CN114886856A - 一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，更具体而言，涉及一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用。一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法具体步骤如下：将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有稳定剂的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；将奥司他韦混悬在的超声条件下，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；将奥司他韦纳米粒、助悬剂、部分量填充剂和柠檬酸二氢钠混合后干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；将剩余量填充剂与二氧化钛混匀后，加入奥司他韦纳米颗粒和矫味剂再次混匀，制得奥司他韦纳米干混悬剂。采用溶剂沉淀法和超声法制备，提高其体内吸收量增加生物利用度，发挥更好的疗效。

Description

一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体而言，涉及一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用。
背景技术
奥司他韦是一种抗流感病毒的药物,用来治疗和预防流感。流感是流行性感冒的简称，是由流感病毒引起的呼吸道传染病。流感病毒主要是通过咳嗽、打喷嚏喷出的飞沫传播,喷到空气中的飞沫里含有流感病毒,其他人吸入后可能会被传染，流感传播速度快、传播范围广,很容易引起暴发和流行,奧司他韦也可以用于流感流行季节的预防。还常用于治疗甲型H1N1流感病毒、乙型流感病毒和禽流感。
中国专利文献公开号为CN113559068A，专利名称为《一种磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法》制备出的磷酸奥司他韦干混悬剂在长期存放过程总杂质的增加量少。中国专利文献公开号为CN104138355A，专利名称为《一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法》制备的磷酸奥司他韦干混悬剂性质稳定易于成粒。中国专利文献公开号为CN112791054B，专利名称为《一种干混悬剂的干法制粒法》采用干法制粒工艺，避免了使用湿法制粒需要加入水和加热干燥对产品稳定性的影响，提高了产品的稳定性，且减少生产时间，提高生产效率，便于大规模化的生产。以上专利均公开了磷酸奥司他韦干混悬剂制备的方法，尽管其可弥补国内医药市场的空白，但是其在口感、体内吸收和生物利用度等方面还存在很大问题。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个方面的目的在于，提供一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法。
具体步骤如下：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有稳定剂的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在的超声条件下，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、助悬剂、部分量填充剂和柠檬酸二氢钠混合后干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；所述部分量为50％-85％；
S4.将剩余量填充剂与二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒和矫味剂再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂；所述剩余量为15％-50％。
优选的，所述奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：磷酸奥司他韦1～4份、稳定剂1～6份、填充剂70～90份、助悬剂2～15份、二氧化钛1～2份、柠檬酸二氢钠2～8份和矫味剂1～3份。
优选的，所述稳定剂包括但不限于PVPk30、卵磷脂、SDS、HPMC中的一种或多种组合；填充剂为山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或多种组合；助悬剂为黄原胶、胶态微晶纤维中一种或多种组合；矫味剂为草莓、甜橙香精和阿斯巴甜中的任意一种或多种组合。
优选的，所述S2中在室温或者冰水浴条件下超声，超声功率为160W～240W，超声时间为5分钟～15分钟。
优选的，所述S2中喷雾干燥条件是进风温度为180～185度，出风温度为80～100度。
优选的，所述S2中得到的奥司他韦纳米粒粒径为110nm～600nm。
优选的，所述S3中助悬剂需过40目筛网后使用。
优选的，所述S3中干法制粒工艺条件是送料螺旋转速15～45转/分钟，压轴转速10～25转/分钟，压轴压力20～50bar，整粒机转速75～130转/分钟，整粒筛网孔径1.0～2.0mm。
优选的，所述S4中剩余填充剂需过40目筛网后使用，二氧化钛需过60目筛网后使用。
本发明的另一个方面的目的在于，提供一种奥司他韦纳米干混悬剂的应用。
所述奥司他韦纳米干混悬剂用于治疗甲型H1N1流感病毒、乙型流感病毒和禽流感。
本发明所具有的有益效果如下：
本发明采用溶剂沉淀法和超声法将奥司他韦干混悬剂制成纳米级别的颗粒，可以延长药物的体内半衰期,借由控制聚合物在体内的降解速度,可改善疗效及降低副作用,减少患者服药次数。奥司他韦纳米干混悬剂可以进入毛细血管,在血液循环系统自由流动,还可穿过细胞,被组织与细胞以胞饮的方式吸收,提高其体内吸收量，从而提高生物利用率，发挥更好的疗效。纳米颗粒可以提高溶出度也可以提高溶解度并通过添加不同添加剂的调配与现有技术的药物相比，口服时可以显著降低其苦味，提高其口感，增强服用者的顺应性。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于此描述的方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例一
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：
磷酸奥司他韦2份、PVPk30 3份、山梨醇77份、黄原胶10份、二氧化钛1份、柠檬酸二氢钠5份、阿斯巴甜0.5份和甜橙香精1.5份。
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂制备方法的具体步骤为：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有PVPk30的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在冰水浴中于160W功率条件下超声10分钟，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、过40目筛网的黄原胶、80％山梨醇和柠檬酸二氢钠混合后，于送料螺旋转速15转/分钟，压轴转速25转/分钟，压轴压力50bar，整粒机转速75转/分钟，整粒筛网孔径1.0mm条件下干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；
S4.将过40目筛网的20％山梨醇与过60目筛网的二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒、阿斯巴甜和甜橙香精再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂。
实施例二
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：
磷酸奥司他韦3份、卵磷脂4份、木糖醇73份、胶态微晶纤维素胶10份、二氧化钛1.5份、柠檬酸二氢钠6份、阿斯巴甜0.5份和草莓香精2份。
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂制备方法的具体步骤为：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有卵磷脂的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在冰水浴中于200W功率条件下超声10分钟，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、过40目筛网的胶态微晶纤维素胶、75％木糖醇和柠檬酸二氢钠混合后，于送料螺旋转速35转/分钟，压轴转速25转/分钟，压轴压力50bar，整粒机转速100转/分钟，整粒筛网孔径1.0mm条件下干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；
S4.将过40目筛网的25％木糖醇与过60目筛网的二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒、阿斯巴甜和草莓香精再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂。
实施例三
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：
磷酸奥司他韦3.5份、SDS 5份、甘露醇68份、胶态微晶纤维素胶12份、二氧化钛1.5份、柠檬酸二氢钠7份、阿斯巴甜0.5份和草莓香精2.5份。
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂制备方法的具体步骤为：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有SDS的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在冰水浴中于220W功率条件下超声15分钟，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、过40目筛网的胶态微晶纤维素胶、50％甘露醇和柠檬酸二氢钠混合后，于送料螺旋转速30转/分钟，压轴转速25转/分钟，压轴压力50bar，整粒机转速130转/分钟，整粒筛网孔径1.0mm条件下干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；
S4.将过40目筛网的50％甘露醇与过60目筛网的二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒、阿斯巴甜和草莓香精再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂。
实施例四
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：
磷酸奥司他韦3份、HPMC 5份、麦芽糖醇72份、胶态微晶纤维素胶15份、二氧化钛2份、柠檬酸二氢钠7份、阿斯巴甜0.5份和草莓香精2.5份。
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂制备方法的具体步骤为：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有HPMC的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在冰水浴中于240W功率条件下超声10分钟，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、过40目筛网的胶态微晶纤维素胶、85％麦芽糖醇和柠檬酸二氢钠混合后，于送料螺旋转速15转/分钟，压轴转速20转/分钟，压轴压力50bar，整粒机转速130转/分钟，整粒筛网孔径1.0mm条件下干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；
S4.将过40目筛网的15％麦芽糖醇与过60目筛网的二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒、阿斯巴甜和草莓香精再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂。
实施例五
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：
磷酸奥司他韦1份、卵磷脂3份、山梨醇84份、黄原胶2份、胶态微晶纤维素胶5份、二氧化钛1份、柠檬酸二氢钠2份、阿斯巴甜0.5份和草莓香精1.5份。
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂制备方法的具体步骤为：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有卵磷脂的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在冰水浴中于200W功率条件下超声15分钟，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、过40目筛网的黄原胶和胶态微晶纤维素胶、65％山梨醇与柠檬酸二氢钠混合后，于送料螺旋转速45转/分钟，压轴转速15转/分钟，压轴压力50bar，整粒机转速120转/分钟，整粒筛网孔径1.0mm条件下干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；
S4.将过40目筛网的35％山梨醇与过60目筛网的二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒、阿斯巴甜和草莓香精再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂。
实施例六
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：
磷酸奥司他韦4份、PVPK30 6份、木糖醇30份、麦芽糖醇32份、黄原胶15份、二氧化钛2份、柠檬酸二氢钠8份、阿斯巴甜0.5份和甜橙香精2.5份。
本实施例的奥司他韦纳米干混悬剂制备方法的具体步骤为：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有PVPk30的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在冰水浴中于240W功率条件下超声15分钟，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、过40目筛网的黄原胶、55％木糖醇、80％麦芽糖醇和柠檬酸二氢钠混合后，于送料螺旋转速15转/分钟，压轴转速25转/分钟，压轴压力50bar，整粒机转速130转/分钟，整粒筛网孔径1.0mm条件下干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；
S4.将40目筛网的45％木糖醇和20％麦芽糖醇与过60目筛网的二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒、阿斯巴甜和甜橙香精再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂。
利用实施例一到六制备的奥司他韦纳米干混悬剂进行质量评价：
1.对奥司他韦纳米干混悬剂粒径测定
方法是取奥司他韦纳米干混悬剂适量，用一定量纯化水稀释后，采用粒度分析测定仪测定奥司他韦纳米粒的粒径。
2.对奥司他韦纳米干混悬剂沉降体积比测定
取奥司他韦纳米干混悬剂适量，置于50毫升具塞量筒量中，加超纯水至50毫升，密闭，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，用H/H0计算沉降体积比。
3.对奥司他韦纳米干混悬剂再分散性测定
将已放置数日沉降混悬液的具塞量筒旋转倒置180°倒转一次停留5秒，计作振摇了1次，直到混悬剂振摇至均匀分散于介质中，记录下振摇次数。振摇次数越少，说明干混悬剂越容易分散于介质中，再分散性好。其中振摇次数不超过12次，记为再分散性“好”；振摇次数在12～60次之间可使混悬剂均匀分散，记为再分散性“良好”；振摇次数超过60次，记为再分散性“一般”；无法均匀分散的记为“差”。
Figure BDA0003685612010000081
Figure BDA0003685612010000091
表1奥司他韦纳米干混悬剂的质量评价指标对比表
检测证明本发明奥司他韦纳米干混悬剂中药物的颗粒在110nm～550nm范围，推测其在胃肠道中吸收好，能发挥更好的药效；奥司他韦纳米干混悬剂的沉降体积比均大(等)于0.95，且再分散性好，说明本发明的制剂符合干混悬剂的质量标准。
以上所述仅为本发明优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明还可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
S1.将磷酸奥司他韦溶于碱性溶液中得到奥司他韦沉淀，过滤得到奥司他韦固体，将奥司他韦固体分散于含有稳定剂的水溶液中，得到奥司他韦混悬液；
S2.将S1中得到的奥司他韦混悬在的超声条件下，超声分散后喷雾干燥得到奥司他韦纳米粒；
S3.将S2中得到的奥司他韦纳米粒、助悬剂、部分量填充剂和柠檬酸二氢钠混合后干法制粒得到奥司他韦纳米颗粒；所述部分量为50％-85％；
S4.将剩余量填充剂与二氧化钛混匀后，加入S3中得到的奥司他韦纳米颗粒和矫味剂再次混匀，最终得到奥司他韦纳米干混悬剂；所述剩余量为15％-50％。
2.根据权利要求1所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述奥司他韦纳米干混悬剂各原料组分的质量份数为：磷酸奥司他韦1～4份、稳定剂1～6份、填充剂70～90份、助悬剂2～15份、二氧化钛1～2份、柠檬酸二氢钠2～8份和矫味剂1～3份。
3.根据权利要求2所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述稳定剂包括但不限于PVPk30、卵磷脂、SDS、HPMC中的一种或多种组合；填充剂为山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或多种组合；助悬剂为黄原胶、胶态微晶纤维中一种或多种组合；矫味剂为草莓、甜橙香精和阿斯巴甜中的任意一种或多种组合。
4.根据权利要求1所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述S2中在室温或者冰水浴条件下超声，超声功率为160W～240W，超声时间为5分钟～15分钟。
5.根据权利要求1所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述S2中喷雾干燥条件是进风温度为180～185度，出风温度为80～100度。
6.根据权利要求1所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述S2中得到的奥司他韦纳米粒粒径为110nm～600nm。
7.根据权利要求1所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述S3中助悬剂需过40目筛网后使用。
8.根据权利要求1所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述S3中干法制粒工艺条件是送料螺旋转速15～45转/分钟，压轴转速10～25转/分钟，压轴压力20～50bar，整粒机转速75～130转/分钟，整粒筛网孔径1.0～2.0mm。
9.根据权利要求1所述一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述S4中剩余填充剂需过40目筛网后使用，二氧化钛需过60目筛网后使用。
10.一种奥司他韦纳米干混悬剂的应用，其特征在于：如权利要求1-9中任一项制备的奥司他韦纳米干混悬剂用于治疗甲型H1N1流感病毒、乙型流感病毒和禽流感。
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