CN101904821A - 槲皮素纳米冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种槲皮素纳米冻干粉末及其制备方法。本发明冻干粉末由槲皮素、表面活性剂和冻干保护剂组成,遇水再分散后,其粒径为100~300nm。本发明提供的槲皮素纳米冻干粉末组成简单,选用的辅料为常用药用辅料,制备方法经济可靠,可工业化生产,具备产业化生产前景。本发明采用冷冻干燥法制备的槲皮素纳米冻干粉末显著增加了药物的贮存稳定性,并可进一步加工制成纳米固体制剂,制剂形式包括丸剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。
Description
技术领域:
本发明涉及一种槲皮素纳米冻干粉及其制备方法。
背景技术:
槲皮素(Quercetin)是一种天然黄酮类化合物,化学名为3,3’,4’,5,7-五羟基黄酮,分子式为C15H10O7。槲皮素广泛存在于植物界以及人类日常食用的食物中,如洋葱、苹果、葡萄、红酒、绿茶等,许多中药材,如槐米花蕾、地耳草、银杏叶、番石榴叶、贯叶连翘、菟丝子、地锦草、刺五加、满山红等,也都含有这种天然多酚类化合物。体外药理实验研究证明槲皮素不但具有抗氧化、抗炎及抗过敏等生物活性,还具有降低血脂、扩张冠状动脉、抗血小板聚集、抗肿瘤等多种药理作用,且毒副作用小,使用安全,有良好的临床应用前景。槲皮素可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长,其机制主要是抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡,抑制信号转导,影响细胞代谢和抑制肿瘤侵袭转移等。另外,槲皮素还可以提高肿瘤对其他抗肿瘤药物的敏感性,与许多抗肿瘤药物合用具有明显的协同作用,同时降低了药物对机体的毒副作用。
槲皮素的水溶性极差(约为20μg/ml),在胃肠道几乎不吸收,实验证明槲皮素在大鼠的口服生物利用度不到17%,在人体内更是只有1%,这使得槲皮素在临床实验中的药效与其体外实验结果相差甚远,极大限制了其在临床中的应用。中国专利公开号1813677制备了槲皮素脂质体粉针剂,改善了槲皮素在体内的吸收并提高了生物利用度。但脂质体不宜制备,成本极高,而且由于脂质体的成分易霉败,其制剂稳定性也很差。中国专利公开号1850070A采用固体脂质材料、乳化剂和助乳化剂为药物载体制备了槲皮素的固体脂质纳米粒,促进了药物的溶解与吸收。但固体脂质纳米粒制备工艺复杂,而且制备过程中使用的有机溶剂在纳米粒中的残留极大影响了制剂的安全性。
因此,本领域非常需要将槲皮素制成具有吸收好、毒性低、稳定性良好的制剂。
发明内容:
本发明的目的在于,克服现有技术的不足,为解决槲皮素口服吸收差、生物利用度低的问题,提供一种分散程度高、吸收好、稳定性好、成本低的槲皮素固体纳米冻干粉,同时提供一种该纳米冻干粉的制备工艺。本发明所述的一种槲皮素纳米冻干粉,是由槲皮素纳米混悬液经过冷冻干燥处理得到的稳定性良好的固体粉末制剂。
纳米混悬液(Nanosuspensions)是不借任何载体,由纯的药物粒子在少量的稳定剂的稳定作用下高度分散在分散介质中形成的亚微粒胶体分散系统,粒径一般在10~1000nm范围。目前,制备纳米混悬液的技术有湿磨法(Wet milling)、沉淀法(Precipitation)、微射流法(Microfluidization)、高压均质法(High pressurehomogenization)。高压均质法是使含有药物、稳定剂的粗混悬液高速通过一个非常狭窄的缝隙,由于空化作用、高速剪切力以及粒子间的碰撞产生的巨大能量使得药物粒子被粉碎为纳米粒子。高压均质法与其它方法相比,显示出许多优势:这种方法操作简便、耗时短、重现性好,通过调节均质压力和循环次数可以对产品的粒径进行方便地调节,获得不同大小粒径的纳米混悬液;所用设备高压均质机成本低,而且技术比较成熟,早先已被批准用于静脉注射产品脂肪乳剂的工业生产中;所得产品粒径小而均匀,理化稳定性好;适用范围广,能够应用于任何既不溶于水性溶剂又不溶于油性溶剂的难溶性药物。
与载体亚微粒给药系统相比,纳米混悬液有着独特的优势,其在制备过程中没有使用任何载体与有机溶剂,不但简化了制剂制备工艺,降低了生产成本,而且提高了用药安全性与稳定性。纳米混悬液可以显著提高难溶性药物的口服吸收生物利用度:药物被粉碎成纳米粒子后,巨大的药物表面积显著增加了药物的溶解度和溶解速率,大大改善了药物的吸收;纳米混悬液同时具有良好的生物黏附性,可以延长药物在吸收部位的滞留时间,增加了药物的吸收时间;纳米混悬液能够增加药物在胃肠道中的溶解度和溶解速率,使得药物在空腹状态下也能很好的溶解,这样无论食物存在与否跨膜转运都成了药物的吸收的限速步骤,从而使食物的存在与否引起的难溶性药物吸收差异得到有效消除。
纳米混悬液属于高度分散的亚微粒系统,具有较高的表面自由能,是一种热力学不稳定系统。液体状态下贮存,纳米粒子粒子容易发生聚集、粘连,以减小系统的表面自由能。为解决纳米混悬液的稳定性问题,本发明采用冷冻干燥技术,把纳米混悬液制备成冷冻干燥粉末,发明了一种稳定的槲皮素纳米冻干粉末。
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种槲皮素纳米冻干粉,其特征是用水稀释后能迅速再分散为纳米胶体混悬液,粒径为100~300nm。其纳米冻干粉原料组成如下:
槲皮素10~100份
表面活性剂5~200份
冻干保护剂10~100份
其中所述的表面活性剂可以是大豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆(F68)、吐温80、脱氧胆酸钠(SDC)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),甲基纤维素(MC)中的一种或其任意混合物。表面活性剂在高压均质的过程中可以吸附或结合到药物微粒表面,通过提供静电斥力或空间阻力来阻止纳米粒子的聚集、成团,增加药物纳米系统的稳定性。所述的冻干保护剂多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。
本发明的第二个技术问题是提供槲皮素纳米冻干粉的制备方法,包括以下步骤:
第一步,利用高压均质技术制备槲皮素纳米混悬液,其制备方法包括如下步骤:
(1)将0.5~20重量份表面活性剂溶解或分散于100体积份双蒸水中,得分散介质A;
(2)将1~10重量份槲皮素分散于分散介质A中,并在10000~20000rmp下高速剪切1~3min,得初级混悬液B;
(3)将B采用高压均质法在100~500bar下循环2~5次,最后在1300~2000bar下循环10~20次,即得槲皮素纳米混悬液C。通过调节压力和循环次数可以得到不同大小的粒径。
表面活性剂在本发明中所起的作用是稳定作用,选自大豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆(F68)、吐温80、脱氧胆酸钠(SDC)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、羟丙基甲基纤维素(HPMC),甲基纤维素(MC)中的一种或其任意混合物。在高压均质过程中,表面活性剂在溶剂中迅速分散并吸附或结合到药物微粒表面,通过提供静电斥力以及空间位阻效应来阻止药物纳米粒子之间的聚集、粘连。通过高压均质处理,含有药物、稳定剂以及水的粗混悬液高速通过一个非常狭窄的缝隙,由于空化作用、高速剪切力以及粒子间的碰撞产生的巨大能量使得药物粒子被粉碎为纳米粒子。由于高压均质阀间的缝隙十分狭小,为避免大颗粒可能对缝隙造成的堵塞,粗混悬液需经过高速剪切机预处理,而且在高压均质前用100~500bar的低压均质2~5个循环,再在1300~2000bar下循环10~20次,得到槲皮素纳米混悬液。纳米混悬液的粒径大小可以通过改变均质压力和循环次数方便地调节。本发明提供的技术未使用任何有机溶剂,避免了因制剂中有机溶剂的残留给患者带来的毒副作用,提高了用药的安全性。
第二步通过冷冻干燥制得稳定的纳米冻干粉,所得的冻干制品经过适量蒸馏水稀释后可快速再分散成均匀的纳米胶体混悬液,平均粒径100~300nm。其制备方法包括以下步骤:
(4)在槲皮素纳米混悬液C中加入1~10重量份冻干保护剂,搅拌均匀,经0.22μm微孔滤膜过滤,分装到10ml西林瓶中,液面高度为1~2cm。
(5)将装有槲皮素纳米混悬液的西林瓶置-80℃的超低温冰箱中冷冻12~36h,取出,然后迅速移入冷冻干燥机中,-40℃、0.10mbar条件下冻干24~36h,逐渐升温至35℃,并保温2~4h,得槲皮素纳米冻干粉末。
本发明制得的槲皮素纳米冻干粉,解决了纳米分散系统表面自由能高,易聚集的问题,提高了制剂的稳定性。所述的冻干保护剂为多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。冻干保护剂可以在冷冻干燥前加入,也可以在一开始同表面活性剂一起溶解到分散介质中。
本发明要解决的第三个技术问题是提供槲皮素纳米冻干粉末在制备纳米固体制剂中的应用。本发明提供的纳米冻干粉可以进一步制成可供口服的口服纳米固体制剂:可以把纳米冻干粉加入稀释剂后根据临床需要的剂量直接填充成胶囊剂,也可以将槲皮素纳米混悬液作为黏合剂加入到辅料中加工制成颗粒剂、丸剂,或进一步压制成片剂。由于纳米槲皮素的表面积巨大,经口服后在胃肠道中的溶解性大大增加,可以显著改善药物吸收,增加药物的生物利用度。
本发明槲皮素纳米冻干粉较之现有技术所具有的优点:1)由于本发明槲皮素纳米粒子的制备过程中未使用任何有机溶剂,避免了由于残留的有机溶剂带来的毒副作用。2)本发明提供的这种槲皮素纳米冻干粉末,组成简单,成本低廉,所选取的辅料均为常用药用辅料。3)加入蒸馏水轻轻振摇即刻稀释分散呈均匀的纳米混悬液,粒径在100~300nm之间,与原料药相比,槲皮素纳米冻干粉在水中的溶解度提高了约90倍。4)本发明槲皮素纳米混悬液制造方法采用高压均质法,操作简便、省时,易实现工业化生产。再分散药物纳米冻干粉的制造方法采用冷冻干燥,具备产业化生产前景。
附图说明:
图1是实施例1中槲皮素与泊洛沙姆、卵磷脂形成的纳米冻干粉再分散后的光学电镜照片(×1,000);图2是实施例2制成的纳米冻干粉再分散后的粒径分布图。
具体实施方式:
本发明结合结合实例做进一步说明,但所作实施例并不是对本发明的限制。
实施例1:
精密称取0.75g泊洛沙姆(F68),0.25g卵磷脂,分散于200ml双蒸水中,构成分散介质。加入槲皮素3g,采用高速剪切机在12000rpm下剪切1min,得初混悬液。然后初混悬液在高压均质机中150bar下循环2次,500bar下循环5次,1300bar下循环20次,即得槲皮素纳米混悬液。
吸取混悬液适量,滴于载玻片上,压上盖玻片后,在光学显微镜下(放大1000倍)进行观察,为近方体细小颗粒,分散均匀,未见粘连,粒径在100~300nm之间。
取2ml槲皮素纳米混悬液置于10ml西林瓶中,加入0.1g甘露醇,搅拌均匀后,置超低温冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,得到槲皮素纳米冻干粉末。
取槲皮素纳米冻干粉适量于双蒸水中,手摇振荡再分散1min,光学显微镜下观察,粒子分散均匀,未见粘连,形态和粒径未见改变。
实施例2:
精密称取0.5g羟丙基甲基纤维素(HPMC),0.5g泊洛沙姆(F68),5g海藻糖于100ml双蒸水中,加入2g的槲皮素粉末,10000rpm高速剪切2min,制得初级混悬液,然后将初级混悬液在高压均质机中150bar下循环2次,500bar下循环2次,1500bar下循环15次,即得槲皮素纳米混悬液。
吸取混悬液适量,滴于铜网上,用2%的磷钨酸溶液负染,自然干燥后在透射电镜下(TEM)观察,为近方体实体粒子,分散均匀,未见粘连,粒径在100~400nm之间。取混悬液适量,用Zetasizer 3000HS测定粒径分布,发现粒径基本呈正态分布,平均粒径为223.4nm。
量取上述混悬液2ml于10ml的西林瓶中,置超低温冰箱-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 24h,逐渐升温至35℃,并保温2h,得到槲皮素纳米冻干粉末。
取槲皮素纳米冻干粉适量于双蒸水中,手摇振荡再分散1min,透射电镜下观察,粒子分散均匀,未见粘连,形态和粒径未见改变。Zetasizer 3000HS测定再分散后粒径分布未见明显变化,平均粒径为225nm。
实施例3:
精密称取2g吐温80,1g甲基纤维素(MC),0.5g脱氧胆酸钠(SDC)于200ml双蒸水中,加入10g的槲皮素粉末,12000rpm高速剪切1min,制得初级混悬液,然后将初级混悬液在高压均质机中200bar下循环2次,600bar下循环4次,1500bar下循环15次,得槲皮素纳米混悬液。
量取2ml所制得的混悬液置于10ml的西林瓶中,加入0.12g蔗糖,搅拌均匀后置超低温冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,得到槲皮素纳米冻干粉末。
实施例4:
精密称取2g聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL),1.5g大豆磷脂于200ml双蒸水中,加入10g的槲皮素粉末,12000rpm高速剪切1min,制得初级混悬液,然后将初级混悬液在高压均质机中200bar下循环2次,600bar下循环4次,1500bar下循环20次,得槲皮素纳米混悬液。
量取2ml所制得的混悬液置于10ml的西林瓶中,加入0.12g麦芽糖,搅拌均匀后置超低温冰箱中-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,得到槲皮素纳米冻干粉末。
实施例5:
精密称取1g羟丙基甲基纤维素(HPMC),5g乳糖于100ml双蒸水中,充分溶解后,加入2g的槲皮素粉末,20000rpm高速剪切1min,制得初级混悬液,然后将初级混悬液在高压均质机中200bar下循环2次,600bar下循环4次,1500bar下循环20次,得槲皮素纳米混悬液。
以上制备的纳米混悬液分装在50个10ml的西林瓶中,液面高度1~2cm。置超低温冰箱-80℃预冻24h,然后放入冷冻干燥机中-40℃、0.10mbar 36h,逐渐升温至35℃,并保温2h,得到槲皮素纳米冻干粉末。
所得到的槲皮素纳米冻干粉室温条件下放置,于1、2、3月取样,观察其外观,采用Zetasizer 3000HS检测其再分散后的平均粒径,并用紫外分光光度计进行含量测定,检测波长为373nm,结果见表1。
实验结果表明,本发明的槲皮素纳米冻干粉加入蒸馏水迅速再分散为均匀的纳米混悬液;本发明冻干粉长期稳定性良好,3个月后外观、粒径均无变化,从而提高了临床用药的安全性,并有利于药物的运输与储存。
表1槲皮素纳米冻干粉的长期稳定性试验结果
Claims (8)
1.一种槲皮素纳米冻干粉末,其特征在于,包含以下组分及含量比:
槲皮素10~100份
表面活性剂5~200份
冻干保护剂10~100份
2.根据权利要求1所述的槲皮素纳米冻干粉末,其特征在于:所述的槲皮素纳米冻干粉末遇水再分散后,平均粒径小于300nm。
3.根据权利要求1所述的槲皮素纳米冻干粉末,其特征在于,所述的表面活性剂选自大豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆(F68)、吐温80、脱氧胆酸钠(SDC)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)中的一种或其任意混合物。
4.根据权利要求1所述的槲皮素纳米冻干粉末,其特征在于,所述的冻干保护剂为多糖或者多元醇,选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇中的一种或其任意混合物。
5.如权利要求1所述的槲皮素纳米冻干粉末,其特征在于制备方法包含以下步骤:
(1)将0.5~20重量份表面活性剂溶解或分散于100体积份双蒸水中,得分散介质A;
(2)将1~10重量份槲皮素分散于A中,并在10000~20000rmp下高速剪切处理1~3min,得初级混悬液B;
(3)将B采用高压均质法在100~500bar下循环2~5次,最后在1500~2000bar下循环10~20次,得槲皮素纳米混悬液C;
(4)在C中加入1~10重量份冻干保护剂,搅拌均匀,经过微孔滤膜过滤后,冷冻干燥处理,即得槲皮素纳米冻干粉末。
6.根据权利要求1或5所述的槲皮素纳米冻干粉,其特征在于:冷冻干燥处理通过以下步骤实现:
将槲皮素纳米混悬液分装到10ml西林瓶中,液面高度为1~2cm,将装有槲皮素纳米混悬液的西林瓶置-80℃的超低温冰箱中冷冻12~36h,取出,然后迅速移入冷冻干燥机中,-40℃、0.10mbar条件下冻干24~36h,逐渐升温至35℃,并保温2~4h,得到槲皮素纳米冻干粉末。
7.权利要求1或5~6任其一所述的槲皮素纳米冻干粉末在制备纳米固体制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述纳米固体制剂形式是丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101208 |