(例如,其治疗指数)、对象、以及对象的病史。
有效量可以在临床前试验和临床试验期间通过医师和临床医师所熟悉的方法来确定。可以通过施用医药化合物的许多熟知方法中的任一者将适用于方法中的肽的有效量施用于有需要的哺乳动物。肽可以全身或局部施用。
可以将肽配制成药学上可接受的盐。来源于药学上可接受的无机碱的盐包括铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠以及锌盐,等等。来源于药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺以及叔胺的盐,这些胺包括经取代的胺、环胺、天然存在的胺等等,诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺,等等。来源于药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸以及硫酸的盐。来源于药学上可接受的有机酸的盐包括以下的盐:脂肪族羟基酸(例如,柠檬酸、葡糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖醛酸、苹果酸以及酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如,乙酸、丁酸、甲酸、丙酸以及三氟乙酸)、氨基酸(例如,天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如,苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、龙胆酸、马尿酸以及三苯乙酸)、芳香族羟基酸(例如,邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸以及3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如,富马酸、马来酸、草酸以及琥珀酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘液酸、烟酸、乳清酸、帕莫酸(pamoicacid)、泛酸、磺酸(例如,苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸(edisylicacid)、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸以及对甲苯磺酸)、羟萘甲酸(xinafoicacid),等等。在一些实施方案中,盐是乙酸盐或三氟乙酸盐。
本文所描述的芳香族阳离子肽可以并入医药组合物中以供单独或组合施用于对象用于治疗或预防本文所描述的病症。这类组合物通常包括活性剂和药学上可接受的载剂。补充的活性化合物也可以并入组合物中。
通常配制医药组合物以与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠道外(例如,静脉内、皮内、腹膜内或皮下)、经口、吸入、透皮(局部)、眼内、离子导入以及透粘膜施用。用于肠道外、皮内或皮下施加的溶液或悬浮液可以包括以下组分:无菌稀释剂,诸如注射用水、盐水溶液、非发挥性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗细菌剂,诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂,诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂,诸如乙二胺四乙酸;缓冲剂,诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;以及用于调整张力的试剂,诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱,诸如盐酸或氢氧化钠来调整。可以将肠道外制剂封入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。为方便患者或治疗医师,给药配方可以在含有用于疗程(例如,7天治疗)的所有必需器材(例如,药物小瓶、稀释剂小瓶、注射器以及针)的试剂盒中提供。
适合于注射使用的医药组合物可以包括无菌水溶液(在可溶于水的情况下)或分散体以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用,适合的载剂包括生理盐水、抑菌水、CremophorELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下,用于肠道外施用的组合物必须是无菌的并且应为流体达到易于注射的程度。其应在制造和储存条件下稳定并且必须防腐以防诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。
芳香族阳离子肽组合物可以包括载剂,其可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇以及液体聚乙二醇,等等)以及其适合混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣,在分散体的情况下通过维持所需粒度,以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。防止微生物的作用可以由各种抗细菌剂和抗真菌剂来达成,例如,对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞,等等。可以包括谷胱甘肽和其它抗氧化剂以防止氧化。在许多情况下,将优选地在组合物中包括等张剂,例如,糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂,例如单硬脂酸铝或明胶来实现。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物与上文所列举的成分之一或组合一起并入适当溶剂中来制备,如有需要,继之以过滤灭菌。一般来说,分散体是通过将活性化合物并入无菌媒剂中来制备,这种无菌媒剂含有基础分散介质和来自上文所列举的那些的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,典型制备方法包括真空干燥和冷冻干燥,这可以从先前无菌过滤的溶液得到活性成分加上任何额外所需成分的粉末。
经口组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载剂。出于经口治疗性施用的目的,活性化合物可以与赋形剂合并并且以片剂、糖锭或胶囊(例如,明胶胶囊)的形式使用。经口组合物还可以使用流体载剂制备以用作漱口剂。可以包括药学上相容的粘合剂和/或辅助物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、糖锭等等可以含有以下成分中的任一者或类似性质的化合物:粘合剂,诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂,诸如淀粉或乳糖;崩解剂,诸如海藻酸、初生凝胶(Primogel)或玉米淀粉;润滑剂,诸如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotes);助流剂,诸如胶体二氧化硅;甜味剂,诸如蔗糖或糖精;或调味剂,诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精。
对于通过吸入施用,化合物可以按气雾剂喷雾的形式从含有适合的推进剂,例如气体,诸如二氧化碳的加压容器或分配器、或喷雾器递送。这类方法包括美国专利号6,468,798中所描述的那些。
如本文所描述的治疗性化合物的全身施用还可以通过透粘膜或透皮方式。对于透粘膜或透皮施用,适于待渗透的屏障的穿透剂用于配方中。这类穿透剂在本领域中一般是已知的,并且对于透粘膜施用,包括例如清洁剂、胆汁盐以及梭链孢酸衍生物。透粘膜施用可以经由使用鼻用喷雾来实现。对于透皮施用,将活性化合物配制成如本领域中一般已知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。在一个实施方案中,透皮施用可以通过离子导入来进行。
治疗性芳香族阳离子蛋白或芳香族阳离子肽可以在载剂系统中配制。载剂可以是胶体系统。胶体系统可以是脂质体,一种磷脂双层媒剂。在一个实施方案中,将治疗性肽囊封于脂质体中,同时维持肽的完整性。如本领域的技术人员应了解,存在多种方法来制备脂质体。参看Lichtenberg等,MethodsBiochem.Anal.,33:337-462(1988);Anselem等,LiposomeTechnology,CRCPress(1993)。脂质体配方可以延迟清除并且增加细胞吸收。参看Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7-8):915-923(2000)。还可以将活性剂加载至从药学上可接受的成分制备的粒子中,这些成分包括(但不限于)可溶、不可溶、可渗透、不可渗透、生物可降解或胃滞留的聚合物或脂质体。这类粒子包括(但不限于)例如纳米粒子、生物可降解的纳米粒子、微米粒子、生物可降解的微米粒子、纳米球、生物可降解的纳米球、微米球、生物可降解的微米球、胶囊、乳液、脂质体、胶束以及病毒载体系统。
载剂还可以是聚合物,例如,生物可降解、生物相容的聚合物基质。在一个实施方案中,可以将治疗性肽包埋于聚合物基质中,同时维持蛋白质的完整性。聚合物可以是天然的,诸如多肽、蛋白质或多糖,或合成的,诸如聚α-羟基酸。实例包括由例如胶原蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、醋酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶以及其组合制成的载剂。在一个实施方案中,聚合物是聚乳酸(PLA)或共聚乳酸/乙醇酸(PGLA)。聚合基质可以按多种形式和大小制备并分离,包括微米球和纳米球。聚合物配方可以使得治疗作用的持续时间延长(参看Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7-8):915-923(2000))。人类生长激素(hGH)的聚合物配方已经用于临床试验中。参看Kozarich和Rich,ChemicalBiology,2:548-552(1998)。
聚合物微米球持续释放配方的实例描述于PCT公布WO99/15154(Tracy等)、美国专利号5,674,534和5,716,644(都出自Zale等)、PCT公布WO96/40073(Zale等)以及PCT公布WO00/38651(Shah等)中。美国专利号5,674,534和5,716,644以及PCT公布WO96/40073描述了含有经过稳定以防与盐一起聚集的促红细胞生成素粒子的聚合基质。
在一些实施方案中,治疗性芳香族阳离子化合物与将保护治疗性化合物以防从体内快速消除的载剂一起制备,诸如控制释放配方,包括植入物和微囊封的递送系统。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物,诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯以及聚乳酸。这类配方可以使用已知的技术制备。载剂物质可以在商业上获自例如AlzaCorporation和NovaPharmaceuticals,Inc。脂质体悬浮液(包括使用针对细胞特异性抗原的单克隆抗体靶向特异性细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载剂。这些可以根据本领域的技术人员已知的方法制备,例如,如美国专利号4,522,811中所描述。
还可以配制治疗性化合物以增强细胞内递送。举例来说,脂质体递送系统在本领域中是已知的,参看例如Chonn和Cullis,“脂质体药物递送系统中的最新进步(RecentAdvancesinLiposomeDrugDeliverySystems)”,CurrentOpinioninBiotechnology6:698-708(1995);Weiner,“用于蛋白质递送的脂质体:选择制造和开发过程(LiposomesforProteinDelivery:SelectingManufactureandDevelopmentProcesses)”,Immunomethods,4(3):201-9(1994);以及Gregoriadis,“工程改造用于药物递送的脂质体:进展与问题(EngineeringLiposomesforDrugDelivery:ProgressandProblems)”,TrendsBiotechnol.,13(12):527-37(1995)。Mizguchi等,CancerLett.,100:63-69(1996)描述了膜融合脂质体在体内和体外将蛋白质递送至细胞的用途。
治疗剂的剂量、毒性以及治疗功效可以通过在细胞培养物和实验动物中通过标准医药程序来确定,例如,用于确定LD50(使群体的50%致死的剂量)和ED50(在50%的群体中治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数并且其可以用比率LD50/ED50表示。展现高治疗指数的化合物是优选的。虽然可以使用展现毒性副作用的化合物,但应谨慎地设计一种递送系统使这类化合物靶向受影响组织的部位以使得对未感染细胞的潜在损伤降至最低并且从而减小副作用。
获自细胞培养物检验和动物研究的数据可以用于配制在人类中使用的剂量范围。这类化合物的剂量优选地处于包括ED50并且有极小或没有毒性的循环浓度的范围内。取决于所采用的剂型和所利用的施用途径,剂量可以在这个范围内变化。对于方法中所用的任何化合物,治疗有效剂量可以从细胞培养物检验初始地估算。剂量可以在动物模型中配制以达成包括如在细胞培养物中确定的IC50(即,达成症状的半最大抑制的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这类信息可以用于更精确地确定人类中的适用剂量。在血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法来测量。
通常,足以达成治疗或预防作用的芳香族阳离子肽的有效量在约0.000001毫克/公斤体重/天至约10,000毫克/公斤体重/天的范围内。适当地,剂量范围为约0.0001毫克/公斤体重/天至约100毫克/公斤体重/天。举例来说,剂量可以为每天、每两天或每三天1毫克/公斤体重或10毫克/公斤体重,或在每周、每两周或每三周1至10毫克/公斤的范围内。在一个实施方案中,肽的单次剂量在0.001至10,000微克/公斤体重的范围内。在一个实施方案中,载剂中的芳香族阳离子肽浓度在每毫升递送0.2至2000微克的范围内。例示性治疗方案要求每天一次或每周一次施用。在治疗应用中,有时需要在相对短的时间间隔下相对高的剂量直至疾病的进展减小或终止,并且优选地直至对象显示疾病症状的部分或完全改善。此后,可以向患者施用预防方案。
在一些实施方案中,芳香族阳离子肽的治疗有效量可以定义为在靶组织处10-12至10-6摩尔浓度,例如约10-7摩尔浓度的肽浓度。这种浓度可以由0.001至100mg/kg的全身剂量或体表面积的等效剂量递送。将优化剂量的时程以维持靶组织处的治疗浓度,最优选地通过单次每天或每周施用,而且包括连续施用(例如,肠道外输注或透皮施加)。
技术人员应了解,某些因素可能影响有效治疗对象所需的剂量和时序,包括(但不限于)疾病或病症的严重性、先前治疗、对象的一般健康状况和/或年龄、以及所存在的其它疾病。此外,用治疗有效量的本文所描述的治疗性组合物治疗对象可以包括单次治疗或一系列治疗。
根据本发明方法治疗的哺乳动物可以是任何哺乳动物,包括例如农畜,诸如绵羊、猪、母牛以及马;玩赏动物,诸如狗和猫;实验动物,诸如大鼠、小鼠以及兔。在一个优选实施方案中,哺乳动物是人类。
使用芳香族阳离子肽和其它治疗剂的组合疗法
在一些实施方案中,芳香族阳离子肽可以与一种或多种额外药剂组合用于预防或治疗心脏衰竭。用于心脏衰竭的药物治疗通常涉及利尿剂、ACE抑制剂、地高辛(也称为洋地黄)、钙通道阻断剂以及β-阻断剂。在轻度情况下,噻嗪利尿剂,诸如25-50毫克/天的氢氯噻嗪或250-500毫克/天的氯噻嗪是适用的。然而,可能需要补充的氯化钾,因为长期利尿导致低血钾碱中毒。此外,噻嗪利尿剂在患有心脏衰竭的晚期症状的患者中通常并不有效。ACE抑制剂的典型剂量包括25-50毫克/天的卡托普利和10毫克/天的喹那普利(quinapril)。
在一个实施方案中,芳香族阳离子肽与肾上腺素能β-2激动剂组合。“肾上腺素能β-2激动剂”指的是肾上腺素能β-2激动剂以及其类似物和衍生物,包括例如具有肾上腺素能β-2激动剂生物活性的天然或合成功能变体,以及具有肾上腺素能β-2激动剂生物活性的肾上腺素能β-2激动剂的片段。术语“肾上腺素能β-2激动剂生物活性”指的是模拟对象中肾上腺素和去甲肾上腺素的作用并且改进患有心脏衰竭的患者的心肌收缩性的活性。通常已知的肾上腺素能β-2激动剂包括(但不限于)克仑特罗(clenbuterol)、沙丁胺醇(albuterol)、福莫特罗(formeoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、异丙喘宁(metaproterenol)、吡布特罗(pirbuterol)、沙美特罗(salmeterol)以及特布他林(terbutaline)。
在一个实施方案中,芳香族阳离子肽与肾上腺素能β-1拮抗剂组合。肾上腺素能β-1拮抗剂和肾上腺素能β-1阻断剂指的是肾上腺素能β-1拮抗剂以及其类似物和衍生物,包括例如具有肾上腺素能β-1拮抗剂生物活性的天然或合成功能变体,以及具有肾上腺素能β-1拮抗剂生物活性的肾上腺素能β-1拮抗剂的片段。肾上腺素能β-1拮抗剂生物活性指的是阻断肾上腺素对β受体的作用的活性。通常已知的肾上腺素能β-1拮抗剂包括(但不限于)醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、艾司洛尔(esmolol)以及美托洛尔(metoprolol)。
举例来说,克仑特罗以众多商标名可得,包括(BoehingerIngelheim)、(VonBochI)、(QuimedicalPT)、(FidelisPT)以及(BiomedicaFoscama)。类似地,制备肾上腺素能β-1拮抗剂(诸如美托洛尔)以及其类似物和衍生物的方法在本领域中是众所周知的。详细地说,美托洛尔以商标名(酒石酸美托洛尔)可购得,由NovartisPharmaceuticalsCorporation,OneHealthPlaza,EastHanover,N.J.07936-1080制造。的通用型式也可得自MylanLaboratoriesInc.,1500CorporateDrive,Suite400,Canonsburg,Pa.15317;和WatsonPharmaceuticals,Inc.,360Mt.KembleAve.Morristown,N.J.07962。美托洛尔也以商标名Toprol可购得,由AstraZeneca,LP制造。
在一个实施方案中,将额外治疗剂与芳香族阳离子肽组合施用于对象,以便产生协同治疗作用。因此,较低剂量的一种或两种治疗剂可以用于治疗LV重塑,得到增加的治疗功效和减小的副作用。
在任何情况下,多种治疗剂可以按任何次序或甚至同时施用。如果同时的话,那么多种治疗剂可以按单一的统一形式,或按多种形式(仅举例来说,作为单个丸剂或作为两个独立的丸剂)提供。治疗剂之一可以分多次剂量给予,或两者都可以按多次剂量给予。如果不同时的话,那么多次剂量之间的时序可以在大于零周至小于四周之间变化。另外,组合方法、组合物以及配方并不限于仅两种药剂的使用。
实施例
实施例1:在心肌梗塞后施用的D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH
2
改进心脏功能并且
预防左心室重塑
这项研究的目的在于探究慢性心肌梗塞大鼠模型中D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对以下方面的变化的影响:1)线粒体功能和生物发生的调控因子和介体,2)线粒体基因表达,3)线粒体能量代谢,4)心脏凋亡,以及5)心肌梗塞(MI)中的炎症。
方法
RNA分离和qRT-PCR
使用Trizol试剂(Invitrogen)从正常非梗塞大鼠、具有用水处理的MI(交界区和偏远区)的大鼠、以及具有用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的MI(交界区和偏远区)的大鼠中的新鲜冷冻的左心室组织提取总RNA。用不含RNase的DNase处理总RNA并且使用RNase微型试剂盒(Qiagen)纯化。iScriptTMcDNA合成试剂盒(Bio-Rad)用于cDNA合成并且使用CFX96触摸式实时PCR系统(Bio-Rad)进行定量RT-PCR。研究中所用的PCR引物列于表7中。
PCR基因阵列
用不含RNase的DNase处理总RNA并且使用RNase微型试剂盒(Qiagen)纯化。使用RT2第一链试剂盒(SABiosciences)用500ng总RNA进行逆转录反应。通过使用Bio-radCFX96触摸式实时PCR检测系统进行大鼠线粒体PCR阵列和线粒体能量代谢PCR阵列以测量线粒体相关的基因表达(大鼠线粒体,PARN-087ZD;大鼠线粒体能量代谢,PARN-008ZD,SABiosciences)。通过基于网络的软件使用ΔΔCT方法进行数据分析。
TUNEL检验
通过使用原位细胞死亡检测试剂盒(Roche)根据制造商的说明书进行TUNEL检验。切片来自福尔马林固定的石蜡包埋心脏组织。用DAPI(VectorLaboratories)对细胞核进行复染。在荧光显微术下对每个视域的TUNEL阳性细胞和总细胞数进行计数并记录。
统计分析
所有结果表示为平均值+/-SEM并且适当时使用司徒登t检验(studentt-test)或单因子ANOVA分析。在p<0.05下确立统计学上显著的差异。
结果
D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2促进线粒体生物发生
为了确定D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2是否可以促进慢性心肌梗塞大鼠模型中的线粒体生物发生,研究以下组:1)虚假(非梗塞正常心脏);2)MI/BZ(未处理的MI心脏的交界区);3)MI/BZ+D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2(D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的MI心脏的交界区);4)MI/R(未处理的MI心脏的偏远区);以及5)MI/R+D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2(D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的MI心脏的偏远区)。数据显示,PGC1α、PGC1β、NRF1以及Tfam在MI/BZ组中减少并且在MI/R组中的任一者中没有变化(图1B、1D、1F以及1H)。如图中所示,D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2稳定PGC1和其靶基因的表达水平(图1A、1C、1E以及1G)。
D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2调控葡萄糖和脂肪酸氧化
为了确定D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2是否影响葡萄糖和脂肪酸氧化,测量ERRα、PPARα以及PPARδ的表达水平。图2展示,D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2稳定交界区心肌细胞中ERRα和PPARα的表达(图2A和2C),而PPARδ表达水平在交界区细胞中保持很低(图2E)。另外,测量脂肪酸转运体CD36和葡萄糖转运体GLUT4的表达水平。这两个基因也是PGC1的下游标靶并且涉及于脂肪酸和葡萄糖氧化中。类似于PGC1的作用,CD36和GLUT4的表达在MI/BZ组中与虚假相比显著降低。此外,D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2显著稳定这两个基因的表达水平(图2G和2I)。在图2B、2D、2F、2H以及2J中注意到偏远区中的变化。
D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2在6周时显示对炎症无影响
已公布的手稿显示D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2减少炎症。为了确定D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对慢性心肌梗塞大鼠模型的炎症的影响,评估五种常见炎症细胞因子。白介素6(IL-6)和MCP1的基因表达在MI/BZ和MI/R中相对于虚假增加(图3C、3D、3E以及3F)。TNFα和干扰素表达在MI/BZ组中(图3G合3I)相对于虚假减少。TGFβ1保持不变(图3A和3B)。在图3A-3I中的6周模型中显示D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2对心脏组织的作用。
D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2恢复线粒体基因表达
为了确定使用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的长期疗法是否影响心肌梗塞后的线粒体基因表达,使用大鼠线粒体PCR阵列测量来自虚假、第1组(MI/BZ)、第2组(MI/BZ+D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2)、第3组(MI/R)以及第4组(MI/R+D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2)的线粒体功能中所涉及的84个基因的表达。数据揭示,大多数线粒体基因(84个基因中的74个)在第1组(MI/BZ)中与虚假相比减少。数据显示,施用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2相对于第1组稳定第2组中的线粒体基因表达。火山图鉴别到,存在显示与第2组对比第1组中增加的表达水平相关的显著变化的15个基因(图4)。这15个基因汇总于表8中。然而,在有或没有D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的情况下非缺血性偏远区中的线粒体基因表达不存在显著差异(图5)。
另外,qRT-PCR显示解偶联蛋白2(UCP2)和解偶联蛋白3(UCP3)的表达水平在MI/BZ组中与虚假相比显著降低(图13)。数据显示,D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2稳定交界区中UCP2和UCP3的表达(图13A和13B)。
D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2保护线粒体能量代谢
线粒体能量代谢PCR阵列用于测量线粒体呼吸中所涉及的基因表达,包括全部五个线粒体复合物。热图显示,通过施用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2在很大程度上逆转了第1组对比虚假的基因表达(84个中的70个)的减少。如图6中所示(第1组对比第2组),与未处理的样品相比,通过D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2施用增加了大多数基因的基因表达。显示表达的统计学上显著增加的五个基因汇总于表9中。
D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2和心脏凋亡
为了探查D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2改进心脏功能的机制,检查交界区中细胞凋亡的程度。使用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的处理显示当与未处理的MI交界区组相比时减少交界区细胞中的TUNEL阳性细胞核的趋势(图7)。
实施例2:心肌梗塞后施用的D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH
2
改善LV功能
这项研究展示,在大鼠中通过透壁非再灌注梗塞诱导心脏衰竭后2小时开始使用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的长期疗法可以改进结果。因为D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理在永久冠状动脉闭塞之后两小时开始,所以任何效益将与诸如无复流减少的现象无关。在冠状动脉闭塞之后两小时,因缺血性坏死注定会死亡的所有或几乎所有细胞已经在大鼠模型中死亡。这项研究测量D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2减小LV容量、增加缩短分数和射血分数、减少梗塞扩展、改进存活、改善血液动力学以及减小肺容量的能力。
方法
使大鼠麻醉,通气,并且在左侧第4肋间隙中进行胸廓切开术。通过在程序期间将大鼠放置在加热垫上使温度维持于36℃。切除心包,并且分离近端左冠状动脉并且用缝线永久地闭塞。通过心室前壁的青紫和运动不能来确认冠状动脉闭塞。将胸腔闭合,抽出空气,并且使大鼠复原。由兽医施用止痛术。在冠状动脉闭塞后约15分钟获得超声心动图。在2小时,随机分配大鼠以长期每天接受D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2(由Alzet渗透泵皮下递送-3毫克/公斤/天)或水。渗透泵递送约0.15μl/h持续6周(型号2006;200μl)。在大鼠仍被麻醉的时候将Alzat泵皮下植入肩胛骨之间。6周之后,使大鼠再麻醉,称重,并且在麻醉下获得第二个超声心动图。进行切断以分离颈动脉和颈静脉。测量心率和血压。将Millar导管插入左心室中,并且测量LV收缩压、LV末期舒张压、+dP/dt以及-dP/dt。使用IV荧光镜比对进行左心室摄影以确定LV每搏量和射血分数。在深度麻醉下,切除心脏,称重,并且用福尔马林在11mmHg下压力固定。也切除肺并称重。通过用流体填充LV腔并且测量总流体来测量死后左心室容量。将心脏切成四个横向切片,并且制备组织学载片并且用苏木精和曙红以及用将胶原蛋白染色的天狼猩红染色。定量组织学分析包括:总周长、疤痕周长、非梗塞壁周长、总LV面积、总LV腔面积、LV壁厚度(在几个点处)、非梗塞壁厚度;心肌梗塞扩展指数。
统计分析
所有数据用平均值±SEM报道。通过司徒登t检验比较组之间的值。在p<0.05的水平下,p是显著的。
结果
这项研究中涉及总共83只大鼠。九只大鼠在冠状动脉闭塞之后2小时内死亡(在用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH或水处理之前)。随机分配七十四只大鼠以接受D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2或水,并且没有大鼠在接下来的6周处理期间死亡。收集二十个大鼠心脏(每组10个)用于基因表达研究的评估。五十四只大鼠用于心脏功能和梗塞后重塑研究的评估。
通过超声心动描记术分析的LV缩短分数
在冠状动脉闭塞之前基线处的左心室缩短分数(LVFS)在水组(44.0±1.3%)与D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组(44.5±1.1%,p=0.78)之间是类似的(图8A)。在冠状动脉闭塞之后15分钟,LVFS在2个组之间保持类似(在水组中42.7±1.6和在D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组中45±1.8,p=0.36)(LVFS在15分钟时并不减小,这可能是由于非缺血性心肌的过度收缩)(图8B)。
在处理之后6周,LVFS对比基线下降,但在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组(28.8±1.7%)中比在水组(23.8±1.8%,p=0.047)中显著更高(图8C)。
通过LV心室造影术分析的LV每搏量和射血分数
在处理之后6周,在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的组中与水组(0.231±0.008,p=0.029)相比存在显著更高的LV每搏量(0.257±0.008ml)(图9A)。另外,在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的组中与水组(49.3±1.4%,p=0.005)相比存在显著更高的LV射血分数(55.3±1.4%)(图9B)。
血液动力学
注意到在处理之后6周在两个组之间的心率、收缩期以及舒张期血压方面没有显著差异(表10)。左心室正/负dp/dt、左心室末期收缩压、左心室末期舒张压;Tau(Weiss)和Tau(Glantz)在两个组之间是相当的(表11)。在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组(0.64±0.55mmHg)中与水组(2.23±0.70mmHg,p=0.082)相比存在更低的最小左心室压力的趋势(表11)。
W=水(n=26)
P=D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2(n=28)
死后LV容量
当用心脏重量对LV容量进行标准化时在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的组中与水组相比存在显著更低的死后LV容量(在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组中0.72±0.02对比在水组中0.79±0.08;p=0.0019)(表12;图10)。
疤痕周长、疤痕厚度以及扩展指数
在处理之后6周,组织学分析揭示,LV非疤痕周长在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组(15.4±0.4mm)中与水组(13.7±0.6mm,p=0.02)相比显著更长(图11A)。另外,疤痕周长在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组(9.9±0.6mm)中与水组(12.1±0.7%,p=0.025)相比显著更小(图11B)。数据还显示,用总LV周长的百分比表示的疤痕周长在D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2组(39.7±2.2%)中与水组(47.4±0.03%,p=0.024)相比显著更小(表13;图11C)。用[LV腔面积/总LV面积×间隔厚度/疤痕厚度]表示的疤痕厚度、间隔厚度以及扩展指数在两个组之间是相当的(表13)。
肺重量(流体超负荷的度量)
测量肺干重和湿重,并且干/湿的比率在两个组中是类似的。
数据展示,在大鼠中通过左冠状动脉结扎诱导心肌梗塞后2小时开始使用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的长期疗法在处理之后6周改进心脏功能并且预防心肌梗塞后重塑。D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2减小疤痕周长而不会增加疤痕厚度,这是先前使用其它疗法未观测到的现象。
实施例3.D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH
2
对啮齿动物心脏衰竭模型中的梗塞后重
塑和心脏功能的影响
在这项研究中,在心脏衰竭的梗塞后模型中测试D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2以观察其是否将改进心脏功能并且引起有益的线粒体基因表达。
方法
如实施例2中所描述,大鼠经历永久冠状动脉结扎。将大鼠分成两个组并且经由植入每只动物中的微量渗透泵用200-300ng/ml的D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2或0.9%NaCl(盐水)连续处理六周。
在六周的时段之后,用超声心动描记术评估LV功能。另外,切除心脏并且使用四唑盐染色分析心脏组织的LV室容量。还收集在梗塞周围的交界区和偏远区中的心脏组织并且经历基因阵列分析以确定线粒体代谢中所涉及的基因的表达水平。
结果
图12显示,使用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的处理引起LV容量/心脏重量的减小。
数据显示,使用D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2的长期处理减少心脏衰竭的梗塞后模型中的LV扩张。
等效物
本发明并不限于本申请中所描述的特定实施方案,这些实施方案意图作为本发明的个别方面的单一说明。如本领域的技术人员将显而易见,在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以作出本发明的许多修改和变更。除了本文所列举的那些以外,在本发明的范围内的功能等效方法和装置将从前面的描述为本领域的技术人员显而易见。这类修改和变更意图处于随附权利要求书的范围内。本发明仅受限于随附权利要求书,连同这类权利要求书所赋予的等效物的完整范围。应了解,本发明并不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物系统,这些当然可以有变化。还应了解,本文所用的术语仅仅是出于描述特定实施方案的目的,并且不意图具限制性。
另外,在依据马库什组(Markushgroup)描述本公开的特征或方面的情况下,本领域的技术人员应认识到,本公开从而也依据马库什组的成员的任何个别成员或子组来描述。
如本领域的技术人员应了解,出于任何和所有目的,特别是就提供书面描述来说,本文所公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围和其子范围的组合。任何所列范围可以被容易地认可为充分描述相同的范围并且能够将这个范围至少分成两等分、三等分、四等分、五等分、十等分,等等。作为一个非限制性实例,本文所论述的每个范围可以被容易地分成下三分之一、中三分之一以及上三分之一,等等。如本领域的技术人员还应了解,诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等等的所有语言包括所列举的数字并且指的是随后可以分成如上文所论述的子范围的范围。最后,如本领域的技术人员应了解,范围包括每个个别的成员。因此,举例来说,具有1-3个单元的组指的是具有1、2或3个单元的组。类似地,具有1-5个单元的组指的是具有1、2、3、4或5个单元的组,等等。
本文所提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请以及公布以其全文引用的方式并入,包括所有图式和表格,达到其不会与本说明书的明确教义不一致的程度。
其它实施方案在以上权利要求书中阐述。
Claims (23)
1.一种治疗、预防或改善有需要的哺乳动物对象的左心室(LV)重塑的方法,所述方法包括向所述哺乳动物对象施用治疗有效量的芳香族阳离子肽,其中,所述芳香族阳离子肽包含D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2、或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法,其中,所述对象已经罹患心肌梗塞。
3.如权利要求2所述的方法,其中,所述心肌梗塞由以下一者或多者引起:高血压、缺血性心脏病、暴露于心脏毒性化合物、心肌炎、甲状腺疾病、病毒感染、牙龈炎、药物滥用、酒精滥用、心包炎、动脉粥样硬化、血管疾病、肥厚型心肌病、急性心肌梗塞、左心室收缩功能不全、冠状动脉绕道手术、饥饿、饮食失调以及遗传缺陷。
4.如权利要求1所述的方法,其中,所述芳香族阳离子肽是在心肌梗塞之后约0.5小时至4小时施用。
5.如权利要求1所述的方法,其中,所述经过治疗的对象与未施用所述肽的对照对象相比展现出增强的LV功能。
6.如权利要求5所述的方法,其中,增强的LV功能是由一个或多个选自由以下组成的组的生理度量因子来确定:减少的LV每搏量、增加的LV射血分数、增加的缩短分数、减少的梗塞扩展、改善的血液动力学以及减小的肺容量。
7.如权利要求1所述的方法,其中,所述对象是人类。
8.如权利要求1所述的方法,其中,所述肽是经口、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用。
9.如权利要求1所述的方法,进一步包括独立、依次或同时施用心血管剂至所述对象。
10.如权利要求9所述的方法,其中,所述心血管剂选自由以下组成的组:抗心律失常剂、血管扩张剂、抗心绞痛剂、皮质类固醇、强心苷、利尿剂、镇静剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血栓溶解剂、钙通道阻断剂、血栓素受体拮抗剂、自由基清除剂、抗血小板药、β-肾上腺素受体阻断药、α-受体阻断药、交感神经抑制剂、洋地黄制剂、正性肌力药、卡托普利以及抗高血脂药。
11.一种改善有需要的对象的LV功能的方法,所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的芳香族阳离子肽,其中,所述芳香族阳离子肽包含D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2、或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法,其中,改善的LV功能是由一个或多个选自由以下组成的组的生理因子来确定:减少的LV每搏量、增加的LV射血分数、增加的缩短分数、减少的梗塞扩展、改善的血液动力学以及减小的肺容量。
13.如权利要求11所述的方法,其中,所述肽是在心肌梗塞之后约0.5小时至4小时施用。
14.如权利要求11所述的方法,其中,所述肽是经口、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用。
15.如权利要求11所述的方法,进一步包括独立、依次或同时施用心血管剂至所述对象。
16.如权利要求15所述的方法,其中,所述心血管剂选自由以下组成的组:抗心律失常剂、血管扩张剂、抗心绞痛剂、皮质类固醇、强心苷、利尿剂、镇静剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血栓溶解剂、钙通道阻断剂、血栓素受体拮抗剂、自由基清除剂、抗血小板药、β-肾上腺素受体阻断药、α-受体阻断药、交感神经抑制剂、洋地黄制剂、正性肌力药、卡托普利以及抗高血脂药。
17.一种促进有需要的哺乳动物对象的线粒体生物发生、线粒体脂肪酸氧化、线粒体基因表达的恢复或其组合的方法,所述方法包括向所述哺乳动物对象施用治疗有效量的芳香族阳离子肽,其中,所述芳香族阳离子肽包含D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2、或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求17所述的方法,其中,促进线粒体生物发生包括稳定D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的交界区细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(PGC1)、NRF1、Tfam或其组合的表达水平。
19.如权利要求17所述的方法,其中,所述肽是在心肌梗塞之后约0.5小时至4小时施用。
20.如权利要求17所述的方法,其中,所述肽是经口、局部、全身、静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内施用。
21.如权利要求17所述的方法,其中,促进线粒体脂肪酸氧化包括稳定D-Arg-2′6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的交界区细胞中ERRa、PPARa、GLUT4、CD36或其组合的表达水平。
22.如权利要求17所述的方法,其中,线粒体基因表达的恢复包括D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2处理的交界区细胞中线粒体基因表达的增加。
23.如权利要求11至22中任一项所述的方法,其中,所述对象已经罹患心肌梗塞。
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