FI121262B - Fluoksetiinin farmaseuttiset formulaatiot - Google Patents

Fluoksetiinin farmaseuttiset formulaatiot Download PDF

Info

Publication number
FI121262B
FI121262B FI953515A FI953515A FI121262B FI 121262 B FI121262 B FI 121262B FI 953515 A FI953515 A FI 953515A FI 953515 A FI953515 A FI 953515A FI 121262 B FI121262 B FI 121262B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
weight
formulation
formulation according
total weight
starch
Prior art date
Application number
FI953515A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI953515A0 (fi
FI953515A (fi
Inventor
Mendizabal Flavia Arce
Original Assignee
Lilly Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8286976&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI121262(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Sa filed Critical Lilly Sa
Publication of FI953515A0 publication Critical patent/FI953515A0/fi
Publication of FI953515A publication Critical patent/FI953515A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI121262B publication Critical patent/FI121262B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fluoksetiinin farmaseuttiset formulaatiot Tämä keksintö koskee farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät fluoksetiinihydrokloridia ja jotka ovat 5 sopivia kiinteiden, oraalisesti annettavien farmaseuttisten muotojen valmistukseen. Erityisesti keksintö koskee farmaseuttisia formulaatioita ja dispergoitavia tabletteja, jotka sisältävät fluoksetiinihydrokloridia, ja menetelmää niiden valmistamiseksi.
10 Fluoksetiini eli N-metyyli-3-(p-trifluorimetyyli- fenoksi)-3-fenyylipropyyliamiini on masennusta ehkäisevä aine, joka kuvataan esimerkiksi, DE-patenttijulkaisussa 2 500 110 ja US-patenttijulkaisussa 4 314 081 (Eli Lilly & Co.). Fluoksetiinin masennusta estävä vaikutus vaikuttaa 15 perustuvan sen kapasiteettiin estää selektiivisesti sero-toniinin vastaanottoa keskushermoston neuroneissa. Fluok-setiinia käytetään erityisesti masennuksen ja siihen liittyvän ahdistuneisuuden hoitoon, ja ahmimishäiriön ja ob-sessiivis-kompulsiivisten häiriöiden hoitoon. Nykyisin 20 saatavilla olevat, fluoksetiinihydrokloridin antoon tar koitetut farmaseuttiset muodot koostuvat kapseleista ja, uudempana muotona, liuoksesta.
Kapselien käyttöön liittyy sarja rajoituksia ja haittoja, jotka vaikuttavat seuraaviin seikkoihin: 25 Potilaskäyttö, jota voi rajoittaa se seikka, että joillain potilailla on vaikeuksia kapselin nielemisessä, erityisesti lapsilla ja vanhuksilla, jotka voivat tosiasiassa olla kykenemättömiä niiden nielemiseen.
Annostelu, koska ainoastaan yksittäisannostelu on 30 mahdollista.
Toisaalta fluoksetiinihydrokloridin anto liuosmuo-dossa aiheuttaa sarjan haittoja, jotka voidaan esittää yhteenvetona seuraavasti: 2
Aktiivisen valmistusaineen annostelu, joka vaatii mittalaitteiden käyttöä, jotka eivät normaalisti ole täsmällisiä;
Rajalliset puitteet käytettäessä diabeettisilla 5 potilailla, joiden on noudatettava sopivia varotoimenpiteitä siirapin sakkaroosipitoisuuden annettaessa (noin 60 % paino/tilavuus);
Vahingossa tapahtuvan yliannostelun vaara, joka johtuu kontrolloimattomasta käytöstä, erityisesti lapsil-10 la; ja käsittelyyn ja kuljetukseyn liittyvästä tilavuudesta johtuva rajallinen helppous, johon liittyy määrätty vaara, ettei hoitoa suoriteta loppuun, mistä on seurauksena hoidon tehon menetys, 15 Toisaalta masennuksen hoito vaatii masennusta estä vien lääkkeiden kuten fluoksetiinin tehokkaiden annosten jatkuvaa ja pitkäaikaista kulutusta (keskimäärin välillä 2 ja 6 kuukautta). Fluoksetiinihydrokloridilla on vahva kitkerä ja epämiellyttävä aromi niin, että sen anto liuokses-20 sa aiheuttaa potilaan hyväksymisongelmia, kun heitä vaadi taan nauttimaan sitä pitkiä ajanjaksoja. Kuten jo korostettiin, näistä ongelmista voi olla seurauksena hoidon loppuun saattamisen laiminlyönti, mikä heikentää suuresti hoidon tehokkuutta. Sen vuoksi fluoksetiinihydrokloridin 25 olemassa olevat antomuodot ei täysin tyydytä joitain edellytyksiä, joita pidetään toivottavina masennuksen ja muiden siihen liittyvien tilojen hoidossa, kuten niiden käytettävyyttä millään potilailla, ja organoleptisiä ominaispiirteitä, jotka eivät ole potilaalle epämiellyttäviä.
30 Sen vuoksi on tarvetta fluoksetiinihydrokloridin uusille farmaseuttisille antomuodoille, jotka voittavat nämä ongelmat helpottaen niiden antoa potilaalle, joita voidaan käyttää ilman lisävaikeutta diabeettisilla potilailla, ja jotka parantavat hoidon tehokkuutta. Tämä kek-35 sintö antaa mainittuihin ongelmiin ratkaisun aikaansaamal- 3 la uusia farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät fluoksetiinia tai sen happoadditiosuolaa, erityisesti hyd-rokloridia, joilla on hyväksyttävät organoleptiset ominaispiirteet ja jotka ovat dispergoituvien tablettien val-5 mistukseen sopivia.
Dispergoituvat tabletit ovat kiinteitä, oraalisesti annettavia farmaseuttisia muotoja, joiden on liuettava alle kolmessa minuutissa veteen 19 - 21 °C:ssa ja disper-goitua veteen tasaisesti. Dispersion tasaisuustestiin 10 liittyy kahden tabletin lisääminen 100 ml:aan vettä ja niiden ravistelu täydelliseen dispergoitumiseen asti. Tällä tavalla tuotetun dispersion on kuljettava verkon läpi, jonka nimellinen silmäkoko on 710 pm (Pharmacopea Bri-tanica, voi. II, 1988).
15 Antibiootteja (amoksisilliinia) ja anti-inflamma- toorisia aineita (piroksikaamia) sisältävät dispergoituvat tabletit ovat tunnettuja, mutteivät masennuksen vastaista ainetta sisältävät dispergoituvat tabletit.
Keksinnön kohteena ovat sen vuoksi farmaseuttiset 20 formulaatiot, jotka sisältävät fluoksetiinia tai sen happoadditiosuolaa, erityisesti hydrokloridia, ja jotka ovat sopivia dispergoituvien tablettien valmistukseen. Tämän keksinnön eräs lisätarkoitus ovat dispergoituvat tabletit, jotka sisältävät fluoksetiinihydrokloridia, ja menetelmä 25 niiden valmistamiseksi.
Dispergoituvien tablettien valmistukseen sopivien formulaatioiden valmistus vaatii sekä aktiivisen valmistusaineen fysiko-kemiallisten yhteensopimattomuuksien tutkimista että sopivien täyteaineiden etsimistä, jotka mah-30 dollistavat eri farmakopeoiden vaatimusten noudattamisen.
Samoin on otettava lukuun käytettävien dispergoituvien tablettien valmistukseen tarkoitettu menetelmä, koska for-mulaation täyteaineet ja apuaineet riippuvat suuresti dispergoituvien tablettien valmistukseen valitusta menetel- 4 mästä. Alla esitetystä syistä valittu tabletinvalmistus-menettelytapa on suora puristus.
Dispergoituvat tabletit määrittävät parametrit ovat seuraavat: 5 i) Niiden veteen hajoamisen suuri nopeus, ja ii) Dispersion tasaisuus partikkeleilla, joiksi ne hajoavat .
Hajoamisnopeus ja dispersion tasaisuus riippuvat myös sekä apuaineista että aktiivisesta valmistusaineesta. 10 Siten hajoaminen puristettujen farmaseuttisten valmisteiden aktiivisen valmistusaineen vapautumisen mittana on kriittinen parametri dispergoituvien muotojen kehityksessä, niin että aputäyteaineiden valinta on dispergoituvien tablettien valmistuksessa on galeenisen tutkimuksen tär-15 kein faasi. Valmiin tabletin ominaisuudet ja laatu riippuvat suuresti sen sisältämistä apuaineista, tehden sellaisten apuaineiden valinnan hyvin tärkeäksi, samoin kuin käytetty valmistusmenetelmä on, koska apuaineiden valinta riippuu käytetystä tekniikasta.
20 Keksinnön aikaansaamien dispergoituvien tablettien valmistukseen sopivat fluoksetiinihydrokloridin uudet farmaseuttiset formulaatiot ottavat edellä mainitut seikat huomioon ja sisältävät aktiivisen valmistusaineen lisäksi sopivat määrät hajoamista edistäviä aineita, laimennusai-25 neita, voiteluaineita, tarttumisenestoaineita, makeutusai- neita, aromiaineita ja, mahdollisesti, väriaineita.
Keksinnön mukaisten formulaatioiden aktiivinen valmistusaine on fluoksetiinihydrokloridia, jota voi olla formulaatiossa läsnä määrä välillä 4 ja 7,5 paino-% formu-30 laation kokonaispainosta. Fluoksetiini voidaan valmistaa tavalla, joka kuvataan esimerkiksi ES-patenttijulkaisussa 433 720 (Eli Lilly & Co.).
Koska dispergoituvan tabletin kriittinen parametri on sen veteenhajoamisnopeus, sopivan hajoamista edistävän 35 aineen valinta on yksi tärkeimmistä vaiheista. Tässä ku- 5 vauksessa käytetyssä mielessä käsite "hajoamista edistävä aine" viittaa aineeseen, joka aikaansaa pinta-alan lisäyksen niin, että tabletin aktiivinen valmistusaine vapautuu hyvin nopeasti. Keksinnön mukaisiin formulaatioihin sopi-5 via hajoamista edistäviä aineita ovat natriumtärkkelysgly-kolaatti, akryylihapon polymeeriset johdannaiset, ja edullisesti krospovidoni.
Natriumtärkkelysglykolaattia voidaan käyttää kon-sentraatioissa yli 5 paino-% formulaation kokonaispainos-10 ta, edullisesti konsentraatioissa välillä 9,5 ja 17 %, koska alle 5 %:illa, natriumtärkkelysglykolaatin turpoamisen aiheuttama tilavuuden kasvu on suhteellisen suuri ja aiheuttaa nopean mutta riittämättömän hajoamisen. Akryyli-hapon polymeerisiä johdannaisia voidaan käyttää osuuksina 15 välillä 10 ja 21 % formulaation kokonaispainosta.
Edullista hajomista edistävää ainetta on, kuten jo mainittiin, krospovidoni (liukenematon polyvinyylipyrroli-doni [PVP], joka on saatu vinyylipyrrolidonia polymeroi-malla). Tätä paisuvaa polymeeriä voidaan sisällyttää for-20 mulaatioon osuus välillä 9 ja 13 paino-% formulaation kokonaispainosta. Uskotaan, että verkkoutetun ja liukenemattoman PVP:n suuri hajottava vaikutus johtuu sen hydraa-tiokapasiteetista (vedenadsorptiosta), ts. hyvin suuri tabletin hajoamisnopeus saavutetaan tulokseksi saadulla 25 fluoksetiinihydrokloridin veteen liukenemisen lisääntymi sellä. Toisaalta suoran puristustekniikan valintaan dis-pergoituvien tablettien valmistukseen liittyy edelleen täyteaineiden valinnan etu. Mahdollisuus käyttää hajoamista edistävää ainetta rakeenulkoisessa muodossa lisää sen 30 turvotusvaikutusta, koska kostutus tai kuivaus ei muuta hajotusvaikutusta. Tässä kuvauksessa käytetyssä mielessä käsitteeseen "laimennusaineet" luetaan mukaan täyteaineet, jotka helpottavat jauhemaisten materiaalien puristusta ja antavat tableteille lujuutta. Sopivia laimennusaineita 35 ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, hydroksipropyy- 6 liselluloosa (HPC), esihyytelöity tärkkelys ja/tai kuiva valuva (flowing) tärkkelys.
Seuraavat ovat esimerkkejä keksinnön mukaisten for-mulaatioiden sopivista laimennusaineista: 5 1) Laktoosin ja hydroksipropyyliselluloosan seok set. Laktoosi on suoraan puristukseen sopivaa disakkari-dia, koska se tuottaa hyvän kovuuden omaavia tabletteja; HPC ei ainoastaan helpota puristusta, vaan se myös nopeuttaa tabletin hajoamista ja toimii lohkeilua aiheuttavana 10 aineena. Olemassa olevista HPCistä edullista on L-HPC (alhaisen substituutioasteen omaava hydroksipropyylisellu-loosa), erityisesti L-HPC 21, joka erottuu klassista HPCistä alhaisella substituutioasteellaan ja huonolla vesiliukoisuudellaan. Näissä laktoosin ja HPC'n seoksissa 15 voidaan käyttää laktoosia määrä noin 40 paino-% formulaa-tion kokonaispainosta, kun taas HPCtä käytetään määrä välillä 5 ja 20 paino-% formulaation kokonaispainosta.
2) Esihyytelöidyn tärkkelyksen ja L-HPC'n yhdistelmät. Esihyytelöity tärkkelys on nopeasti hajoavaa modifi- 20 oitua tärkkelystä, jolla on laimennusaine- ja sideaineka-pasiteettia suorassa puristuksessa. Esihyyteloityä tärkkelystä voidaan lisätä tasolla välillä 60 ja 70 paino-% formulaation kokonaispainosta. L-HPC'n määrä voi olla noin 5 paino-% formulaation kokonaispainosta. Esihyytelöidyn 25 tärkkelyksen virtausominaispiirteistä johtuen sitä sisältäviin formulaatioihin ei tarvitse lisätä voiteluaineita.
3) Mikrokiteinen selluloosa ja sen seokset kuivan valuvan tärkkelyksen kanssa. On varmistettu, että keksinnön mukaisten formulaatioiden edulliset laimennusaineet 30 sisältävät mikrokiteistä selluloosaa, jonka fluidisuus- ja puristettavuusominaispiirteet ovat jauheseokselle hyvin sopivat. Mikrokiteinen selluloosa suuren puhtausasteen omaavien tablettien valmistamisen suorapuristustekniikkaa käyttämällä. Se toimii myös sideaineena antaen sopivan 35 kovuus omaavia lujia tabletteja, kun taas sen turpoamiska- 7 pasiteetti aikaansaa lyhyet hajoamisajat. Markkinoilla olevista mikrokiteisen selluloosan eri tyypeistä, joita ovat mm. Avicel PH101 (keskimääräinen partikkelikoko 50 pm) ja Avicel PH102 (keskimääräinen partikkelikoko 5 90 pm), suosittavaa on Avicel PH102, koska vaikka molem milla on samanlaiset ominaispiirteet kapasiteetin suhteen helpottaa suoraa puristusta, Avicel PH102 helpottaa hienojakoisten jauheseosten (kuten keksinnön mukaisissa formu-laatioissa) suoraa puristusta johtuen fluidisuudesta, jon-10 ka se antaa seokselle suuremmasta partikkelikoostaan johtuen.
Edullinen laimennusaineyhdistelmä käsittää mikroki-teistä selluloosaa (Avicel PH102) ja kuivaa valuvaa tärkkelystä: kuivaa valuvaa tärkkelystä voi olla läsnä määrä 15 välillä 15 ja 27 paino-% formulaation kokonaispainosta, ja mikrokiteistä selluloosaa määrä välillä 46 ja 58 paino-% formulaation kokonaispainosta. Hyvin suurilla selluloosan 5-osuuksilla, noin 55 - 58 %, saatiin tabletteja, joiden paino oli välillä 315 ja 340 mg, kun taas jonkin verran 20 alhaisemmilla %-osuuksilla, luokkaa 51 - 54 %, saatujen tablettien lopullinen paino oli välillä 300 ja 350 mg. Lopuksi, jos Avicel PH102:n, mikrokiteisen selluloosan %-osuus on välillä 46 ja 48 %, tablettien lopullinen paino on noin 310 - 340 mg.
25 Käsitteeseen "voiteluaine" tässä kuvauksessa käy tettäessä luetaan mukaan täyteaineet, jotka vähentävät partikkelien välistä kitkaa tabletin sisällä, alentaen reaktiovoimia, joita ilmenee matriisin seinämillä. Talkkia voidaan käyttää keksinnön mukaisille formulaatioille sopi-30 vana voiteluaineena tai, suositusti, stearyylinatriumfuma-raattia, hydrofiilistä voiteluainetta. Keksinnön mukaisiin formulaatioihin voidaan lisätä tätä apuainetta määrä välillä 1 ja 2,5 paino-% formulaation kokonaispainosta.
Tämän täyteaineen sisällyttäminen lisää puristetta-35 van formulaation liukuvuutta. Se varmistaa myös matriisin 8 tilan tasaisen täytön niin, että tabletin painon vaihtelu on hyvin pieni.
Standardisteariinihapposuolat eivät ole sopivia, koska esimerkiksi magnesiumsteraatti ei adsorboi vettä, 5 antaen mitä epämiellyttävimmän näköisen liuoksen, muodostaen pinnalle "sädekehän", toisin kuin stearyylinatriumfu-maraatti. Kuten jo mainittiin, eivät esihyytelöityä tärkkelystä laimennusaineena sisältävät formulaatiot tarvitse voiteluaineen lisäystä.
10 Käsitteeseen "tarttumisenestoaine" tässä kuvaukses sa käytettäessä luetaan mukaan täyteaineet, jotka estävät partikkelien tarttumisen, välttäen tai vähentäen siten kokoonpuristumista ja rajoittaen niiden välistä kitkaa. Kolloidista piidioksidia voidaan käyttää keksinnön mukais-15 ten formulaatioiden sopivana tarttumisenestoaineena: tämä raaka-aine on suuresta ominaispinta-alastaan johtuen erittäin hyvää jauheen virtauksen säätelijää, ja se toimii myös adsorbenttina, joka vangitsee kosteuden, jonka fluok-setiinihydrokloridi ottaisi vastaan, hidastaen siten ak-20 tiivisen valmistusaineen hajoamista hydrolyysillä.
Tätä apuainetta voidaan sisällyttää %-osuus välillä 1 ja 2 paino-% formulaation kokonaispainosta.
Keksinnön mukaiset formulaatiot voivat myös sisältää makeutusaineita ja aromiaineita, koska yksi suurimmis-25 ta ongelmista oli antaa näille formulaatioille organolep-tiset ominaispiirteet (aromin ja maun), jotka tekisivät ne potilaiden hyväksyttäviksi. Aktiivisella valmistusaineella, fluoksetiinihydrokloridilla, on hyvin epämiellyttävä kirpeänkitkerä maku, joka on naamioitava liuotettua oraa-30 lista antoa varten. Keksinnön mukaiset formulaatiot sisältävät makeutusaineita ja makuaineita tämän ongelman voittamiseksi. Natriumsakkariinia voidaan käyttää keinotekoisena makeutusaiineena tasolla välillä 0,4 ja 5 paino-% formulaation kokonaispainosta, tai aspartaamia noin 35 1,5 paino-% formulaation kokonaispainosta. Maku- ja/tai 9 aromiaineita (jauhemaisia), joita voidaan sisällyttää näihin formulaatioihin määrät välillä 1,4 ja 12,5 paino-% formulaatio koko painosta, ovat: minttuaromi (54,234 TP0S51 Firmenich), kaksi erilaista piparminttuaromia 5 (957,685 P0S51 ja 57,720 TP0S51 Firmenich), appelsiiniaro- mi (55,604 Firmenich), persikka-aromi (52,490 AP0551 Firmenich), aprikoosiaromi (52,247 AP0551 Firmenich), vadelma-aromi (52,381 AP0551 Firmenich), sitruuna-aromi (502,336 TP0551 Firmenich), kookosaromi (54,385 AP0551 10 Firmenich), ananasaromi (502,434 AP0551 Firmenich), mansikka-aromi ja/tai anisaromi.
Voidaan myös käyttää täyteaineita, jotka auttavat fluoksetiinihydrokloridin aiheuttaman kitkeryyden peittämisessä kapasiteetillaan antaa formulaatiolle raikkautta. 15 Tässä mielessä voidaan käyttää yhdistelmää, jossa on nat-riumsakkariinia, sisällytettynä tasolla välillä 0,5 ja 4.5 paino-% formulaation kokonaispainosta, ja mannitolia välillä 2,5 ja 5 paino-% formulaation kokonaispainosta.
Nämä formulaatiot voivat myös sisältää makeutusai-20 neina sorbitolia ja ammoniumglysirisinaattia, edellistä, edullista luonnollista makeutusainetta, tasolla välillä 1.5 ja 4 paino-% formulaation kokonaispainosta, ja viimeksi mainittua tasolla välillä 0,5 ja 1 paino-% formulaation kokonaispainosta.
25 Edullisia mannitolilla ja sorbitolilla valmistet tuihin formulaatioihin lisättäviä aromeja ovat mansikka, tasolla välillä 10 ja 12 paino-% formulaation kokonaispainosta; anis, tasolla välillä 0,6 ja 0,7 paino-% formulaation kokonaispainosta; piparminttu tasolla noin 0,3 pai-30 no-% formulaation kokonaispainosta, ja viimeisten kahden yhdistelmät, jotka antavat valmiille formulaatiolle hyvän tuoksun ja peittävät aktiivisen valmistusaineen kitkeryyden.
Lisäksi, ja mahdollisesti, keksinnön mukaiset for-35 mulaatiot voivat sisältää väriainetta tasaisen värin anta- 10 miseksi. Titaanidioksidia (E-171) voidaan käyttää väriaineena. Sitä ei kuitenkaan välttämättä tarvitse lisätä, erityisesti jos laimennusaineena käytetään kuivaa valuvaa tärkkelystä, koska tämä yhdiste auttaa miellyttävän ul-5 konäön omaavan, homogeenisen liuoksen aikaansaamisessa.
Fluoksetiiniformulaatiot, jotka tämä keksintö on tehnyt saataviksi, voidaan valmistaa helposti lisäämällä sopivaan sekoittimeen sopivat määrät eri täyteaineita ja apuaineita, sen jälkeen kun nämä on seulottu. Sitten lisä-10 tään aktiivista valmistusainetta ja sekoitetaan homogeeniseksi, jolloin saadaan hyvin valuvaa jauhetta.
Näitä uusia formulaatioita voidaan käyttää disper-goituvien tablettien valmistukseen, jotka sisältävät fluoksetiinihydrokloridia aktiivisena valmistusaineena.
15 Kuten jo mainittiin, tabletinvalmistusmenetelmällä on hyvin suuri merkitys farmaseuttisen formulaation valmistuksessa. Tabletin rungon muodostus voi perustua granu-laattiin (agglomeroituun materiaaliin, joka koostuu jauhe-partikkeleista, joihin lisätään sideainetta), tai jauhe-20 seokseen, jota ei ole aikaisemmin käsitelty (suora puristus). Apuaineet valitaan valitun tekniikan mukaan.
Koska dispergoituvat tabletit ovat hyvin herkkiä kosteudelle ja granulointioperaatiot huonontavat niiden stabiilisuutta, suora puristus on edullinen tekniikka, 25 tekniikkana, jolla on eniten etuja: toisaalta, valmistus on nopeaa, ollen riippumatonta granulointi- tai kuivaus-prosessista ja, toisaalta sillä vältetään aktiivisen valmistusaineen mahdollinen (hydrolyysistä johtuva) hajoaminen granuloinnin aikana. Myös kontaminaation vaara on pie-30 nentynyt. Ehkä merkittävin etu on kuitenkin, että suoraan puristetut tabletit hajoavat normaalisti nopeammin kuin tabletit, jotka on valmistettu märkägranuloinnilla, joka vaatii hajoamisnopeutta hidastavien sideaineiden lisäämistä.
11
Vaikka suora puristus voi aiheuttaa joitakin haittoja, kuten seoksen tasaisuuden ja annostelun, fluidisuu-den ja kokoonpuristuvuuden ongelmia, keksinnön mukaisilla formulaatioilla ei hämmästyttävästi syntynyt mitään näistä 5 ongelmista. Itse asiassa tablettien aktiivisen valmistusaineen pitoisuus ja paino vaihtelivat hyvin vähän. Kokoonpuristuvuus oli hyväksyttävä, ja tabletin kovuus oli vaadituissa rajoissa.
Fluoksetiinihydrokloridia sisältäviä dispergoituvia 10 tabletteja voidaan valmistaa standardimenetelmillä, esimerkiksi tavanomaisessa pyörivässä - tai epäkeskopuristus-koneessa, joka puristaa koneeseen syötetyn valmistetun ja seulotun farmaseuttisen formulaation. Keksinnön mukaisesti aikaansaadut, fluoksetiinihydrokloridia sisältävät disper-15 goituvat tabletit ovat kiinteitä, oraaliseen käyttöön tarkoitettuja, tasaisen näköisiä, ja riittävän mekaanisen lujuuden omaavia vastustaakseen mahdollista vauriota varastoinnin ja kuljetuksen aikana. Aktiivinen valmistusaine jakautuu farmaseuttisessa muodossa tasaisesti, ja hajoa-20 misnopeus vedessä on suuri (kolmen minuutin sisällä vedessä 19 - 21 °C). Samoin hajoamisen taso (tai hienous partikkeleilla, joiksi tuote hajoaa) on sopiva, ja eri farmakopeoiden vaatimusten mukainen.
Fluoksetiinihydrokloridia sisältävien dispergoitu-25 vien tablettien käyttö edustaa joukkoa etuja verrattuna fluoksetiinihydrokloridin tunnettuihin antomuotoihin (kap-seleihin ja liuokseen), joita etuja ovat mm. seuraavat:
Ne soveltuvat potilaiden hoitoon, joilla on vaikeuksia kiinteiden muotojen annostelussa.
30 Niitä voidaan käyttää diabeettisilla potilailla, koska ne eivät sisällä sakkaroosia makeutusaineena.
Annostelu on joustavaa ja kohtuullisen tarkkaa potilaan haluamaan vesitilavuuteen liuotuksen jälkeen.
Niiden liuoksilla on sopivat, potilaiden hyväksymät 35 organoleptiset ominaispiirteet.
12
Niiden muoto, koko ja pienentynyt tilavuus sallivat niiden esittelyn rakkulamuodossa, mikä on etu potilaalle, helpottaen käsittelyä ja kuljetusta, varmistaen, että potilas suorittaa hoidon loppuun ja parantaa siten hoidon 5 tehokkuutta.
Ja vahingossa tapahtuvan yliannostelun vaara on pienempi, tehden ne vähemmän vaarallisiksi, erityisesti lapsille.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön erityisiä 10 toteutuksia, eikä niitä saisi pitää keksintöä rajoittavina. Mainituissa esimerkeissä käytetään yhtiön Kirsch Pharma natriumtärkkelysglykolaattia, yhtiön Gormaso kuivaa valuvaa tärkkelystä, L-HPC 21 ja esihyytelöityä tärkkelystä (SEPISTABr) yhtiöstä ISISA, yhtiön BASF krospovidonia 15 (KOLLIDON CLR), yhtiön FMC Foret mikrokiteistä selluloosaa (AVICEL PH 101R ja AVICEL PH 102R) ja yhtiön Rohn Pharma suuriviskositeettista akryylihappojohdannaista, joka koostuu suhteessa noin 7:3 olevan metakryylihapon ja metyyli-metakrylaatin kopolymeeristä.
20
Esimerkki 1
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta koostumuksesta:
Komponentit Paino (mg) Paino-% 25 Fluoksetiinihydrokloridi 20 6,7
Natriumtärkkelysglykolaatti 50 16,66
Laktoosi 123 40,97 L-HPC 21 75 25,00
Natriumsakkariini 2 0,67 30 Minttuaromi 30 10,00
Prosessi alkaa kaikkien raaka-aineiden erillisellä punnituksella, sitten ne seulotaan erikseen verkon läpi, joka silmäkoko on 1,19 mm, varotoimenpiteenä. Seulomisen 35 jälkeen täyteaineet lisätään sopivaan sekoittimeen, sitten 13 lisätään aktiivista valmistusainetta, ja sekoitetaan jälleen homogeeniseksi.
Sekoitetut jauheet ajetaan useita kertoja verkon läpi, jonka silmäkoko on 0,5 mm. Seuraavaksi puristetaan, 5 aika ajoin tapahtuvin kontrollein prosessin aikana ja merkitsemällä saadut tulokset mukana seuraaviin kontrolli-kortteihin. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu ilman vaikeuksia. Prosessin lopussa otetaan analyysiä varten edustavia näytteitä (erän alusta, keskeltä ja lopusta) 10 tilastollisen näytteenottomenettelytavan mukaisesti.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 300 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 3 g ± 3 % 15 Kovuus: 3-6 Kgf
Korkeus: noin 2,4 mm
Halkaisija: 12,25 mm
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min 20 Esimerkki 2
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20 4,02 25 Natriumtärkkelysglykolaatti 50 10,00
Esihyytelöity tärkkelys 337 67,38 L-HPC 21 25 5,00
Natriumsakkariini 3 0,60
Minttuaromi 50 10,00 30 Titaanidioksidi 15 3,00 Käytettiin esimerkin 1 menettelytapaa paitsi, että sekoitettu jauhe seulottiin verkolla, jonka silmäkoko oli 0,8 mm (vastakohtana 0,5 mm:ille). Jauhe virtaa tyydyttä-35 västi ja puristuu vaikeuksitta.
14
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 500 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 5 g ± 3 % 5 Kovuus: 5,5 Kgf
Korkeus: noin 3,5 mm Halkaisija: 12,25 mm
Hajoaminen veteen 19-22 °C:ssa: <3 min 10 Esimerkki 3
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20,1 4,47 15 Natriumtärkkelysglykolaatti 45,0 10,00 CMC*, AVICEL PH101 162,7 36,155
Kuiva valuva tärkkelys 162,7 36,155 L-HPC 21 22,5 5,00
Natriumsakkariini 3r0 0,67 20 Piparminttuaromi 10,0 2,22
Titaanidioksidi 15,0 3,33
Stearyylinatriumfumaraatti 4,5 1,00
Kolloidinen piidioksidi 4,5 1,00 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 25 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet: 30 Yksittäisen tabletin paino: 450 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 4,5 g ± 3 %
Kovuus: 7 Kgf Korkeus: noin 3,3 mm Halkaisija: 12,25 mm 35 Hajoaminen veteen 19-22 °C:ssa: < 3 min 15
Esimerkki 4
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 5 Fluoksetiinihydrokloridi 20 4,46
Natriumtärkkelysglykolaatti 45 10,00
Kuiva valuva tärkkelys 121 26,89 CMC*, AVICEL PH101 242 53,76
Natriumsakkariini 3 0,67 10 Piparminttuaromi 10 2,22
Stearyylinatriumfumaraatti 4,5 1,00
Kolloidinen piidioksidi 4,5 1,00 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 15 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 450 mg ± 5 % 20 10 tabletin paino: 4,5 g ± 3 %
Kovuus: 5,2 Kgf Korkeus: noin 3,7 mm Halkaisija: 12,25 mm
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 2 min 25 Esimerkki 5
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta koostumuksesta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20,1 5,74 30 Natriumtärkkelysglykolaatti 35 10,00
Kuiva valuva tärkkelys 93,63 26,75 CMC*, AVICEL PH102 187,27 53,51
Natriumsakkariini 2 0,57
Piparminttuaromi 5 1,43 35 Stearyylinatriumfumaraatti 3,5 1,00 16
Kolloidinen piidioksidi 3,5 1,00 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa 5 tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 350 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 3,5 g ± 3 % 10 Kovuus: 5,0 Kgf
Korkeus: noin 2,3 mm Halkaisija: 12,25 mm
Hajoaminen veteen 19-22 °C:ssa: < 2 min 15 Esimerkki 6
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20,1 5,60 20 Natriumtärkkelysglykolaatti 35 9,75
Kuiva valuva tärkkelys 79,4 22,12 CMC*, AVICEL PH1Q2 200 55,71
Natriumsakkariinl 4 1,11
Piparminttuaromi 10 2,79 25 Stearyylinatriumfumaraatti 5,25 1,46
Kolloidinen piidioksidi 5,25 1,46 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa 30 tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 359 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 3,59 g ± 3 % 35 Kovuus: 5,5 Kgf 17
Korkeus: noin 2,8 mm Halkaisija: 12,25 mm
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 2 min Murenevuus: 0,5% 5
Esimerkki 7
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 10 Fluoksetiinihydrokloridi 20,1 5,74
Akryylihappojohdannainen (suuriviskositeettinen) 35 10,00 CMC*, AVICEL PH102 265,5 75,86
Titaanidioksidi 5,25 1,50 15 Natriumsakkariini 1,4 0,40
Piparminttuaromi 10,5 3,00
Stearyylinatriumfumaraatti 7 2,00
Kolloidinen piidioksidi 5,25 1,50 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 20 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet: 25 Yksittäisen tabletin paino: 359 mg 5 % 10 tabletin paino: 3,5 g ± 3 %
Kovuus: 9,0 Kp
Hajoaminen vedessä 19 - °C:ssa: < 3 min Murenevuus: <0,5% 18
Esimerkki 8
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta koostumuksesta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 5 Fluoksetiinihydrokloridi 20,1 6,18
Akryylihappojohdannainen (suuriviskositeettinen) 67 20,60 CMC*, AVICEL PH102 201 61,79
Titaanidioksidi 10,72 3,30 10 Natriumsakkariini 1,34 0,41
Piparminttuaromi 10,05 3,08
Stearyylinatriumfumaraatti 8,38 2,58
Kolloidinen piidioksidi 6,7 2,06 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 15 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet: 20 Yksittäisen tabletin paino: 325,29 mg 5 % 10 tabletin paino: 3,25 g t 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19-22 °C:ssa: < 3 min Murenevuus: < 0,5 % 25
Esimerkki 9
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 30 Fluoksetiinihydrokloridi 20,1 6,22
Kuiva valuva tärkkelys 69,68 21,56
Krospovidoni 31,5 9,75 CMC*, AVICEL PH102 175,49 54,29
Natriumsakkariini 3,15 0,97 35 Appelsiiniaromi 13,86 4,29 19
Stearyylinatriumfumaraatti 4,73 1,46
Kolloidinen piidioksidi 4,73 1,46 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 5 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 323,24 mg ± 5 % 10 10 tabletin paino: 3,23 g + 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19-22 aC:ssa: < 3 min Murenevuus: <0,5% 15 Esimerkki 10
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20,1 6,23 20 Kuiva valuva tärkkelys 69,68 21,60
Krospovidoni 31,5 9,76 CMC*, AVICEL PH102 175,49 54,39
Aspartaami 5,36 1,66
Appelsiiniaromi 11,03 3,42 25 Stearyylinatriumfumaraatti 4,73 1,47
Kolloidinen piidioksidi 4,73 1,47 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa 30 tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 322,62 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 3,22 g + 3 % 35 Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp 20
Hajoaminen veteen 19-22 °C:ssa: < 3 min Murenevuus: < 0,5 %
Esimerkki 11 5 Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,93
Kuiva valuva tärkkelys 67 19,90 10 Krospovidoni 33,5 9,95 CMC*, AVICEL PH102 174,2 51,73
Sakkariini 15 4,45
Stearyylinatriumfumaraatti 5,03 1,50
Kolloidinen piidioksidi 5,03 1,50 15 Mannitoli 9 2,67
Sitruuna-aromi 8 2,37 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa 20 tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 336,76 mg + 5 % 10 tabletin paino: 3,36 g + 3 % 25 Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min Murenevuus: <0,5%
Esimerkki 12 30 Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,65
Kuiva valuva tärkkelys 63,54 17,95 35 Krospovidoni 35,3 9,97 21 CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
Sakkariini 8 2,26
Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,50
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,50 5 Aprikoosiaromi 40 11,30 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
10 Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu- raavat ominaispiirteet: yksittäisen tabletin paino: 353,94 ing ± 5 % 10 tabletin paino: 3,53 g ± 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp 15 Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min
Murenevuus: < 0,5 %
Esimerkki 13
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta 20 farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,65
Kuiva valuva tärkkelys 63,54 17,95
Krospovidoni 35,3 9,97 25 CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
Sakkariini 8 2,26
Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,50
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,50
Mansikka-aromi 40 11,30 30 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-35 raavat ominaispiirteet: 22
Yksittäisen tabletin paino: 353,94 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 3,53 g ± 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19-22 °C:ssa: < 3 min 5 Murenevuus: < 0,5 %
Esimerkki 14
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta: 10 Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,65
Kuiva valuva tärkkelys 63,54 17,95
Krospovidoni 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87 15 Sakkariini 8 2,26
Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,50
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,50
Persikka-aromi 40 11,30 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 20 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet: 25 Yksittäisen tabletin paino: 353,94 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 3,53 g ± 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min
Murenevuus: <0,5% 23
Esimerkki 15
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 5 Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,65
Kuiva valuva tärkkelys 63,54 17,95
Krospovidoni 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
Sakkarxini 8 2,26 10 Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,50
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,50
Ananasaromi 20 5,65
Kookosaromi 20 5,65 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 15 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet: 20 Yksittäisen tabletin paino: 353,94 mg + 5 % 10 tabletin paino: 3,53 g ± 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min Murenevuus: <0,5% 25
Esimerkki 16
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 30 Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,65
Kuiva valuva tärkkelys 63,54 17,95
Krospovidoni 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
Sakkariini 8 2,26 35 Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,50 24
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,50
Sitruuna-aromi 40 11,30 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 5 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 353,94 mg ± 5 % 10 10 tabletin paino: 3,53 g + 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19 - 22 eC:ssa: < 3 min Murenevuus: < 0,5 % 15 Esimerkki 17
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,48 20 Kuiva valuva tärkkelys 58 15,9
Krospovidoni 35,3 9,7 CMC*, AVICEL PH102 175 47,9
Sakkariini 5 1,4
Mannitoli 13 3,6 25 Sorbitoli 8 2,2
Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,4
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,4
Mansikka-aromi 40 10,96 *CMC Mikrokiteinen selluloosa 30 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet: 35 Yksittäisen tabletin paino: 364,9 mg + 5 % 25 10 tabletin paino: 3,64 g + 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min
Murenevuus: <0,5% 5
Esimerkki 18
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 10 Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,9
Kuiva valuva tärkkelys 50 14,8
Krospovidoni 37 11 CMC*, AVICEL PH102 155 46
Sakkariini 5 1,5 15 Mannitoli 13 3,9
Sorbitoli 6 1,8
Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,6
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,6
Mansikka-aromi 40 11,9 20 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-25 raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 336,6 ng ± 5 % 10 tabletin paino: 3,36 g ± 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min 30 Murenevuus: < 0,5 % 26
Esimerkki 19
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-% 5 Fluoksetiinihydrokloridi 20 5,92
Kuiva valuva tärkkelys 50 14,8
Krospovidoni 37 10,95 CMC*, AVICEL PH102 155 45,91
Sakkariini 3 0,88 10 Mannitoll 13 3,84
Sorbitoli 6 1,76
Ammoniumglysirisinaatti 3 0,88
Stearyylinatriumfumaraatti 5,3 1,56
Kolloidinen piidioksidi 5,3 1,56 15 Mansikka-aromi 40 11,84 *CMC Mikrokiteinen selluloosa Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
20 Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu- raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 337,6 mg ± 5 % 10 tabletin paino: 3,37 g ± 3 %
Kovuus: 9,0 - 11,0 Kp 25 Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min
Murenevuus: <0,5%
Esimerkki 20
Valmistettiin dispergoituvia tabletteja seuraavasta 30 farmaseuttisesta formulaatiosta:
Komponentti Paino (mg) Paino-%
Fluoksetiinihydrokloridi 22,37 7,22
Kuiva valuva tärkkelys 55,93 18,05
Krospovidoni 41,38 13,35 35 CMC*, AVICEL PH102 142,66 46,02 27
Sakkariini 11,19 3,61
Mannitoli 14,54 4,69
Sorbitoli 6,71 2,16
Stearyylinatriumfumaraatti 5,93 1,91 5 Kolloidinen piidioksidi 5,93 1,91
Anisaromi 2,24 0,72
Piparminttuaromi 1,12 0,36 *CMC mikrokiteinen selluloosa 10 Käytettiin esimerkin 2 menettelytapaa. Jauhe virtaa tyydyttävästi ja puristuu vaikeuksitta.
Saatiin dispergoituvia tabletteja, joilla oli seu-raavat ominaispiirteet:
Yksittäisen tabletin paino: 310 mg ± 5 % 15 10 tabletin paino: 3,10 g ± 3 %
Kovuus: 12,0 15,0 Kp Thickness: 42,7 47,2 mm
Hajoaminen veteen 19 - 22 °C:ssa: < 3 min Murenevuus: < 0,5 %

Claims (23)

1. Farmaseuttinen formulaatio, joka soveltuu dis-pergoituvien tablettien valmistukseen suoralla puristuk- 5 sella, tunnettu siitä, että se koostuu fluokse-tiinista tai sen happoadditiosuolasta aktiivisena aineena, jonka määrä on 4 - 7,5 paino-% formulaation kokonaispainosta, yhdessä sopivien täyteaineiden ja apuaineiden kanssa, mukaan lukien hajoamista edistävä aine, laimennusaine ja 10 tarttumista estävä aine, jolloin hajoamista edistävä aine on valittu ryhmästä natriumtärkkelysglykolaatti, akryyliha-pon polymeeriset johdannaiset ja krospovidoni, ja laimennusaine on valittu ryhmästä mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, hydroksipropyyliselluloosa (HPC), esigelatinoitu 15 tärkkelys, kuiva juokseva tärkkelys ja niiden yhdistelmät ja seokset.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että sopivat täyteaineet ja apuaineet käsittävät myös voiteluaineen.
3. Patenttivaatimusten 1-2 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että sopivat täyteaineet käsittävät myös makeutusaineita ja aromiaineita.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää 9,5 - 17 paino~% 25 natriumtärkkelysglykolaattia, laskettuna formulaation kokonaispainosta .
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää 10 - 21 paino-% akryylihappojohdannaisia, laskettuna formulaation kokonais- 30 painosta.
6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää 9-13 paino-% krospovidonia, laskettuna formulaation kokonaispainosta.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen formulaatio, 35 tunnettu siitä, että se sisältää 5-25 paino-% hydroksipropyyliselluloosaa, edullisesti L-HPC:tä laskettuna formulaation kokonaispainosta.
8. Patenttivaatimusten 1-7 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää esigelatinoidun 5 tärkkelyksen ja hydroksipropyyliselluloosan, edullisesti L-HPC:n, yhdistelmä, jolloin esigelatinoidun tärkkelyksen määrä on 60 - 70 paino-% formulaation kokonaispainosta, ja HPC:n määrä on noin 5 paino-% formulaation kokonaispainosta .
9. Patenttivaatimusten 1-8 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää 62 - 76 paino-% mikrokiteistä selluloosaa, laskettuna formulaation kokonaispainosta .
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen formulaatio, 15 tunnettu siitä, että mainitun mikrokiteisen selluloosan keskimääräinen partikkelikoko on 50 - 90 pm.
11. Patenttivaatimusten 1-10 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se käsittää mikrokiteisen selluloosan ja kuivan juoksevan tärkkelyksen yhdistelmän, 20 jolloin kuivan juoksevan tärkkelyksen määrä on 15 - 27 paino-% formulaation kokonaispainosta, ja mikrokiteisen selluloosan määrä on 46 - 58 paino-% formulaation kokonais painosta.
12. Patenttivaatimusten 2-11 mukainen formulaa- 25 tio, tunnettu siitä, että se sisältää voiteluaineena 1-2,5 paino-% stearyylinatriumfumaraattia, laskettuna formulaation kokonaispainosta.
13. Patenttivaatimusten 1-12 mukainen formulaa tio, tunnettu siitä, että se sisältää tarttumista 30 estävänä aineena 1-2 paino-% kolloidista piidioksidia, laskettuna formulaation kokonaispainosta.
14. Patenttivaatimusten 3-13 mukainen formulaa tio, tunnettu siitä, että se sisältää keinotekoisia tai luonnollisia makeutusaineita.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää keinotekoisena ma- keutusaineena 0,4-5 paino-% natriumsakkariinia, laskettuna formulaation kokonaispainosta, tai noin 1,6 paino-% as-partaamia, laskettuna formulaation kokonaispainosta.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen formulaatio, 5 tunnettu siitä, että se sisältää mannitolia, sorbitolia tai ammoniumglysirisinaattia tai niiden seosta luonnollisina makeutusaineina.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää 2,5-5 paino-% 10 mannitolia, laskettuna formulaation kokonaispainosta.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää 1,5-4 paino-% sorbitolia, laskettuna formulaation kokonaispainosta.
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen formulaatio, 15 tunnettu siitä, että se sisältää 0,5-1 paino-% ammoniumglysirisinaattia, laskettuna formulaation kokonaispainosta .
20. Patenttivaatimuksen 17 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se käsittää natriumsakkariinin 20 ja mannitolin seosta, jolloin natriumsakkariinin määrä on 0,5 - 4,5 paino-% formulaation kokonaispainosta, ja mannitolin määrä on 2,5 - 5 paino-% formulaation kokonais painosta .
21. Patenttivaatimusten 3-20 mukainen formulaa-25 tio, tunnettu siitä, että se sisältää makuaineina 1,4 - 12,5 paino-% minttuaromia, piparminttuaromeja, appel-siiniaromeja, persikka-aromia, aprikoosiaromia, vadelma-aromia, sitruuna-aromia, kookosaromia tai ananas-aromia tai niiden seosta, laskettuna formulaation kokonaispainosta.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen formulaatio, tunnettu siitä, että se sisältää mannitolia ja sorbitolia makeutusaineena, ja 10 - 12 paino-% aromiainetta, joka käsittää mainsikka-aromia, laskettuna formulaation painosta; tai 0,6 - 0,7 paino-% anista, laskettuna formu-35 laation painosta; tai 0,3 paino-% piparminttua, laskettuna formulaation painosta; tai viimeksi mainittujen kahden yhdistelmiä .
23. Patenttivaatimusten 1-22 mukainen formu-laatio, tunnettu siitä, että fluoksetiinin hap-5 poadditiosuola on hydrokloridi.
FI953515A 1994-07-20 1995-07-20 Fluoksetiinin farmaseuttiset formulaatiot FI121262B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES9401593 1994-07-20
ES09401593A ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1994-07-20 Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI953515A0 FI953515A0 (fi) 1995-07-20
FI953515A FI953515A (fi) 1996-01-21
FI121262B true FI121262B (fi) 2010-09-15

Family

ID=8286976

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI953515A FI121262B (fi) 1994-07-20 1995-07-20 Fluoksetiinin farmaseuttiset formulaatiot
FI20011852A FI20011852A (fi) 1994-07-20 2001-09-20 Menetelmä fluoksetiinia tai sen happoadditiosuolaa sisältävän dispergoituvan tabletin valmistamiseksi
FI20011851A FI20011851A (fi) 1994-07-20 2001-09-20 Fluoksetiinia tai sen happoadditiosuolaa sisältävä dispergoituva tabletti

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20011852A FI20011852A (fi) 1994-07-20 2001-09-20 Menetelmä fluoksetiinia tai sen happoadditiosuolaa sisältävän dispergoituvan tabletin valmistamiseksi
FI20011851A FI20011851A (fi) 1994-07-20 2001-09-20 Fluoksetiinia tai sen happoadditiosuolaa sisältävä dispergoituva tabletti

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5747068A (fi)
EP (3) EP1072262A1 (fi)
JP (1) JPH0840884A (fi)
KR (1) KR100360130B1 (fi)
CN (2) CN1440745B (fi)
AT (1) ATE200733T1 (fi)
AU (2) AU692550B2 (fi)
BR (1) BR9503386A (fi)
CO (1) CO4410195A1 (fi)
CY (1) CY2241B1 (fi)
CZ (1) CZ287378B6 (fi)
DE (2) DE693281T1 (fi)
DK (1) DK0693281T3 (fi)
ES (2) ES2082723B1 (fi)
FI (3) FI121262B (fi)
GR (2) GR960300064T1 (fi)
HK (1) HK1012573A1 (fi)
HU (1) HU228859B1 (fi)
IL (1) IL114641A (fi)
MY (1) MY114776A (fi)
NO (1) NO312225B2 (fi)
NZ (1) NZ272610A (fi)
PE (1) PE33996A1 (fi)
PL (1) PL181359B1 (fi)
PT (1) PT693281E (fi)
RU (1) RU2145850C1 (fi)
SI (1) SI0693281T1 (fi)
TR (1) TR199500878A2 (fi)
TW (1) TW404840B (fi)
UA (1) UA41346C2 (fi)
ZA (1) ZA956074B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303147B1 (en) * 1995-12-27 2001-10-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bioadhesive solid dosage form
ES2173420T3 (es) * 1996-02-29 2002-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Comprimidos que contienen un antibiotico de beta-lactamico y procedimiento para su produccion.
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US5910319A (en) * 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
US5904937A (en) * 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
WO1999018938A1 (en) * 1997-10-09 1999-04-22 Perio Products Ltd. Delayed total release gastrointestinal drug delivery system
JP4504467B2 (ja) * 1998-07-30 2010-07-14 佐藤製薬株式会社 口腔内崩壊性錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
MXPA03009391A (es) * 2001-05-01 2004-01-29 Pfizer Prod Inc METODO PARA FABRICAR UNA COMPOSICIoN FARMACEUTICA DE DOSIS BAJA.
US6509040B1 (en) 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US9358214B2 (en) * 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
GB2392385A (en) * 2002-09-02 2004-03-03 Cipla Ltd Pharmaceutical preparations comprising a 5HT uptake inhibitor and a homopolymer or copolymer of N-vinyl pyrrolidone
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ709754A (en) * 2004-10-21 2017-02-24 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
NZ564167A (en) * 2005-05-17 2009-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dispersible tablet comprising 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide (bosutan)
CN100353943C (zh) * 2005-07-04 2007-12-12 广州固志医药科技有限公司 乳酸氟罗沙星分散片及其制备方法
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US8067451B2 (en) * 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
NZ565846A (en) * 2005-07-18 2011-12-22 Horizon Therapeutics Inc Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
FR2891147B1 (fr) * 2005-09-28 2007-12-07 Ethypharm Sa Comprimes orodispersibles de principes actifs amers
WO2007098809A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-07 Symrise Gmbh & Co. Kg Pressed agglomerates suitable for consumption having retarded aroma release
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
FR2910319B1 (fr) 2006-12-20 2011-06-03 Substipharm Dev Formulations pharmaceutiques dispersibles contenant de la fluoxetine
BRPI0811303A2 (pt) * 2007-05-08 2015-01-27 Hercules Inc Formulação de comprimido de desintegranção rápida robusta
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
UY33173A (fi) * 2010-01-08 2011-07-29 Eurand Inc
MX2011007675A (es) * 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
KR101438629B1 (ko) 2013-02-04 2014-09-05 현대자동차 주식회사 체결 장치 및 그 제어 방법
BR112016013164B1 (pt) 2013-12-27 2022-07-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparações sólidas contendo tofoglifozina e processos para produzir a mesma
MX2017004359A (es) * 2014-10-03 2017-06-23 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden alpelisib.
CN107334742B (zh) * 2017-08-18 2020-01-31 山东力诺制药有限公司 一种盐酸氟西汀分散片及其制备方法
KR102453105B1 (ko) * 2020-10-26 2022-10-07 현대제철 주식회사 침지노즐 크리닝 장치
CN114699374B (zh) * 2022-04-01 2024-02-20 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂及其制备和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3034911A (en) * 1959-03-25 1962-05-15 Nat Starch Chem Corp Tablet disintegrants
US3091574A (en) * 1961-09-05 1963-05-28 Bristol Myers Co Tablet disintegrants
DE1228029C2 (de) * 1964-05-09 1973-05-17 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation
NL159577B (nl) * 1968-02-15 1979-03-15 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van snel desintegrerende vaste vormstukken.
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
US3852421A (en) * 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
US3725556A (en) * 1970-11-12 1973-04-03 D Hanssen Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
GB1498857A (en) * 1975-07-03 1978-01-25 Leo Ab Antidepressant composition
JPS6056659A (ja) * 1983-09-08 1985-04-02 Yanmar Diesel Engine Co Ltd 農用トラクタ−のブレ−キ装置
CH658188A5 (de) * 1984-03-23 1986-10-31 Ciba Geigy Ag Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge.
US4844908A (en) * 1986-11-27 1989-07-04 Duphar International Research B.V. Method of preparing tablets with clovoxamine fumarate and tablets thus prepared
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
GB8824392D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use
ZA912278B (en) * 1990-03-29 1992-11-25 Lilly Co Eli Compounds affecting serotonin receptors
CA2039103A1 (en) * 1990-03-29 1991-09-30 David Wayne Robertson Improvements in and relating to the selective occupation of serotonin 1c receptors
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
DK0612242T3 (da) * 1991-11-15 2003-10-20 Sepracor Inc Anvendelse af ren S(+)-isomer af fluoxetin til fremstilling af et medikament mod migræne
JPH0656659A (ja) * 1992-06-10 1994-03-01 Natl Sci Council 直接打錠できる薬学組成物及びその錠剤の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AU8317498A (en) 1998-11-05
HUT75036A (en) 1997-03-28
AU692550B2 (en) 1998-06-11
ES2082723B1 (es) 1996-10-01
ATE200733T1 (de) 2001-05-15
FI953515A0 (fi) 1995-07-20
NZ272610A (en) 1997-08-22
NO312225B1 (no) 2002-04-15
CY2241B1 (en) 2003-07-04
NO312225B2 (no) 2002-04-15
CN1123142A (zh) 1996-05-29
NO952863D0 (no) 1995-07-19
CZ188095A3 (en) 1996-02-14
ES2091737T3 (es) 2001-06-01
DK0693281T3 (da) 2001-05-21
KR100360130B1 (ko) 2003-01-29
CN1440745A (zh) 2003-09-10
HK1012573A1 (en) 1999-08-06
IL114641A (en) 1999-04-11
CN1440745B (zh) 2012-03-21
DE693281T1 (de) 1997-04-03
DE69520768T2 (de) 2001-08-23
PL181359B1 (pl) 2001-07-31
ZA956074B (en) 1996-05-14
PE33996A1 (es) 1996-09-09
HU228859B1 (en) 2013-06-28
EP1070501A1 (en) 2001-01-24
UA41346C2 (uk) 2001-09-17
NO952863L (no) 1996-01-22
JPH0840884A (ja) 1996-02-13
MY114776A (en) 2003-01-31
GR960300064T1 (en) 1996-11-30
AU2509895A (en) 1996-02-01
CO4410195A1 (es) 1997-01-09
KR960003720A (ko) 1996-02-23
FI20011852A (fi) 2001-09-20
DE69520768D1 (de) 2001-05-31
EP0693281A2 (en) 1996-01-24
CZ287378B6 (en) 2000-11-15
BR9503386A (pt) 1996-02-27
GR3035788T3 (en) 2001-07-31
HU9502154D0 (en) 1995-09-28
US5747068A (en) 1998-05-05
TW404840B (en) 2000-09-11
SI0693281T1 (en) 2001-12-31
EP0693281B1 (en) 2001-04-25
TR199500878A2 (tr) 1996-06-21
PL309721A1 (en) 1996-01-22
AU707210B2 (en) 1999-07-08
FI20011851A (fi) 2001-09-20
PT693281E (pt) 2001-08-30
ES2082723A1 (es) 1996-03-16
IL114641A0 (en) 1995-11-27
CN1101187C (zh) 2003-02-12
EP1072262A1 (en) 2001-01-31
RU2145850C1 (ru) 2000-02-27
EP0693281A3 (en) 1996-10-30
ES2091737T1 (es) 1996-11-16
FI953515A (fi) 1996-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI121262B (fi) Fluoksetiinin farmaseuttiset formulaatiot
US5055306A (en) Sustained-release formulations
KR101438071B1 (ko) 약학 조성물
JP4074675B2 (ja) トラマドール又はトラマドール塩の急速に崩壊する薬剤形
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
RU2150276C1 (ru) Фармацевтическая препаративная форма цефаклора и способ ее получения
AU2004262964A1 (en) Solid dispersible and/or orodispersible non-filmy containing at least one type of active substance pharmaceutical composition and method for the preparation thereof
EP0599767B1 (en) Process to prepare water-dispersable tablets containing diclofenac
CA2154413A1 (en) Fluoxetine pharmaceutical formulations
Suganya Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of Metoprolol Tartrate

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 121262

Country of ref document: FI

MA Patent expired