CN108969516A - 槲皮素在制备治疗胆汁淤积产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了本发明涉及医药领域，具体涉及槲皮素及其衍生物的一种医药新用途，即槲皮素及其衍生物具有治疗胆汁淤积的作用。试验表明，槲皮素类化合物通过上调胆汁淤积大鼠肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4和肾脏转运体Mrp4、Oat3以及肝脏核受体FXR的表达，减少血清以及肝组织中的毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度，并增加其在胆汁、肾脏组织以及尿液中的浓度，起到治疗胆汁淤积的作用。

Description

槲皮素在制备治疗胆汁淤积产品中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及槲皮素在制备治疗胆汁淤积产品中的应用。
背景技术
胆汁淤积(Cholestasis)是指体内胆汁的吸收、转化、排泄过程出现障碍，导致胆汁大量蓄积在肝内进而引发肝毒性、产生肝损伤的过程。胆汁淤积在临床上通常表现为黄疸，并常常伴随疲劳及皮肤瘙痒。根据发病原因的不同，临床上将其分为肝内型胆汁淤积和肝外性胆汁淤积。
肝外胆汁淤积是指肝外及肝门处大胆管处发生阻塞，导致到达十二指肠的胆汁减少所引起胆汁淤积。出现肝外胆汁淤积现象的主要原因有：胆汁胆管腔内堵塞而发生淤胆如结石、寄生虫(蛔虫、华支睾吸虫)、还有胆管变窄而发生淤胆，例如炎症、肿瘤、外伤、腔外肿瘤或淋巴结压迫等。目前对于肝外胆汁淤积的治疗主要采用手术手段。
肝内胆汁淤积是由于某种原因导致的肝细胞实质性病变从而造成肝细胞胆汁排泄功能异常或毛细胆管胆汁摄取功能紊乱，继而发生病变产生胆汁淤积，所以又称为肝细胞性胆汁淤积。
胆酸盐是胆汁酸的主要成分，在人体中胆酸盐的总量接近2-3g，其中近95％的成分是由胆酸(Cholic acid，CA)、鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic acid，CACA)和去氧胆酸(Deoxycholic acid，DCA)组成，而其余5％是由石胆酸(Lithocholic acid，LCA)、熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)和其他一些微量胆酸盐组成。
疏水型胆酸盐(如CDCA、DCA和LCA)在肝细胞内的蓄积是胆汁淤积型肝炎造成肝损伤的主要原因之一，疏水型胆酸盐可使肝细胞膨胀肿大并使胞内胆红素大量蓄积，同时也会使胞内线粒体膨胀肿大，从而影响其功能。在胆汁淤积条件下，肝细胞的分泌功能受损，使得胆酸盐外排入胆道的数量减少，破坏了胆酸盐在机体内的稳态，并造成毒性胆酸盐在肝脏内的浓度急剧上升产生肝细胞毒性，同时肝细胞会代偿性地将细胞内的胆酸盐排入血中以缓解胆酸盐在细胞内的蓄积，所以会造成血液中胆酸盐的浓度上升。胆酸盐在肝细胞中的蓄积诱导细胞死亡都是胆汁淤积型肝炎造成肝损伤的主要途径。
胆酸盐在胆汁中的浓缩是一个主动转运过程：肝脏对胆酸盐的摄取起始于肝细胞基底侧膜，肝细胞基底侧膜通直接与肝门静脉血浆接触，基底侧膜的转运体可将存在于血液中的胆酸盐转运进入肝细胞。
肝细胞基底侧细胞膜转运体主要有：(1)牛磺胆汁酸钠共转运多肽NTCP(Na+-taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP)，(2)有机阴离子转运多肽OATPs(organic anion transporting polypeptides，OATPs)，(3)多药耐药蛋白家族MRPs(multidrug resistance proteins，MRPs)。
肝细胞顶端细胞膜转运体主要有：(1)胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)，(2)多药耐药转运体2。
小肠上皮细胞膜转运体，主要为分布在回肠末端上皮细胞顶端的Na+依赖性胆盐转运体(apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT)。
肾小管上皮细胞膜转运体主要有：(1)有机阴离子转运体(Organic aniontransporters，OATs)，(2)多药耐药转运体家族MRPs中的MRP2和MRP4。
因此，肝胆转运系统和肾脏转运系统对于胆酸盐及其结合物在体内的摄取和排泄有重要意义。
临床上对于胆汁淤积综合症暂时没有特效药或治疗手段，其主要治疗手段是：基础病因治疗、药物治疗和肝移植。其中药物治疗是胆汁淤积临床治疗中最重要也是最常用的治疗手段，目前临床上常用的治疗胆汁淤积药物有：熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸、考来烯胺、茴三硫等，其中熊去氧胆酸与S腺苷蛋氨酸治疗效果较优而在临床上广泛使用。熊去氧胆酸是唯一被FDA推荐为胆汁淤积首选且有效的药物。
而槲皮素(Quercetin)是一种多羟基黄酮类化合物，植物中含量较高，多以甙的形式存在，如芦丁(芸香甙)、槲皮甙、金丝桃甙等。经酸水解可得到槲皮素，具有多种生物活性及很高的药用价值。槲皮素广泛存在于植物的花、叶、果实中，已知有多种中草药中含有槲皮素，如槐米、槐花、丹皮、菊花、车前子、桑寄生、银杏叶、贯叶连翘、鱼腥草、山楂等。槲皮素不仅在自然界中广泛分布，其药理作用也很广泛，如抗癌、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌作用以及心血管系统保护作用等。槲皮素的化学结构如下：
但关于槲皮素在治疗胆汁淤积的用途尚未见有报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种槲皮素及其衍生物的医药新用途，即槲皮素、槲皮素的衍生物或含槲皮素的植物提取物具有治疗胆汁淤积的作用。具体涉及槲皮素类化合物通过促进胆汁淤积大鼠肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4和肾脏转运体Mrp4、Oat3以及肝脏核受体FXR的表达，减少肝脏组织和血清中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度，增加肾脏组织、胆汁和尿液中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度，起到治疗胆汁淤积的作用。
本发明提出的槲皮素、槲皮素的衍生物或含槲皮素的植物提取物在制备产品中的应用，所述产品的功能具有如下(1)至(6)中至少一种：
(1)促进肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4的表达；
(2)促进肾脏转运体Mrp4、Oat3的表达；
(3)促进肝脏核受体FXR的表达；
(4)减少肝脏组织和血清中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(5)增加肾脏组织、胆汁和尿液中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(6)治疗胆汁淤积。
优选地，槲皮素的衍生物为对槲皮素进行酯化、醚化、以及母环修饰的化合物。
优选地，产品为药物。
优选地，产品为片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
本发明还提出的一种产品，其活性成分为槲皮素、槲皮素的衍生物或含槲皮素的植物提取物；所述产品的功能具有如下(1)至(6)中至少一种：
(1)促进肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4的表达；
(2)促进肾脏转运体Mrp4、Oat3的表达；
(3)促进肝脏核受体FXR的表达；
(4)减少肝脏组织和血清中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(5)增加肾脏组织、胆汁和尿液中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(6)治疗胆汁淤积。
优选地，槲皮素的衍生物为对槲皮素进行酯化、醚化、以及母环修饰的化合物。
优选地，产品为药物。
优选地，产品为片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
本发明涉及的槲皮素、槲皮素的衍生物或含槲皮素的植物提取物具有：促进肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4的表达；促进肾脏转运体Mrp4、Oat3的表达；促进肝脏核受体FXR的表达；减少肝脏组织和血清中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；增加肾脏组织、胆汁和尿液中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；治疗胆汁淤积。
附图说明
图1为槲皮素干预对胆汁流速的影响；其中▲为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图2为槲皮素干预对血清中丙氨酸转氨酶含量的影响；其中▲为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图3为槲皮素干预对血清中谷草转氨酶含量的影响。
图4为槲皮素干预对血清中碱性磷酸酶含量的影响。
图5为槲皮素干预对血清中总胆红素含量的影响；其中▲为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图6为槲皮素干预对血清中总胆酸含量的影响；其中▲为与正常组相比，P＜0.05；**为与模型组组相比，P＜0.01。
图7为对照组正常大鼠肝组织生理切片图。
图8为模型组大鼠肝组织病理切片图；其中①为肝细胞局部坏死，②为肝窦扩张，③为胆管扩张。
图9为槲皮素组大鼠肝组织病理切片图。
图10为熊去氧胆酸组大鼠肝组织病理切片图。
图11为各组血清、肝脏组织、肾脏组织、胆汁及尿液中石胆酸的浓度；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图12为各组血清、肝脏组织、肾脏组织、胆汁及尿液中牛磺鹅去氧胆酸的浓度；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图13为各组血清、肝脏组织、肾脏组织、胆汁及尿液中鹅去氧胆酸的浓度；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图14为各组血清、肝脏组织、肾脏组织、胆汁及尿液中去氧胆酸的浓度。
图15为各组大鼠肝脏转运体Oatp2表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；**为与模型组组相比，P＜0.01。
图16为各组大鼠肝脏转运体Ntcp表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图17为各组大鼠肝脏转运体Bsep表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图18为各组大鼠肝脏转运体Mrp2表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；**为与模型组组相比，P＜0.01。
图19为各组大鼠肝脏转运体Mrp4表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；**为与模型组组相比，P＜0.01。
图20为各组大鼠肾脏转运体Mrp2表达量。
图21为各组大鼠肾脏转运体Mrp4表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图22为各组大鼠肾脏转运体Oat3表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图23为各组大鼠肝脏核受体FXR表达量；其中#为与正常组相比，P＜0.05；*为与模型组组相比，P＜0.05。
图24为各组大鼠肝脏核受体CAR表达量。
图25为各组大鼠肝脏核受体PXR表达量。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1槲皮素对雌激素诱导的大鼠胆汁淤积的治疗作用
通过连续给Wistar雄性大鼠皮下注射炔雌醇丙二醇溶液(EE,2mg/kg/d)14天建立大鼠慢性内源性胆汁淤积模型。造模的同时，分别灌胃给予生理盐水、槲皮素(55.62mg/kg/d)、以及阳性药物UDCA(60mg/kg/d)14d。
14d后用乙醚将大鼠麻醉固定后，行胆管插管术后使用PE管收集胆汁1h，测定胆汁流速，其试验结果如图1所示。
胆汁流速主要反应胆汁在肝胆系统的摄取及外排是否正常。大鼠皮下注射EE 14天后，模型组大鼠的胆汁流速明显低于对照组大鼠(P＜0.05)，表明大鼠胆汁淤积模型造模成功；而槲皮素组较模型组胆汁流速也明显升高(P＜0.05)，可见槲皮素与UDCA都能够明显改善肝脏对胆汁的分泌和排泄功能，提高胆酸盐在肝细胞间的穿梭运动速率，降低肝细胞中胆酸盐的蓄积。
实施例2槲皮素对胆汁淤积大鼠血清生化指标的影响
用乙醚将大鼠麻醉后，腹主动脉取血，并将其置于用促凝剂涮洗过的试管中，离心后收集上层血清，将收集的血清样品放入生化分析仪中进行检测，分别测定大鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)和总胆酸(TBA)的含量，其试验结果如图2-6所示。
在本实验中，大鼠经皮下注射EE 14天后，模型组大鼠与对照组相比，TBA和TBIL显著性升高(P＜0.05)，说明大鼠胆汁淤积模型造模成功。
给药各组的TBA含量较模型组均显著性下降(P＜0.05)，其中槲皮素组和UDCA组下降幅度较大(P＜0.01)，并且较对照组无显著性差异(P＞0.05)，表明槲皮素、UDCA都能促进肝细胞对血液中胆酸盐的摄取作用，减少胆酸盐在血液中的蓄积，其中槲皮素以及UDCA对肝脏摄取功能的促进作用更为显著，并能使血液中的胆酸盐含量恢复到正常水平。
给药各组中TBIL含量较模型组呈下降趋势，其中槲皮素组和UDCA组显著性下降(P＜0.05)，但较对照组还是偏高(P＜0.05)，提示槲皮素和UDCA同样能够增加肝细胞对血液中胆红素的摄取功能，减少胆红素可能对其他器官造成的损伤，但其都未能完全清除血中多余的胆红素，使其降低到正常水平。
以上这些变化都表明，在灌胃给予槲皮素和UDCA后，使胆汁淤积对大鼠肝脏造成的肝损伤得到了较好的修复，并促进其血管侧膜的摄取功能。
实施例3槲皮素对胆汁淤积大鼠肝组织结构的影响
完成大鼠腹主动脉采血后，取部分肝脏组织浸泡在10％的甲醛溶液中固定24h，取材脱水，并包埋于石蜡中，切片后HE染色并用树胶封存，制作成大鼠肝脏组织病理切片，将制作好的病理切片放置于用光学显微镜下，观察大鼠肝脏组织结构的变化，其试验结果如图7-10所示。
在本实验中，对照组中肝组织结构与细胞形态均正常。EE皮下注射14天后，模型组与对照组相比，肝组织中出现毛细胆管增生、炎症细胞浸润并且可见静脉扩张淤血以及局部肝细胞坏死，表明大鼠胆汁淤积模型造模成功。在槲皮素组与UDCA组中，肝脏病变明显减轻，细胞结构基本恢复正常，仅可见少量轻微炎症细胞浸润，可见槲皮素对大鼠胆汁淤积具有明显治疗作用，并且其治疗效果与阳性药物UDCA相同。
实施例4槲皮素对胆汁淤积大鼠血清、肝脏组织以及胆汁中毒性胆酸盐TCDCA、CDCA、LCA以及DCA的影响
胆汁淤积模型造模完成，将各组大鼠禁食并放入代谢笼中，每隔2h收集一次尿液，共收集10h尿液，备用。分别收集各组大鼠血清、肝组织、胆汁、肾组织以及尿液样品，并应用LC-MS/MS测定各个样品中的胆酸盐浓度。
样品处理：
血液样品：将收集到的大鼠血液14000r离心5min，取上清液备用。
肝脏组织、肾脏组织样品：称取0.3g肝脏、肾脏组织，置于玻璃匀浆管中加入900μL乙腈匀浆，将匀浆液离心，取上清液备用。
胆汁样品的处理：将采集到的胆汁用生理盐水稀释100倍后，取上清液备用。
尿液样品的处理：将采集到的尿液用生理盐水稀释10倍后，取上清液备用。
取各样品上清液50μL分别加入50μL甲醇溶液、d4-CDCA溶液与NDCA溶液，涡旋30min使之充分混匀，再14000r离心5min后取上清液，将最后所得样品加入进样瓶中，应用LC-MS/MS测定样品中的药物浓度，其结果如图11-14所示。
在肾脏组织中，模型组大鼠中TCDCA、CDCA、LCA的浓度较对照组大鼠明显升高(P＜0.05)。槲皮素组中，TCDCA、CDCA与LCA的肾脏组织浓度较模型组明显升高(P＜0.05)，而UDCA组大鼠的肾脏组织中只有LCA的浓度较模型组升高(P＜0.05)。无论是正常组、模型组还是各干预组其DCA肾脏组织浓度之间均无显著性差异(P＞0.05)。
与对照组相比，具有肝细胞毒性的疏水性胆酸盐CDCA和已经被证明能够诱导肝细胞凋亡的TCDCA在模型组中血清、肝脏组织、胆汁、肾脏组织中的浓度均显著性升高，而在尿液中的浓度降低。槲皮素组、UDCA组与胆汁淤积模型组相比，其血清与肝脏中CDCA、TCDCA的浓度都明显降低，且胆汁中浓度均明显升高，表明槲皮素与UDCA都能够增加肝脏组织对CDCA与TCDCA的摄取与外排，增加其在胆汁中的排泄量。与模型组相比，槲皮素组肾脏组织中的TCDCA、CDCA和LAC浓度明显升高(P＜0.05)，且10h的尿排总量也显著增加(P＜0.05)，表明槲皮素都能够增加肾脏对TCDCA、CDCA和LCA的摄取与外排作用，从而有利于消除TCDCA、CDCA和LCA在体内的蓄积，这可能是其治疗胆汁淤积症的机制之一。
值得注意的是，与模型组相比槲皮素和UDCA组的血清中的LCA浓度均显著下降(P＜0.05)，但对肝脏组织与胆汁中LCA浓度影响不大(P＞0.05)，提示槲皮素和UDCA可能均未增加肝细胞对LCA的摄取和外排功能。
而与模型组相比，槲皮素组肾脏组织和尿液中的LCA浓度明显上升，表明其能够增加肾脏对LCA的摄取和外排是血中LCA浓度显著降低的一个重要因素，但UDCA既不增加肾对LCA的摄取又不增加其外排。
实施例5槲皮素对胆汁淤积大鼠肝脏转运体、核受体与肾脏转运体的影响
新鲜的组织放入-80℃冰箱中保存，解冻后置于4℃RIPA裂解液中匀浆，将匀浆液用液氮快速冰冻后室温放置使其完全溶解，重复此过程3次后于超声仪中超声5min，使细胞破裂，用转速为14000r的离心机将组织进行离心处理，10min后取上清液，得到蛋白，测定蛋白浓度。蛋白加入buffer后于95℃水中5min使蛋白变性，再保存于-20℃冰箱中以备后续试验使用。
另配置8％的分离胶后缓慢加入蒸馏水以防止胶凝固过程中水分蒸发，放置1h后到处蒸馏水并用滤纸小心吸附残留的水滴，配置5％浓缩胶，在温度为25℃的环境中，使其静止聚合，加入电泳液，加入之前准备好的样品，电泳45min后使用湿转法进行转膜。转膜完成后，进行抗体与靶抗原的结合。然后进行曝光和显影。用Image J处理软件处理图片(目标蛋白的灰度值与内参β-actin灰度值之比就是某样品目标蛋白的相对含量)。数据由SPSS统计学软件进行分析，其实验结果如图15-25所示。
与对照组相比，模型组大鼠肝脏转运体Bsep、Ntcp、Mrp2、Mrp4、Oatp2和肾脏转运体Mrp4、Oat3以及肝脏核受体FXR的表达量均显著降低(P＜0.05)，此结果与胆汁淤积患者其肝细胞膜转运体Oatp2、Ntcp、Mrp2及Bsep表达情况一致，表明EE诱导大鼠胆汁淤积模型与人类胆汁淤积的发病机制相似，使得EE诱导大鼠胆汁淤积模型的临床意义更大。
分别分布于肝细胞基底侧膜和顶侧膜的Ntcp和Bsep负责主要胆酸盐及其结合物的摄取与外排，“Ntcp-Bsep”途径可以转运体内超过80％的结合型胆酸盐和不超过50％的非结合胆酸盐离子，其经典底物包括CDCA与TCDCA。在本实验中，与模型组相比，槲皮素组与UDCA组大鼠Ntcp与Bsep均显著升高(P＜0.05)，提示槲皮素以及UDCA均能够提高肝脏对毒性胆酸盐TCDCA和CDCA的摄取与外排功能，增加TCDCA和CDCA在胆汁中的排泄量。这可能也是槲皮素组与UDCA组大鼠血清及肝脏组织中TCDCA与CDCA浓度显著降低，并在胆汁中明显升高，从而减少其在体内的蓄积，减轻其对肝脏损害的主要原因。
同样分布于肝细胞基底侧膜的Oatp2主要负责部分胆酸盐和胆红素及其结合物的转运。在本实验中，与模型组相比，槲皮素组与UDCA组大鼠Oatp2均显著降低(P＜0.05)，提示槲皮素以及UDCA可通过下调Oatp2的表达来减少其他毒性物质(如胆红素)进入肝脏，防止其对肝脏造成进一步损伤。
肝细胞顶侧膜转运体Mrp2可将肝脏中的胆酸盐转运至胆汁中，其主要转运二价的胆酸盐结合物，肝脏内的游离性胆酸盐如CDCA，可与硫磺酸或葡萄糖醛酸结合形成二价的胆酸盐结合物，从而成为Mrp2的底物并由其介导转运至胆汁中。本实验中，槲皮素组与UDCA组大鼠中肝脏Mrp2表达量较模型组与对照组均显著升高(P＜0.05)，可见槲皮素以及UDCA均可通过增加Mrp2的表达量来增加肝内游离型胆酸盐的外排，这可能是这些药物降低体内CDCA以及其他游离型胆酸盐的另一重要机制。
分布于基底侧膜的Mrp4可将肝脏中的胆酸盐外排至血液中，以缓解胆酸盐浓度过高时对肝细胞的损伤，这些胆酸盐排入血液后进入全身循环流经肾脏，被肾小管上皮细胞基底侧膜转运体Oat3摄取进入肾脏组织中，再由顶侧膜转运体Mrp2与Mrp4介导排入尿液，并最终随尿液排出体外。本实验的结果显示：槲皮素组中，肝脏Mrp4与肾脏Oat3、Mrp4表达较模型组显著增加(P＜0.05)，由此可见槲皮素可提高肾脏上皮细胞对胆酸盐的摄取和外排功能来增加胆酸盐尿液排泄，从而减少其体内蓄积；在UDCA组中，肝脏Mrp4表达较模型组升高(P＜0.05)，而肾脏Oat3、Mrp4表达均无显著变化(P＞0.05)，推测UDCA对胆酸盐尿排泄的影响不是通过肾脏Oat3、Mrp4而是通过其他通路来实现。
肝脏中转运体的表达受到肝脏中核受体的调控，主要的核受体有FXR、PXR和CAR，其中FXR作为体内的“胆酸盐感受器”，是调节体内胆酸盐分泌、排泄和代谢的关键因子，Bsep、Mrp2作为其靶基因可被FXR正向调节而表达量上升，所以核受体表达变化可能会引起胆酸盐摄取或排泄的变化。在本实验中，槲皮素组与UDCA组大鼠肝脏核受体FXR较模型组升高，说明槲皮素与UDCA可通过增加FXR表达量来诱导Bsep与Mrp2表达，加速胆酸盐的胆汁排泄而达到清除肝内胆酸盐的目的。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.槲皮素、槲皮素的衍生物或含槲皮素的植物提取物在制备产品中的应用，所述产品的功能具有如下(1)至(6)中至少一种：
(1)促进肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4的表达；
(2)促进肾脏转运体Mrp4、Oat3的表达；
(3)促进肝脏核受体FXR的表达；
(4)减少肝脏组织和血清中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(5)增加肾脏组织、胆汁和尿液中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(6)治疗胆汁淤积。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述槲皮素的衍生物为对槲皮素进行酯化、醚化、以及母环修饰的化合物。
3.根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述产品为药物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述产品为片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
5.一种产品，其活性成分为槲皮素、槲皮素的衍生物或含槲皮素的植物提取物；所述产品的功能具有如下(1)至(6)中至少一种：
(1)促进肝脏转运体Ntcp、Bsep、Mrp2、Mrp4的表达；
(2)促进肾脏转运体Mrp4、Oat3的表达；
(3)促进肝脏核受体FXR的表达；
(4)减少肝脏组织和血清中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(5)增加肾脏组织、胆汁和尿液中毒性胆酸盐CDCA和TCDCA的浓度；
(6)治疗胆汁淤积。
6.根据权利5所述的产品，其特征在于，所述槲皮素的衍生物为对槲皮素进行酯化、醚化、以及母环修饰的化合物。
7.根据权利5-6任一项所述的产品，其特征在于，所述产品为药物。
8.根据权利5-7任一项所述的产品，其特征在于，所述产品为片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
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CN113876789A (zh) * 2021-10-28 2022-01-04 兰州大学第一医院 Licraside用于制备治疗胆汁淤积药物的新用途

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